Стабільна кристалічна форма типірацилу гідрохлориду і спосіб її кристалізації

Реферат: Метою даного винаходу є одержання стабільної кристалічної форми гідрохлориду 5-хлор-6-(2імінопіролідин-1-іл)метил-2,4(1Н,3Н)піримідиндіону. Даний винахід стосується кристала гідрохлориду 5-хлор-6-(2-імінопіролідин-1-іл)метил-2,4(1Н,3Н)піримідиндіону, що демонструє характеристичні піки порошкової рентгенівської дифракції при кутах 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1° і 29,3°, як дифракційний кут (2θ±0,1°). UA 112626 C2 (12) UA 112626 C2 UA 112626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ОПИС Галузь техніки Даний винахід стосується стабільної кристалічної форми гідрохлориду типірацилу, яка має чудову стабільність і використовується як активний інгредієнт лікарських засобів, а також способу її кристалізації. Рівень техніки Звичайно, коли сполуку використовують як активний інгредієнт для лікарських засобів, сполука повинна мати хімічну і фізичну стабільність для збереження стабільної якості і/або для зручності її збереження і застосування. З цієї причини таку сполуку, переважно, одержують у стабільній кристалічній формі. При цьому, коли сполука використовується як активний фармацевтичний інгредієнт в лікарському засобі, вибирають найбільш стабільну кристалічну форму сполуки. Крім того, Guideline for Residual Solvents (Посібник з визначення залишкових розчинників) у рекомендаціях ICH (Міжнародна конференція по гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини) дає рекомендації в того, які з множини розчинників, і їхні прийнятні кількості, повинні бути виключені/обмежені/використані. Деякі розчинники, використовувані в одержання лікарських засобів, є токсичними, і тому, з погляду безпеки, кількість такого розчинника, що залишається після виробничого процесу, повинна бути, бажано, мінімальною. Крім того, у процесі виробництва лікарські засоби можуть заряджатися статичною електрикою. Заряджені лікарські засоби можуть прилипати до поверхонь виробничої машини, розділювальної і пакувальної машини і т. п., і виникають проблеми, пов'язані з погіршенням виходу продукту і невідповідного упакування. Для усунення таких проблем переважними є лікарські засоби, які мають низьку поляризованість. У патентній літературі 1 описується, що одне з похідних урацилу, гідрохлорид типірацилу (хімічна назва: гідрохлорид 5-хлор-6-(2-імінопіролідин-1-іл)метил-2,4(1H, 3H)-піримідиндіону, який далі іноді називається як "TPI" (5-хлор-6-(2-імінопіролідин-1-іл)метил-2,4(1H, 3H)піримідиндіон, який іноді називається як "типірацил")), представлений наступною формулою (1) , має інгібуючу дією відносно людської тимідинфосфорилази, і посилюючим дією відносно протипухлинного ефекту трифлуридину (який далі іноді називається як "FTD"). Протипухлинний засіб "TAS-102" складається із суміші FTD і TPI з молярному співвідношенням 1 до 0,5, що у даний час знаходиться на стадії розробки як пероральний препарат, і вже був схвалений в Японії як терапевтичний засіб для лікування пізньої стадії злоякісної пухлини товстої і прямої кишки або рецидивуючої злоякісної пухлини товстої і прямої кишки (непатентний документ 1 і 2). Приклади раніше описаних способів одержання типірацилу гідрохлориду включають: спосіб, у якому типірацил моногідрохлорид 1/10 гідрат одержують у такий спосіб: 5-хлор-6хлорметилурацил, 2-імінопіролідин і розчин етоксиду натрію в N, N-диметилформаміді перемішують при кімнатній температурі протягом 14 годин; кристалізовану речовину відділяють фільтруванням і суспендують у воді; суспензію нейтралізують оцтовою кислотою; нерозчинну речовину відділяють фільтруванням і розчиняють у 1н соляній кислоті; додають активоване вугілля; суміш фільтрують; фільтрат концентрують при зниженому тиску; і залишок промивають етанолом і відділяють фільтруванням (патентна література 1). В іншому описаному способі типірацил гідрохлорид одержують у такий спосіб: 2-імінопіролідину гідрохлорид, 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) і 5-хлор-6-(хлорметил)піримідин-2,4(1H, 3H)-діон піддають взаємодії в метанолі; отриманий осад розчиняють у 2н соляній кислоті при температурі 90 °C і при нагріванні; етанол додають до реакційної рідини; і рідину залишають відстоюватися при кімнатній температурі з одержанням кристалів білого кольору (непатентний документ 3). Проте, як з'ясувалося згодом, білі кристали, отримані цими способами, являли собою змішані кристали, що містять описаний нижче Кристал III. В даний час не відомий спосіб, при якому стабільна кристалічна форма високо чистого безводного типірацилу гідрохлориду може бути отримана з високою відтворюваністю. 1 UA 112626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Список посилань Патентна література PTL 1: WO 96/30346 Непатентна література НПЛ 1: International Journal of Oncology 25: 571-578, 2004 НПЛ 2: Invest New Drugs 26(5): 445-54, Жовтень 2008 НПЛ 3: Bioorganic & Medicinal Chemistry 12 (2004) 3443-3450 Суть винаходу Технічна задача Задачею даного винаходу є забезпечення стабільної кристалічної форми типірацил гідрохлориду, використовуваного як активний інгредієнт лікарських засобів. Рішення задачі Автори даного винаходу провели ретельні дослідження і знайшли наступне: типірацил гідрохлорид має три кристалічні форми (Кристал I, Кристал II і Кристал III); Кристал I і Кристал III мають більш високу стабільність збереження, ныж Кристал II; і Кристал I у порівнянні з Кристалом III є більш безпечним як лікарський засіб завдяки меншому вмісту залишкового розчинника, і його простіше обробляти завдяки наявності меншого електричного заряду. Крім того, автори даного винаходу провели експерименти при сполученнях дуже великої кількості умов, таких як вид розчинника, температура, концентрація, час спокою і час охолодження, час перемішування і швидкість перемішування, і методом проб і помилок знайшли переважний технологічний спосіб одержання Кристала I високої чистоти за певних умов. У результаті подальших досліджень автори даного винаходу здійснили даний винахід. Тобто, даний винахід стосується наступного: (1)-(14). (1) Кристал гідрохлориду 5-хлор-6-(2-імінопіролідин-1-іл)метил-2,4(1H 3H)піримідиндіону, що демонструє піки при двох або більше кутах, вибраних із групи, яка складається з 11,6, 17,2, 17,8, 23,3, 27,1 і 29,3, як дифракційний кут (2θ0,1) у порошковій рентгенівській дифракції. (2) Кристал відповідно до пункту (1), що демонструє піки при кутах 11,6, 17,2, 17,8, 23,3, 27,1 і 29,3, як дифракційний кут (2θ0,1) у порошковій рентгенівській дифракції. (3) Кристал відповідно до вищевказаних пунктів (1) або (2), що демонструє ендотермічний пік, який визначається методом термогравіметрії і диференціального термічного аналізу при температурі близько 262 °C. (4) Кристал відповідно до будь-якого з вищевказаних пунктів (1)-(3), який показує, в аналізі монокристалів, наступні дані по кристалу: Кристалічна система: моноклінна система Просторова група: P2l/n (№ 14) Константа кристалічних ґрат: a=11,6006 (9) Å b=10,3106 (11) Å с = 10,3036 (10) Å α = 90 β = 101,951 (7) γ = 90 3 Об'єм елементарної комірки ґрат: 1205,7 (2) Å . (5) Кристал за будь-яким з пунктів (1)-(4) у безводній формі. (6) Кристал за будь-яким з пунктів (1)-(5), що має чистоту 90 % по масі або більше. (7) Кристал відповідно до будь-якого з вищевказаних пунктів (1)-(6), що демонструє піки при двох або більше кутах, вибраних із групи, яка складається з 11,6, 17,2, 17,8, 23,3, 27,1 і 29,3, як дифракційний кут (2θ0,1) у порошковій рентгенівській дифракції після 6-місячного збереження при 40С в дослідженні стабільності. (8) Кристал гідрохлориду 5-хлор-6-(2-імінопіролідин-1-іл)метил-2/4(1H, 3H)піримідиндіону, що демонструє піки при двох або більше кутах, вибраних із групи, яка складається з 10,5, 19,6, 23,7, 26,2 і 31,2, як дифракційний кут (2θ0,1) у порошковій рентгенівській дифракції. (9) Кристал відповідно до вищевказаного пункту (8), що демонструє піки при кутах, що складають 10,5, 19,6, 23,7, 26,2 і 31,2, як дифракційний кут (2θ0,1) у порошковій рентгенівській дифракції. (10) Кристал відповідно до вищевказаного пункту (8) або (9), що демонструє ендотермічний пік, який визначається методом термогравіметрії і диференціального термічного аналізу при температурі, що становить близько 245 °C. (11) Кристал відповідно до будь-якого з вищевказаних пунктів (8)-(10), що показує при аналізі монокристалів наступні дані по кристалу: 2 UA 112626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Кристалічна система: моноклінна система Просторова група: P2l Константа кристалічних ґрат: a=10,3221 (14) Å b=9,8634 (13) Å с = 11,6643 (16) Å α = 90 β = 100,317 γ = 90 3 Об'єм елементарної комірки ґрат: 1169,5 (3) Å . (12) Кристал відповідно до будь-якого з вищевказаних пунктів (8)-(11) у безводній формі. (13) Спосіб виробництва кристала відповідно до будь-якого з вищевказаних пунктів (1)-(7), що включає розчинення гідрохлориду 5-хлор-6-(2-імінопіролідин-1-іл)метил-2,4(1H, 3H)піримідиндіону в змішаному розчиннику, що містить воду і етанол, при нагріванні, і кристалізацію розчину при температурі 40С або вище з наступним охолодженням. (14) Фармацевтична композиція, яка містить кристал за будь-яким з вищевказаних пунктів (1)-(12) і фармацевтично прийнятний носій. Позитивні ефекти винаходу Кристал I і Кристал III типірацилу гідрохлориду відповідно до даного винаходу мають чудову стабільність при зберіганні. Таким чином, ці кристалічні форми є значно більш чудовими в порівнянні з іншими формами з погляду, наприклад, чистоти, оброблюваності (більш низька гігроскопічність), текучості, подрібнюваності і/або контролю якості, і можуть бути використані у вигляді кристалічних речовин, що підходять для фармацевтичної композиції. Кристал I і Кристал III за даним винаходом мають описаний вище чудовий параметр стабільності при зберіганні за даним винаходом, зберігаючи чудову стабільність навіть при контакті з теплом, світлом, киснем, або вологою іншими молекулами (наприклад, FTD). Крім того, Кристал I і Кристал III за даним винаходом мають чудову фільтрувальну здатність, характеристики сушіння і текучість, і можуть бути отримані ефективним способом у промислових масштабах. Крім того, Кристал I за даним винаходом, у якому кількість залишкового розчинника знаходиться нижче еталонного значення, описаного в Посібнику з визначення залишкових розчинників у рекомендаціях ICH (Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини), є безпечним як лікарський засіб. Крім того, Кристал I, що має меншу величину електричного заряду, простіший в обробці при виробництві й упакуванні лікарських засобів у порівнянні з Кристалом III. Короткий опис креслень На фіг. 1 показана порошкова дифракційна рентгенограма Кристала I. На фіг. 2 показана порошкова дифракційна рентгенограма Кристала II. На фіг. 3 показана порошкова дифракційна рентгенограма Кристала III. Опис варіантів здійснення Кристал I за даним винаходом в безводній формі може бути отриманий з високою чистотою способом, у якому типірацилу гідрохлорид (який далі іноді називається як "сполука (1)") розчиняють у змішаному розчиннику, що містить воду і етанол, при нагріванні, і розчин піддають кристалізації при температурі 40 °C або вище, і потім охолоджують. Сполукою (1), для використання в способі кристалізації за даним винаходом, може бути, наприклад, сполука отримана шляхом додавання соляної кислоти до вільної основи сполуки (1) відповідно до способу, описаному у WO 96/30346. Сполука (1), призначена для використання, може бути після її синтезу в некристалічному стані або бути виділеною у вигляді кристалів (неочищених кристалів). Проте, для подальшого підвищення чистоти кристалів, сполука (1), одержувана у формі кристалів, є переважною. Кристали можуть бути в будь-якому вигляді, Кристал I, Кристал II, Кристал III. Співвідношення складових у суміші розчинника, що складається з води і етанолу, можуть бути вибрані залежно від ситуації, і співвідношення (об'єм/об'єм) води і етанолу, переважно становить від 1:1 до 1:10, більш переважно від 1:2 до 1:6, і особливо переважно 1:4. Під час використання змішаного розчинника, що складається з води і етанолу, переважно, розчин, отриманий розчиненням сполуки (1) у воді з нагріванням, додають до етанолу в кількості, визначеною таким чином, щоб одержати вищевказане співвідношення. Концентрація сполуки (1) конкретно не обмежується, але переважно становить від 1 до 15 % (маса/об'єм) у розчині сполуки (1) у суміші вода-етанол. 3 UA 112626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для одержання Кристала I з високою чистотою, контроль температури розчину сполуки (1) у суміші вода-етанол у процесі кристалізації є надзвичайно важливим. Температура розчину для кристалізації становить 40 °C і вище, і переважно від 44 до 63 °C. Тривалість кристалізації може бути встановлена залежно від обставин. Коли температура є низькою, час може бути збільшений, а коли температура висока, час може бути знижений. Наприклад, час може бути встановлений таким, що дорівнює 1,5 години або більше при температурі в діапазоні від 44 до 50 °C, і він може бути встановлений таким, що дорівнює 0,5 години або більше при температурі в діапазоні від 50 до 63 °C. Беручи до уваги ефективність виробництва, розчин переважно витримують при температурі від 44 до 55 °C протягом від 1,5 до 7 годин (більш переважно від 1,5 до 3 годин), або при температурі від 50 до 63 °C протягом від 0,5 до 7 годин (більш переважно протягом від 0,5 до 3 годин). Коли температура становить 40 °C або нижче, Кристал II, що має низьку довгострокову стабільність збереження, осаджується. Коли температура становить 63 °C або вище, кількість продуктів розпаду сполуки (1) є значною, і відповідно, температура нижче 63 °C є переважною для ефективного одержання Кристала I, що містить менше домішок. Відповідна кількість Кристала I сполуки (1) або змішаних кристалів, що містять Кристал I, може бути додана як затравкові кристали для прискорення кристалізації. Кількість затравкового кристала, що додається, становить від 0,01 до 5 % (маса/об'єм) відносно кількості розчинника і, переважно, становить від 0,03 до 1 % (маса/об'єм). Під змішаними кристалами, що містять Кристал I, мають на увазі суміш, що містить 25 % або більше Кристала I. Крім того, для зменшення часу кристалізації і контролю діаметра частинок, можна дати можливість протікати кристалізації при перемішуванні. Автори даного винаходу провели дослідження поєднань великого числа факторів, таких як рН, концентрація, температура і час перемішування, які можуть вплинути на формування Кристала I сполуки (1) при його виробництві. У результаті проб і помилок, автори винаходу знайшли, що наступний спосіб є особливо переважним із промислової точки зору, тобто, з погляду керування процесом, необхідного часу, чистоти кристалів, відтворюваності і т. д. Використання затравкового кристала, безумовно, є необхідним. Переважний спосіб одержання Кристала I докладно описаний нижче. Кристал I може бути отриманий способом, у якому кристали сполуки (1) розчиняють у воді при нагріванні, розчин додають до етанолу так, щоб співвідношення (обсяг/об'єм) води і етанолу становило від 1:1 до 1:10, і суміш перемішують при температурі від 44 до 63 °C, і потім охолоджують. Більш переважно, Кристал I може бути отриманий способом, у якому кристали сполуки (1) розчиняють у воді при нагріванні, розчин додають до етанолу так, щоб співвідношення (обсяг/об'єм) води і етанолу становило 1:2-1:6, отриману суміш перемішують при температурі від 44 до 50 °C протягом від 1,5 до 7 годин або при температурі від 50 до 63 °C протягом 0,5 до 7 годин, а потім охолоджують протягом 0,5 години або більше, і отриманий Кристал I збирають. Цей метод кристалізації може ефективно продукувати безводний Кристал I сполуки (1) високої чистоти без впливу випадкових факторів. Крім того, в галузі хімії відомо, що одержання нового чудового кристала, навіть з великими стараннями, не може бути досягнуто, не покладаючись на вдачу. Крім того, Кристал III сполуки (1) високої чистоти може бути отриманий відповідно до приклада 2. Термін "висока чистота", використовуваний у даному винаході, означає, що, принаймні, 90 % по масі, переважно, 95 % по масі і більш переважно 99 % по масі кристалів сполуки (1) є кристалами за даним винаходом. Термін "охолодження", використовуваний у даному винаході, означає, що температура розчину підтримується на рівні 40 °C або нижче, і, переважно, при температурі 15 °C або нижче. Час охолодження переважно становить 0,5 години або більше, і більш переважно 1 годину або більше. Кристали, які випали в осад, можуть бути виділені й очищені з вищеописаного розчину, де кристали розчинені в розчиннику або змішаному розчиннику, відомим способом виділення й очищення, такими як фільтрування, промивання органічним розчинником і сушіння при зниженому тиску. Приклади органічного розчинника, використовуваного для промивання, включають нижчі спирти, ацетон і ацетонітрил. Як показано на фіг. 1, порошкова дифракційна рентгенограма отриманого в такий спосіб кристала за даним винаходом (Кристал I) показує характерні піки при кутах 11,6, 17,2, 17,8, 23,3 27,1 і 29,3, як дифракційний кут (2θ0,1). Таким чином, кристал за даним винаходом (Кристал I) являє собою кристал типірацилу гідрохлориду, що демонструє піки при двох або більше кутах, вибраних із групи, яка складається з 11,6, 17,2, 17,8, 23,3, 27,1 і 29,3, як дифракційний кут (2θ0,1) у порошковій рентгенівській дифракції. Кристал переважно являє собою кристал типірацилу гідрохлориду, що демонструє піки при трьох або більше кутах, 4 UA 112626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибраних із групи, яка складається з 11,6, 17,2, 17,8, 23,3, 27,1 і 29,3, як дифракційний кут (2θ0,1), і особливо переважно кристал типірацилу гідрохлориду, що демонструє піки при кутах, що складають 11,6, 17,2, 17,8, 23,3, 27,1 і 29,3, як дифракційний кут (2θ0,1) у порошковій рентгенівській дифракції. Крім того, результати термогравіметрії і диференціального термічного аналізу (TG/DTA) показують ендотермічний пік при температурі, яка дорівнює близько 262C. Навпаки, як показано на фіг. 2, порошкова дифракційна рентгенограма Кристала II показує характерні піки при кутах 6,5, 20,6, 25,5, 26,1, 27,0 і 30,2, як дифракційний кут (2θ0,1). Крім того, результати TG/DTA не показують визначений ендотермічний пік. Як показано на фіг. 3, порошкова дифракційна рентгенограма Кристала III показує характерні піки при кутах 10,5, 19,6, 23,7, 26,2 і 31,2, як дифракційний кут (2θ0,1) у порошковій рентгенівській дифракції. Таким чином, кристал за даним винаходом (Кристал III), є кристалом типірацилу гідрохлориду, що демонструє піки при двох або більше кутах, вибраних із групи, яка складається з 10,5, 19,6, 23,7, 26,2 і 31,2, як дифракційний кут (2θ0,1) у порошковій рентгенівській дифракції. Кристал переважно являє собою кристал типірацилу гідрохлориду, що демонструє піки при трьох або більше кутах, вибраних із групи, яка складається з 10,5, 19,6, 23,7, 26,2 і 31,2, як дифракційний кут (2θ0,1), і особливо переважно кристал типірацилу гідрохлориду, що демонструє піки при кутах, що складають 10,5, 19,6, 23,7, 26,2 і 31,2, як дифракційний кут (2θ0,1) у порошковій рентгенівській дифракції. Крім того, результати TG/DTA показують ендотермічний пік при температурі, що становить близько 245 °C. Кожне значення піка в спектрі порошкової рентгенівської дифракції може мати погрішність, що стосується вимірювального устаткування або умов вимірювання, таких як умови зчитування піків. При цьому кожне пікове значення може мати погрішність вимірювання в діапазоні приблизно ±0,2°. Температура ендотермічного піка (максимальне значення піка), виміряна в аналізі TG/DTA, може змінюватися залежно від підвищення температури за хвилину, чистоти зразка або тому подібного. Термін "приблизно", використовуваний у даному документі, означає ±5,0 °C. Кристал за даним винаходом має надзвичайно високу стабільність при зберіганні, перевагою в сфері контролю якості, а також чудову придатність для обробки. Зокрема, як показано в прикладах, описаних нижче, навіть після тривалого зберігання в умовах високої температури і високої вологості, Кристал I і Кристал III майже не містили аналогічні речовини і не показали яких-небудь змін своїх кристалічних форм. На противагу цьому, Кристал II має недостатню стабільність при тривалому зберіганні, що є недоліком при його використанні як лікарського засобу, і, відповідно, є небажаним. Кристал I за даним винаходом має перевагу відносно Кристала III унаслідок меншого вмісту залишкового розчинника і меншого електричного заряду. Як показано в прикладах, описаних нижче, Кристал III містить використовуваний для виробництва розчинник у кількості, більшій, ніж нормальне значення, зазначене в Посібнику з визначення залишкових розчинників у рекомендаціях ICH, і, отже, є небажаним як лікарський засіб. На противагу цьому, Кристал I містить залишковий розчинник у кількості нижче нормального значення і має високу безпеку, і, отже, є переважним як лікарський засіб. Крім того, як показано в прикладах, описаних нижче, Кристал I, що має меншу величину електричного заряду в порівнянні з Кристалом III, майже не прилипає до виробничих машин або упаковок при виробництві, упакуванні і використанні лікарських засобів, що забезпечує простоту виробництва й обробки. Кристал за даним винаходом може бути оброблений безпосередньо або після подрібнювання з одержанням фармацевтичних композицій у різних формах, таких як пероральні препарати, що включають таблетки, капсули, гранули, дрібні гранули, порошок і сухий сироп, препарати для місцевого застосування, що включають супозиторій, засіб для інгаляції, назальні краплі, мазь, пластир і аерозольний засіб і ін'єкцію. Кристал, переважно, використовується для пероральних препаратів. Ці фармацевтичні композиції можуть бути отримані з використанням фармацевтично прийнятного носія способом, відомим фахівцям у даній галузі техніки. При одержанні перорального твердого препарату, наповнювач і, при необхідності, зв'язуюче, розпушувач, мастильну речовину, барвник, ароматизатор, речовину, що маскує запах, тощо, додають до активного інгредієнта, і потім таблетки, таблетки з покриттям, гранули, порошок, сухий сироп, капсули тощо, можуть бути отримані звичайним способом. При одержанні рідкого перорального препарату, ароматизатор, буфер, стабілізатор, речовину, що маскує запах, тощо, додають до активного інгредієнта, а потім пероральний рідкий лікарський засіб, сироп і т. п., можуть бути отримані звичайним способом. При одержанні ін'єкції, до активного інгредієнта додають регулятор рН, буфер, стабілізатор, речовину, що 5 UA 112626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 регулює тонічність, місцевий анестетик і т. п., і потім звичайним способом можуть бути отримані підшкірна ін'єкція, внутрішньом'язова ін'єкція і внутрішньовенна ін'єкція. При одержанні ректального супозиторію, до активного інгредієнта додають наповнювач і, при необхідності, поверхнево-активну речовину і т. п., і потім супозиторій може бути отриманий звичайним способом. При одержанні мазі або препарату у формі, наприклад, пасти, крему або гелю, при необхідності, додають звичайно використовувані основу, стабілізатор, зволожувальний засіб, консервант тощо, і змішують і одержують звичайним способом. Як основа можуть бути використані, наприклад, білий вазелін, парафін, гліцерин, похідні целюлози, поліетиленгліколь, силікони, бентоніт тощо. Як консервант можна використовувати метилгідроксибензоат, етилгідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат і т. п. При виробництві клейкого шкірного пластиру, вищевказану мазь, крем, гель, пасту і т. п., наносять звичайним способом на нормальний підтримуючий матеріал. Як підтримуючий матеріал використовують тканини і неткані матеріали, що містять бавовну, штапельне волокно і хімічне волокно, а також плівки і спінені тонкі аркуші, що містять еластичний полівінілхлорид, поліетилен і поліуретан. Ці фармацевтичні композиції можуть бути використані як засіб для посилення протипухлинних ефектів трифтортимідину (FTD), засіб для зниження побічних ефектів, викликаних хіміотерапією, анти-ВІЛ активний засіб, засіб для лікування запальних захворювань кишечнику, а також засіб для посилення ефектів променевої терапії (WO 96/30346, WO 00/56337, WO 01/34162, WO 07/122812, WO 2008/001502 і). Кількість Кристала I, що змішується в приведеній вище фармацевтичній композиції, змінюється залежно від симптомів пацієнта, якому вводять композицію, форми препарату або тому подібного. З цієї причини кількість змішуваного Кристала I не є визначеною, однак, звичайно, у пероральному препараті Кристал I бажано міститься в кількості приблизно від 5 до 1000 мг, в ін'єкції бажано міститься в кількості приблизно від 0,1 до 500 мг, і в супозиторії або в препараті для зовнішнього застосування бажано міститься в кількості приблизно від 5 до 1000 мг на одиницю дозування. Аналогічно, добова доза Кристала I у фармацевтичній композиції також змінюється залежно від симптомів, способу введення, віку пацієнта і тому подібного. Відповідно, доза не може бути визначена у фіксованому вигляді і визначається відповідно до розпорядження лікаря. Звичайно переважна доза становить приблизно від 0,1 до 5000 мг. Приклади Спосіб одержання за даним винаходом конкретно описаний з посиланням на нижченаведені приклади, посилальні приклади, приклади досліджень, однак даний винахід ними не обмежується. Після того, як відповідну кількість аналітичної речовини незначно подрібнювали, при необхідності, в агатовій ступці, дані порошкової рентгенівської дифракції вимірювали відповідно до наступних умов досліджень. Мішень: Cu Струм рентгенівської трубки: 40 мА Напруга рентгенівської трубки: 45 кВ Діапазон сканування: 2θ = 3,0-40,0 Стадія: 2θ = 0,01671 Середня тривалість/стадія: 10,160 с Змінювана щілина розбіжності: радіаційна довжина = 15 мм Дослідження методом термогравіметрії і диференціального термічного аналізу (TG/DTA) виконували з використанням близько 10 мг досліджуваної речовини відповідно до наступних умов досліджень. Контейнер для зразків: контейнер з алюмінію Швидкість зростання температури: через 5 хв. при 25 °C, 10 °C/хв. із 25 до 300 °C. Атмосферний газ: азот (100 мл/хв) Контрольна речовина: α-оксид алюмінію Крім того, ІЧ-спектри поглинання (IR) вимірювали відповідно до наступних умов досліджень. Кількість стадій інтегрування: 20 стадій -1 Розділення: 2 см Діапазон пропускання: 0-100 % Спосіб вимірювання: спосіб з використанням пластинки броміду калію Приклад 1 Одержання Кристала I типірацилу гідрохлориду (1) Спочатку 100 мл 6н соляної кислоти і 220 мл води змішували, і в цій суміші розчиняли 95,1 г типірацилу, отриманого відповідно до способу, описаному у WO 96/30346, при нагріванні. Розчин піддавали гарячому фільтруванню при температурі, що становить близько 60С, і потім 6 UA 112626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 додавали 1280 мл етанолу. Суміш витримували при температурі, що становить близько 60С, протягом 2 годин при нагріванні, і суміш охолоджували льодом. Отримані кристали відділяли фільтруванням, і в такий спосіб одержували 89,3 г безводного Кристалу I типірацилу гідрохлориду (швидкість відновлення: 82 %). Порошкова дифракційна рентгенограма отриманого кристала показала характеристичні піки при кутах 11,6, 17,2, 17,8, 23,3, 27,1 і 29,3, як дифракційний кут (2θ0,1), як і у випадку з графічним зображенням, представленим на 1 фіг. 1. Крім того, H-ЯМР спектр (ДМСО-d6, тетраметилсилан (TMS)) отриманого кристала показав, що кількість залишкового етанолу, що міститься в кристалах, була нижча контрольного значення (5000 частин на мільйон), зазначеного в Посібнику з визначення залишкових розчинників у рекомендаціях ICH. (2) Типірацилу гідрохлорид, отриманий відповідно до способу, описаному у WO 96/30346, розчиняли у воді при нагріванні. Розчин піддавали гарячому фільтруванню при температурі, що становить близько 60С, а потім додавали етанол і затравковий кристал (Кристал I), отриманий у вищеописаному пункті (1). Суміш витримували при температурі, що становить близько 60С, протягом 2 годин при нагріванні. Отримані кристали відділяли фільтруванням і в такий спосіб одержували безводний Кристал I типірацилу гідрохлориду. Порошкова дифракційна рентгенограма отриманого кристала показала характеристичні піки при кутах 11,6, 17,2, 17,8, 23,3, 27,1, і 29,3, як дифракційний кут (290,1), як показано на фіг. 1. Крім того, результати аналізу TG/DTA показують ендотермічний пік при температурі 262,2С. Приклад 2 Одержання Кристала III типірацилу гідрохлориду (1) У 20 мл 6н соляної кислоти і 230 мл води розчиняли 22,0 г типірацилу, отриманого відповідно до способу, описаному у WO 96/30346,. Розчин фільтрували і потім концентрували і додавали 100 мл етанолу при кімнатній температурі. Отримані кристали відділяли фільтруванням і в такий спосіб одержували 19,7 г Кристала III гідрохлориду типірацилу (швидкість відновлення: 78 %). Порошкова дифракційна рентгенограма отриманого кристала показала характеристичні піки при кутах 10,5, 19,6, 23,7, 26,2 і 31,2, як дифракційний кут 1 (2θ0,1), як і у випадку з графічним зображенням, представленим на фіг. 3. Крім того, H-ЯМР спектр (ДМСО-d6, TMS) отриманого кристала показав, що кількість етанолу, що міститься в кристалах, становила 16000 частин на мільйон. Це значення перевищує контрольне значення (5000 частин на мільйон) для етанолу, зазначене в Посібнику з визначення залишкових розчинників у рекомендаціях ICH. (2) Типірацил, отриманий відповідно до способу, описаному у WO 96/30346, розчиняли в етанолі і додавали концентровану соляну кислоту. Суміш перемішували при температурі 64С протягом 1 години і охолоджували до температури 30С. Отримані кристали відділяли фільтруванням і промивали метанолом і в такий спосіб одержували Кристал III гідрохлориду типірацилу. Порошкова дифракційна рентгенограма отриманого кристала показала характеристичні піки при кутах 10,5, 19,6, 23,7, 26,3, і 31,3, як дифракційний кут (2θ0,1), як показано на фіг. 3. Крім того, результати аналізу TG/DTA показують ендотермічний пік при температурі 245,1С. Крім того, результати аналізу отриманого кристала методом газової хроматографії (парофазний метод) показують, що кількість метанолу, що міститься в кристалах, становила 49862 частин на мільйон. Це значення перевищує граничне значення концентрації (3000 частин на мільйон) для етанолу, описане в Посібнику з визначення залишкових розчинників у рекомендаціях ICH. Посилальний приклад 1 Одержання Кристала II типірацилу гідрохлориду (1) Спочатку змішували 50 мл 6н соляної кислоти і 500 мл води, і в цій суміші розчиняли 61,5 г типірацилу, отриманого відповідно до способу, описаному у WO 96/30346. Розчин обробляли активованим вугіллям, фільтрували і потім концентрували, і додавали 200 мл етанолу при кімнатній температурі. Отримані кристали відділяли фільтруванням, і в такий спосіб одержували 57,9 г Кристала II, який містить воду, типірацилу гідрохлориду (швидкість відновлення: 77 %). Порошкова дифракційна рентгенограма отриманого кристала показала характеристичні піки при кутах 6,5, 20,6, 25,5, 26,1, 27,0 і 30,2, як дифракційний кут (2θ0,1), як і у випадку з 1 графічним зображенням, представленим на фіг. 2. Крім того, H-ЯМР спектр (ДМСО-d6, ТМС), отриманого кристала показав, що кількість залишкового етанолу, що міститься в кристалах, була нижча контрольного значення (5000 частин на мільйон), описаного в Посібнику з визначення залишкових розчинників у рекомендаціях ICH. (2) Типірацилу гідрохлорид, отриманий відповідно до способу, описаному у WO 96/30346, додавали до води і розчиняли при температурі 60С. Розчин фільтрували і потім додавали до 7 UA 112626 C2 5 10 15 20 25 30 етанолу при охолодженні льодом. Отримані кристали відділяли фільтруванням і в такий спосіб одержували Кристал II типірацилу гідрохлориду. Порошкова дифракційна рентгенограма отриманого кристала показала характеристичні піки при кутах 6,5, 20,6, 25,7, 26,2, 27,0 і 30,2, як дифракційний кут (2θ0,1), як показано на фіг. 2. Крім того, результати аналізу TG/DTA не показують визначений ендотермічний пік. Приклад 3 Дослідження стабільності Кристал I, Кристал III і Кристал II типірацилу гідрохлориду, отриманий відповідно до приклада 1, прикладу 2 і порівняльного прикладу 1, відповідно, піддавали дослідженню на предмет стабільності зберігання після зберігання протягом шести місяців при температурі 40 °C. Результати показали, що Кристал I, Кристал II і Кристал III є надзвичайно стабільними, оскільки на порошковій рентгенівській дифрактограмі кристалів не було виявлено яких-небудь змін. Крім того, кількість аналогічних речовин у Кристалі I і Кристалі III була невеликою і не збільшилася навіть після закінчення 6 місяців. На відміну від цього, порошкова дифракційна рентгенограма Кристала II не була аналогічною, показуючи, що Кристал II є нестабільним. Приклад 4 Аналіз умов кристалізації Аналізували впливи температури кристалізації і часу кристалізації на кристалічну форму гідрохлориду типірацилу на стадії очищення кристала. У 240 мл води розчиняли 60 г кристалів гідрохлориду типірацилу, отриманого відповідно до прикладу 1, прикладу 2 або посилального прикладу 1, при нагріванні. Розчин розділяли на три частини і додавали 320 мл етанолу. Отримані зразки піддавали кристалізації при різних температурах (від 32 до 63 °C) і проміжках часу (від 0,5 до 3 годин). Кристалічні форми отриманих кристалів визначали методом ІЧспектроскопії і DSC (диференціальної скануючої калориметрії). Результати представлені в таблиці 1. Результати показують, що Кристал II, який має низьку стабільність при зберіганні, одержували, коли температура кристалізації була нижчою 35C. Коли температуру кристалізації підтримували при 44С або вище, Кристал I, що має високу стабільність при зберіганні, ефективно одержували з високою чистотою. Таблиця 1 0,5 години Температура кристалізації Час кристалізації 1,5 години 3 години 40 45 50 Кристал I Кристал I Кристал I 44-50C 32-35C 35 60-63C Кристал II Кристал II Кристал I Кристал II Кристал I Кристал II Приклад 5 Монокристалічний аналіз Кристала I Для розчинення типірацилу гідрохлориду, до типірацилу гідрохлориду додавали 1 мл дистильованої води. Повільно підмішували етанол дифузією з парової фази при кімнатній температурі. Через два тижні підтверджували осадження Кристала I. Розмір кристала: 0,10×0,20×0,25 мм Колір кристала: безбарвний Форма кристала: пластинчаста Вимірювання проводилися при наступних умовах вимірювання, і дані оброблялися за допомогою програмного забезпечення для структурного аналізу teXsan (Версія 2.0), розробленого Rigaku Corporation. Рентгенівський випромінювач: випромінювання CuК З використанням кристалічного монохроматора (із кристалом графіту) На виході 50 кВ, 150 мА Діаметр коліматора: 0,5 мм Детектор: сцинтиляційний лічильник Атенюатор: плівка з нікелю (фактор-9,15) Світлоприймальна щілина: горизонтальна щілина Спосіб сканування: ω-2θ сканування Швидкість сканування: 16,0/хв (в омега) 8 UA 112626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Максимальна кількість повторних стадій сканування: 3 рази (I