Спосіб отримання препарату для інфузійної терапії і отриманий цим способом препарат для інфузійної терапії

Реферат: Винахід належить до галузі фармацевтики, а саме до способів отримання такого виду препаратів, як препарати для інфузійної терапії. Спосіб отримання препарату для інфузійної терапії за винаходом передбачає отримання розчину препарату шляхом розчинення в нагрітій апірогенній дистильованій воді твердих компонентів препарату для інфузійної терапії, перемішування одержаного розчину препарату, охолодження розчину препарату, фільтрування розчину препарату через фільтр, фасування розчину препарату в місткості і стерилізацію ємностей з розчином препарату, причому розчинення твердих компонентів препарату для інфузійної терапії здійснюють в апірогенній дистильованій воді, що нагріта до температури 3050 °С, як тверді компоненти використовують хлорид натрію, хлорид калію, хлорид кальцію, хлорид магнію, лактат натрію і багатоатомний спирт, причому як багатоатомний спирт використовують сорбітол або ксилітол, у визначеному співвідношенні компонентів, крім того, перемішування одержаного розчину препарату здійснюють протягом 20-30 хвилин, а як фільтр використовують мембранний фільтр марки Durapore або мембранний фільтр марки EXPRESS PLUS. Винахід також стосується препарату, отриманого таким способом. UA 108657 C2 (12) UA 108657 C2 UA 108657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до області фармацевтики, а саме до способів отримання такого виду препаратів як препарати для інфузійної терапії. Препарати для інфузійної терапії застосовуються в медицині при крововтратах, причиною яких можуть бути поранення, травми і хірургічні операції, а також у разі потреби застосування методів лікування, пов'язаних з регулюванням об'єму крові, складу крові і інших характеристик крові. Препарати для інфузійної терапії мають таку препаративну форму як інфузійні розчини. По своїй лікувальній дії препарати для інфузійної терапії умовно ділять на наступні групи: - гемодинамічні препарати (інші назви, що зустрічаються в літературі, - протишокові, волемічні), виконують роль замінників плазми, і відновлюють об'єм, гемодинаміку і мікроциркуляцію циркулюючої рідини при крововтраті і шоці; - дезінтоксикаційні препарати, використовують при інтоксикаціях різної етіології; - препарати для регуляції водно-сольового і кислотно-лужного балансу крові, застосовують для заповнення крововтрати з метою стабілізації об'єму циркулюючої плазми, поліпшення властивостей реологій крові, нормалізації іонного складу і рН крові; - препарати для парентерального живлення; - препарати комплексної дії, які можуть застосовуватися і як гемодинамічні препарати, і як дезінтоксикаційні препарати, і як препарати для регуляції водно-сольового і кислотно-лужного балансу крові. Відомий препарат для інфузійної терапії(дивитися патент РФ RU 2262340 С1, опубл. 20.10.2005), який отримують способом, що включає такі дії як отримання розчину препарату шляхом розчинення в нагрітій до температури 40-70°3 апірогенній дистильованій воді твердих компонентів препарату для інфузійної терапії - солі натрію і колоїдної речовини полімерної природи, перемішування отриманого розчину препарату впродовж 30-60 хв, температурна обробка розчину препарату шляхом нагрівання отриманого розчину до температури 90-100°3 і витримки при цій температурі впродовж 15-30 хв, охолодження розчину препарат, фільтрування розчин препарат послідовні через мікрофільтр з діаметром пора 0,8 мкм і/або 0,45 мкм і стерилізуючий фільтр з діаметром пора 0,22 мкм, фасування розчину препарат в ємності і стерилізація ємностей з розчином препарату. Недоліком цього способу є те, що отримуваний за описаним способом препарат для інфузійної терапії із-за своїх фізико-хімічних характеристик, зокрема, іонного складу, не заповнює потребу організму в таких життєво необхідних іонах як іони калію, кальцію, магнію. Тому описаний препарат для інфузійної терапії не може нормалізувати гемодинаміку і мікроциркуляцію циркулюючої рідини в кровоносній системі, і може застосовуватися тільки впродовж дуже короткого періоду часу у разі екстреної необхідності заповнення об'єму крові і стабілізації стану організму - після застосування описаного препарату для інфузійної терапії через короткий період часу потрібне введення вже іншого препарату, здатного повноцінно нормалізувати гемодинаміку і мікроциркуляцію циркулюючої рідини в кровоносній системі. Однією з проблем отримання препаратів для інфузійної терапії є наявність в цих препаратах так званих бактерійних ендотоксинів. Бактерійні ендотоксини - це структурні компоненти певних бактерій, які вивільняються при розпаді бактерійних клітин. Самі по собі бактерійні ендотоксини не є токсичними речовинами, проте їх попадання в організм активує імунну систему, внаслідок чого йде процес активації моноцитів і макрофагів - що призводить до вивільнення цілого ряду протизапальних медіаторів, таких як чинник некрозу пухлини, інтерлейкіни і інших агентів, і появі ланцюжка каскадних протизапальних реакцій. Виникнення каскадних протизапальних реакцій супроводжується підвищенням температури і лихоманкою, що у разі сильної реакції організму може привести навіть до так званого ендотоксичного шоку з можливістю летального кінця. Тому нормативні документи визначають максимально допустиме значення змісту бактерійних ендотоксинів в 0,19 МО/мл розчину. Нагрівання розчину препарату, фільтрування розчину препарату через стерилізуючий фільтр і стерилізація ємностей з розчином препарату дозволяє зменшити до необхідної норми зміст бактерійних клітин, проте не зменшує кількість бактерійних ендотоксинів. Тому недоліком описаного способу отримання препарату для інфузійної терапії є високий вміст бактерійних ендотоксинів в отримуваному препараті для інфузійної терапії. Крім того, недоліком описаного способу отримання препарату для інфузійної терапії є також те, що він вимагає велику кількість дій, є енерговитратним і витратним за часом. Такі дії в способі як розчинення твердих компонентів препарату для інфузійної терапії в нагрітій до температури 40-70 °C апірогенній дистильованій воді, перемішування отриманого розчину препарату в періоді часу до 60 хв, температурна обробка розчину препарату шляхом нагрівання розчину препарату до температури 90-100 °C і витримки при цій температурі впродовж 15-30 хв, фільтрування розчину препарату послідовне через мікрофільтри з діаметром пір 0,8 мкм і/або 1 UA 108657 C2 5 10 15 20 25 30 35 0,45 мкм, призводять до підвищених витрат енергії на нагрівання розчинів і підвищеної витрати час на отримання готовий продукт. Вказані раніше дії потрібні в описаному способи через те, що один з твердих компонентів препарату для інфузійної терапії є колоїдною речовиною полімерної природи(в якості якого, наприклад, можуть бути використані такі речовини як декстран, крохмаль, модифікований крохмаль, желатин, а також їх суміші). Для розчинення колоїдної речовини полімерної природи потрібна підвищена температура розчинів, для отримання однорідного розчину колоїдної речовини полімерної природи, що не містить грудок і часток, потрібне інтенсивне тривале перемішування розчинів при підвищеній температурі і фільтрування розчинів. Крім того, колоїдні речовини полімерної природи можуть містити значну кількість бактерійних клітин, тому виникає необхідність у фільтруванні розчину препарату через стерилізуючий фільтр. Завданнями винаходу є удосконалення способу отримання препарату для інфузійної терапії і удосконалення препарату для інфузійної терапії шляхом зміни дій способу отримання препарату для інфузійної терапії і зміни складу препарату для інфузійної терапії. Перша задача вирішується способом отримання препарату для інфузійної терапії, який включає такі дії як отримання розчину препарату шляхом розчинення в нагрітій до температури 30-50 °C апірогенній дистильованій воді твердих компонентів препарату для інфузійної терапії, як тверді компоненти препарату для інфузійної терапії використовують хлорид натрію, хлорид калію, хлорид кальцію, хлорид магнію, лактат натрію і багатоатомний спирт, як багатоатомний спирт використовують сорбітол або ксилітол, при наступному співвідношенні компонентів у мас. %: багатоатомний спирт 5,0-7,0 лактат натрію 1,6-2,2 хлорид натрію 0,5-0,7 0,025хлорид калію 0,035 0,007хлорид кальцію 0,013 0,017хлорид магнію 0,023 апірогенна дистильована вода решта, перемішування отриманого розчину протягом 20-30 хвилин, охолодження розчину препарату, фільтрування розчину препарату через фільтр, причому в якості фільтру використовують мембранний фільтр марки Durapore або мембранний фільтр марки EXPRESS PLUS, фасування розчину препарату в ємності і стерилізація ємностей з розчином препарату. Друга задача вирішується препаратом для інфузійної терапії, який отримують за зазначеним вище способом, який характеризується вмістом бактерійних ендотоксинів менше 0,1875 МО/мл розчину та містить розчиненні в апірогенній дистильованій воді хлорид натрію, хлорид калію, хлорид кальцію, хлорид магнію, лактат натрію і багатоатомний спирт, причому як багатоатомний спирт містить сорбітол або ксилітол, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: багатоатомний спирт 5,0-7,0 лактат натрію 1,6-2,2 хлорид натрію 0,5-0,7 0,025хлорид калію 0,035 0,007хлорид кальцію 0,013 0,017хлорид магнію 0,023 апірогенна дистильована вода решта. Сорбітол - шестиатомний спирт з формулою С6Н14О6, має вигляд білого кристалічного порошку з солодким смаком. Сорбітол є джерелом енергії з незалежним від інсуліну метаболізмом - він метаболізується до фруктози - що не призводить до підвищення концентрації глюкози в крові. Наявність сорбітолу в крові сприяє нормалізації вуглеводного і енергетичного обміну, стимулює окислення жирних кислот по некетогенному шляху метаболізму і сприяє легшому використанню кетонних тіл в циклі Кребса, що сприятливо відбивається на поліпшенні функціонального стану гепатоцитів, в яких поновлюється депо глікогену, посилює моторику кишечника за рахунок прямого впливу на нервово-рецепторний апарат кишкової стінки і посилення синтезу і секреції вилликініну, холецистокініну і вітамінів групи В. 2 UA 108657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ксилітол - п'ятиатомний спирт з формулою СН2ОН(СНОН)3СН2ОН, має вигляд безбарвних кристалів з солодким смаком. Ксилітол, як і сорбітол, є джерелом енергії, і відноситься до проміжних продуктів вуглеводного обміну у людей і тварин. Кінцевим продуктом окислення ксилітолу є вуглекислий газ, який виділяється, в основному, з повітрям, що видихається. Лактат натрію сприяє корекції кислотно-лужного балансу плазми крові, а також бере участь в реакціях вуглеводно-енергетичного обміну, поновлює і стимулює функції клітин ретикулоендотеліальної системи, печінки і бруньок. Наявність у складі препарату для інфузійної терапії таких солей як хлорид натрію, хлорид калію, хлорид кальцію і хлорид магнію є джерелом таких життєво необхідних іонів як іони натрію, калію, кальцію і магнію, і сприяє нормалізації водно-сольового і кислотно-лужного балансу крові. Зміст хлориду натрію, хлориду калію, хлориду кальцію і хлориду магнію у вказаних концентраціях дозволило отримати препарат, який також збалансований за змістом хлорид-іонов. Сукупність усіх компонентів отримуваного препарату і їх наявність в отримуваному препараті у вказаних концентраціях, дозволило створити препарат для інфузійної терапії комплексної дії, що дозволяє застосовувати отримуваний препарат як для заповнення крововтрати з метою стабілізації об'єму циркулюючої плазми, нормалізації гемодинаміки і мікроциркуляції циркулюючої рідини в кровоносній системі так і для поліпшення властивостей реологій крові, нормалізації іонного складу і рН крові. Введення до складу препарату для інфузійної терапії таких компонентів як багатоатомний спирт, лактат натрію, хлорид калію, хлорид кальцію, хлорид магнію, які є легкорозчинними у воді речовинами, також дозволило виключити із способу отримання препарату для інфузійної терапії такі дії як температурна обробка розчину препарату і фільтрування розчину препарату через мікрофільтр, зменшити час перемішування отриманого розчину препарату до 20-30 хвилин, понизити нагрів апірогенною дистильований води до температури 30-50 °C, що у свою чергу зменшує кількість дій в способі отримання препарату для інфузійної терапії, призводить до значного зниження енерговитрат на нагрів розчину і зменшення витрат часу, необхідного для отримання готового продукту. Щоб отримати препарат для інфузійної терапії з необхідним значенням змісту бактерійних ендотоксинів, в заявленому способі отримання препарату для інфузійної терапії використовують як фільтр мембранний фільтр марки Durapore або мембранний фільтр марки EXPRESS PLUS. Компанія MERCK MILLIPORE випускає мембранні фільтри марки DURAPORE вже 30 років. В усіх мембранних фільтрах марки DURAPORE використовуються в якості фільтрувальних елементів однакові за матеріалом гідрофільні мембрани, які відрізняються тільки розміром пор є мембрани з розміром пор 0,22 мкм, 0,45 мкм та 0,65 мкм, крім того, у специфікації на фільтри зазначається, що всі вони мають однакові характеристики щодо рівня бактерійних ендотоксинів після фільтрації незалежно від розміру пор. Інформація щодо характеристик мембранні фільтри марки DURAPORE викладена на вебсторінках на офіційному сайті виробника мембранних фільтрів компанії MERCK MILLIPORE з адресами: http://www.merckmillipore.com/RU/en/product/Durapore®-Membrane-Filters, MM_NFC7631;pgid=v4JMKfaY4J1SRpEoKv5gbl75000049JWWfUr;sid=eZPPskfZuPTshNYLJrfOqmMwBUN7RN7kRLv4STbZeKhfs-3oVGqLXFaCi2LWpADcLhq5Svuq42GvAVC7hEXDg8GzJLu8hc10Q0xmKNZvi5glaCIVTdfPri4OndA_GcaubEK9Yuq42GhN7kRJEXDg8 http://www.merckmillipore.com/RU/en/product/Durapore®-Membrane-Filters, MM_NFC7631;pgid=v4JMKfaY4J1SRpEoKv5gbl75000049JWWfUr;sid=eZPPskfZuPTshNYLJrfOqmMwBUN7RN7kRLv4STbZeKhfs-3oVGqLXFaCi2LWpADcLhq5Svuq42GvAVC7hEXDg8GzJLu8hc10Q0xmKNZvi5glaCIVTdfPri4OndA_GcaubEK9Yuq42GhN7kRJEXDg8#specifications http://www.merckmillipore.com/RU/en/product/Durapore®-Membrane-Filters, MM_NFC7631;pgid=v4JMKfaY4J1SRpEoKv5gbl75000049JWWfUr;sid=eZPPskfZuPTshNYLJrfOqmMwBUN7RN7kRLv4STbZeKhfs-3oVGqLXFaCi2LWpADcLhq5Svuq42GvAVC7hEXDg8GzJLu8hc10Q0xmKNZvi5glaCIVTdfPri4OndA_GcaubEK9Yuq42GhN7kRJEXDg8#ordering-information. В усіх мембранних фільтрах марки EXPRESS PLUS використовуються в якості фільтрувальних елементів однакові за матеріалом гідрофільні мембрани, які відрізняються тільки розміром пор - є мембрани з розміром пор 0,22 мкм та 0,45 мкм, крім того, у специфікації 3 UA 108657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 на фільтри зазначається, що всі вони мають однакові характеристики щодо рівня бактерійних ендотоксинів після фільтрації незалежно від розміру пор. Інформація щодо характеристик мембранні фільтри марки EXPRESS PLUS викладена на веб-сторінках на офіційному сайті виробника мембранних фільтрів компанії MERCK MILLIPORE з адресами: http://www.merckmillipore.com/RU/en/product/Millipore-Express®-PLUS-Membrane-Filters, MM_NF-C2997 http://www.merckmillipore.com/RU/en/product/Millipore-Express®-PLUS-Membrane-Filters, MM_NF-C2997#specifications http://www.merckmillipore.com/RU/en/product/Millipore-Express®-PLUS-Membrane-Filters, MM_NF-C2997#ordering-information Були проведені дослідження по заміні на виробничій установці фільтрів, які застосовувались раніш, на мембранні фільтри марки DURAPORE моделей DVPP04700, GVWP04700 та HVLP04700, та на мембранні фільтри марки EXPRESS PLUS моделей GPWP04700 та HPWP04700, які мають діаметр фільтру 47 мм - ці мембранні фільтри підходять за своїми розмірами та параметрами для заміни фільтрів на виробничій установці без додаткової модернізації іншого устаткування у виробничій установці. Інформація щодо характеристик зазначених моделей мембранних фільтрів марки DURAPORE та марки EXPRESS PLUS викладена на веб-сторінках на офіційному сайті виробника мембранних фільтрів компанії MERCK MILLIPORE з адресами: http://www.rnerckmillipore.com/RU/en/product/Durapore-Membrane-Filter%2C-PVDF%2CHydrophilic%2C-0.65 %C2 %A0 %C2 %B5m%2C-47 %C2 %A0mm%2C-white%2C-plain, MM_NFDVPP04700 http://www.merckmillipore.com/RU/en/product/Durapore-Membrane-Filter%2C-PVDF%2CHydrophilic%2C-0.22 %C2 %A0 %C2 %B5m%2C-47 %C2 %A0mm%2C-white%2C-plain, MM_NFGVWP04700 http://www.merckmillipore.com/RU/en/product/Durapore-Membrane-Filter%2C-PVDF%2CHydrophilic%2C-0.22 %C2 %A0 %C2 %B5m%2C-47 %C2 %A0mm%2C-white%2C-plain, MM_NFGVWP04700 http://www.merckmillipore.com/RU/en/product/Durapore-Membrane-Filter%2C-PVDF%2CHydrophilic%2C-0.22 %C2 %A0 %C2 %B5m%2C-47 %C2 %A0mm%2C-white%2C-plain, MM_NFGVWP04700 http://www.merckmillipore.com/RU/en/product/Millipore-Express-PLUS-Membrane-Filter%2Cpolyethersulfone%2C-Hydrophilic%2C-0.45 %C2 %A0 %C2 %B5m%2C-47 %C2 %A0mm, MM_NFHPWP04700. Результати досліджень показали, що в умовах певних необхідних параметрів виробничого процесу різниця показника рівня бактерійних ендотоксинів після фільтрації на різних моделях мембранних фільтрів складала 5 відсотків від значення рівня бактерійних ендотоксинів - що знаходиться у межах похибки вимірювання у досліді. Таким чином, можна зробити висновок, що зазначені мембрані фільтри незалежно від такого основного параметру мембранних фільтрів як розмір пор, в умовах певних необхідних параметрів виробничого процесу гарантують отримання приблизно однакового показника змісту бактерійних ендотоксинів після фільтрування, який буде залежати від інших умов виробничого процесу. Далі показані приклади, які ілюструють можливість здійснення заявленого способу отримання препарату для інфузійної терапії. Приклад 1. У реактор набирають 6000 грам апірогенної дистильованої води і нагрівають її до температури 30 °C. Потім в реактор при перемішуванні засипають 190 грам натрію лактату, 600 грам сорбітолу, 3,0 грам калію хлориду, 1,0 грам кальцію хлориду, 2,0 грам магнію хлориду і 60 грам натрію хлориду. Потім, продовжуючи перемішувати в реактор додають 3184 грам апірогенної дистильованої води. Після розчинення усіх доданих в реактор компонентів, отриманий розчин препарату перемішують протягом 30 хвилин і потім охолоджують до температури 25 °C. Потім розчин препарату фільтрують через мембранний фільтр марки Durapore. Після фільтрування розчин препарату фасують шляхом розливу за допомогою дозатора в скляні пляшки. Скляні пляшки з розчином препарату закривають гумовими пробками і завальцовують алюмінієвими ковпачками, після чого стерилізують в пароводяному автоклаві впродовж 15 хвилин при температурі 121 °C. Аналіз розчину препарату перед фільтруванням і після фільтрування методом напівкількісного аналізу показав, що зміст бактерійних ендотоксинів перед фільтруванням 4 UA 108657 C2 5 10 15 20 25 30 35 складав більше 0,625 МО/мл розчину, зміст бактерійних ендотоксинів після фільтрування складав менше 0,1875 МО/мл розчину. Зміст компонентів в готовому препараті для інфузійної терапії склав, у мас. %: сорбітол 6 лактат натрію 1,9 хлорид натрію 0,6 хлорид калію 0,03 хлорид кальцію 0,01 хлорид магнію 0,02 апірогенна дистильована вода 91,44. Приклад 2. У реактор набирають 6000 грам апірогенної дистильованої води і нагрівають її до температури 40 °C. Потім в реактор при перемішуванні засипають 160 грам натрію лактату, 500 грам сорбітолу, 2,5 грам калію хлориду, 0,7 грам кальцію хлориду, 1,7 грам магнію хлориду і 50 грам натрію хлориду. Потім, продовжуючи перемішувати в реактор додають 3365,7 грам апірогенної дистильованої води. Після розчинення усіх доданих в реактор компонентів, отриманий розчин препарату перемішують протягом 30 хвилин і потім охолоджують до температури 25 °C. Потім розчин препарату фільтрують через мембранний фільтр марки EXPRESS PLUS. Після фільтрування розчин препарату фасують шляхом розливу за допомогою дозатора в скляні пляшки. Скляні пляшки з розчином препарату закривають гумовими пробками і завальцовують алюмінієвими ковпачками, після чого стерилізують в пароводяному автоклаві впродовж 15 хвилин при температурі 121 °C. Аналіз розчину препарату перед фільтруванням і після фільтрування методом напівкількісного аналізу показав, що зміст бактерійних ендотоксинів перед фільтруванням складав більше 0,625 МО/мл розчину, зміст бактерійних ендотоксинів після фільтрування складав менше 0,1875 МО/мл розчину. Зміст компонентів в готовому препараті для інфузійної терапії склав, у мас. %: сорбітол 5,0 лактат натрію 1,6 хлорид натрію 0,5 хлорид калію 0,025 хлорид кальцію 0,007 хлорид магнію 0,017 апірогенна дистильована вода 92,85. Приклад 3. У реактор набирають 6000 грам апірогенної дистильованої води і нагрівають її до температури 50 °C. Потім в реактор при перемішуванні засипають 220 грам натрію лактату, 700 грам сорбітолу, 3,5 грам калію хлориду, 1,3 грам кальцію хлориду, 2,3 грам магнію хлориду і 70 грам натрію хлориду. Потім, продовжуючи перемішувати в реактор додають 3124,3 грам апірогенної дистильованої води. Після розчинення усіх доданих в реактор компонентів, отриманий розчин препарату перемішують протягом 30 хвилин і потім охолоджують до температури 25 °C. Потім розчин препарату фільтрують через мембранний фільтр марки Durapore. Після фільтрування розчин препарату фасують шляхом розливу за допомогою дозатора в скляні пляшки. Скляні пляшки з розчином препарату закривають гумовими пробками і завальцовують алюмінієвими ковпачками, після чого стерилізують в пароводяному автоклаві впродовж 15 хвилин при температурі 121 °C. Аналіз розчину препарату перед фільтруванням і після фільтрування методом напівкількісного аналізу показав, що зміст бактерійних ендотоксинів перед фільтруванням складав більше 0,625 МО/мл розчину, зміст бактерійних ендотоксинів після фільтрування складав менше 0,1875 МО/мл розчину. Зміст компонентів в готовому препараті для інфузійної терапії склав, у мас. %: сорбітол 7,0 лактат натрію 2,2 хлорид натрію 0,7 хлорид калію 0,035 хлорид кальцію 0,013 хлорид магнію 0,023 апірогенна дистильована вода 90,029. 5 UA 108657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приклад 4. У реактор набирають 6000 грам апірогенної дистильованої води і нагрівають її до температури 45 °C. Потім в реактор при перемішуванні засипають 180 грам натрію лактату, 650 грам сорбітолу, 3,1 грам калію хлориду, 1,1 грам кальцію хлориду, 2,1 грам магнію хлориду і 65 грам натрію хлориду. Потім, продовжуючи перемішувати в реактор додають 3199,7 грам апірогенної дистильованої води. Після розчинення усіх доданих в реактор компонентів, отриманий розчин препарату перемішують протягом 30 хвилин і потім охолоджують до температури 25 °C. Потім розчин препарату фільтрують через мембранний фільтр марки EXPRESS PLUS. Після фільтрування розчин препарату фасують шляхом розливу за допомогою дозатора в скляні пляшки. Скляні пляшки з розчином препарату закривають гумовими пробками і завальцовують алюмінієвими ковпачками, після чого стерилізують в пароводяному автоклаві впродовж 15 хвилин при температурі 121 °C. Аналіз розчину препарату перед фільтруванням і після фільтрування методом напівкількісного аналізу показав, що зміст бактерійних ендотоксинів перед фільтруванням складав більше 0,625 МО/мл розчину, зміст бактерійних ендотоксинів після фільтрування складав менше 0,1875 МО/мл розчину. Зміст компонентів в готовому препараті для інфузійної терапії склав, у мас. %: сорбітол 6,5 лактат натрію 1,8 хлорид натрію 0,65 хлорид калію 0,031 хлорид кальцію 0,011 хлорид магнію 0,021 апірогенна дистильована вода 90,987. Приклад 5. У реактор набирають 6000 грам апірогенної дистильованої води і нагрівають її до температури 30 °C. Потім в реактор при перемішуванні засипають 190 грам натрію лактату, 600 грам ксилітола, 3,0 грам калію хлориду, 1,0 грам кальцію хлориду, 2,0 грам магнію хлориду і 60 грам натрію хлориду. Потім, продовжуючи перемішувати в реактор додають 3184 грам апірогенної дистильованої води. Після розчинення усіх доданих в реактор компонентів, отриманийрозчин препарату перемішують протягом 30 хвилин і потім охолоджують до температури 25 °C. Потім розчин препарату фільтрують через мембранний фільтр марки Durapore. Після фільтрування розчин препарату фасують шляхом розливу за допомогою дозатора в скляні пляшки. Скляні пляшки з розчином препарату закривають гумовими пробками і завальцовують алюмінієвими ковпачками, після чого стерилізують в пароводяному автоклаві впродовж 15 хвилин при температурі 121 °C. Аналіз розчину препарату перед фільтруванням і після фільтрування методом напівкількісного аналізу показав, що зміст бактерійних ендотоксинів перед фільтруванням складав більше 0,625 МО/мл розчину, зміст бактерійних ендотоксинів після фільтрування складав менше 0,1875 МО/мл розчину. Зміст компонентів в готовому препараті для інфузійної терапії склав, у мас. %: ксилітол 6 лактат натрію 1,9 хлорид натрію 0,6 хлорид калію 0,03 хлорид кальцію 0,01 хлорид магнію 0,02 апірогенна дистильована вода 91,44. Приклад 6. У реактор набирають 6000 грам апірогенної дистильованої води і нагрівають її до температури 40 °C. Потім в реактор при перемішуванні засипають 160 грам натрію лактату, 500 грам ксилітола, 2,5 грам калію хлориду, 0,7 грам кальцію хлориду, 1,7 грам магнію хлориду і 50 грам натрію хлориду. Потім, продовжуючи перемішувати в реактор додають 3365,7 грам апірогенної дистильованої води. Після розчинення усіх доданих в реактор компонентів, отриманий розчин препарату перемішують протягом 30 хвилин і потім охолоджують до температури 25 °C. Потім розчин препарату фільтрують через мембранний фільтр марки EXPRESS PLUS. Після фільтрування розчин препарату фасують шляхом розливу за допомогою дозатора в скляні 6 UA 108657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 пляшки. Скляні пляшки з розчином препарату закривають гумовими пробками і завальцовують алюмінієвими ковпачками, після чого стерилізують в пароводяному автоклаві впродовж 15 хвилин при температурі 121 °C. Аналіз розчину препарату перед фільтруванням і після фільтрування методом напівкількісного аналізу показав, що зміст бактерійних ендотоксинів перед фільтруванням складав більше 0,625 МО/мл розчину, зміст бактерійних ендотоксинів після фільтрування складав менше 0,1875 МО/мл розчину. Зміст компонентів в готовому препараті для інфузійної терапії склав, у мас. %: ксилітол 5,0 лактат натрію 1,6 хлорид натрію 0,5 хлорид калію 0,025 хлорид кальцію 0,007 хлорид магнію 0,017 апірогенна дистильована вода 92,85. Приклад 7. У реактор набирають 6000 грам апірогенної дистильованої води і нагрівають її до температури 50 °C. Потім в реактор при перемішуванні засипають 220 грам натрію лактату, 700 грам ксилітола, 3,5 грам калію хлориду, 1,3 грам кальцію хлориду, 2,3 грам магнію хлориду і 70 грам натрію хлориду. Потім, продовжуючи перемішувати в реактор додають 3124,3 грам апірогенної дистильованої води. Після розчинення усіх доданих в реактор компонентів, отриманий розчин препарату перемішують протягом 30 хвилин і потім охолоджують до температури 25 °C. Потім розчин препарату фільтрують через мембранний фільтр марки Durapore. Після фільтрування розчин препарату фасують шляхом розливу за допомогою дозатора в скляні пляшки. Скляні пляшки з розчином препарату закривають гумовими пробками і завальцовують алюмінієвими ковпачками, після чого стерилізують в пароводяному автоклаві впродовж 15 хвилин при температурі 121 °C. Аналіз розчину препарату перед фільтруванням і після фільтрування методом напівкількісного аналізу показав, що зміст бактерійних ендотоксинів перед фільтруванням складав більше 0,625 МО/мл розчину, зміст бактерійних ендотоксинів після фільтрування складав менше 0,1875 МО/мл розчину. Зміст компонентів в готовому препараті для інфузійної терапії склав, у мас. %: ксилітол 7,0 лактат натрію 2,2 хлорид натрію 0,7 хлорид калію 0,035 хлорид кальцію 0,013 хлорид магнію 0,023 апірогенна дистильована вода 90,029. Приклад 8. У реактор набирають 6000 грам апірогенної дистильованої води і нагрівають її до температури 45 °C. Потім в реактор при перемішуванні засипають 180 грам натрію лактату, 650 грам ксилітола, 3,1 грам калію хлориду, 1,1 грам кальцію хлориду, 2,1 грам магнію хлориду і 65 грам натрію хлориду. Потім, продовжуючи перемішувати в реактор додають 3199,7 грам апірогенної дистильованої води. Після розчинення усіх доданих в реактор компонентів, отриманий розчин препарату перемішують протягом 30 хвилин і потім охолоджують до температури 25 °C. Потім розчин препарату фільтрують через мембранний фільтр марки EXPRESS PLUS. Після фільтрування розчин препарату фасують шляхом розливу за допомогою дозатора в скляні пляшки. Скляні пляшки з розчином препарату закривають гумовими пробками і завальцовують алюмінієвими ковпачками, після чого стерилізують в пароводяному автоклаві впродовж 15 хвилин при температурі 121 °C. Аналіз розчину препарату перед фільтруванням і після фільтрування методом напівкількісного аналізу показав, що зміст бактерійних ендотоксинів перед фільтруванням складав більше 0,625 МО/мл розчину, зміст бактерійних ендотоксинів після фільтрування складав менше 0,1875 МО/мл розчину. Зміст компонентів в готовому препараті для інфузійної терапії склав, у мас. %: ксилітол 6,5 лактат натрію 1,8 7 UA 108657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 хлорид натрію 0,65 хлорид калію 0,031 хлорид кальцію 0,011 хлорид магнію 0,021 апірогенна дистильована вода 90,987. Стабільність отриманих в описаних прикладах препаратів для інфузійної терапії була перевірена при тривалому збереженні готової продукції і методом прискореного старіння готової продукції - проводився контроль прозорості і колірності розчину препарату, а також кількісного змісту компонентів розчину препарату. Було встановлено, що властивості отриманих в описаних прикладах препаратів для інфузійної терапії залишаються стабільними після стерилізації і при його зберіганні впродовж 2 років. Далі наведені приклади застосування препарату для інфузійної терапії, які підтверджують ефективність препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом. Для з'ясування ефективності препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, були проведені різні дослідження застосування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, в лікуванні хворих з різною етіологією. Були проведені дослідження дії препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, на біохімічні показники крові в комплексній терапії новонароджених з гіпербілірубінемією. Було обстежено 28 новонароджених з гіпербілірубінемією, з них 18 дітей - з кон'югаційною жовтяницею, і 10 дітей - з гемолітичною жовтяницею. Новонародженим з гіпербілірубінемією в комплексну терапію був включений препарат для інфузійної терапії, отриманий за заявленим способом отримання, в дозі 5 мл/кг в добу. Препарат для інфузійної терапії, отриманий за заявленим способом отримання, вводився внутрішньовенно краплинно з інтервалом 12 годин впродовж 1-2 діб. Для оцінки ефективності застосування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, використовувалися наступні показники крові: КІС (кислотноосновного стану), білірубін, АЛТ (аланінамінотрансфераза), ACT (аспартатамінотрансфераза). Після інфузії препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, у новонароджених відзначалася нормалізація показників КІС (ацидоз до проведення інфузії змінювався нормалізацією показників після), поліпшення показників крові: - у новонароджених з кон'югаційною жовтяницею до інфузії препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання і через 2 діб застосування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, показники складали: загальний білірубін відповідно до 222±24,3 і 114±21,2, АЛТ відповідно до 36,4±8,6 і 21±6,1, ACT відповідно до 72±10,2 і 36±8,2; - у новонароджених з гемолітичною жовтяницею до інфузії препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання і через 2 діб застосування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, показники складали: загальний білірубін відповідно 238±34,6 і 126±18,8, АЛТ відповідно до 32±6,2 і 22±7,2, ACT відповідно до 68±5,8 і 31±4,1. Препарат для інфузійної терапії, отриманий за заявленим способом отримання, новонароджені переносили добре, - в час і після трансфузій не було зафіксовано побічних ефектів і небажаних реакцій. Були проведені дослідження дії препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, в комплексній терапії хворих лептоспірозом. Було обстежено 50 дорослих хворих лептоспірозами - 37 чоловіків і 13 жінок. Етіологічний діагноз був встановлений на підставі серологічних досліджень -РИГА, РМАЛ, ИФА. Перебіг хвороби був важким у 35 хворих, середньоважким - у 15. У усіх обстежених вираженими були лихоманка (38-40 °C), головний біль, безсоння, різка загальна слабкість, відсутність апетиту, нудота, рідше блювота, міалгії, особливо в литкових м'язах. Спостерігалася одутлість обличчя, гіперемія шкіри обличчя, ін'єкованість склер, почервоніння кон'юнктиви. На 3-5-й день від початку захворювання у 38 хворих спостерігалися олігурія або анурія, підвищений вміст сечовини і креатиніну в сироватці крові, протеїнурія, лейкоцитурія, еритроцитурія. У 19 хворих була збільшена печінка, спостерігалися жовтяничність і свербіж шкіри, зміст білірубіну в сироватці крові досягав 15-1000 мкмоль/л, в 2-3 рази, в порівнянні з нормою, була підвищена активність сироваткових аланін- і аспартатамінотрансфераз. У 39 хворих відмічені ознаки міокардиту, у 7 - серозного лімфоцитарного менінгіту з плеоцитозом від 10-50 до 1500 і незначним підвищенням змісту білку в спинномозковій рідині - 0,45-1,5г/л. У усіх хворих був 8 UA 108657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виражений лейкоцитоз(від 9×109 до 20×109), тромбоцитопенія і збільшена ШОЕ(від 30 до 50 мм/годину). У 17 хворих визначено зміст циркулюючих імунних комплексів за методикою Ю.А. Гриневича, А.Н. Алферова. У комплексному лікуванні 25 хворих лептоспірозом внутрішньовенно краплинно вводився препарат для інфузійної терапії, отриманий за заявленим способом отримання, в дозах 300-500 мл/день впродовж 5-7 діб. Група порівняння відрізнялася тільки відсутністю застосування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, в лікуванні хворих лептоспірозом. Порівнювані групи хворих за основними клініко-лабораторними ознаками порівнянні. Отримані кількісні показники були оброблені статистично. Для оцінки ефективності лікування, що проводиться, враховувалися такі показники, як швидкість регресії клінічних проявів хвороби і динаміка основних перелічених вище лабораторних показників. Отримані результати клінічних і лабораторних досліджень свідчать про швидшу позитивну динаміку захворювання у хворих лептоспірозом при включенні в комплексне лікування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання. Так, в групі хворих лептоспірозом, які отримували препарат для інфузійної терапії, отриманий за заявленим способом отримання, на 2-4 дні раніше, ніж в контрольній групі обстежених, нормалізувалася температура тіла, зникали головний біль і міалгії, блювота, менінгеальні ознаки, покращувалися апетит, перистальтика кишечника, функція нирок і печінки, легенів, серця, що супроводжувалося нормалізацією добового діурезу, змісту сечовини, креатиніну, зменшенням жовтяничності шкіри, зниженням рівня білірубін в кров. Крім того, в основній групі хворих на 2-3 дні раніше, ніж в групі порівняння, нормалізувалися гематологічні і біохімічні показники, зокрема, зміст еритроцитів, гемоглобіну, лейкоцитів, тромбоцитів, ШОЕ, білірубіну, сечовини, креатиніну, активності аланінамінотрансферази, лужної фосфатази, склад циркулюючих імунних комплексів, зміст калію, натрію, хлору в плазмі і інших показників. Дані деякі лабораторних показників у групи хворих лептоспірозом на 5-7-й день застосування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, і в контрольній групі хворих лептоспірозом складали: - еритроцити відповідно до 4,5 і 3,3; - гемоглобін відповідно до 139,5 і 122,3; - лейкоцити відповідно до 8,7 і 10,3; - тромбоцити відповідно до 250 і 177; - ШОЕ відповідно до 14,5 і 21; - білірубін загальний відповідно до 31 і 45; - АЛТ відповідно до 0,63 і 0,77; - ЩФ відповідно до 2,7 і 3,1; - сечовина відповідно до 8,1 і 9,7; - креатинін відповідно до 0,03 і 0,08; - гематокрит відповідно до 0,41 і 0,33; - рН крові відповідно до 7,35 і 7,33. У групі хворих лептоспірозом, що приймали в комплексному лікуванні препарат для інфузійної терапії, отриманий за заявленим способом отримання, не прогресували ознаки гострої нирково-печінкової недостатності, міокардиту або серозного менінгіту, на 2-4 дні раніше, ніж в контрольній групі, нормалізувалися такі ознаки ендогенної інтоксикації, як лейкоцитарний індекс інтоксикації, гемодинаміка, моторно-евакуаторна функція кишечника. Проявів побічної дії від застосування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, не спостерігалося. Таким чином, застосування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, в комплексному лікуванні хворих лептоспірозом, позитивно позначається на швидкості регресії клінічних проявів хвороби, а також нормалізації гемограми, показників водно-електролітного балансу, кислотно-основного стану, функції нирок, печінки і інших життєво важливих органів. Були проведені дослідження дії препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, в комплексній терапії 54 хворих із загостренням бронхіальної астми і астматичним статусом. У комплексній терапії застосовували препарат для інфузійної терапії, отриманий за заявленим способом отримання, в дозі 200-400 мл (3,5 мл/кг) із швидкістю 40-60 крапель в хвилину щодня або через день. Після застосування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, у усіх хворих нормалізувалися порушені гемодинамічні показники: частота серцевих 9 UA 108657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 скорочень - до інфузій 106,3 уд/хв, після 78,4 уд/хв), артеріальний тиск - до інфузій 93,4/56,8 мм рт ст, після -124,5/76,4 мм рт ст). Також нормалізувалися біохімічні показники крові: загальний білірубін - до інфузій 29,4 ммоль/л, після - 14,6 ммоль/л, АЛТ - до інфузій 0,62 ммоль/л, після ммоль/л, ACT - до інфузій 0,72 ммоль/л, після 0,46 ммоль/л, креатинін - до інфузій 0,22 ммоль/л, після 0,13 ммоль/л. Під час застосування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, не було зафіксовано жодного випадку побічної дії або температурної реакції. У цьому дослідженні було проведено порівняння ефективності застосування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, і препарату Реополіглюкін у 11 хворих - у 6 хворих з хронічним легеневим серцем і у 5 хворих з хронічною сердечною недостатністю II Б стадії. Були проведені дві серії досліджень: перша - до і через 2 години після внутрішньовенної краплинної інфузії 200,0 мл препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, друга - до і через дві години після внутрішньовенної краплинної інфузії 200,0 мл Реополіглюкіну. Вказана черговість введення препаратів була обумовлена особливостями їх фармакокінетики - препарат для інфузійної терапії, отриманий за заявленим способом отримання, повністю метаболізується впродовж 24 годин, у зв'язку з чим не здатний зробити слідовий ефект через 2-3 дні після інфузії, тоді як елімінація реополіглюкіну затримується до 7 днів. Гемодилюційний ефект препаратів оцінювався на основі вивчення динаміки гематокриту(Ht). В'язкість цільної крові і плазми визначали за допомогою ротаційного віскозиметра АКР- 2. Функціональний стан еритроцитів оцінювали на основі індексу деформованості (ІДЕ) і індексу агрегації еритроцитів (ІАЕ). Агрегаційна здатність тромбоцитів вивчалася за допомогою лазерного аналізатора 230-LA. За результатами дослідження обидва препарати зробили гемодилюційний ефект. Через 2 години після інфузії спостерігалося достовірне зменшення Ht: - до інфузії реополіглюкіну - 44,8±1,4, після інфузії реополіглюкіну - 42,9±1,4; - до інфузії препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання - 44,8±1,0, після інфузії препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання - 42,4±1,5. Після інфузії реополіглюкіну спостерігалося достовірне підвищення в'язкості плазми - до інфузії 1,29±0,02, після інфузії 1,36±0,02. Інфузія реополіглюкіну не робить істотного впливу на агрегацію і деформованість еритроцитів, агрегаційну здатність тромбоцитів: - ІАЕ до інфузії - 1,163±0,007, після інфузії - 1,166±0,007; - ІДЕ до інфузії - 1,053±0,004, після інфузії - 1,046±0,004. Після інфузії препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, спостерігалася тенденція до зменшення в'язкості цільної крові і достовірне зниження в'язкості плазми(до інфузії 1,36±0,02, після інфузії 1,28±0,02), також спостерігалася тенденція до зменшення міри спонтанної і АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (СПсп(%) до інфузії 1,7±0,5, після інфузії 1,3±0,4; СПадф(%) до інфузії 44,8±6,7, після інфузії 41,2±6,1), а також відзначалося достовірне зменшення швидкості АДФ-індукованої агрегації (СПМ Надф(%/мин) до інфузії 54,8±8,1, після інфузії 46,4±7,7). Таким чином, з результатів проведеного дослідження видно, що ефект реології застосування препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, включає гемодилюційну дію і зменшення в'язкості плазми, зменшує агрегаційну здатність тромбоцитів, у зв'язку з чим препарат для інфузійної терапії, отриманий за заявленим способом отримання, може бути використаний з метою поліпшення властивостей реологій крові і в профілактиці мікротромбоутворення. Були проведені дослідження дії препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, на гемодинаміку (на осмолярність плазми, водно-електролітний обмін, КІС) і діурез у вагітних з преекслампсією. Було обстежено 63 пацієнтки у віці 17-38(27,5±0,8 року) років при терміні гестації 38,4±0,2 тижнів. У усіх пацієнток досліджуваної групи відмічали початковий гипоосмотичний стан 269,8 мосмоль/л, тоді як найбільш оптимальна осмолярність складає 285-295 мосмоль/л. При цьому рівень концентрації натрію в плазмі крові був дещо нижчий межі норми, До+ і СІ - в межах фізіологічних коливань, діурез був понижений і складав 46,2±1,23 мл/ч. Корекцію гіповолемії проводили застосуванням препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, в дозі 5-6 мл/кг протягом 1 години. Після інфузії препарату для інфузійної терапії, отриманого за заявленим способом отримання, через 2 10 UA 108657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 години (ІІ етап) відмічали підвищення осмолярності плазми до 285 мосмоль/л (Р