Безспиртовий водний розчин, що містить пропранолол

Реферат: Винахід стосується безспиртових водних розчинів, що містять пропранолол або його фармацевтично прийнятну сіль, нецукровий підсолоджувач і містить менше за 0,01 мас.% ароматичної консервуючої речовини, де вказані розчини призначені для застосування в педіатричній практиці. UA 107570 C2 (12) UA 107570 C2 UA 107570 C2 5 10 15 20 25 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД Цей винахід стосується фармацевтичних розчинів, зокрема педіатричних розчинів, що містять бета-блокатор, такий як пропранолол або його фармацевтично прийнятну сіль. ОПИС ВІДОМОГО РІВНЯ ТЕХНІКИ Інфантильні капілярні гемангіоми (ІГ) у дітей зазвичай виявляються на шкірі та печінці і являють собою найбільш поширені новоутворення м'яких тканий у 4 - 10 % дітей у віці до 1 року. Незважаючи на те, що захворювання самокупірується, прості ІГ зрідка у фазу проліферації відповідають за локальні ускладнення, такі як виразки або кровотечі, а також у деяких випадках можуть погіршувати життєві або сенсорні функції, особливо коли вони присутні відповідно у верхніх дихальних шляхах і орбітальній корі. Незважаючи на те, що до цього часу існують проблеми у розумінні росту і регресії ІГ, було виявлено альтернативний спосіб лікування пероральними кортикостероїдами, вінкрістином або інтерфероном альфа-1а і 26, уникаючи таким чином побічних ефектів у маленьких пацієнтів. Оскільки пацієнтами є немовлята або маленькі діти, переносимість лікування має дуже велике значення. Як повідомляє С. Leaute-Labreze et al. в Propranolol for severe hemangiomas of infancy, N. Engl. J. Chem. (2008) 358; 24; 2649-51, проводились спостереження, які продемонстрували, що бета-блокатори, наприклад пропранолол, може ефективно використовуватися для контролю за ростом ІГ і навіть для її лікування. Пропранолол, (1-(ізопропшамшо)-3-(нафтален-1-ілоксі)пропан-2-ол) являє собою неселективний бета-блокатор, що добре переноситься, який зазвичай застосовується у дітей молодшого віку з кардіологічними захворюваннями, що розкривається в різних публікаціях, наприклад Villain et al. у Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome, Eur Heart J. 2004, 25:1405-11; Fritz et al в Effect of beta-blockade on symptomatic dexamethasone-induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants: three case reports and literature review. J. Perinatol 1998; 18:38-44 і Kilian К. в Hypertension in neonates causes and treatments, J Perinat Neonatal Nurs, 2003; 17:65-74. 30 35 40 45 50 55 Пропранолол надходить у продаж у вигляді різних лікарських препаратів під назвою сипрол®, авлокардил® або розчин для пиття, що випускається Roxane Laboratories. Однак існуючі розчини непридатні для використання в педіатрії. Наприклад, розчин Roxane Laboratories містить спирт (0,6 %), дуже токсичний для дитячого організму. В літературі вже описувалися різні водні розчини, що містять пропранолол. Наприклад, у патенті FR 2 688 405 склади із сповільненим вивільненням для перорального введення бетаблокаторів, таких як пропранолол, готують з полісахаридами, і містять, крім того, консервант, такий як парабени. В патенті US 4,600,708 описані рідкі дозовані лікарські препарати пропранололу НС1, що містять лецитин, і всі наведені приклади містять метил-і пропілпарабен. Заявка ЕР 732 064 стосується засобу для зменшення гіркоти, що містить ефір моно-або дігліцериду з сіллю багатоосновної карбонової кислоти. Він використовується для маскування пропранололу НС1 у рідкому розчині, однак містить також допоміжну речовину бутилпарабен. Такі консервуючі речовини непридатні для використання в педіатрії. Відомі також розчини пропранололу, приготовлені для негайного приймання. Такі розчини були приготовлені шляхом розчинення подрібнених таблеток пропранололу у водних розчинах разом з косервуючими речовинами, такими як парабени або ароматичні консерванти. Як повідомляє D. Woods в "Extemporaneous formulations of Oral Liquids, a guide", їх використання зазвичай рекомендується. До інших відомих розчинів для перорального приймання пропранололу належать розчини у вигляді сиропів, тобто приготовлені на основі сахарози, які не можуть бути застосовані в педіатричній практиці. Приклади таких сиропів описані в nd "Formulation in Pharmacy Practice" 2 ed (www.pharminfotech.co.nz), або V. Das Gupta в "Stability of Propranolol Hydrochloride Suspension and solution compounded from injection or tablets", Am. J. of Hospital Pharmacy, (1987)44:360-361. Однак, незважаючи на те, що вже існує багато лікарських складів бета-блокаторів, жодний з них непридатний для застосування в педіатричній практиці, оскільки вони містять спиртові 1 UA 107570 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 допоміжні речовини або ароматичні консерванти, такі як бензиловий спирт, які потрібно з великою обережністю застосовувати для дітей віком до трьох років. Крім того, було також виявлено, що бензойна кислота, бензойно-кислий натрій і бензойнокислий калій можуть збільшувати ризик виникнення жовтухи у новонароджених. Використання етанолу також повинно бути виключене. Таким чином, оскільки ароматичні консерванти і спиртові допоміжні речовини не дозволяється давати новонародженим і дітям молодшого віку внаслідок незрілого метаболізму, завжди існувала потреба у створенні композицій або складів, безпечних і придатних для введення бета-блокаторів дітям. ВИКЛАДЕННЯ СУТІ ВИНАХОДУ Одним з об'єктів винаходу є безспиртовий водний розчин, що містить бета-блокатор, нецукровий підсолоджувач і не містить ароматичного консерванту. Згідно з одним з варіантів здійснення винаходу, принаймні один нецукровий підсолоджувач вибирають з сахарину, солей сахарину, сахарину натрію, сахарину кальцію, сукралози, ацесульфаму калію, стевіозиду, стевіолу, манітолу, ерітрітолу, лактитолу, мальтитолу, алітаму, міракуліну, монеліну, тауматину та їх суміші, наприклад з сахарину натрію. Згідно з одним з варіантів винаходу, кількість нецукрового підсолоджувача становить 0,050,5 мас. %. Згідно з одним з варіантів винаходу принаймні один бета-блокатор вибирають з неселективного бета-блокатора, наприклад з альпренололу, буциндололу, картеололу, карведилолу, лабеталолу, левобунололу, медраксалолу, мепіндололу, метіпранололу, надололу, окспренололу, пенбутололу, піндололу, пропафенону, пропранололу, соталолу, тимололу, їх фармацевтично прийнятних солей, наприклад пропранололу або його фармацевтично прийнятних солей. Згідно з одним з варіантів винаходу бета-блокатор присутній у кількості від 0,01 до 5 мас. %, наприклад від 0,01 до 1 мас. %. Згідно з одним з варіантів винаходу водний розчин включає також принаймні одну смакоароматичну речовину і/або принаймні один загущувач. Згідно з одним з варіантів винаходу принаймні одну неароматичну консервуючу речовину вибирають з хлоробутанолу, пропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятних солей, сорбінової кислоти або її фармацевтично прийнятних солей і їх сумішей, наприклад, в кількості 0-1 мас. %, 0,01-0,1 мас. % і, наприклад, 0-0,5 мас. %. Згідно з одним з варіантів винаходу принаймні одну смакоароматичну речовину вибирають з вишневого, лимонного, лаймового, мандаринового, апельсинового, танжеринового, м'ятного, суничного, бананового, карамельного, солодцевого, маракуйя, персикового, малинового, тутті-фрутті, грейпфрутового, ванільного, вершкового, шоколадного, виноградного ароматизаторів або їх суміші, наприклад з ванільного та суничного ароматизаторів, наприклад в кількості 0-5 мас. %, наприклад, 0,01-1 мас. %, наприклад 0,01-0.5 мас. % і, наприклад 0,05-0.5 мас. %. Згідно з одним з варіантів винаходу смакоароматичною речовиною є ваніль у кількості 0,010,5 мас. %. Згідно з одним з варіантів винаходу принаймні один загущувач вибирають з похідних целюлози, гідроксіетилцелюлози, гідроксіпропілцелюлози, гідроксіпропілметилцелюлози, або метилцелюлози, полоксамерів, камедей, гуарової камеді, трагакантової камеді, аравійської камеді, ксантанової камеді, геланових камедей, похідних альгінової кислоти, альгінової кислоти, альгінату натрію, полівінілпіролідону, з силікатів, бентоніту, лапоніту, вігуму, зокрема з неіонних полоксамерів, полівінілпіролідону і простих ефірів целюлози, наприклад гідроксіетилцелюлози, наприклад в кількості 0-15 мас. %, наприклад 0,1-10 мас. %, наприклад 0,1-5 мас. % і наприклад 0,1-0,5 мас. %. Ще одним об'єктом винаходу є водний безспиртовий розчин, наприклад безспиртовий розчин, що містить бета-блокатор, нецукровий підсолоджувач(і), смакоароматичну речовину(и), до 1 мас. % неароматичного консерванту(ів) і необов'язково загущувач(і). Згідно з одним з варіантів винаходу бета-блокатор присутній у кількості від 0,01 до 20 мас. %, наприклад від 0,05 до 10 мас. %, наприклад від 0,01 до 5 мас. %, наприклад від 0,01 до 1 мас. %, від 0,1 до 5 мас. %, і наприклад від 0,1 до 1 мас. %, принаймні один неароматичний консервант присутній у кількості від 0 до 1 мас. %, наприклад від 0,01 до 0,1 мас. %, наприклад від 0 до 0,5 мас. %, принаймні один нецукровий підсолоджувач присутній у кількості від 0,01 до 5 мас. %, наприклад від 0,05 до 1 мас. %, наприклад від 0,05 до 0,5 мас. %, і, наприклад, від 0,05 до 0,2 мас. %, принаймні одна смакоароматична речовина присутня у кількості від 0 до 5 мас. %, наприклад від 0,05 до 1 мас. % і, наприклад від 0,05 до 0,5 мас. %, принаймні один 2 UA 107570 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 загущувач присутній у кількості від 0 до 15 мас. %, наприклад від 0,1 до 10 мас. %, наприклад від 0,1 до 5 мас. % і, наприклад, від 0,1 до 0,5 мас. %. Згідно з одним з варіантів винаходу бета-блокатором є гідрохлорид пропранололу у кількості 0,428 мас. % або 0,57 мас. %, принаймні одним підсолоджувачем є сахарин натрію в кількості 0,15 мас. %, принаймні однією смакоароматичною речовиною є суміш ванільного і суничного араматизаторів у кількості 0,32 мас. %, принаймні одним загущувачем є гідроксіетилцелюлоза у кількості 0,35 мас. %, і необов'язково міститься пропіонат натрію в кількості 0,10 мас. %. Згідно з одним з варіантів цього винаходу розчин, крім того, містить регулятор рН або буферний розчин, рН якого коливається від 2 до 6, наприклад від 2 до 5,5, наприклад від 3,0 до 5,0, наприклад від 2,0 до 5, наприклад 2,5 і 4. Згідно з одним з варіантів винаходу пропранолол присутній у кількості від 0,250 до 1 мас. %, а ваніль присутня у кількості від 0,01 до 1 мас. %, і розчин не містить консервуючої речовини. Згідно з одним з варіантів винаходу, пропранолол присутній у кількості від 0,01 до 1 мас. %, наприклад в кількості 0,250-1 мас. %, а принаймні одна смакоароматична речовина присутня у кількості 0,01-1 мас. %, і розчин містить консервуючу речовину у кількості 0,01-0,1 мас. %, наприклад хлоробутанол або пропіонат натрію, наприклад у кількості 0,025, 0,05, 0,075 мас. %. Згідно з одним з варіантів винаходу розчин являє собою розчин багаторазового використання. Згідно з одним з варіантів винаходу розчин придатний для перорального введення. Ще одним об'єктом цього винаходу є спосіб отримання водних розчинів за винаходом, який включає стадію розчинення бета-блокатора в розчиннику, наприклад у воді. Ще одним об'єктом цього винаходу є розчин за винаходом для застосування як лікарський препарат при лікуванні гемангіом, наприклад капілярних гемангіом, і наприклад інфантильних капілярних гемангіом. Лікарський склад за цим винаходом має ту несподівану перевагу, що коли як бета-блокатор використовується пропранолол, то можна уникнути використання будь-яких інших консервуючих речовин. З праці Takahashi et al. Ophtalmic Res. 15, 277-279, опублікованої в 1983 p., відомо, що лише бупранолол проявляє антимікробну дію при мінімальній інгібуючій концентрації 0,1 % на ріст В. Subtilis і 0.05 % на S. Aureus та Е. Соїі. Тимолол і бефунолол не проявляють такої антимікробної дії. Ще одним об'єктом цього винаходу є застосування пропранололу як консервуючої речовини. Ще одним об'єктом цього винаходу є застосування пропранололу з ванільним ароматизатором як консервуючої речовини. Ще одним об'єктом цього винаходу є пристрій, який включає контейнер і піпетку або пероральний шприц з нанесеними поділками, які дозволяють встановлювати дози на основі маси тіла пацієнта, що містить розчин за винаходом. Згідно з одним з варіантів винаходу кожна відмітка на шкалі відповідає 0,1 мл. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Несподівано було виявлено, що бета-блокатори, такі як пропранолол, справляють консервуючу дію, яка може бути використана в лікарських!' складах, призначених для пацієнтів педіатричного профілю. Традиційні ароматичні консервуючі речовини повинні бути виключені з складу педіатричних препаратів через їх токсичну дію на незрілий метаболізм, і в той же час вимагається, щоб ці препарати відповідали вимогам збереження і запобігали проліферації мікроорганізмів. Це було досягнуто при використанні цього винаходу, на основі несподіваного відкриття, що бета-блокатори, такі як пропранолол, проявляють потрібні консервуючі властивості і забезпечують стабільність водних розчинів, придатних для перорального введення дітям молодшого віку. Розчини за цим винаходом є фармацевтично прийнятними і призначені для багаторазового використання завдяки здатності до тривалого зберігання. Виявлено, що найбільш доцільним є використання винаходу для лікування інфантильних гемангіом. Під виразом "Фармацевтично прийнятний" розуміють матеріал, який не є неприйнятним з біологічних чи інших причин, наприклад, матеріал повинен мати лікарську форму за винаходом, не спричиняти будь-якої небажаної шкідливої біологічної дії або взаємодії з будь-якими іншими компонентами лікарської форми складу. Згідно з одним з варіантів об'єктом винаходу є водний розчин бета-блокатора, такого як пропранолол, який практично не містить спирту і ароматичних консервантів. Відповідно до рекомендацій Комітету по лікарським засобам для людини ЕМЕА (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005), пероральне введення широко використовується для дітей 3 UA 107570 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 молодшого віку, і рідкі лікарські склади найкращим чином пристосовані для введення дітям, які ще нездатні ковтати капсули або таблетки. Такі водні розчини включають також суспензії або емульсії, які входять в об'єм охорони цього винаходу. Вони можуть застосовуватися шляхом інстиляції, розбризкування, вприскування в ротову порожнину пацієнта, або змішуватися перед прийманням з молоком або фруктовим соком. Термін "Бета-блокатори" стосується блокатора бета-рецепторів, блокатора бетаадренергічних рецепторів, бета блокуючого агента, бета-блокуючого агента, бета-блокуючого агента, або бета-адренергічного блокуючого агента, або інших найменувань, які означають хімічну речовину, яка сповільнює зв'язування агоністів, природних або штучних, з бета-адренергічними рецепторами будь-якого типу (бета-1, бета-2, бета-3 або іншими). Згідно з цим винаходом бета-блокатором може бути неселективний бета-блокатор, бета-1селективний бета-блокатор, суміш альфа-1/бета-адренергічні антагоністи, бета-2-селективний бета-блокатор. Бета-блокатором може також бути суміш двох або більше бета-блокаторів. Наприклад, лікарські склади згідно з винаходом найкраще підходять для неселективних бета-блокаторів, таких як альпренолол, буциндолол, картеолол, карведілол, лабеталол, левобунолол, медроксалол, мепіндолол, метіпранолол, надолол, окспренолол, пенбутолол, піндолол, пропафенон, пропранолол, соталол, тімолол. Наприклад, бета-блокатором є пропранолол, який може бути присутній у формі L-або Dпропранололу, рацемату або у формі однієї з його фармацевтично прийнятних солей, таких як гідрохлоридна сіль. Бета-блокатор, що використовується, має бути присутній у розчині в кількості від 0,01 до 20 мас. %, наприклад від 0,01 до 5 мас. %, наприклад від 0,01 до 1 мас. %, наприклад від 0,01 до 0,5 мас. %, наприклад від 0,05 до 10 мас. %, і наприклад від 0,1 до 5 мас. %, і наприклад від 0,1 до 1 мас. %. Водні розчини за винаходом можуть, крім того, містити буферний розчин для забезпечення потрібного рН розчину бета-блокатора. Наприклад, потрібний рН для пропранололу коливається від 2 до 6, наприклад від 2 до 5,5, наприклад від 2 до 5, наприклад від 2,5 до 4,0, наприклад від 3,0 до 5,0, що забезпечується використанням відповідної буферної речовини, такої як мінеральні кислоти, такі як соляна кислота, або органічні кислоти, такі як лимонна кислота, або буферних сумішей, таких як суміш лимонної кислоти з лимоннокислим натрієм, суміш оцтової кислоти з оцтовокислим натрієм. Цей винахід базується на несподіваному відкритті, що водні розчини, що містять бетаблокатор, такий як пропранолол, може не містити спирту і ароматичних консервуючих речовин, хоча такі композиції призначені для використання у фармацевтичному виробництві. Зокрема, цей винахід забезпечує водні розчини бета-блокаторів, таких як пропранолол, які практично не містять консервуючих речовин і спирту. Такі розчини призначені для багаторазового використання, тобто розчини можна зберігати в інтервал між введеннями, коли введення потрібно повторити, наприклад один або два рази на день. Оскільки педіатричні препарати призначені для пацієнтів, які мають обмежений імунний захист, то, як правило, вживають всіх можливих заходів захисту, щоб запобігти бактеріальним інфекціям. Таким чином, особливо несподіваною перевагою є те, що водні розчини, які практично не містять ароматичних консервуючих речовин (а в деяких випадках практично взагалі не містять консервуючих речовин) і спирту, можуть надійно зберігатися і належним чином вводитися дітям. Термін "Ароматична консервуюча речовина" означає (крім самого бета-блокатора) будь-яку речовину, яку зазвичай додають з метою уникнути росту мікроорганізмів або уникнути небажаних побічних реакцій. Прикладами консервуючих речовин, що зазвичай застосовуються, є бензалконій хлорид, бензетоній хлорид, бензойна кислота, бензиловий спирт, цетилпіридиній хлорид, феноксіетанол, крезол, фенол, фенілетиловий спирт, фенілртутьацетат або нітрат, бензойно-кислий натрій, тимеросал, сполуки тимолу або сполуки ряду парабенів, такі як метилпарабен, етилпарабен, пропілпарабен, бутилпарабен та ізобутилпарабен. Термін "Спиртовий" відноситься до спиртів, наприклад етилового спирту. Не вміщуючи ароматичних консервантів, водні розчини згідно з цим винаходом можуть містити консервуючі речовини, які є безпечними для пацієнтів педіатричного профілю. Як такі можуть, наприклад, використовуватись хлоробутанол, дегідрооцтова кислота, дегідроацетат натрію, пропіонова кислота, сіль пропіонової кислоти, така як пропіонат натрію або пропіонат калію, сорбінова кислота, сіль сорбінової кислоти, така як сорбат калію або сорбат натрію, або їх суміші. Як правило, у водному розчині присутня відповідна кількість неароматичного 4 UA 107570 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 консерванту, що коливається від від 0 до 1 мас. %, наприклад від 0 до 0,5 мас. %, наприклад від 0,01 до 1 мас. %, наприклад від 0,01 до 0,1 мас. %. Термін "Практично не містить" означає, що розчини, що входять в об'єм охорони цього винаходу, не повинні містити ароматичну консервуючу речовину, наскільки це є реально здійсненним на практиці. Зокрема, до таких розчинів належать композиції, що містять менш ніж 0,01 мас. % досліджуваної сполуки. Виявилось, що композиції за винаходом зберігають стабільність, захищені від забруднення, а отже, придатні для використання в педіатричній практиці. Водні розчини за винаходом включають також один або більше підсолоджувачів, які, конкретніше, є нецукровими підсолоджувачами. Останні входять в склад для поліпшення смаку лікарських форм і забезпечують композиції, придатні для використання маленькими дітьми. Зокрема, підсолоджувачі маскують гіркоту та анестезіологічну дію пропранололу. Дійсно, пацієнти педіатричного профілю здатні розпізнавати солодкість на ранніх етапах життя, а також солодкий смак в сумішах, і оцінювати силу або ступінь солодкості. Можуть використовуватися будь-які штучні або природні підсолоджувані нецукрової природи, крім тих, що є непридатними для використання в педіатричних препаратах. Термін "Підсолоджувач цукрової природи" охоплює моносахариди або дисахариди, такі як, наприклад, цукроза, фруктоза, глюкоза або декстроза. Цукроза, найбільш широко вживаний підсолоджувач, являє собою дисахарид, який гідролізується в кишечнику до моносахаридів фруктози і глюкози, що легко абсорбуються. Термін "Нецукровий" поширюється на штучні підсолоджувачі, що зменшують калорійність споживаної їжі, такі як, наприклад, сахарин, солі сахарину, наприклад сахарин натрію, сахарин кальцію, сукралоза, ацесульфам калію, стевіозид, стевіол, манітол, ерітрітол, лактитол, мальтитол, алітам, міракулін, монелін і тауматин. Нецукрові підсолоджувачі є переважними в контексті цього винаходу, оскільки деякі пацієнти можуть хворіти на спадкову непереносимість фруктози або діабет, крім того, було виявлено, що цукроза викликає зниження рН в зубному нальоті, роз'їдання зубної емалі і призводить до карієсу зубів. Було також помічено, що у великих дозах фруктоза має послаблюючу дію. Найбільш переважним нецукровим підсолоджувачем є сахарин, наприклад сахарин натрію або кальцію. Аспартам, ксилітол і сорбітол переважно виключають з розчинів за цим винаходом. І сорбітол, і ксилітол можуть викликати осмотичну діарею, крім того, сорбітол розкладається з утворенням фруктози і створює, таким чином, потенційний ризик для пацієнтів, що хворіють на спадкову непереносимість фруктози і гіпоглікемію. Аспартам може бути шкідливим для пацієнтів, хворих на фенілкетонурію і зазвичай протипоказаний пацієнтам з гомозиготним аутосомно-рецесивним типом спадковості. У зв'язку з цим такі компоненти переважно виключаються з цього винаходу. Підсолоджувач повинен бути присутнім у кількості, яка відповідає рекомендаціям стосовно вимог безпеки і забезпечує ефективне маскування смаку, але в достатньо малій кількості, щоб не підсилювати добре відомий гіркий смак, як це має місце з сахарином. Кількість підсолоджувачів, як правило, коливається в межах від 0,01 до 5 мас. %, наприклад від 0,05 до 1 мас. %, наприклад від 0,05 до 0,5 мас. %, і наприклад від 0,05 до 0,2 мас. %. Деякі варіанти цього винаходу включають, крім того, смакоароматичні речовини, які мають ту перевагу, що посилюють потенціальну дію композиції на дитину, а також ту перевагу, що створюють ефект маскування смаку для інших допоміжних речовин, що містяться в композиції. Потрібний тип і кількість ароматичної смакової добавки залежить від соціально-культурних факторів, таких як вибір продуктів харчування дорослими, які можуть впливати на смакові відчуття дітей. Смакоароматичні добавки, що входять в об'єм цього винаходу, можуть бути природними або штучними, якщо вони сертифіковані виробником як харчові продукти і затверджені компетентними органами контролю. Прикладами належних смакоароматичних речовин можуть бути будь-які, що мають смак вишні, лимона, дайма, мандарина, апельсина, танжерина, м'яти, суниці, банана, карамелі, солодки, маракуйї, персика, малини, тутті-фрутті, грейпфрута, ванілі, вершків, шоколаду, винограду або їх сумішей. Враховуючи гіркий смак бета-блокаторів, зокрема пропранололу, переважними є добавки, що мають смак червоних або жовтих фруктів, а також шоколаду, ванілі, карамелі. Виявилось, наприклад, що речовини зі смаком суниці та ванілі діти приймають особливо охоче. Крім того, було виявлено, що ванільна добавка справляє консервуючу дію і підсилює 5 UA 107570 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 солодкість складу, в той час як сунична добавка найкраще придатна для маскування гіркоти бета-блокатора, такого як пропранолол. Кількості смакоароматичних речовин, як правило, коливаються в межах 0-5 мас. %, наприклад, 0,01-1 мас. %, наприклад 0,01-0,5 мас. %, наприклад, 0,05-1 мас. %. і, наприклад, 0,05-0,5 мас. %. Треба відмітити, що деякі смакоароматичні речовини можуть розчинятися в пропіленгліколі. Препарати, що містять великі кількості пропіленгліколю, не можна давати дітям віком до 4 років (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005). Згідно з цим винаходом кількість пропіленгліколю, що виникає при додаванні смакоароматичних речовин, знаходиться нижче цього рівня. Наприклад, кількість пропіленгліколю, що дорівнює 0,23 мас. %, є прийнятною для пацієнтів педіатричного профілю, і її отримують використанням суничної і ванільної смакових добавок, кількість яких відповідно становить 0,11 мас. % і 0,21 мас. %, як розкривається в складі, описаному в прикладі 1. Згідно з ще одним варіантом винаходу композиції за цим винаходом містять також загущувач для підсилення смакових якостей розчину, емульсії або суспензії. Загущена рідина більш зручна у поводженні і пристосована для того, щоб давати її дітям, не проливаючи розчин. Крім того, вона має ту перевагу, що полегшується поводження з розчином поза контейнером при використанні піпетки або перорального шприца. Прикладами загущувачів, які можуть бути використані у цьому винаході, є похідні целюлози, такі як гідроксіетилцелюлоза, гідроксіпропілцелюлоза, гідроксіпропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, камеді, гуарова камедь, трагакантова камедь, аравійська камедь, ксантанова камедь, геланова камедь, похідні альгінової кислоти, альгінова кислота, альгінат натрію, полівінілпіролідон, силікати, бентоніт, лапоніт, вігум. Полоксамери також мають загущувальні властивості. Найкращими загущувачами є гідроксіетилцелюлоза, оскільки вона найбільш придатна для використання у водних розчинах. Як правило, кількість загугцувача коливається в межах 0-15 мас. %, наприклад, 0,1-10 мас. %, наприклад, 0,1-5 мас. % і, наприклад, 0,1-0,5 мас. %. Композиції за цим винаходом можуть також містити будь-які інші допоміжні речовини, придатні для використання у фармацевтичній практиці. Вони включають, наприклад, підсилювачі розчинності, буферні розчини, забарвлюючі речовини, емульгатори та розчинники. Інші приклади традиційних буферних розчинів та допоміжних речовин, які повинен прийняти до уваги спеціаліст у цій галузі, викладені в довіднику 'Handbook of Pharmaceutical Excipients'; Ed. rd A.H. Kibbe, 3 Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000, матеріали якого включені в цю заявку шляхом посилання. Композиції і склади, що входять в об'єм охорони цього винаходу, можуть бути зазвичай отримані традиційними способами, в тому числі шляхом розчинення принаймні одного бетаблокатора, такого як пропранолол, у відповідному розчиннику, наприклад очищеній воді. Відповідні технологічні процеси зручніше проводити у відповідності з стандартами якості, визначеними, наприклад, у Керівних вказівках по валідації процесів (EMEA/CVMP/598/99), з метою включення даних про валідацію процесу виробництва в реєстраційне свідоцтво. Ще одним об'єктом винаходу є пристрій, що містить контейнер з водними розчинами за винаходом і градуйовану або з нанесеною шкалою піпетку або пероральний шприц, що показує дозу в залежності від маси тіла пацієнта. Такий пристрій буде використовуватися для зберігання і зручної доставки рідини в присінок рота дитини. Для піпетки найбільш придатним є пластичний матеріал. Оскільки, як правило, важко визначити потрібну дозу, яку можна ввести без ризику передозування (особливу у випадку, коли активним інгредієнтом є бета-блокатор), то цей контейнер і градуйована піпетка забезпечують візуальну індикацію, що дозволяє здійснювати точне дозування відповідно до маси тіла пацієнта. Контейнер може бути виконаний з пластмасової або скляної пляшки, наприклад з жовтого скла, для того щоб під час зберігання розчину запобігти небажаному руйнуванню бетаблокатора в результаті дії світла. У зв'язку з тим, що препарат призначений для пацієнтів педіатричного профілю, контейнер повинен ідеально закриватися закупорювальним засобом, недоступним для відкривання дітьми, щоб запобігти доступу до вмісту контейнера. Приклад 1: Водні розчини, що входять в об'єм охорони винаходу. 6 UA 107570 C2 1 0,43г 0,125 Пропранолол НС1, що відповідає пропранололу Гідроксіетилцелюлоза Сахарин натрію Пропіонат натрію Сунична смакоароматична речовина Ванільна смакоароматична речовина (пропіленгліколь з смакоароматичних речовин) Моногідратована лимонна кислота Очищена вода 5 10 2 0,285 г 0,250 г 0,35 г 0,15 г 0,10 г 0,11г 0,21г 0,23 г рН = 3 QSP 100 мл 3 0,428 0,375 г 4 0,57 0,50 0,35 г 0,15 г 0,11г 0,21г 0,23 г рН = 3 QSP100мл Розчини готували, поміщуючи більшу частину потрібної очищеної води у відповідну ємність з нержавіючої сталі. Додавали і розчиняли при помішуванні такі компоненти: а) гідроксіетилцелюлозу; б) сахарин натрію; в) гідрохлорид пропранололу; г) суничну смакоароматичну речовину; д) ванільну смакоароматичну речовину. Потім, з допомогою водного розчину моногідратованої лимонної кислоти, регулювали рівень рН розчину до значення рН = 3,0. В кінці готовий продукт доводили до кінцевого об'єму рештою кількості води і старанно перемішували. Після фільтрування приготовлені розчини можна розливати в пляшки жовтого скла і закривати закупорювальним засобом, недоступним для відкривання дітьми. Приклад 1: Мікробіологічні дані. Для визначення мікробіологічної активності і стійкості у відношенні різних штамів мікроорганізмів випробувались такі склади. 15 Компоненти Гідрохлорид пропранололу Гідроксіетилцелюлоза, наприклад, натросол ННХ250 Сахарин натрію Гідрофільна смакоароматична речовина Моногідратована лимонна кислота Консервант Очищена вода 20 25 30 35 Розчин А 0,50 г На 100 мл Розчин В 0,50 г Розчин С 0,50 г 0,35 г 0,35 г 0,35 г 0,15 г 0,15 г 0,15 г 0,5 г (ваніль) 0,5 г (карамель/ваніль) 0,5 г (суниця) Qs рН - 5,00 Qs рН = 3,00 Qs рН = 3,00 Відсутній Метилпарабен 0,1г Відсутній Qs до 100 мл Qs до 100 мл Qs до 100 мл В цих тестах всі випробувані продукти були інокульовані 200 мл кожного тестового штаму, розведеного в триптоновій солі. Підрахунок мікроорганізмів проводили в день 0, 14 і 28, після цього проби нейтралізували в 9 мл нейтралізуючого розчину (10 хвилин), що містить твін 80 (10 %), лецитин (2 %), сапонін тіосульфат (0,5 %) і стерильну дистильовану воду, і потім 1 мл цієї нейтралізованої суміші переносили в чашки Петрі і покривали 15 мл агарового середовища (середовище на основі тріпказо-соєвого агару у випадку аеробних бактерій і середовище на основі Сабуро декстрозного агару для дріжджових і пліснявих грибків). Підрахунок був завершений через 24-48 годин інкубації при 22.5 °C ± 2.5 °C для аеробних бактерій і 48-72 години при 22.5 °C ± 2.5 °C для для дріжджових і пліснявих грибків. Для кожного випробуваного розчину наведені нижче результати показують число колонієутворюючих одиниць на 1 мл, тобто КОЕ/мл тестованого продукту і коефіцієнт зменшення (в log) у порівнянні з числом мікроорганізмів, представлених в інокуляті. Результати наводяться нижче в таблиці в КОЕ/мл тестованого продукту і в логарифмічному зниженні. Тестовані зразки провірялись у відношенні таких мікроорганізмів: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeraginosa, Escherichia coli, Candida albicans, and Aspergillus Niger. Для кожного досліджуваного розчину наведені нижче результати показують число виділених мікроорганізмів для різних штамів, а також коефіцієнт зменшення (в log) у порівнянні з числом мікроорганізмів, представлених в інокуляті. Як правило, зниження від >4.7 log або більше означає повне зникнення мікроорганізмів в залежності від чутливості апаратури. 7 UA 107570 C2 Розчин А: Штам Інокулят S. aureus P. aeruginosa Ε. coli С, albicans A. Niger 9.8.10 5 5.10 6 1.3.10 5 0.9.10 5 1.3.10 5 День 0 6 1.10 5 log 4.7 log 5 log 4 log 3 6.8. 10 1.3 log 28 днів < 10 < 10 < 10 5 log > 4.7 log > 5 log > 4 log 1.4 log Відповідність критеріям Євр. фармакопеї + + + + + Розчин В: Штам Інокулят S. aureus P. aeruginosa І- coli С. albicans A. Niger 9.8.10 5 5.10 6 1.3.10 5 0.9.10 5 1.3.10 5 День 0 6 1.10 < 10 5 8.5.10 5 1.3.10 5 3.4.10 14 днів < 10 < 10 < 10 5 log > 4.7 log > 5 log > 4 log 1.5 log 28 днів < 10 < 10 < 10 5 log > 4.7 log > 5 log > 4 log 1.9 log Відповідність критеріям Євр. фармакопеї + + + + + Розчин Е: Штам S. aureus P. aeruginosa E. coli С. albicans A Niger 5 Log R через 14 днів Log R через 28 днів > 5 log > 4.7 log > 5 log > 4 log 2 log > 5 log > 4.7 log > 5 log >4 log 0.4 log Відповідність критеріям Євр. фармакопеї + + + + Відповідність критеріям фармакопеї США + + + + + Рекомендовані критерії (Європейська фармакопея, 6-не видання (2008)) (Гл. 5.1.3) для пероральних складів. Бактерії Дріжджові та плісняві грибки Т0 +14 днів 3 log 1 Log Т0 +28 днів Приріст відсутній Рекомендовані критерії (Фармакопея США) для пероральних складів. 10 Бактерії Дріжджові та плісняві грибки 15 20 Т0 + 14 днів 1 log Приріст відсутній Т0 + 28 днів Приріст відсутній Таким чином, з рекомендованих критеріїв (Європейська фармакопея, глава 5.1.3) для пероральних складів ясно видно, що склади за винаходом залишаються адаптованими у відношенні розвитку мікроорганізмів. Склад, що містить суничну добавку як єдину смакоароматичну речовину, при концентрації, що має місце у наведеному прикладі, не відповідає вимогам випробування відповідно до критеріїв Європейської фармакопеї (5.1.3) для пероральних складів. Приклад 3: Застосовуючи метод, аналогічний описаному в прикладі 2, було продемонстровано консервуючу дію пропранололу шляхом випробування таких композицій, як розчин С і розчин D, у відношенні зазначених раніше штамів. 8 UA 107570 C2 Компоненти Гідрохлорид пропранололу Гідроксіетилцелюлоза, наприклад, натросол ННХ250 Гідрофільна смаковоароматична речовина Сахарин натрію Консервант Моногідрат лимонної кислоти Очищена вода На 100 мл Розчин С Розчин D Пласебо (не містить 0,50 г пропранололу НС1) 0,35 г 0,35 г 0,11 г суниця 0,11г суниця 0,21 г ваніль 0,21 г ваніль 0,15 г 0,15 г Відсутній Відсутній Qs pH=2,84 або 3,0 Qs pH=3,00 Qs до 100 мл Qs до 100 мл Розчин С: Штам S. aureus P. aeruginosa Ε.coli С albiains Л. Niger Log R через 14 днів Log R через 28 днів >4,9 log >4,8 log > 5 log 1,6 log 0,6 log >4,9 log >4,8 log > 5 log 1,6 log 1,5 log Відповідність критеріям Євр. фармакопеї + + + + Відповідність критеріям фармакопеї США + + + + + Розчин D: Штам S. aureus P. aerugiaosa Ε. coli С albicans A. Niger 5 10 Log R через 14 днів Log R через 28 днів >4,9 log >4,8 log > 5 log >4,9 log 3,2 log >4,9 log >4,8 log > 5 log >4,9 log 2,6 log Відповідність критеріям Євр. фармакопеї + + + + + Відповідність критеріям фармакопеї США 1 + + 1 + Результати свідчать про те, що склад з плацебо і без консервуючої речовини через 14 і 28 днів не відповідає рекомендаціям Європейської фармакопеї і фармакопеї США. Композиція ж, що містить пропранолол, наприклад 0,50 г/100 мл без консервантів, відповідала цим критеріям навіть через 28 днів. Для всіх випробуваних розчинів результати показали зменшення (в log) у порівнянні з числом мікроорганізмів, представлених в інокуляті. Приклад 4: Оцінка консервуючої дії пропранололу 0,125 % методом, аналогічним тому, що застосовувався в прикладі 2. Гідрохлорид пропранололу 0,143 г, що відповідає Гідроксіетилцелюлоза, наприклад, натросол ННХ250 Сахарин натрію Гідрофільна смакоароматична речовина Консервант, наприклад пропіонат Моногідрат лимонної кислоти Очищена вода 15 9 Розчин F 0,125 г Розчин G 0,125 г пропранололу 0,35 г 0,35 г 0,15 г 0,11 г суниця 0,21 г ваніль Відсутній Qs pH=3,0 Qsflo 100 мл 0,15 г 0,11г суниця 0,21 г ваніль 0,1г Qs pH=3,07 Qs до 100 мл UA 107570 C2 Розчини F: Штам Log R через 14 днів S. aureus Ρ. aeruginosa E. coli С. albicans А. Niger >4,9 log >4,8 log >5 log 3,4 log 0,7 log Відповідність Відповідність критеріям критеріям Log R через 28 днів Євр. фармакопеї фармакопеї США >4,9 log + + >4,8 log + + > 5 log + + >4,9 log + + 0,3 log + Розчин G Штам Log R через 14 днів .S aureus P. aeruginosa Ε ail) С albicum A. Niger 5 >4,9 log >4,8 log > 5 log >4,5 log >4,5 log Відповідність Відповідність критеріям критеріям Log R через 28 днів Євр. фармакопеї фармакопеї США >4,9 log + + >4,8 log + + >5tog + + >4,5 log + + >4,5 log + + Результати свідчать про те, що склад F без консервуючої речовини через 14 і 28 днів не відповідає рекомендаціям Європейської фармакопеї. Приклад 5: Оцінка консервуючої дії пропранололу 0,250 і 0,375 % методом, аналогічним тому, що застосовувався в прикладі 2. Гідрохлорид пропранололу, що відповідає пропранололу Сахарин натрію Гідрофільна смакоароматична речовина Консервант, наприклад пропіонат Моногідрат лимонної кислоти Очищена вода Розчин Η 0,285 г 0,250 г 0,15 г 0,11 г суниця 0,21 г ваніль Відсутній Qs pH=3,0 Qs до 100 мл Розчин І 0,428 г 0,375 г 0,15 г 0,11 г суниця 0,21 г ваніль Відсутній Qs pH=3,07 Qs до 100 мл Розчини Н: Штам S. aureus S. aureus E. coli C. albicans A. Niger Log R через 14 днів >5 log >4,9 log >4,9 log >4,9 log 1,6 log Відповідність Відповідність критеріям критеріям Log R через 28 днів Євр. фармакопеї фармакопеї США >5 log + 1 >4,9 log + + >4,9 log + + >4,9 log + + 2,2 log + + 10 10 UA 107570 C2 Розчини І: Штам S. aureus S. aureus E. coli C. albicans A. Niger 5 Log R через 14 днів >51og >4,9 log >4,9 log 4,9 log 1,9 log Відповідність Відповідність критеріям Log R через 28 днів критеріям Євр. фармакопеї фармакопеї США >5 1og + + >4,9 log + + >4,9 log + >4,9 log + + 2,5 log + + Результати свідчать про те, що склади Η та І без консерванту через 14 і 28 днів відповідає рекомендаціям Європейської фармакопеї. Приклад 6: Оцінка консервуючої дії пропранололу 0,375 % з консервантом або без нього в присутності гідроксіетилцелюлози методом, аналогічним тому, що застосовувався в прикладі 2. Розчин J Розчин К Гідрохлорид пропранололу 0,428 г, що 0,375 г 0,375 г відповідає пропранололу Гідроксіетилцелюлоза, наприклад, 0,35 г 0,35 г натросол ННХ250 Сахарин натрію 0,15 г 0,15 г Гідрофільна смакова речовина 0,11 г суниця 0,21 г ваніль 0,11г суниця 0,21 г ваніль Консервант, наприклад пропіонат Відсутній 0,1г Моногідрат лимонної кислоти Qs pH=2-6 QspH=2-6 Очищена вода О^до 100 мл Qs до 100 мл 10 15 20 25 30 35 Приклад 7: Оцінка консервуючої дії пропранололу 0,375 % з консервантами різної концентрації, наприклад 0,025, 0,05, 0,075 %; наприклад пропіонатом, методом, аналогічним тому, що застосовувався в прикладі 2. Приклад 8: Випробування на багаторазове використання в нормальних умовах Розчин D випробували таким чином: вводили піпетку і занурювали у пляшечку, що містить розчин за винаходом. Піпетку споліскували водою з-під крана і залишали на столі до наступного використання. Цю процедуру виконували двічі в день впродовж одного місяця. В іншому подібному прикладі використовували забруднену піпетку. В обох випадках використання критерії Фармакопеї задовольнялись. Таке випробування виконують для імітації реальних життєвих умов використання розчину за винаходом. Піпетка використовується для вимірювання кількості препарату, що вводиться пацієнту, і іноді зазначену кількість вводили безпосередньо в рот пацієнта, а в інших випадках після зазначеного використання піпетку залишали на столі, не споліскуючи її. Цей тест також імітує ситуацію, коли піпетка під час використання забруднюється мікроорганізмами, не споліскується і вводиться ще раз в розчин. В результаті розчин може бути забруднений мікроорганізмами. Таким чином, цей тест, описаний у прикладі 8, що задовольняє критеріям Фармакопеї, свідчить про те, що розчин за винаходом являє собою розчин для багаторазового використання, наприклад до 100 разів. Приклад 9: Клінічний протокол 1) Діагноз і критерії включення: пацієнт підходить для участі в дослідженні, якщо він/вона відповідає всім викладеним нижче критеріям: а) до проведення будь-яких процедур клінічного дослідження від батьків/законних опікунів повинна бути отримана письмова інформована згода на участь у дослідженні і використання знімків пацієнта, б) при включенні вік пацієнта становить від 35 до 150 днів включно, в) у пацієнта присутня лицьова проліферуюча інфантильна гемангіома (ІГ), наприклад велика лицьова проліферуюча ІГ з найбільшим діаметром принаймні 1,5 см, що вимагає системного терапевтичного лікування. 11 UA 107570 C2 5 2) Спосіб введення: введення перорального розчину пропранололу відповідно до прикладу 1, наведеного вище, склад 1, 2 і 3 з прикладу 1, двічі на день (вранці і в кінці дня) впродовж 3 або 6 місяців. 3) Процедура титрування: ДО - 1 мг/кг/день, Д7 збільшення до 2 мг/кг/день, (для З мг/кг/день група), Д14 збільшення до 3 мг/кг/день (для 3 мг/кг/день група). 4) Тривалість лікування: пропранолол приймають впродовж 3 місяців або 6 місяців, в залежності від призначеної схеми приймання препарату. 5) Критерії оцінки: Попередніми критеріями оцінки є зміна досліджуваної ІГ відносно вихідних значень до W24. 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Безспиртовий водний розчин, що містить пропранолол або його фармацевтично прийнятну сіль, нецукровий підсолоджувач і містить менше за 0,01 мас. % ароматичної консервуючої речовини. 2. Водний розчин за п. 1, в якому пропранолол або його фармацевтично прийнятна сіль наявний у кількості від 0,01 до 5 мас. %, наприклад, від 0,01 до 1 мас. %. 3. Водний розчин за п. 1 або 2, що додатково містить принаймні одну смакоароматичну речовину та/або принаймні один загусник. 4. Водний розчин за п. 3, в якому принаймні одну смакоароматичну речовину вибирають з вишневого, лимонного, лаймового, мандаринового, апельсинового, танжеринового, м'ятного, суничного, бананового, карамельного, солодцевого, маракуйя, персикового, малинового, туттіфрутті, грейпфрутового, ванільного, вершкового, шоколадного, виноградного ароматизаторів або їх суміші, наприклад з ванільного та суничного ароматизаторів, в кількості від 0 до 5 мас. %, наприклад, від 0,01 до 1 мас. % і, наприклад, від 0,01 до 0,5 мас. %. 5. Водний розчин за п. 4, в якому принаймні однією смакоароматичною речовиною є ваніль у кількості 0,01-0,5 мас. %. 6. Водний розчин за п. 4 або 5, в якому принаймні один загусник вибирають з похідних целюлози, гідроксіетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози або метилцелюлози, полоксамерів, з камедей, гуарової камеді, трагакантової камеді, аравійської камеді, ксантанової камеді, геланових камедей, похідних альгінової кислоти, альгінової кислоти, альгінату натрію, полівінілпіролідону, з силікатів, бентоніту, лапоніту, вігуму, зокрема з неіонних полоксамерів, полівінілпіролідону і простих ефірів целюлози в кількості 0-15 мас. %, наприклад, 0,1-10 мас. %, наприклад, 0,1-5 мас. % і, наприклад, 0,1-0,5 мас. %. 7. Водний розчин за п. 6, в якому принаймні одним загусником є гідроксіетилцелюлоза. 8. Водний розчин за будь-яким з пп. 1-7, що додатково містить принаймні одну неароматичну консервуючу речовину в кількості від 0,01 до 1 мас. %. 9. Водний розчин за п. 8, в якому неароматичну консервуючу речовину вибирають з хлоробутанолу, пропіонової кислоти і сорбінової кислоти фармацевтично прийнятних солей, і їх сумішей. 10. Водний розчин за будь-яким з пп. 1-9, що додатково містить принаймні один регулятор рН або буферний розчин. 11. Водний розчин за п. 10, в якому рН знаходиться в межах від 2 до 6, наприклад, від 2 до 5,5, наприклад, від 3,0 до 5,0, наприклад, від 2,0 до 5,0, наприклад, 2,5 і 4. 12. Водний розчин за будь-яким з пп. 1-11, в якому принаймні один нецукровий підсолоджувач вибирають з сахарину, солей сахарину, сахарину натрію, сахарину кальцію, сукралози, ацесульфаму калію, стевіозиду, стевіолу, манітолу, еритритолу, лактитолу, мальтитолу, алітаму, міракуліну, монеліну, тауматину та їх суміші, наприклад з сахарину натрію у кількості 0,05-0,5 мас. %. 13. Водний розчин за п. 4, в якому пропранолол присутній у кількості від 0,250 до 1 мас. %, а ваніль присутня у кількості від 0,01 до 1 мас. %, і в якому зазначений водний розчин не містить консервуючої речовини. 14. Водний розчин за будь-яким з пп. 1-13, в якій бета-блокатором є гідрохлорид пропранололу у кількості 0,428 мас. % або 0,57 мас. %, в якій принаймні одним підсолоджувачем є сахарин натрію в кількості 0,15 мас. %, в якій принаймні однією смакоароматичною речовиною є суміш ванільного і суничного ароматизаторів у кількості 0,32 мас. %, принаймні одним загусником є гідроксіетилцелюлоза у кількості 0,35 мас. %, і яка необов'язково містить пропіонат натрію в кількості 0,10 мас. %. 15. Водний розчин за будь-яким з пп. 1-14, який являє собою розчин багаторазового використання. 12 UA 107570 C2 5 10 16. Розчин за будь-яким з пп. 1-15, для використання як лікарський засіб при лікуванні гемангіом, наприклад капілярних гемангіом, наприклад, інфантильних капілярних гемангіом. 17. Спосіб отримання водних розчинів за будь-яким з пп. 1-16, що включає стадію розчинення пропранололу або його фармацевтично прийнятної солі в розчиннику, наприклад у воді. 18. Пристрій, який включає контейнер і піпетку або пероральний шприц з нанесеними поділками, що дозволяють встановлювати дози на основі маси тіла пацієнта, який містить розчин за будь-яким з пп. 1-16. 19. Пристрій за пунктом 18, в якому ціна кожної поділки шкали становить 0,1 мл. 20. Застосування пропранололу як консервуючої речовини. 21. Застосування пропранололу та ванільної смакоароматичної добавки як консервуючої речовини. Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13