Нова лікарська форма

Реферат: Даний винахід стосується лікарської форми, яка включає пігулку-носій, яка щонайменше частково покрита оболонкою, що включає: 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон або його фармацевтично прийнятну сіль; і стабілізатор, який зменшує деградацію 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону в лікарській формі в порівнянні з лікарською формою, позбавленою вказаного стабілізатора, де вказаний стабілізатор вибраний з групи, що складається з лимонної кислоти, яблучної кислоти, аскорбінової кислоти та їхніх солей, бікарбонату натрію, бутильованого гідроксіанізолу й бутильованого гідрокситолуолу. Винахід також стосується способу одержання такої лікарської форми та її застосування в лікуванні неврологічних і психіатричних розладів. UA 102515 C2 (12) UA 102515 C2 UA 102515 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОПИС Даний винахід відноситься до нової лікарської форми, до способу одержання лікарської форми і до застосування лікарської форми в лікарському засобі. У Міжнародній Патентній Заявці № WO2004/056369 описані певні похідні бензазепіну, що включають 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинон. У заявці WO2004/056369 вказано, що похідні бензазепіну можуть бути одержані з використанням стандартних методів. Проте в явній формі не було описано лікарської форми, що містить 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинон. У першому аспекті, в даному винаході пропонується лікарська форма, що включає: а) 1-{6[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон або його фармацевтично прийнятну сіль; b) стабілізатор, який зменшує деградацію 1-{6-[(3-циклобутил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону в лікарській формі в порівнянні з лікарською формою, позбавленою вказаного стабілізатора; і с) фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Лікарська форма може бути адаптована для введення пацієнтові за допомогою будь-якого бажаного шляху введення. Наприклад, лікарські форми включають адаптовані лікарські форми для (1) перорального введення, такі як пігулки, капсули, каплети, пілюлі, пастили, порошки, сиропи, еліксири, суспензії, розчини, емульсії, пакетики й крохмальні капсули; для (2) парентерального введення, такі як стерильні розчини, суспензії, імплантати й порошки для відновлення; для (3) трансдермального введення, такі як трансдермальні пластири; для (4) ректального й вагінального введення, такі як супозиторії, песарії та пінки; для (5) інгаляції та інтраназального введення, такі як сухі порошки, аерозолі, суспензії й розчини (рідини для пульверизації і краплі); для (6) місцевого введення, такі як креми, мазі, лосьйони, розчини, пасти, краплі, рідини для розпилювання, пінки й гелі; для (7) окулярного введення, такі як краплі, мазь, рідини для пульверизації, суспензії і вставки; і для (8) букального і під'язикового введення, такі як пастили, пластири, рідини для пульверизації, краплі, жувальні гумки й пігулки. У контексті даного винаходу термін "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" позначає будь-яку фармацевтично прийнятну речовину, наявну в лікарській формі, відмінній від 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі й стабілізатора. Відповідні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини варіюватимуться залежно від конкретної вибраної лікарської форми і включають розріджувачі, сполучні речовини, розпушувачі й супер-розпушувачі, ковзні речовини, речовини, сприяючі ковзанню, агенти оболонки, зволожуючі агенти, розчинники, співрозчинники, емульгатори, підсолоджувачі, ароматизуючі агенти, агенти, що маскують аромат, агентифарбники, агенти, що запобігають злипанню, зволожувачі, хелатуючі агенти, пластифікатори, агенти, що збільшують в'язкість, агенти, що модифікують інтенсивність, консерванти, поверхнево-активні речовини. Фахівцеві буде зрозуміло, що визначені фармацевтично прийнятні допоміжні речовини можуть виконувати більш, ніж одну функцію й можуть виконувати альтернативні функції залежно від того, наскільки багато допоміжної речовини наявно в композиції і від того, які ще інгредієнти наявні в композиції. Вказівка щодо вибору відповідних фармацевтично прийнятних допоміжних речовин подана в публікації Remington's Pharmaceutical Sciences (Компанія Mack Publishing). Лікарські форми за винаходом можуть бути одержані з використанням методів і способів, відомих фахівцям у даній галузі. Деякі зі способів, використовуваних у даній галузі, описані в публікації Remington's Pharmaceutical Sciences (Компанія Mack Publishing). У одному втіленні винахід стосується твердої пероральної лікарської форми, як-от пігулка або капсула, що включає 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3піридиніл}-2-піролідинон або його фармацевтично прийнятну сіль, стабілізатор і розріджувач. Відповідні розріджувачі включають сахариди (наприклад, лактозу, сахарозу, декстрозу), цукрові спирти (наприклад, маніт, сорбіт), крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і прежелатинований крохмаль), целюлозу та її похідні (наприклад, мікрокристалічну целюлозу), сульфат кальцію і двоосновний фосфат кальцію. Лікарська форма може додатково включати інші стандартні допоміжні речовини, такі як сполучні речовини, розпушувачі, ковзні речовини й речовини, сприяючі ковзанню. Придатні сполучні речовини включають крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і прежелатинований крохмаль), желатин, камедь, альгінат натрію, альгінову кислоту, трагакант, гуарову камедь, полівінілпіролідон і целюлозу та її похідні (наприклад етилцелюлозу, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу). Придатні 1 UA 102515 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 розпушувачі включають крохмалі, поперечно зшитий полівінілпіролідон, натрій крохмаль глюколат, кроскармелозу, альгінову кислоту і натрій карбоксиметил целюлозу. Стандартні ковзні речовини включають стеаринову кислоту, стеарат магнію і стеарат кальцію. Стандартні речовини, сприяючі ковзанню, включають тальк або колоїдний діоксид кремнію. Пероральна тверда лікарська форма може додатково включати зовнішню оболонку, яка може мати косметичні або функціональні властивості. У конкретнішому аспекті, в даному винаході пропонується лікарська форма, призначена для перорального введення, що включає пігулку-носій, яка, щонайменше, частково покрита оболонкою, що включає: а) 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3піридиніл}-2-піролідинон або його фармацевтично прийнятну сіль, і b) стабілізатор, який зменшує деградацію 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3піридиніл}-2-піролідинону в лікарській формі в порівнянні з лікарською формою, позбавленою вказаного стабілізатора. У контексті даної заявки, термін "пігулка-носій" позначає пігулку, яка, по суті, вільна від 1-{6[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятних солей. Типово, коли пігулка не містить терапевтичного агента, хоча винаходом охоплені втілення, в яких пігулка-носій містить один або більше терапевтичних агентів. Склад пігулки-носія не є важливим за умови, що він є фармацевтично прийнятним. Проте пігулка-носій повинна мати відповідний розмір і форму для функціонування як пігулка, призначена для перорального введення. Може використовуватися будь-який тип пігулки, наприклад, такі типи, як описано в публікації Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е Видання, 2005 (під редакцією D. B. Troy). У одному втіленні, пігулка-носій утворюється за допомогою стандартного методу спресування й включає до 100% мас./мас. розріджувача або суміші розріджувачів. Стандартні розчинники включають сахариди (наприклад, лактозу, сахарозу, декстрозу), цукрові спирти (наприклад, маніт, сорбіт), крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і прежелатинований крохмаль), целюлозу та її похідні (наприклад, мікрокристалічну целюлозу), сульфат кальцію і двоосновний фосфат кальцію. Пігулка може додатково включати сполучну речовину або суміш сполучних речовин у кількості до 100% мас./мас. Придатні сполучні речовини включають крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і прежелатинований крохмаль), желатин, камедь, альгінат натрію, альгінову кислоту, трагакант, гуарову камедь, полівінілпіролідон і целюлозу та її похідні (наприклад, етилцелюлозу, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу й гідроксипропілметилцелюлозу). Пігулки-носії також можуть містити інші стандартні допоміжні речовини, такі як ковзні речовини (наприклад, стеаринова кислота, стеарат магнію і стеарат кальцію) й речовини, сприяючі ковзанню (наприклад, тальк або колоїдний діоксид кремнію). В одному втіленні, ковзні речовини й речовини, сприяючі ковзанню, кожна, наявна в кількості до 10%мас./мас., конкретніше, в кількості до 5% мас./мас. У іншому втіленні, субстрати, утворені за допомогою литного пресування, такі як формовані пігулки або оболонки капсул, можуть бути використані як пігулки-носії. Придатні термопластичні речовини, призначені для литного пресування, включають гідроксипропілцелюлозу, етилцелюлозу, метакрилати й полівінілацетат. У одному втіленні, пігулка-носій є пігулкою, що включає мікрокристалічну целюлозу (наприклад, Avicel PH-102), прежелатинований крохмаль (наприклад, Крохмаль 1500) і стеарат магнію. У конкретнішому втіленні, пігулка-носій містить наступну композицію: Допоміжна речовина Мікрокристалічна Целюлоза (наприклад, Avicel PH-102) Прежелатинований Крохмаль (наприклад, крохмаль 1500) Стеарат Магнію 50 55 % мас./мас. 90 9 1 У альтернативному втіленні, субстрат-носій може бути складений так, щоб він розпадався в роті при пероральному введенні, це так звана "пігулка, що розпадається перорально" або субстрат "ODT". Альтернативно, субстрат-носій може бути складений так, щоб він розпадався у воді, це так звана "швидкорозчинна пігулка" або субстрат "FDT". Пігулка-носій забезпечена субстратом або підложкою для оболонки. В одному втіленні пігулки-носії покриті оболонкою, щоб, по суті, запобігти абсорбції 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі пігулками-носіями. Проте винаходом охоплені втілення, в яких існує абсорбція 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону 2 UA 102515 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або його фармацевтично прийнятної солі пігулками-носіями. Відповідні оболонки для пігулок-носіїв включають водні плівкові оболонки, такі як комерційно ® доступні від фірми Colorcon, наприклад оболонки Opadry ("Opadry білий 00F18484" або Opadry ® білий YS-1-7003"). Інші придатні оболонки включають Surelease (етилцелюлозу). Лікарська форма може бути альтернативно покрита оболонкою зі стійкої у шлунковому середовищі й розчинної в кишечнику полімерної речовини. Придатні полімерні речовини включають ацетофталат целюлозу, ацетопропіонат целюлозу, тримелітат целюлози й співполімери акрилу й метакрилу. Можуть бути додані фарбувальні речовини. У одному втіленні, пігулка-носій покрита плівковою оболонкою із збільшенням маси на 2-6%. Зрозуміло, що у втіленнях, де пігулка-носій покрита оболонкою для того, щоб по суті запобігти абсорбції 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі, вибрана плівкова оболонка має бути нерозчинна в розчиннику, використовуваному в процесі одержання лікарської форми. Наприклад, у випадку, де використовується система водного розчинника, водна плівкова ® оболонка (подібна Opadry ) негайно розпадеться і є переважною нерозчинна у воді оболонка ® ® (наприклад, Surelease або Eudragit ). У одному втіленні, оболонка, що містить 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон або його фармацевтично прийнятну сіль, лише частково покриває пігулку-носій. У конкретнішому втіленні, пігулки-носії сформовані так, щоб містити одну або більше рисок або поглиблень. Таким чином, у таких втіленнях, оболонка, що містить 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинон або його фармацевтично прийнятну сіль, може бути по суті присутня в порожнині пігулки-носія. Лікарська форма й/або оболонка, яка, щонайменше, частково покриває пігулку-носій, включає 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинон ("вільна основа") або його фармацевтично прийнятну сіль. У контексті даного винаходу, посилання на вільну основу або фармацевтично прийнятну сіль охоплює сольвати й гідрати вільної основи або фармацевтично прийнятної солі. 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон може бути отриманий згідно з відомими методами, як-от такі, що описані у WO2004/056369. Опис WO2004/056369 введений сюди за допомогою посилання. Фармацевтично прийнятні солі 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону при додаванні кислот включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, нітрат, фосфат, сукцинат, малеат, форміат, ацетат, пропіонат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, саліцилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, етансульфонат, нафталінсульфонат (наприклад, 2-нафталінсульфонат) або солі капроєвої кислоти. Такі солі можуть бути утворені за допомогою реакції з відповідною кислотою, необов'язково у придатному розчиннику, як-от органічний розчинник, з одержанням солі, яка може бути виділена, наприклад, за допомогою кристалізації й фільтрації. Лікарська форма й/або оболонка можуть містити вільну основу, фармацевтично прийнятну сіль (у стехіометричному співвідношенні чи ні) або їх суміш. У одному втіленні, лікарська форма містить вільну основу. В одному втіленні, оболонка містить вільну основу. В одному втіленні винаходу, лікарська форма й/або оболонка містить 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон у кількості від 1 μг до 1 мг, по вимірюваннях його у вигляді кількості наявної основи (яка, за винятком будь-якої кількості доданої кислоти, утворює солі). В конкретнішому втіленні, лікарська форма й/або оболонка містить 1-{6-[(3циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон у кількості від 1 μг до 200 μг, конкретніше, в кількості від 2 μг до 100 μг по вимірюваннях його у вигляді кількості наявної основи. Лікарська форма й/або оболонка додатково містить фармацевтично прийнятний стабілізатор, який зменшує деградацію 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону (або його фармацевтично прийнятної солі) у лікарській формі, що містить стабілізатор, у порівнянні з лікарською формою, позбавленою стабілізатора. Деградація 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинону (або його фармацевтично прийнятної солі) в лікарській формі може бути проаналізована за допомогою вимірювання загального вмісту домішки/продукту деградації в лікарській формі з використанням градієнтної HPLC, використовуючи метод, описаний нижче. Фахівцеві буде зрозуміло, що за винятком наявності або відсутності стабілізатора, лікарські форми мають бути порівнянні за рештою ознак, і мають зберігатися за однакових умов протягом однакових інтервалів часу. 3 UA 102515 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У одному втіленні, середній загальний уміст домішки/продукту деградації, при зберіганні протягом 1 місяця при відносній вологості 75%, розрахований на основі, щонайменше, 3 зразків лікарської форми, що містить стабілізатор, склав, щонайменше, на 50% менше, ніж середній загальний уміст домішки/продукту деградації, при зберіганні за порівнянних умов, розрахований на основі, щонайменше, 3 зразків порівнянної лікарської форми, позбавленої вказаного стабілізатора. У іншому втіленні, середній загальний уміст домішки/продукту деградації, щонайменше, 3 зразків лікарської форми, що містить стабілізатор, яку зберігали при температурі 30ºС, відносній вологості 65%, не має перевищувати 10%, конкретніше, 5%. Визначені фармацевтично прийнятні антиоксиданти можуть функціонувати як стабілізатори в контексті даного винаходу. Фармацевтично прийнятні антиоксиданти включають ті, що описані в публікації The Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, 2000 (Ed. A.H. Kibbe). В одному втіленні, стабілізатор вибирають з групи, що складається з лимонної кислоти, яблучної кислоти, аскорбінової кислоти та її солей, бікарбонату натрію, бутильованого гідроксіанізолу й бутильованого гідрокситолуолу. Комбінації стабілізаторів також можуть використовуватися в даному винаході. В одному втіленні стабілізатор являє собою лимонну кислоту й необов'язково бутильований гідроксіанізол. У одному втіленні оболонка містить лимонну кислоту й необов'язково бутильований гідроксіанізол. Стабілізатор або стабілізатори мають бути присутніми в лікарській формі та/або в оболонці в достатній кількості для зменшення деградації 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі. У певних втіленнях, що включають лимонну кислоту, молярне співвідношення вільної основи до лимонної кислоти знаходиться в інтервалі від 1,5:1 до 1:500. Оболонка може додатково містити плівкотвірну речовину, як-от гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, карагенан (каппа йота або лямбда), желатин, поліетиленгліколь, поліетиленоксид, пулулан або акриловий полімер (наприклад, EUDRAGIT класів RL, RS, E, L, S, FS30D) або будь-яку їх комбінацію. В одному втіленні, плівкотвірна речовина являє собою гідроксипропілцелюлозу. Фахівцеві в даній галузі буде очевидно, що будь-яка плівкотвірна речовина, включена в лікарську форму, має бути розчинна в розчиннику, використовуваному при її одержанні. Оболонка може додатково містити інші допоміжні речовини. Наприклад, було виявлено, що певні системи розчинників, такі як водні системи, вимагають додавання поверхнево-активних речовин (наприклад, полісорбатів (20, 40, 80), Тритона 100, натрій лаурил сульфату або тилоксополу) й/або агентів, що запобігають спінюванню (полідиметилсилоксану або диметикону). Таким чином, у наступному втіленні, оболонка додатково містить одну або більше поверхнево-активних речовин і/або один або більше агентів, що запобігають спінюванню. Лікарська форма може бути додатково покрита оболонкою. Придатні оболонки включають ті, що перераховані вище як придатні оболонки пігулки-носія. В одному втіленні, лікарська форма покривається оболонкою із збільшенням маси на 2-6%. Лікарська форма необов'язково може бути упакована в середовищі з низьким умістом кисню. Цього можна досягти шляхом включення поглинача розчиненого у воді кисню в упаковку ® лікарської форми. Відповідні поглиначі розчиненого у воді кисню включають PharmaKeep KH і KD (комерційно доступні від компанії Sud Chemie) і спеціальний поглинач розчиненого у воді TM кисню StabilOx (комерційно доступні від компанії Multisorb Technologies). Альтернативно, лікарські форми можуть упаковані у флакони, які непроникні для кисню. Алюмінієво-алюмінієві блістери також можуть використовуватися для упаковки лікарських форм в середовищі з низьким умістом кисню. У іншому аспекті, у винаході пропонується спосіб одержання лікарської форми за винаходом. Спосіб включає диспергування розчину або суспензії 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі і стабілізатора на пігулку-носій. Може використовуватися будь-який розчинник за умови, що стабілізатор і будь-які інші допоміжні речовини, присутні в оболонці, розчинні в розчиннику. Розчинник зазвичай є летким і має бути фармацевтично прийнятним у кількостях (залишкових), у яких він присутній у використаній лікарській формі. Придатні розчинники включають воду, органічні розчинники, пропеленти, зріджені гази й леткі силікони. В одному втіленні, розчин або суспензію 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі 4 UA 102515 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і стабілізатора отримують з використанням органічного розчинника, такого як метанол, етанол, ацетон, оцтова кислота або метиленхлорид. Також можуть використовуватися суміші розчинників (наприклад, вода-етанол). У одному втіленні, розчинником є метанол. У наступному аспекті, у винаході пропонується розчин або суспензія 1-{6-[(3-циклобутил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі й стабілізатора в системі розчинників. У одному втіленні, розчин або суспензія додатково включає одну або більше плівкотвірних речовин і/або поверхнево-активних речовин і/або агентів, що запобігають спінюванню. В іншому втіленні, розчинником є органічний розчинник, такий як метанол, етанол, ацетон, оцтова кислота або метиленхлорид, конкретніше метанол. У певних втіленнях, у яких стабілізатором є лимонна кислота, вона наявна в розчині або в суспензії в кількості, що становить інтервал 2-3% мас./об., конкретно, 3% мас./об. У певних втіленнях, у яких стабілізатором є бутильований гідроксіанізол, він присутній у розчині або в суспензії в кількості, що становить інтервал 0,01-0,1%мас./об., конкретно, 0,02% мас./об. У певних втіленнях, в яких плівкотвірною речовиною є гідроксипропіл-целюлоза, вона присутня в розчині або в суспензії в кількості, що становить інтервал 4-6% мас./об., конкретно 4% мас./об. Пігулка-носій і розподілений розчин/суспензія можуть бути нагріті (наприклад, у сушильній установці з примусовим потоком повітря) для випарювання надлишкової рідини й у результаті утворюється оболонка, щонайменше, на частині поверхні пігулки-носія. Лікарська форма необов'язково може бути потім покрита оболонкою згідно з методами, відомими з рівня техніки. Пігулка-носій, використовувана у способі одержання лікарської форми, може мати порожнину або поглиблення, яке забезпечує наявність лунки для розчину або суспензії 1-{6-[(3циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі й стабілізатора для вміщення його туди після розподілу. Зазвичай застосовуються двоввігнуті пігулки, що мають порожнини з обох боків. Можуть використовуватися дві порожнини для прийняття розчину або суспензії 1-{6-[(3-циклобутил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі й стабілізатора. Альтернативно, одна з порожнин може використовуватися для прийняття розчину або суспензії 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі й стабілізатора, й порожнина, що залишилася, може використовуватися для прийняття іншого терапевтичного агента з одержанням лікарської форми, що містить два різних терапевтичних агенти. В наступному втіленні, розчини різних терапевтичних агентів можуть розташовуватися один поверх іншого. Лікарська форма за даним винаходом може бути отримана з використанням пристрою, описаного в публікації WO2005/123569, яка введена сюди за допомогою посилання. Конкретніше, лікарська форма за даним винаходом може бути отримана за допомогою пристрою, що містить розподільний модуль для точного розподілу певної кількості розчину або суспензії 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі й стабілізатора на пігулки-носії. Пристрій також може мати підтримуюче пристосування для підтримки пігулок-носіїв, яке може безперервно пересуватися вздовж пристрою, поки розподільний модуль розподіляє розчин/суспензію на кожну з пігулок-носіїв. Пристрій може також мати систему сушки, яка висушує або випаровує розчинник з розчину/суспензії, поміщеного на кожну з пігулок-носіїв. Підтримуюче пристосування може пересуватися безперервно вздовж пристрою, поки система сушки висушує лікарську форму на кожній з пігулок-носіїв. Система сушки може висушувати лікарську форму з використанням нагрітого повітря, інфрачервоного або мікрохвильового нагрівання. Пристрій також може мати систему покриття оболонкою, за допомогою якої наноситься покриття у вигляді оболонки на лікарську форму. Система покриття оболонкою може мати тампонний друкуючий пристрій або розпилювач, який наносить покриття у вигляді оболонки на кожен з субстратів-носіїв. Підтримуюче пристосування може безперервно пересуватися, поки система нанесення покриття у вигляді оболонки наносить покриття на кожну з пігулок-носіїв. Пристрій може також мати систему сушки для покриття у вигляді оболонки, яка висушує покриття на кожній із пігулок-носіїв. Очевидно, що пристрій, описаний вище, може повторно виробляти пігулки-носії будь-яку кількість разів для того, щоб додавати розчини або суспензії різних терапевтичних агентів. Альтернативно, пристрій може мати додаткові послідовно розташовані системи розподілу для додавання кожного з розчинів/суспензій у пігулки-носії. 5 UA 102515 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон і його фармацевтично прийнятні солі є H3-антагоністи, що мають корисні терапевтичні властивості. Конкретніше, вважається, що 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон і його фармацевтично прийнятні солі мають потенційне застосування в лікуванні захворювань, що включають хворобу Альцгеймера, деменцію (включаючи деменцію з тільцями Леві й судинну деменцію), вікову дисфункцію пам'яті, помірні когнітивні розлади, когнітивні розлади, епілепсію, мігрень, хворобу Паркінсона, розсіяний склероз (включаючи стомлюваність), інсульт, біль невропатичного походження (включаючи невралгію, неврит і хребетний біль), запальний біль (включаючи остеоартрит, ревматоїдний артрит, гострий запальний біль і хребетний біль) і захворювання розладу сну (включаючи гіперсомнолентний розлад, надлишкову денну сонливість, нарколепсію, розлад сну, пов'язаний з хворобою Паркінсона і стомлюваністю, особливо при розсіяному склерозі); психіатричні захворювання (такі як шизофренія (конкретно, когнітивний розлад шизофренії) і біполярний розлад), розлад уваги, синдром гіперактивності, депресія (включаючи великий депресивний розлад), тривожність і залежність; та інші захворювання, що включають ожиріння й шлунково-кишкові розлади. Відповідно, в наступному аспекті, в даному винаході пропонується лікарська форма, призначена для застосування в терапії. Конкретніше, у винаході пропонується лікарська форма, призначена для вживання в лікуванні або профілактиці вищеописаних розладів, конкретно, неврологічних і психіатричних розладів. У винаході додатково пропонується спосіб лікування або профілактики вищеописаних розладів у ссавців, включаючи людей, спосіб включає введення хворому лікарської форми за даним винаходом. У іншому аспекті, у винаході пропонується застосування 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарської форми за винаходом, призначеної для застосування в лікуванні вищеописаних розладів. 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон або його фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватися в комбінації з іншими терапевтичними агентами. Коли 1-{6-[(3-циклобутил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон або його фармацевтично прийнятна сіль призначені для застосування в лікуванні хвороби Альцгеймера, то вони можуть застосовуватися в комбінації з лікарськими засобами, про які заявлено, що вони є корисними як лікування, яке пом'якшує захворювання, або застосовуються для симптоматичного лікування хвороби Альцгеймера. Придатні приклади таких інших терапевтичних агентів можуть являти собою симптоматичні агенти, наприклад, такі, як відомі агенти для пом'якшення холінергічної передачі, такі агенти, як агоністи або алостеричні модулятори M1 мускаринового рецептора, антагоністи M2 мускаринового рецептора, ацетилхолінестеразні інгібітори (такі як тетрагідроаміноакридин, донепезил гідрохлорид і ривастигмін), агоністи або алостеричні модулятори нікотинового рецептора (такі як агоністи або алостеричні модулятори α7 або агоністи або алостеричні модулятори α4β2), агоністи PPAR (такі як агоністи PPARγ), часткові агоністи рецептора 5-HT4, агоністи рецептора 5-HT6 або агоністи рецептора 5HT1 A і агоністи або модулятори рецептора NMDA, або агенти, що пом'якшують захворювання, такі як інгібітори β- або γ-секретази. Коли 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинон або його фармацевтично прийнятна сіль призначені для застосування в лікуванні нарколепсії, то вони можуть застосовуватися в комбінації з лікарськими засобами, про які заявлено, що вони є корисними як лікування нарколепсії. Відповідні приклади таких інших терапевтичних агентів включають модафініл, армодафініл і блокатори засвоєння моноаміну. Коли 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинон або його фармацевтично прийнятна сіль призначені для застосування в лікуванні шизофренії, то вони можуть застосовуватися в комбінації з лікарськими засобами, про які заявлено, що вони є корисними як лікування шизофренії, та включають i) нейролептики, що включають типові нейролептики (наприклад, хлорпромазин, тіоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тіотиксин, галоперидол, моліндон і локсапін), атипові нейролептики (наприклад, клозапін, оланзапін, рисперидон, кетіапін, арипіразол, зипрасидон, амісулприд і арипіпразол), інгібітори переносника 1 гліцину і ліганди метаботропного рецептора; ii) лікарські засоби, призначені для лікування екстрапірамідних побічних ефектів, наприклад, антихолінергики (такі як, бензтропін, біпериден, проциклідин і тригексифенідил) і допамінергіки (такі як амантадин); iii) антидепресанти, що включають інгібітори засвоєння серотоніну (такі як циталопарм, ескіталопарм, флуоксетин, пароксетин, 6 UA 102515 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 дапоксетин і сертралін), інгібітори повторного засвоєння подвійної дії для серотоніну/норадреналіну (такі як венлафаксин, дулоксетин і мілнасипран), інгібітори повторного засвоєння норадреналіну (такі як ребоксетин), трициклічні антидепресанти (такі як амітриптилін, кломіпрамін, іміпрамін, мапротилін, нортриптилін і триміпрамін), інгібітори моноамін оксидази (такі як ізокарбоксазид, моклобемід, фенелзин і транілципромін), та інші (такі як бупропріон, міансерин, міртазепін, нафазодон і тразодон); iv) анксіолітики, що включають безодіазепіни, такі як алпразолам і лоразепам; і v) когнітивні підсилювачі, наприклад інгібітори холіноестерази (такі як такрин, донепезил, ривастигмін і галантамін). Таким чином, у наступному аспекті, у винаході пропонується лікарська форма, що включає пігулку-носій, яка, щонайменше, частково покрита оболонкою, що включає 1-{6-[(3-циклобутил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон або його фармацевтично прийнятну сіль і стабілізатор, причому лікарська форма додатково включає додатковий терапевтичний агент або агенти. Очевидно, що додатковий терапевтичний агент може бути присутнім у пігулці-носієві. Альтернативно, як обговорювалося вище, оболонка, що містить додаткові терапевтичні агенти, може розташовуватися на пігулці-носієві. Там де пігулка-носій має дві порожнини, одна порожнина може містити оболонку, що містить 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон або його фармацевтично прийнятну сіль і стабілізатор, і друга порожнина може містити оболонку, що містить додатковий терапевтичний агент або агенти. Альтернативно, оболонки, що містять 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон або його фармацевтично прийнятну сіль і стабілізатор, і додатковий терапевтичний агент, можуть розташовуватися один поверх іншого. Коли 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинон або його фармацевтично прийнятна сіль застосовується в комбінації з другим терапевтичним агентом, активним проти такого самого хворобливого стану, доза 1-{6-[(3циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону (або його фармацевтично прийнятної солі) може відрізнятися від дози, коли 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон (або його фармацевтично прийнятна сіль) застосовується індивідуально. Відповідні дози легко визначаються фахівцями в даній галузі. Наступні приклади ілюструють винахід, але жодним чином його не обмежують. Приклади Приклад 1: Одержання ряду пігулок, що містять 0,05 мг 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону Компоненти серцевини пропускали крізь фільтр 30 меш і потім змішували разом у відповідному змішувачі і спресовували на роторному пресі пігулки з одержанням круглих двоввігнутих пігулок з діаметром 9,525 мм і з поглибленнями порядку 0,8 мм на обох боках пігулки. За пресуванням слідувало відсмоктування пилу й контроль умісту металів. Пігулки переносили в дражувальний казан і покривали оболонкою із заданою надбавкою маси 4% (мас./мас.). Композиція пігулок-носіїв наведена нижче: Серцевина Компонент Мікрокристалічна Целюлоза (Avicel PH-102) Прежелатинований Крохмаль (Крохмаль 1500) Стеарат магнію Загалом 45 Маса (мг) 210 21 2,3 233,3 Плівкова оболонка Компонент Маса (мг) 9,3 qs* 242,6 Opadry Білий YS-1-7003 Очищена вода Загалом *Видаляється під час процесування Розчин-носій отримували за допомогою розчинення в метанолі 4 г гідроксипропілцелюлози (Класу EF; HPC), 2 г безводної лимонної кислоти і 0,02 г бутильованого гідроксіанізолу (BHA), 7 UA 102515 C2 5 фільтрації через фільтр 10 мікрон і потім за допомогою доведення кінцевого об'єму до 100 мл за допомогою метанолу. 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон розчиняли в розчині-носієві за допомогою ультразвукового апарату до одержання однорідного розчину з кінцевою концентрацією 5 мг/г (мас./мас.). 10 мг дозованого розчину розподіляли на кожну пігулку в ряді пігулок-носіїв. Пігулки висушували в сушильній установці з примусовим потоком повітря при ~40ºC протягом 10-20 хвилин. Композиція готових пігулок указана нижче: 10 Компонент 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3піридиніл}-2-піролідинон Носій (4% HPC/2% Лимонна кислота/0,02% BHA в метанолі*) Пігулка-носій Загалом Маса (мг) 0,05 0,6 242,6 243,3 *видаляється в процесі виробництва 15 20 25 Приклади 2-4: Одержання ряду пігулок, що містять 0,002 мг, 0,01 мг або 0,2мг 1-{6-[(3циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону Пігулки, що містять 0,002 мг, 0,01 мг або 0,2 мг 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону, отримували способом, описаним у Прикладі 1, за винятком варіації концентрації 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону в дозованому розчині. Приклад 5: Одержання овальних пігулок, що містять 1 мг 1-{6-[(3-цикло-бутил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону Компоненти серцевини пропускали через номінальний фільтр 30 меш і потім змішували разом у відповідному змішувачі й спресовували на роторному пресі пігулки з одержанням овальних двоввігнутих пігулок з розмірами 15,9 мм  8 мм  3,4мм і з поглибленнями порядку 0,9 мм на обох боках пігулки. Після пресування відбувалося відсмоктування пилу й контроль умісту металів. Пігулки переносили в дражувальний казан і покривали оболонкою із заданою надбавкою маси 4% (мас./мас.). Композиція пігулок-носіїв наведена нижче: Серцевина Компонент Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH-102) Прежелатинований крохмаль (Крохмаль 1500) Стеарат магнію Загалом 30 Маса (мг) 286,2 28,6 3,2 318,0 Плівкова оболонка Компонент Маса (мг) 12,7 qs* 330,7 Opadry Білий OOF18484 Очищена вода Загалом *Видаляється під час процесування 35 40 Розчин-носій отримували за допомогою розчинення в метанолі 4 г гідроксипропілцелюлози (Класу EF; HPC), 2 г безводної лимонної кислоти і 0,02 г бутильованого гідроксіанізолу (BHA), фільтрації через фільтр 10 мікрон і потім за допомогою доведення кінцевого об'єму до 100 мл за допомогою метанолу. 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон розчиняли в розчині-носієві за допомогою ультразвукового апарату до одержання однорідного розчину з кінцевою концентрацією 35 мг/г (мас./мас.). 28,5 мг дозованого розчину розподіляли на кожну пігулку в ряді пігулок-носіїв. Пігулки висушували в сушильній установці з примусовим потоком повітря при ~50ºC протягом 10-20 8 UA 102515 C2 хвилин. Якщо необхідно або бажано, температура висушування може бути підвищена, наприклад, до ~60ºC, і може бути збільшена тривалість висушування для того, щоб гарантувати адекватне випаровування розчинника. Композиція готових пігулок указана нижче: 5 Компонент 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинон Носій (4% HPC/2% лимонна кислота/0,02% BHA в метанолі*) Пігулка-носій Загалом Маса (мг) 1 1,72 330,7 333,42 *видаляється в процесі виробництва 10 15 Приклад 6: Одержання ряду пігулок, що містять 0,01 мг 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону Компоненти серцевини пропускали крізь фільтр 30 меш і потім змішували разом у відповідному змішувачі й спресовували на роторному таблетковому пресі з одержанням круглих двоввігнутих пігулок з діаметром 7,9 мм і з поглибленнями порядку 0,8 мм на обох боках пігулки. Після пресування відбувалося відсмоктування пилу й контроль умісту металів. Пігулки переносили в дражувальний казан і покривали оболонкою із заданою надбавкою маси 4% (мас./мас.). Композиція пігулок-носіїв наведена нижче: Серцевина Компонент Мікрокристалічна Целюлоза (Avicel PH-102) Прежелатинований Крохмаль (Крохмаль 1500) Стеарат Магнію Загалом Маса (мг) 162 16,2 1,8 180 Плівкова оболонка 20 Компонент Маса (мг) 7,2 qs* 187,2 Opadry Білий YS-1-7003 Очищена вода Загалом *Видаляється під час процесування 25 30 Розчин-носій отримували за допомогою розчинення в метанолі 5 г гідроксипропілцелюлози (Класу EF; HPC), і 3 г безводної лимонної кислоти в метанолі, за допомогою фільтрації через фільтр 10 мікрон і потім за допомогою доведення кінцевого об'єму до 100 мл за допомогою метанолу. 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон розчиняли в розчині-носієві за допомогою ультразвукового апарату (а також з використанням магнітної мішалки) до одержання однорідного розчину з кінцевою концентрацією 12,5 мг/г (мас./мас.). 4 мг дозованого розчину розподіляли на кожну пігулку в ряді пігулок-носіїв. Пігулки висушували в сушильній установці з примусовим потоком повітря при ~50ºC протягом 10-20 хвилин. Композиція готових пігулок вказана нижче: 9 UA 102515 C2 Компонент 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3піридиніл}-2-піролідинон Носій (5% HPC/3% лимонна кислота в метанолі*) Пігулка-носій Загалом Маса (мг) 0,01 0,4 187,2 187,6 *видаляється в процесі виробництва 5 10 15 20 Приклади 7-11: Одержання ряду пігулок, що містять 0,002 мг, 0,005 мг, 0,02мг, 0,05 мг або 0,1 мг 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинону Пігулки, що містять 0,002 мг, 0,005 мг, 0,02 мг, 0,05 мг або 0,1 мг 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону, отримували способом, описаним у Прикладі 6, за винятком варіації концентрації 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону в дозованому розчині. Наступні приклади (Приклад 12 і Приклад 13) є прикладом пігулки, яка може бути отримана згідно з винаходом: Приклад 12: Одержання субстрату пігулки-носія з пероральним розпадом (ODT) a) Одержання субстрату ODT-носія StarLac і Neotame пропускають через номінальний фільтр 20 меш. Суміш і непросіяний м'ятний ароматизатор переносять у відповідний змішувач і перемішують протягом приблизно 10 хвилин. Стеарат магнію пропускають через номінальний фільтр 30 меш, переносять у змішувач, і всю суміш перемішують протягом приблизно 2 хвилин. Маси використовуваних речовин розраховують, виходячи з відсоткового вмісту масових часток, наведених у Таблиці A. Суміш спресовують відповідно до заданих специфікацій (наприклад, круглі, двоввігнуті пігулки з розміром діаметру в інтервалі від -8 мм до -9,5 мм) на відповідному роторному пресі із застосуванням відповідного устаткування для виробництва пігулок. Пігулки пропускали через пиловловлювач і контрольний пристрій умісту металів. Таблиця A КОМПОЗИЦІЯ Старлак (StarLac)* М'ятний ароматизатор Неотам (Neotame) Стеарат магнію СПЕЦИФІКАЦІЯ Не нормативна Не нормативна NF Ph. Eur/USP-NF/JP %(мас./мас.) 98,5% 0,9% 0,1% 0,5% ФУНКЦІЯ Розріджувач Ароматизатор Підсолоджувач Ковзна речовина *Старлак: суміш 85% моногідрату альфи-лактози (Ph. Eur./USP-NF) і 15% крохмалю кукурудзи (Ph. Eur./USP-NF) 25 30 35 b) Одержання етилцелюлозної оболонки для застосування до пігулки за допомогою тампонного друку Етилцелюлозу розчиняють у метанолі з перемішуванням і додають триетилцитрат. Маси використовуваних речовин розраховують, виходячи з відсоткового вмісту масових часток, наведених у Таблиці B. Достатню кількість метанолу додають з приведенням до цільової концентрації на основі співвідношення мас./мас. Розчин переносять у ємність для чорнила тампонного друкуючого пристрою, обладнаного відповідним трафаретом зображення із круглим зображенням, що має трохи менший діаметр, ніж фактичний діаметр пігулки. Встановлюють придатну полімерну пластинку для відповідності з пластинкою трафарету зображення. Пігулки подаються на тампонний друкуючий пристрій у певному порядку відповідно трафарету. Тампонний друкуючий пристрій може наносити 2-4 шари на пігулку-носій для нанесення покриття, яке забезпечує захисний шар для послаблення інфільтрації розчинника в субстратносій без покриття під час процесу розподілу рідини. 10 UA 102515 C2 Таблиця B КОМПОЗИЦІЯ Етилцелюлоза Триетилцитрат Метанол СПЕЦИФІКАЦІЯ NF Ph. Eur/USP-NF Ph. Eur/USP-NF % (мас./мас.) 30 1,67 qs*** до 100 ФУНКЦІЯ Захисне бар'єрне покриття Пластифікатор Носій *** Метанол видаляється шляхом випаровування. 5 10 15 Приклад 13: Альтернативне одержання субстрату пігулки-носія з Пероральним Розпадом (ODT) Маніт, кросповідон XL, ксиліт і неотам пропускають крізь номінальний фільтр 20 меш, суміш і непросіяний м'ятний ароматизатор переносять у відповідний змішувач і перемішують протягом приблизно 10 хвилин. Стеарат магнію і колоїдний діоксид кремнію пропускають крізь номінальний фільтр 30 меш, переносять у придатний змішувач і перемішують всю суміш протягом приблизно 2 хвилин. Маси використовуваних речовин розраховують, виходячи з відсоткового вмісту масових часток, наведених у Таблиці С. Суміш спресовують відповідно до заданих специфікацій (наприклад, круглі, двоввігнуті пігулки з розміром діаметру в інтервалі від ~8 мм до ~9,5 мм) на придатному роторному пресі із застосуванням відповідного устаткування для виробництва пігулок. Пігулки пропускали через пиловловлювач і контрольний пристрій умісту металів. Етилцелюлозне покриття може бути отримане й нанесене, як описано в Прикладі 12. Таблиця C КОМПОЗИЦІЯ Маніт (Клас 300 Пряме спресовування) Кросповідон XL Ксиліт (Клас 300 для прямого спресовування) М'ятний ароматизатор Неотам Стеарат магнію Колоїдний діоксид кремнію 20 25 30 35 СПЕЦИФІКАЦІЯ % (мас./мас.) Ph. Eur/USP-NF/JP 73,15% Ph. Eur/USP-NF 20,00% Ph. Eur/USP-NF/JP 5,00% Не нормативна NF Ph. Eur/USP-NF/JP Ph. Eur/USP-NF/JP 0,90% 0,10% 0,75% 0,10% ФУНКЦІЯ Розріджувач/ підсолоджувач Розпушувач Розріджувач/ підсолоджувач Ароматизатор Підсолоджувач Ковзна речовина Ковзна речовина ВЛАСТИВОСТІ: Стабільність речовини лікарського засобу в пігулках може бути протестована, як представлено нижче: Розчиняють 5 пігулок у розчиннику (1:9 ацетонітрил: 50mM дигідроортофосфат калію, доводять pH до 3 за допомогою ортофосфорної кислоти) з одержанням кінцевої концентрації активного агента в інтервалі 1-10 мкг/мл і, якщо необхідно, додатково обробляють ультразвуком. Дають можливість охолодитися до кімнатної температури й потім центрифугують аліквоту зразка при 14000 об./хвил. Отримують зразки з використанням пігулок плацебо, які функціонують як контрольні зразки. Використовуючи наступні інструментальні умови, врівноважують хроматографічну систему за допомогою 95% A, 5%B. Записують хроматограми для препаратів зразка й плацебо. Колонка: XBridge C18 3 μM 15 см4,6 мм внутр. розмір Температура Колонки: 40ºC Рухлива Фаза A: 10 mM бікарбонату амонію, pH 10 за наявності аміаку Рухлива Фаза B: Ацетонітріл Швидкість Потоку: 1 мл/хвил. Детекторна довжина хвилі: 250 нм Об'єм ін'єкції: 100 мкл Градієнтний Профіль: 11 UA 102515 C2 Час (хвил.) 0 5 30 30,1 5 10 %А 95 95 30 95 %В 5 5 70 5 Після порівняння хроматограм для ідентифікації домішок/продуктів деградації відсотковий уміст кожної домішки/продукту деградації в ін'єкціях контролю й зразка може бути розрахований шляхом ділення площі піку домішки/продукту деградації на сумарний загальний пік для 1-{6-[(3циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону й усіх домішок/продуктів деградації, і множенням на 100. Загальний уміст домішки/продукту деградації може бути розрахований шляхом підсумовування відсоткового вмісту кожної наявної домішки/продукту деградації. Зазвичай, у розрахунок загального вмісту домішки/продукту деградації включають лише домішки/продукт деградації в кількості, рівній 0,05 або 0,03% або що становить більш ніж 0,05 або 0,03%. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 45 50 1. Лікарська форма, яка включає пігулку-носій, яка щонайменше частково покрита оболонкою, що включає: a) 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон або його фармацевтично прийнятну сіль; і b) стабілізатор, який зменшує деградацію 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону в лікарській формі в порівнянні з лікарською формою, позбавленою вказаного стабілізатора, де вказаний стабілізатор вибраний з групи, що складається з лимонної кислоти, яблучної кислоти, аскорбінової кислоти та їхніх солей, бікарбонату натрію, бутильованого гідроксіанізолу й бутильованого гідрокситолуолу. 2. Лікарська форма за п. 1, де оболонка додатково містить плівкотвірну речовину. 3. Лікарська форма за п. 2, де плівкотвірна речовина являє собою гідроксипропілцелюлозу. 4. Лікарська форма за пп. 1, 2 або 3, де вказана пігулка-носій має щонайменше одну порожнину. 5. Лікарська форма за п. 4, де вказана оболонка знаходиться в зазначеній порожнині на пігулціносієві. 6. Лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, де на вказану пігулку-носій нанесено покриття. 7. Лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон у кількості від 1 мкг до 1 мг, при вимірюванні його як наявної вільної основи. 8. Лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, яка включає 1-{6-[{3-циклобутил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинон як вільну основу. 9. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-6, де вказаний стабілізатор є лимонною кислотою і де молярне співвідношення вільної основи у вигляді 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону й лимонної кислоти знаходиться в інтервалі між 1,5:1 і 1:500. 10. Лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, де лікарська форма й/або оболонка містять 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинон у кількості від 2 мкг до 100 мкг, при вимірюванні його як наявної вільної основи. 11. Лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, де на вказану лікарську форму додатково нанесено покриття. 12. Спосіб одержання лікарської форми, визначеної за п. 1, що включає розподіл розчину або суспензії 1-(6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі й стабілізатора на пігулці-носієві, де вказаний стабілізатор вибраний з групи, що складається з лимонної кислоти, яблучної кислоти, аскорбінової кислоти та їхніх солей, бікарбонату натрію, бутильованого гідроксіанізолу й бутильованого гідрокситолуолу. 13. Спосіб за п. 12, де розчин або суспензію 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі й стабілізатора одержують з використанням органічного розчинника, що є метанолом, етанолом, ацетоном, оцтовою кислотою або метиленхлоридом. 12 UA 102515 C2 5 10 15 20 14. Спосіб за п. 12 або 13, де стабілізатор є лимонною кислотою і наявний у розчині або суспензії в кількості, що становить 2-3 % мас./об. 15. Спосіб за пп. 12, 13 або 14, де в лікарській формі пігулка-носій щонайменше частково покрита оболонкою, як визначено за п. 1, і де оболонка додатково містить плівкотвірну речовину, яка є гідроксипропілцелюлозою, і де у способі, гідроксипропілцелюлоза наявна в розчині або суспензії в кількості, що становить 4-6 % мас./об. 16. Спосіб за пп. 12, 13, 14 або 15, де пігулку-носій і розподілені розчин/суспензію нагрівають для випаровування надлишку рідини, й у результаті утворюється оболонка щонайменше, на частині поверхні пігулки-носія. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 12-16, де пігулка-носій, уживана в способі, має порожнину або поглиблення, яке забезпечує наявність лунки для розчину або суспензії 1-{6-[{3-циклобутил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}-2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі й стабілізатора для вміщення їх туди після розподілу. 18. Спосіб за п. 17, в якому застосовуються двоввігнуті пігулки, що мають порожнини з обох боків пігулки. 19. Застосування 1-{6-[(3-циклобутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-іл)окси]-3-піридиніл}2-піролідинону або його фармацевтично прийнятної солі при одержанні лікарської форми, визначеної за будь-яким з пп. 1-11, для лікування неврологічних захворювань. 20. Лікарська форма, визначена за будь-яким з пп. 1-11, призначена для застосування в лікуванні неврологічних захворювань. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13