Самомікроемульговувана оральна фармацевтична композиція гідрофільного лікарського засобу і спосіб її одержання

Реферат: Описано самомікроемульговувану оральну фармацевтичну композицію гідрофільного лікарського засобу чи його фармацевтично придатної солі та спосіб їх одержання. Композиція містить гідрофільний лікарський засіб, наприклад бендамустин чи гемцитабін, розчинник, поверхнево-активну речовину та гідрофільний носій, та має добру біодоступність та стабільність. Вказаний гідрофільний носій є сумісним з розчином лікарського засобу та поверхнево-активною речовиною. UA 105042 C2 (12) UA 105042 C2 UA 105042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до оральної самомікроемульговуваної фармацевтичної композиції гідрофільних лікарських засобів та до способів її одержання. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Оральне введення є традиційним та зручним для користувачів режимом введення лікарських засобів, у формі твердої чи рідкої суспензії, що продовжує превалювати у галузі технологій доставки ліків. Навіть якщо багато типів лікарських засобів можуть бути введені орально з придатною ефективністю, залишаються деякі проблеми для деяких класів лікарських засобів, особливо, таких, які, як відомо, мають добру розчинність, але значною мірою метаболізують у печінці, легко прокачуються кишковим епітелієм (погана проникність) або подразнюють шлункову слизову оболонку, наприклад, лікарських засобів класу III за Біофармацевтичною класифікаційною системою (BCS), наданою Управлінням по контролю харчових продуктів та лікарських засобів. Таким чином, для таких лікарських засобів, введення шляхом ін’єкцій стає основною можливістю для досягнення придатних поглинання та біодоступності лікарського засобу, що, проте, призводить до підвищеного ризику та витрат та, додатково, є болючим для пацієнтів. Нова методика під назвою ″система доставки самоемульговуваного/мікроемульговуваного лікарського засобу (SEDDS/SMEDDS)″ була розроблена у цій галузі, та вона забезпечує добрий засіб для покращення біодоступності гідрофобних лікарських засобів та надання можливості їх оральної доставки. Зазвичай, SEDDS/SMEDDS складається з олії, поверхнево-активної речовини, ко-поверхнево-активної речовини чи солюбілізатору, та гідрофобного лікарського засобу. Основний принцип вказаної системи полягає у тому, що, коли SEDDS/SMEDDS контактує з водою, вона спонтанно формує мікроемульсії типу олія-у-воді з помірним механічним перемішуванням. Після цього, може бути складений лікарський засіб таким чином, щоб розчинятися у композиції на рідкій основі, що не містить водну фазу. Потім вона може бути заповнена у м’які/тверді капсули з утворенням твердої оральної композиції. Після орального введення та контактування з кишково-шлунковими рідинами, вказана композиція здатна до самоемульговування у мікроемульсії негайно таким чином, щоб сприяти дисперсії, розчиненню, стабільності та поглинанню лікарського засобу, таким чином покращуючи біодоступність вказаного лікарського засобу. Проте, для гідрофільних лікарських засобів, існують обмеження щодо їх придатності для SEDDS/SMEDDS. Інші відомі стратегії, наприклад, ліпосоми, мікрочастинки чи проліки, як повідомляли, підвищують біодоступність гідрофільних лікарських засобів, як описано у, наприклад, патентах США №№ 7,220,428, 7,053,076, 7,217,735, та 7,309,696, та публікаціях PCT №№ WO2004/017944 та WO2007/089043. Тому, все ще існує потреба у розробці оральної лікарської форми гідрофільних лікарських засобів, особливо оральної самоемульговуваної фармацевтичної композиції з доброю біодоступністю та стабільністю. СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ В одному аспекті, даний винахід забезпечує оральну самомікроемульговувану фармацевтичну композицію, що містить: (a) терапевтично ефективну кількість гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі; (b) один чи більше розчинників, здатних до розчинення гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі з утворенням розчину лікарський засіб-розчинник; (c) систему поверхнево-активних речовин, що містить одну чи більше поверхнево-активну речовину, де вказана система поверхнево-активних речовин проявляє значення гідрофільноліпофільної рівноваги (ГЛР) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 17; та (d) один чи більше гідрофільних носіїв, сумісних зі вказаним розчином лікарський засіброзчинник, та вказаною системою поверхнево-активних речовин; де фармацевтична композиція знаходиться у формі самомікроемульговуваної композиції для орального введення. В іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання оральної самомікроемульговуваної фармацевтичної композиції, як вказано вище, що включає змішування разом гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі, одного чи більше розчинників, одного чи більше гідрофільних носіїв та системи поверхнево-активних речовин з утворенням оральної самомікроемульговуваної фармацевтичної композиції. Різні варіанти виконання даного винаходу детально описані нижче. Інші характеристики даного винаходу будуть очевидно представлені за допомогою наведеного нижче детального опису різноманітних варіантів втілення та формули винаходу. 1 UA 105042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вважають, що середній фахівець у галузі, до якої відноситься даний винахід, може застосовувати даний винахід у його найширшому обсягу, виходячи з опису, наведеного у цій заявці, без необхідності у додатковій ілюстрації. Тому, наступний опис має бути зрозумілий як такий, що має демонстративну мету, замість обмежувальної, будь-яким чином, обсяг даного винаходу. СТИСЛИЙ ОПИС ДЕКІЛЬКОХ ПРОЕКЦІЙ КРЕСЛЕНЬ З метою ілюстрації даного винаходу, на кресленнях показані варіанти виконання, що є переважними на даний час. Необхідно розуміти, проте, що даний винахід не обмежено переважними показаними варіантами виконання. На кресленнях: Фігура 1 демонструє профілі концентрації у плазмі гемцитабіну після внутрішньовенного та орального введення. Фігура 2 демонструє профілі концентрації у плазмі 2’,2’-дифтордезоксиуридину (dFdU) після внутрішньовенного та орального введення. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Якщо у цій заявці не визначено інше, наукові та технічні терміни, застосовані у зв’язку із даним винаходом повинні мати значення, які є традиційно зрозумілими середніми фахівцями у цій галузі. Як вживають у цій заявці, наступні терміни мали значення, приписані їм, якщо не вказано інше. Якщо іншого не потребує контекст, однина повинна включати множину, та терміни множини повинні включати однину. Однина, як вживають у цій заявці, означає однину чи множину (тобто, щонайменше однину) об’єкту, до якого відноситься. Шляхом прикладу, “елемент” означає один елемент чи більш, ніж один елемент. Даний винахід забезпечує оральну самомікроемульговувану фармацевтичну композицію гідрофільного лікарського засобу, яка, додатково до гідрофільного лікарського засобу, містить один чи більше розчинників для розчинення гідрофільного лікарського засобу з утворенням розчину лікарський засіб-розчинник, та систему поверхнево-активних речовин, що містить одну чи більше поверхнево-активну речовину, яка проявляє значення ГЛР в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 17, містить один чи більше гідрофільних носіїв, сумісних зі вказаним розчином лікарський засіб-розчинник, та вказану систему поверхнево-активних речовин. Оральна самоемульговувана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу проявляє відмінну біодоступність лікарського засобу шляхом орального введення, що є порівняною із біодоступністю лікарського засобу, введеного шляхом внутрішньовенної ін’єкції. Відповідно, в одному аспекті, даний винахід забезпечує оральну самомікроемульговувану фармацевтичну композицію, що містить: (a) терапевтично ефективну кількість гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі; (b) один чи більше розчинників, здатних до розчинення гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі з утворенням розчину лікарський засіб-розчинник; (c) систему поверхнево-активних речовин, що містить одну чи більше поверхнево-активних речовин, де вказана система поверхнево-активних речовин проявляє значення гідрофільноліпофільної рівноваги (ГЛР) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 17; та (d) один чи більше гідрофільних носіїв, сумісних зі вказаним розчином лікарський засіброзчинник та вказаною системою поверхнево-активних речовин; де фармацевтична композиція знаходиться у формі самомікроемульговуваної композиції для орального введення.. Як вживають у цій заявці, термін ″самомікроемульговуваної″ призначений для опису композиції, яка при контактуванні з водним середовищем (наприклад, змішуванні з водою) призводить до утворення дрібнодисперсної емульсії олія-вода. Зокрема, самомікроемульговувана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу, при контактуванні з водним середовищем, утворює емульсію із середнім розміром частинок менш ніж 800 нм, більш конкретно менш ніж 400 нм, навіть більш конкретно менш ніж 200 нм, та найбільш конкретно менш ніж 100 нм. В одному варіанті виконання, самомікроемульговувана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу даного винаходу, при контактуванні з водним середовищем, утворює емульсію із середнім розміром частинок приблизно 10 нм. Як вживають у цій заявці, термін ″терапевтично ефективна кількість″ означає застосовану дозу лікарського засобу, яка є ефективною при проявленні терапевтичного ефекту, зокрема, дозу лікарського засобу, яка, після поглинання в організмі через стінки кишково-шлункового (КШ) тракту, призводить до одержання концентрації лікарського засобу у крові, що є 2 UA 105042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективною у проявленні терапевтичного ефекту для органу-мішені. Фахівці у цій галузі розумітимуть, що кількості лікарського засобу, представлені у композиції, варіюються в залежності від конкретної ситуації, включаючи, але не обмежуючись наведеним, види та лікарські форми лікарського засобу та розмір, вік та стан суб’єкту. Відповідно до даного винаходу, термін ″фармацевтично прийнятна сіль″, як вживають у цій заявці включає, не обмежуючись наведеним, кислотні адитивні солі, що істотною мірою зберігають біологічну ефективність та властивості вільних кислот. Такі кислотні адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними кислотами, наприклад, соляною кислотою, бромистоводородною кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою, фосфорною кислотою та інш, та органічними кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, виноградною кислотою, малеїновою кислотою, малоновою кислотою, бурштиновою кислотою, фумаролою кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, бензойною кислотою, мигдальною кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, птолуолсульфоновою кислотою, саліциловою кислотою, трифтороцтовою кислотою та інш. Відповідно до даного винаходу, термін ″гідрофільний лікарський засіб″, як вживають у цій заявці, відноситься до лікарського засобу, що є протилежним до ліпофільного лікарського засобу та проявляє певний ступінь розчинності у водному середовищі Зокрема, гідрофільний лікарський засіб, який застосовують у даному винаході, має велику розчинність, як визначено у BCS (тобто найвища доза розчинна у 250 мл чи менше води в діапазоні значень рН від 1 до 7,5). Приклади гідрофільного лікарського засобу включають, не обмежуючись наведеним, альбутерол, бендамустін, каптопріл, карбоплатін, ципрофлоксацин, гемцитабін, ібандронат, ламівудин, метформін, ніацин, оксикодон, ранітидин, суматріптан. У деяких варіантах виконання даного винаходу, гідрофільний лікарський засіб являє собою бендамустин чи гемцитабін. У певному варіанті виконання даного винаходу, гідрофільний лікарський засіб присутній у кількості в діапазоні від приблизно 0,2% до приблизно 15% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції. Відповідно до даного винаходу, один чи більше розчинників, як вживають у цій заявці, здатні до розчинення даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі з утворенням розчину лікарський засіб-розчинник. Зокрема, кожен з одного чи більше розчинників, як вживають у цій заявці, є здатним до розчинення приблизно 1 частини даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі у менш ніж 100 частин розчинника. Більш конкретно , один чи більше розчинників, як вживають у цій заявці, можуть бути вибрані з групи, що складається з (a) першого розчинника, здатного до розчинення приблизно 1 частини даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі у менш ніж приблизно 1 частині першого розчинника (дуже розчинний); (b) другого розчинника, здатного до розчинення приблизно 1 частини даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі у від приблизно 1 до приблизно 10 частинах другого розчинника (вільно розчинний); (c) третього розчинника, здатного до розчинення приблизно 1 частини даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі у від приблизно 10 до приблизно 30 частинах третього розчинника (розчинний); (d) четвертого розчинника, здатного до розчинення приблизно 1 частини даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі у від приблизно 30 до приблизно 100 частинах четвертого розчинника (мало розчинний); та (e) будьякій їх комбінаціі. загалом, приблизна кількість розчинника за об’ємом становить одну частину, розчинну за масою. Наприклад, перший розчинник здатний до розчинення приблизно 1 грама даного гідрофільного лікарського засобу у менш ніж 1 мл розчинника. Приклади розчинника(ів), як вживають у цій заявці включають, не обмежуючись наведеним, воду, етанол, поліетиленгіколь (ПЕГ), ізоропанол (ІПА), 1,2-пропандіол(пропіленгліколь), гліцерин, та оцтову кислоту. Може бути використаний будь-який розчинник окремо чи у комбінації. В одному варіанті виконання, самомікроемульговувана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить воду як розчинник. У певному варіанті виконання даного винаходу, один чи більше розчинників присутні у кількості в діапазоні від приблизно 2,5% до приблизно 60% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції. Відповідно до даного винаходу, система поверхнево-активних речовин містить одну чи більше поверхнево-активну речовину а проявляє значення ГЛР в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 17. Значення ГЛР відомо з рівня техніки як таке, що класифікує поверхнево-активні речовини за рівновагою між гідрофільною та ліпофільною частинами поверхнево-активного агента; чим більше значення ГЛР, тим більш гідрофільним є поверхнево-активний агент; та чим нижче значення ГЛР, тим менш гідрофільним є поверхнево-активний агент. Одна окрема поверхнево-активна речовина, що має значення ГЛР в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 3 UA 105042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17, може бути використана у даному винаході. Альтернативно, може бути використана комбінація поверхнево-активної речовини з високим значенням ГЛР та поверхнево-активної речовини з низьким значенням ГЛР; такі змішані поверхнево-активні речовини присутні у співвідношенні, такому, що суміш поверхнево-активних речовин залишається такою, що проявляє кінцеве значення ГЛР в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 17. Поверхневоактивна речовина(и) для застосування у цьому винаході може бути катіонною поверхневоактивною речовиною, аніонною поверхнево-активною речовиною, або неіонною поверхневоактивною речовиною. Приклади поверхнево-активної речовини (речовин) включають, не обмежуючись наведеним, полісорбат, полоксамери, олеоїл поліоксилгліцериди (наприклад, Labrafil M1944CS), лінолеоїл поліоксилгліцериди (наприклад, Labrafil M2125CS), каприлокапроїл поліоксилгліцериди (наприклад, Labrasol), похідні поліоксиетилен касторової олії (наприклад, ПЕГ 40 гідрогенізована касторова олія, Cremophor EL чи Cremophor RH), поліоксиетиленалкільні естери (наприклад, Brij), естери сорбітанових жирних кислот (наприклад, Spans), гліцерил моноолеат (наприклад, PECEOL®), гліцерил монолінолеат (наприклад, Maisine® 35-1), тригліцериди середнього ланцюгу (ТСЛ), полі гліцерил олеат (наприклад, Plurol® Oleique CC497), лауроіл поліоксигліцерид (наприклад, Gelucire® 44/14), стеароїл поліоксилгліцериди (наприклад, Gelucire® 50/13), пропіленгліколь дикаприлолактат (наприклад, Labrafac® PG), пропіленгліколь лаурат (наприклад, Lauroglycol® FCC), пропіленгліколь монолаурат (наприклад, Lauroglycol® 90), пропіленгліколь каприлат (наприклад, Capryol PGMC) та пропіленгліколь монокаприлат (наприклад, Capryol 90). Будь-яка з поверхнево-активних речовин може бути застосована окремо чи у комбінації. Більш переважно, застосовують одну поверхнево-активну речовину чи комбінацію поверхнево-активних речовин, що мають значення ГЛР від приблизно 9 до приблизно 13, навіть більш переважно від приблизно 10 до приблизно 12. У певному варіанті виконання, самоемульговувана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить полісорбат та олеоїл поліоксилгліцериди як систему поверхнево-активних речовин. У певному варіанті виконання даного винаходу, система поверхнево-активних речовин присутня у кількості в діапазоні від приблизно 20,0% до приблизно 75% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції. Відповідно до даного винаходу, один чи більше гідрофільних носіїв, як вживають у цій заявці, є сумісними зі вказаним вище розчином лікарський засіб-розчинник, що складається з гідрофільного лікарського засобу та розчинник(и), та вказану систему поверхнево-активних речовин. Як вживають у цій заявці, термін “сумісний” означає, що один чи більше гідрофільних носіїв можуть бути змішані чи дисперговані із вказаним вище розчином лікарський засіброзчинник, та з системою поверхнево-активних речовин, так, щоб утворювати стабільний гомогенний розчин. Зокрема, кожен з одного чи більше гідрофільних носіїв, як вживають у цій заявці, є здатним до розчинення приблизно 1 частини даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі у від приблизно 10 до приблизно 10,000 частинах гідрофільного носія. Більш конкретно , один чи більше гідрофільних носіїв, як вживають у цій заявці, можуть бути вибрані з групи, що складається з (a) першого гідрофільного носія, здатного до розчинення приблизно 1 частини даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі у від приблизно 10 до приблизно 30 частинах першого гідрофільного носія (розчинний); (b) другого гідрофільного носія, здатного до розчинення приблизно 1 частини даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі у від приблизно 30 до приблизно 100 частинах другого гідрофільного носія (помірно розчинний); (c) третього гідрофільного носія, здатного до розчинення приблизно 1 частини даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі у від приблизно 100 до приблизно 1,000 частинах третього гідрофільного носія (малорозчинний); (d) четвертого гідрофільного носія, здатного до розчинення приблизно 1 частини даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі у від приблизно 1,000 до приблизно 10,000 частинах четвертого гідрофільного носія (дуже малорозчинний); та (e) будь-якої їх комбінації. Приклади гідрофільного носія(носіїв), як вживають у цій заявці, включають, не обмежуючись наведеним, полісорбат, етанол, поліетиленгліколь (ПЕГ) наприклад, ПЕГ200, ПЕГ300, ПЕГ400, ПЕГ600, ПЕГ1000, ПЕГ2000, ПЕГ3000, ПЕГ4000, ПЕГ6000, або ПЕГ8000, гліцерин, 1,2-пропандіол (пропіленгліколь), пропіленкарбонат (ПК), та діетиленглікольмоноетиловий етер (наприклад, Transcutol® HP). Будь-який з гідрофільних носіїв може бути використаний окремо чи у комбінації. У певному варіанті виконання даного винаходу, один чи більше гідрофільних носіїв присутні у кількості в діапазоні від приблизно 2% до приблизно 60% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції. Додатково, у деяких випадках, може бути зокрема переважним використовувати певні комбінації розчинника(розчинників) та гідрофільного носія(носіїв), наприклад (i) першого 4 UA 105042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинника у комбінації з другим, третім чи четвертим гідрофільним носієм, (ii) другого розчинника у комбінації з другим чи третім гідрофільним носієм, (iii) третього розчинника у комбінації з другим чи третім гідрофільним носієм, або (iv) четвертого розчинника у комбінації з першим, другим або третім гідрофільним носієм. Додатково, розчинник(и) та гідрофільний носій(носії), зокрема, разом присутні у кількості в діапазоні від приблизно 25% до приблизно 65% (мас./мас.), більш конкретно від приблизно 40% до приблизно 60% (мас./мас.), та навіть більш конкретно від приблизно 50% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Конкретно, розчинник(и) та гідрофільний носій(носії) присутні у співвідношенні приблизно 1:0,1 до приблизно 1:9 за масою у фармацевтичній композиції відповідно до даного винаходу. Більш конкретно, якщо фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу присутня у формі розчину для орального введення, розчинник(и) та гідрофільний носій(носії) присутні у співвідношенні приблизно від 1: 0,1 до приблизно 1:2 за масою у фармацевтичній композиції відповідно до даного винаходу; та якщо фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу присутня у формі капсули, розчинник(и) та гідрофільний носій(носії)присутні у співвідношенні приблизно 1:1 до приблизно 1:9 за масою у фармацевтичній композиції відповідно до даного винаходу. З іншого боку, гідрофільний носій(носії) та система поверхнево-активних речовин, зокрема, разом присутні у кількості в діапазоні від приблизно 50% до приблизно 95% (мас./мас.), більш конкретно від приблизно 65% до приблизно 85% (мас./мас.), та навіть більш конкретно від приблизно 75% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Конкретно, гідрофільний носій(носії) та система поверхнево-активних речовин присутні у співвідношенні приблизно 1:0,3 до приблизно 1:32,5, більш конкретно від приблизно 1:1 до приблизно 1:20, та навіть більш конкретно приблизно 1:1,5 за масою у фармацевтичній композиції відповідно до даного винаходу. В одному варіанті виконання, розчинник(и), гідрофільний носій(носії) та система поверхневоактивних речовин присутні у співвідношенні приблизно 2:3:4,5 за масою у фармацевтичній композиції відповідно до даного винаходу. Додатково, самомікроемульговувана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може необов’язково містити інші компоненти, наприклад, антиоксидант, наприклад, Dα-токоферил поліетиленгліколь 1000 сукцинат (TPGS). У певному варіанті виконання, самомікроемульговувана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить гемцитабін або його фармацевтично придатну сіль, воду, гліцерин, ПЕГ, полісорбат, та олеоїл поліоксилгліцериди. У конкретному прикладі, гемцитабін присутній у кількості приблизно 2,00% (мас./мас.) виходячи з маси фармацевтичної композиції; вода присутня у кількості приблизно 20,00% (мас./мас.) виходячи з маси фармацевтичної композиції; гліцерин та ПЕГ разом присутні у кількості приблизно 32.30% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції; та полісорбат, та олеоїл поліоксилгліцериди разом присутні у кількості приблизно 45,70% (мас./мас.) ,виходячи з маси фармацевтичної композиції. У певному варіанті виконання, самоемульговувана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить гемцитабін або його фармацевтично придатну сіль, воду, пропіленгліколь, ПЕГ, полісорбат, та олеоїл поліоксилгліцериди. У конкретному прикладі, гемцитабін присутній у кількості приблизно 2,00% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції; вода присутня у кількості приблизно 20,00% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції; пропіленгліколь та ПЕГ разом присутні у кількості приблизно 32,30% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції; та полісорбат, та олеоїл поліоксилгліцериди разом присутні у кількості приблизно 45,70% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції. У певному варіанті виконання, самоемульговувана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить гемцитабін або його фармацевтично придатну сіль, воду, гліцерин, ПЕГ, полісорбат, олеоїл поліоксилгліцериди, та TPGS. У конкретному прикладі, гемцитабін присутній у кількості приблизно 1,98% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції; вода присутня у кількості приблизно 19,8% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції; гліцерин та ПЕГ разом присутні у кількості приблизно 31,98% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції; полісорбат та олеоїл поліоксилгліцериди разом присутні у кількості приблизно 45,25% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції; та TPGS присутній у кількості приблизно 0,99% (мас./мас.), виходячи з маси фармацевтичної композиції. Додатково, самомікроемульговувану фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу необов’язково регулюють таким чином, щоб вона мала значення pH більше за константу дисоціації (pKa) гідрофільного лікарського засобу, що міститься у ній, для підвищення стабільності протягом зберігання. В одному варіанті виконання, самомікроемульговувану 5 UA 105042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу, що містить гемцитабін, додатково регулюють таким чином, щоб вона мала значення pH вище 4,0, наприклад, при pH 4-5, 5-6, 6-7, чи 7-8. Самомікроемульговувана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу проявляє відмінну біодоступність лікарського засобу при оральному введенні, що порівняна із біодоступністю при введенні такого лікарського засобу шляхом внутрішньовенної ін’єкції. У конкретному прикладі, самоемульговувана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу демонструє відносну біодоступність приблизно 89% при оральному введенні порівняно із введенням традиційної композиції шляхом ін’єкції (див. Приклад 4 нижче). Додатково, самомікроемульговувана фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу також проявляє добру стабільність протягом зберігання. що, зокрема, означає, відсутність істотного розділу фаз, осадження речовин, зміни структури, або розпаду активного інгредієнта, що міститься у композиції, протягом певного періоду зберігання. Термін “відсутність істотного розпаду а активного інгредієнта, що міститься у композиції” означає, що кількість втрати активного інгредієнта у фармацевтичній композиції даного винаходу після зберігання протягом певного періоду зберігання становить менш ніж 20%, переважно менш ніж 10%, та більш переважно менш ніж приблизно 5 % вихідної кількості активного інгредієнта у фармацевтичній композиції. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути орально введені у біль-які орально придатній лікарській формі, включаючи, але не обмежуючись наведеним, капсули, таблетки, порошки чи покриті гранули, що можуть містити фармацевтичні ексципієнт, відомі з рівня техніки, наприклад, зв’язувальні речовини, наповнювачі, наповнювачі/зв’язувальні речовини, адсорбенти, зволожувачі, агенти розпаду, мастильні речовини та інш., за необхідністю. У певних варіантах виконання даного винаходу, фармацевтичну композицію інкапсулюють у герметичній м’якій чи твердій капсулі. Капсула, типово, є капсулою виду, що розчиняється у конкретній ділянці ШК тракту, вивільнюючи там її вміст. Прикладом такої капсули є м’яка чи тверда желатинова капсула с кишково-розчинним покриттям. Кишково-розчинне покриття, як відомо per se, є покриттям з речовиною чи комбінацією речовин, що протидіє розчиненню у шлунковій рідині, але розпадається у кишках. Фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу одержують змішуванням гідрофільного лікарського засобу з одним чи більше розчинників, одним чи більше гідрофільними носіями, та системою поверхнево-активних речовин, з використанням будь-якого стандартного способу, який зазвичай використовують у цій галузі з точки зору даного винаходу. Детальний опис одержання наведено у прикладах, що наведені нижче. Даний винахід буде тепер описаний більш конкретно з посиланням на наступні варіанти виконання, які наведені з метою демонстрації, а не обмеження. Приклад 1: Одержання самоемульговуваних фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу 1. Композиція I Гемцитабін гідрохлорид (100 мг) додавали у дистильовану воду (1,000 мг), гліцерин (105 мг) та ПЕГ 400 (1,510 мг) та перемішували до повного розчинення з утворенням Розчину A. Твін 80 (1,613 мг) та Labrafil M1944CS (672 мг) гомогенно змішували в іншому контейнері з утворенням Розчину B. Розчин A потім виливали у Розчин B, та перемішували до одержання прозорого розчину з утворенням Композиції I, яку додатково інкапсулювали у тверду/м’яку капсулу за допомогою способу, відомого з рівня техніки. Таблиця 1 демонструє склад Композицій І. Таблиця 1 Компонент гемцитабін HCl Вода Композиція I гліцерин pH 1-2 ПЕГ 400 ГЛР поверхнево-активних Твін 80 речовин (11,76) Labrafil M1944 CS Усього маса (мг) 100 1,000 105 1,510 1,613 672 5,000 6 Вміст у відсотках (%) 2,00 20,00 2,10 30,20 32,30 13,40 100,00 UA 105042 C2 5 2. Композиція II Спочатку, гемцитабін гідрохлорид (100 мг) додавали у дистильовану воду (1,000 мг), пропіленгліколь (105 мг) та ПЕГ 400 (1,510 мг) та перемішували до повного розчинення з утворенням Розчину A. Твін 80 (1,613 мг) та Labrafil M1944CS (672 мг) гомогенно змішували в іншому контейнері з утворенням Розчину B. Розчин A потім виливали у Розчин B та перемішували до одержання прозорого розчину з утворенням Композиції II, яку додатково інкапсулювали у тверду/м’яку капсулу за допомогою способу, відомого з рівня техніки. Таблиця 2 демонструє склад Композиції ІІ Таблиця 2 компонент Композиція II pH 1-2 ГЛР поверхнево-активних речовин (11,76) маса (мг) гемцитабін HCl воду пропіленгліколь ПЕГ 400 Твін 80 Labrafil M1944 CS Усього 100 1,000 105 1,510 1,613 672 5,000 Вміст у відсотках (%) 2,00 20,00 2,10 30,20 32.30 13,40 100,00 10 15 3. Композиція III Гемцитабін гідрохлорид (100 мг) додавали у дистильовану воду (1,000 мг), гліцерин (105 мг), ПЕГ 400 (1,510 мг) та TPGS (50 мг), та перемішували до повного розчинення з утворенням Розчину A. Твін 80 (1,613 мг) та Labrafil M1944CS (672 мг) гомогенно змішували в іншому контейнері з утворенням Розчину B. Розчин A потім виливали у Розчин B та перемішували до одержання прозорого розчину з утворенням Композиції III, яку додатково інкапсулювали у тверду/м’яку капсулу за допомогою способу, відомого з рівня техніки. Таблиця 3 демонструє склад Композиції ІІІ Таблиця 3 Композиція III pH 1-2 ГЛР поверхнево-активних речовин (11,76) компонент гемцитабін HCl Воду гліцерин ПЕГ 400 TPGS Твін 80 Labrafil M1944 CS Усього маса (мг) 100 1,000 105 1,510 50 1,613 672 5,050 Вміст у відсотках (%) 1,98 19,80 2,08 29,90 0,99 31,94 13,31 100,00 20 25 4. Композиція IV Гемцитабін гідрохлорид (100 мг) додавали у дистильовану воду (901,3мг), 4,0 N NaOH розчин (98.7 мг) гліцерин (105 мг), ПЕГ 400 (1,510 мг), та перемішували до повного розчинення з утворенням Розчину A. Твін 80 (1,613мг) та Labrafil M1944CS (672 мг) гомогенно змішували в іншому контейнері з утворенням Розчину B. Розчин A потім виливали у Розчин B, та перемішували до одержання прозорого розчину з утворенням Композиції IV, яку додатково інкапсулювали у тверду/м’яку капсулу за допомогою способу, відомого з рівня техніки. Таблиця 4 демонструє склад Композиції IV 30 Таблиця 4 Композиція IV pH 5-6 ГЛР поверхнево-активних речовин (11,76) компонент гемцитабін HCl вода 4,0 N NaOH гліцерин 7 маса (мг) 100 901.3 98,7 105 Вміст у відсотках (%) 2,00 18,03 1,97 2,10 UA 105042 C2 ПЕГ 400 Твін 80 Labrafil M1944 CS Усього 5 10 1,510 1,613 672 5,000 30,20 32,30 13,40 100,00 5. Композиція V Гемцитабін гідрохлорид (100 мг) додавали у дистильовану воду (901,3 мг), 4,0 N NaOH розчин (98.7мг), пропіленгліколь (105 мг), ПЕГ 400 (1,510мг), TPGS (50мг), та перемішували до повного розчинення з утворенням Розчина A. Твін 80 (1,613мг) та Labrafil M1944CS (672мг) гомогенно змішували в іншому контейнері з утворенням Розчину B. Розчин A потім виливали у Розчин B, та перемішували до одержання прозорого розчину з утворенням Композиції V, яку додатково інкапсулювали у тверду/м’яку капсулу за допомогою способу, відомого з рівня техніки. Таблиця 5 демонструє склад Композиції V Таблиця 5 компонент Композиція V pH 5-6 ГЛР поверхнево-активних речовин (11,76) 15 20 маса (мг) гемцитабін HCl воду 4,0 N NaOH пропіленгліколь ПЕГ 400 TPGS Твін 80 Labrafil M1944 CS Усього 100 901,3 98,7 105 1,510 50 1,613 672 5050 Вміст у відсотках (%) 1,98 17,85 1,95 2,08 29,90 0,99 31,94 13,31 100 6. Композиція VI Гемцитабін гідрохлорид (100 мг) додавали у дистильовану воду (913,28 мг), 4,0 N NaOH розчин (86.72 мг), гліцерин (105 мг), та ПЕГ 400 (1,510 мг), та перемішували до повного розчинення з утворенням Розчину A. Твін 80 (1,613 мг) та Labrafil M1944CS (672 мг) гомогенно змішували в іншому контейнері з утворенням Розчину B. Розчин A потім виливали у Розчин B, та перемішували до одержання прозорого розчину з утворенням Композиції VI, яку додатково інкапсулювали у тверду/м’яку капсулу за допомогою способу, відомого з рівня техніки. Таблиця 6 демонструє склад Композиції VІ Таблиця 6 Композиція VI pH 4-5 ГЛР поверхнево-активних речовин (11,76) 25 30 компонент гемцитабін HCl воду 4,0 N NaOH гліцерин ПЕГ 400 Твін 80 Labrafil M1944 CS Усього маса (мг) 100 913.28 86,72 105 1,510 1,613 672 5000 Вміст у відсотках (%) 2,00 18,26 1,74 2,10 30,20 32,30 13,40 100 7. Композиція VII Гемцитабін гідрохлорид (100 мг) додавали у дистильовану воду (720,21 мг), 4,0 N NaOH розчин (279,79 мг), гліцерин (105 мг), та ПЕГ 400 (1,510 мг), та перемішували до повного розчинення з утворенням Розчину A. Твін 80 (1,613 мг) та Labrafil M1944CS (672 мг) гомогенно змішували в іншому контейнері з утворенням Розчину B. Розчин A потім виливали у Розчин B, та перемішували до одержання прозорого розчину з утворенням Композиції VII, яку додатково інкапсулювали у тверду/м’яку капсулу за допомогою способу, відомого з рівня техніки. 8 UA 105042 C2 Таблиця 7 демонструє склад Композиції VІІ Таблиця 7 Композиція VII pH 6-7 ГЛР поверхнево-активних речовин (11.76) 5 10 компонент гемцитабін HCl воду 4,0 N NaOH гліцерин ПЕГ 400 Твін 80 Labrafil M1944 CS Усього маса (мг) 100 720,21 279,79 105 1,510 1,613 672 5000 Вміст у відсотках (%) 2,00 14,40 5,60 2,10 30,20 32,30 13,40 100 8. Композиція VIII Гемцитабін гідрохлорид (100 мг) додавали у дистильовану воду (715 мг), 4,0 N NaOH розчин (285 мг), гліцерин (105 мг), та ПЕГ 400 (1,510 мг), та перемішували до повного розчинення з утворенням Розчину A. Твін 80 (1,613 мг) та Labrafil M1944CS (672 мг) гомогенно змішували в іншому контейнері з утворенням Розчину B. Розчин A потім виливали у Розчин B, та перемішували до одержання прозорого розчину з утворенням Композиції VIII, яку додатково інкапсулювали у тверду/м’яку капсулу за допомогою способу, відомого з рівня техніки. Таблиця 8 демонструє склад Композиції VІІІ Таблиця 8 Композиція VIII pH 7-8 ГЛР поверхнево-активних речовин (11,76) 15 20 компонент Гемцитабін HCl воду 4,0 N NaOH гліцерин ПЕГ 400 Твін 80 Labrafil M1944 CS Усього маса (мг) 100 715 285 105 1,510 1,613 672 5000 Вміст у відсотках (%) 2,00 14,30 5,70 2,10 30,20 32,30 13,40 100,00 Приклад 2: Вимірювання розмірів частинок самоемульговуваних фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу Вимірювали розмір частинок краплин мікроемульсії Композицій I - VIII. Стисло, 250 мл дистильованої води виливали у міні0судину для розведення та нагрівали до 37 °C. Після досягнення температури 37 °C, 0,25 мл композиції для аналізу додавали у судину. Суміш перемішували за допомогою лопаті при 100 об./хв.. протягом 10 хвилин. Через 10 хвилин, переносили приблизно 1 мл суміші у кювету для проб, потім вимірювали розмір частинок краплин мікроемульсії за допомогою Zetasizer (Zetasizer Nano-ZS,, Malvern Inst., UK), за інструкціями, наданими у довіднику, забезпеченому виробником. Таблиця 9 демонструє виміряний розмір частинок мікроемульсій, сформованих фармацевтичними композиціями відповідно за даним винаходом. 25 Таблиця 9 Розмір частинок у краплях (Z-середній: d. нм) Композиція I Композиція II Композиція III Композиція IV Композиція V Композиція VI Композиція VII 10,13 9,57 12,65 13,35 16,15 64,58 89,45 9 UA 105042 C2 Композиція VIII 5 83,18 Приклад 3: Одержання порівняльної композиції для ін’єкцій Гемцитабін гідрохлорид (53 мг) додавали у стандартний сольовий розчин (4,947 мг), та перемішували до повного розчинення з утворенням порівняльної композиції (5000 мг). Таблиця 10 демонструє склад порівняльної композиції. Таблиця 10 Порівняльна композиція (порошок, лікарська форма для внутрішньовенної ін’єкції) 10 15 компонент гемцитабін HCl воду Усього маса (мг) 53 4947 5,000 вміст у відсотках (%) 1,06% 98,94% 100,00% Приклад 4: Біологічний аналіз Композицію I (1 мг/кг), одержану як у Прикладі 1, вводили собаці біглю за допомогою зонда для живлення; та порівняльну композицію (1 мг/кг), одержану як у Прикладі 3 , вводили іншій собаці біглю шляхом внутрішньовенної ін’єкції. Кров собак збирали через 5, 10, 15, 30, та 45 хвилин та через 1, 2, 4, 8, та 12 годин після введення, відповідно. Зібрану кров додавали у зонд з агентом, що припиняє реакцію, та антикоагулянтом, та суміш після цього центрифугували з одержанням плазми. Гемцитабін та його основний метаболіт аналізували за допомогою РХ/МС/МС (рідинної хроматографії/мас-спектрометру). Фігури 1 та 2 та Таблиці 11 та 12 демонструють результати біологічного аналізу. Таблиця 11 Не-компартментна модель аналізу параметрів фармакокінетики гемцитабіну плазми Маршрут Композиції (1 мг/кг) AUC0-t (мг*год./л) AUC0-∞ (мг*год./л) Cмакс. (мг/л) Tмакс. (год.) T1/2 (год.) Внутрішньовенна ін’єкція Порівняльна Композиція 3,57 3,60 1,92 0,08 1,79 Оральне введення Композиція I 2,62 3,22 1,62 0,17 1,71 Таблиця 12 Не-компартментна модель аналізу параметрів фармакокінетики dFdU плазми Маршрут Композиція (1 мг/кг) AUC0-t (мг*год./л) AUC0-∞ (мг*год./л) Cмакс. (мг/л) Tмакс. (год.) T1/2 (год.) 20 25 Внутрішньовенна ін’єкція Порівняльна Композиція 7,26 12,81 0,82 4,00 8,77 Оральне введення Композиція I 9,43 17,08 1,01 4,00 9,44 Результати демонструють, що гемцитабін може добре поглинатися у тварин шляхом орального введення самомікроемульговуваної фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Відносна біодоступність самомікроемульговуваної фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу становить приблизно 89% (3,22/3,60) порівняно із порівняльною композицією, яку вводили шляхом внутрішньовенної ін’єкції. Також, профіль плазми dFdU самомікроемульговуваної фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу є аналогічним до профілю плазми порівняльної композиції, передбачаючи менші перші метаболічні ефекти порівняно із першими метаболічними ефектами інших оральних й композицій гемцитабіну у рівні техніки. Даний винахід вперше забезпечує 10 UA 105042 C2 5 10 самомікроемульговувану фармацевтичну композицію гемцитабіну з біодоступністю, яку можна порівняти з біодоступністю традиційних композицій, які вводять шляхом внутрішньовенної ін’єкції у рівні техніки. Приклад 4: Спосіб аналізу стабільності Композиції I - VIII - Прикладу 1 піддавали аналізу стабільності, що може бути проведений, виходячи з традиційного способу, відомого з рівня техніки. Стисло, приблизно 2 грами композиції додавали у віалу (4 мл), яку потім наповнювали азотом та герметично закривали тефлоновою септою та алюмінієвою кришкою. Герметично закриті віали потім поміщали у камеру з постійною температурою та вологістю (25 °C 60% відносної вологості або 40 °C 75% відносної вологості) протягом щонайменше30 днів. У кожний момент часу, деякі з віал відбирали та пробу в них виливали у волюметричну колбу (100 мл). Остаточні проби елюювали дистильованою водою та також збирали у колбу. Колбу остаточно наповнювали водою до 100 мл. Потім проводили аналіз ВЕРХ для визначення кількості (мас.) гемцитабіну у пробах, зібраних у колбі. Швидкість розпаду (%) гемцитабіну розраховували наступним чином: 15 Таблиця 13 Демонструє результати швидкості розпаду Композицій I - VIII відповідно доданого винаходу. I (pH 1-2) Час 7 день 14 день 21 день 30 день Стан 1 2 1 2 1 2 1 2 II (pH 1-2) 2,80% 4,64% 2,79% 6,53% 5,37% 14,80% 5,80% 13,61% 3,73% 5,39% 1,48% 7,59% 6,76% 10,21% 5,82% 12,39% Композиції III IV V (pH 1-2) (pH 5-6) (pH 5-6) Швидкість розпаду (%) 3,79% 4,09% 3,86% 5,67% 4,60% 3,62% 2,29% 3,61% 4,90% 5,76% 4,02% 2,32% 9,83% 4,35% 7,95% 12,71% 6,25% 8,76% 6,31% 4,48% 4,67% 12,60% 5,19% 6,75% VI VII VIII (pH 4-5) (pH 6-7) (pH 7-8) 6,12% 4,11% 5,21% 4,77% НВ НВ 5,51% 5,96% 4,16% 3,73% 6,92% 6,06% НВ НВ 5,17% 4,26% 4,75% 4,97% 5,73% 6,24% НВ НВ 4,75% 6,56% Стан 1 являє собою 25 °C та 60% відносної вологості Стан 2 являє собою 40 °C та 75% відносної вологості. НВ означає не визначено. 20 25 30 За результатами, Композиції I - VIII відповідно доданого винаходу проявляють високу стабільність при кімнатній температурі (25 °C) протягом щонайменше30 днів (менш ніж 10% швидкості розпаду), та серед них Композиції IV - VIII (pH вище 4) проявляють високу стабільність при 40 °C протягом щонайменше30 днів (менш ніж 10% швидкості розпаду). Усі ознаки, описані у цій заявці, можуть бути скомбіновані у будь-якій комбінації. Кожна ознака, описана у цій заявці, може бути замінена альтернативною ознакою, що слугує для такої самої, еквівалентної чи аналогічної мети. Таким чином, якщо інше не виражено очевидно, кожна описана ознака являє собою тільки приклад родової серії еквівалентних аналогічних ознак. З наведеного вище опису, фахівець у цій галузі може робити різні зміни та модифікації даного винаходу для адаптації його до різних застосувань та станів, не виходячи за його суть та обсяг. Тому, даний винахід не обмежено конкретними варіантами виконання, описаними у цій заявці, та за проілюстрованими варіантами виконання та усіма модифікаціями зберігається право входити до обсягу формули даного винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 1. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція, що містить: (a) терапевтично ефективну кількість гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі; (b) один чи більше розчинників, здатних до розчинення гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі з утворенням розчину лікарський засіб-розчинник; 11 UA 105042 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (c) систему поверхнево-активних речовин, що містить одну чи більше поверхнево-активну речовину, де вказана система поверхнево-активних речовин проявляє значення гідрофільноліпофільної рівноваги (ГЛР) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 17; та (d) один чи більше гідрофільних носіїв, сумісних зі вказаним розчином лікарський засіброзчинник та вказаною системою поверхнево-активних речовин; де фармацевтична композиція утворює по суті гомогенну суміш, позбавлену гідрофобної фази з лікарським засобом, і де фармацевтична композиція знаходиться у формі самомікроемульговуваної композиції для орального введення. 2. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, що утворює емульсію з розміром частинок менш ніж приблизно 800 нм, коли вказана фармацевтична композиція контактує з водним середовищем. 3. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що гідрофільним лікарським засобом є бендамустин чи гемцитабін. 4. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що кожен з одного чи більше розчинників здатний до розчинення приблизно 1 частини даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі у менш ніж 100 частинах розчинника. 5. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що один чи більше розчинників вибирають з групи, що складається з води, етанолу, поліетиленгліколю (ПЕГ), ізопропанолу (ІПА), 1,2-пропандіолу (пропіленгліколю), гліцерину, оцтової кислоти та будь-яких їх комбінацій. 6. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що містить воду як розчинник. 7. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що одну чи більше поверхнево-активну речовину вибирають з групи, що складається з полісорбату, полоксамерів, олеоїлполіоксилгліцериду, лінолеоїлполіоксилгліцериду, каприлокапроїлполіоксилгліцериду, похідних поліоксоетиленкасторової олії, поліоксіетиленаклільних етерів, естерів сорбітану і жирних кислот, гліцеринмоноолеату, гліцерилмонолінолеату, середньоланцюгових тригліцеридів (СЛТ), полігліцерилолеату, лауроїлполіоксигліцериду, стеароїлполіоксилгліцериду, пропіленглікольдикаприлокапрату, пропіленглікольлаурату, пропіленглікольмонолаурату, пропіленгліколькаприлату та пропіленглікольмонокаприлату та їх комбінацій. 8. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 7, яка містить полісорбат і олеоїлполіоксилгліцериди як поверхнево-активні речовини. 9. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що кожен з одного чи більше гідрофільних носіїв здатний до розчинення приблизно 1 частини даного гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі у від приблизно 10 до приблизно 10000 частинах гідрофільного носія. 10. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що один чи більше гідрофільних носіїв вибирають з групи, що складається з полісорбату, етанолу, поліетиленгліколю (ПЕГ), гліцерину, 1,2-пропандіолу (пропіленгліколю), пропіленкарбонату (ПК), діетиленглікольмоноетилового етеру та їх комбінацій. 11. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 10, яка містить гліцерин та ПЕГ як гідрофільні носії. 12. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 10, яка містить пропіленгліколь та ПЕГ як гідрофільні носії. 13. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 3, яка має значення рН вище за 4,0. 14. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, яка містить гемцитабін або його фармацевтично придатну сіль, воду, гліцерин, ПЕГ, полісорбат та олеоїлполіоксилгліцериди. 15. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, яка містить гемцитабін або його фармацевтично придатну сіль, воду, пропіленгліколь, ПЕГ, полісорбат та олеоїлполіоксилгліцериди. 16. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, яка містить гемцитабін або його фармацевтично придатну сіль, воду, гліцерин, ПЕГ, полісорбат, олеоїлполіоксилгліцериди та TPGS. 17. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: 12 UA 105042 C2 5 10 15 (і) від приблизно 0,20 % до приблизно 15 % (мас./мас.) лікарського засобу або його фармацевтично прийнятної солі; (іі) від приблизно 2,5 % до приблизно 60 % (мас./мас.) розчинника; (ііі) від приблизно 20 % до приблизно 75 % (мас./мас.) поверхнево-активної речовини; (іv) від приблизно 2,0 до приблизно 60 % (мас./мас.) носія, де % (мас./мас.) значення базуються на загальній масі фармацевтичної композиції. 18. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, де масове співвідношення розчинник:носій:поверхнево-активна речовина складає приблизно 2:3:4,5. 19. Оральна самомікроемульговувана фармацевтична композиція за п. 1, де гідрофільним лікарським засобом є албутерол, бендамустин, каптоприл, карбоплатин, ципрофлоксацин, гемцитабін, ібандронат, ламівудин, метформін, ніацин, оксикодон, ранітидин або суматриптан. 20. Спосіб одержання оральної самомікроемульговуваної фармацевтичної композиції за п. 1, що включає змішування разом гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі, одного чи більше розчинників, одного чи більше гідрофільних носіїв та системи поверхнево-активних речовин з утворенням оральної самомікроемульговуваної фармацевтичної композиції. 21. Спосіб за п. 20, що включає змішування гідрофільного лікарського засобу або його фармацевтично придатної солі з одним чи більше розчинників та, спочатку, одним чи більше гідрофільних носіїв, та додатково із системою поверхнево-активних речовин. Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13