Похідні пептидів та спосіб лікування раку

1 Производное пептида, содержащее остаток соматостатина или бомбезина, или их производного, фрагмента или аналога, и заместитель, выбранный из группы, состоящей из соединений I, II или III где соединение I - это OR 4 где Ro - это О, каждый Ri и R2 независимо - это Н, (CH2)mOR6 или CH2(OR7)CH2OR8, где R6 - это Н и каждый R7 и Rs независимо - это Н, m - это целое число между 1 и 5 включительно, И ОДИН ИЗ R3 ИЛИ R4 - ЭТО ( C H 2 ) n R i 2 , ГДЄ R12 - ЭТО СО, и п - это целое число между 1 и 5 включительно, и остающийся R3 или R4 - это Н, (Сі Сб) гид роке и ал кил, соединение II - это Ru R і І—О RlS О—СНг СНг~С О R !6 СН2 где независимо - это Н или каждое R-із, R -14, С4)ацил, R-іб - это NH или отсутствует, R-I7 - это СО или отсутствует, Ris - это СО, SO2 или отсутствует, m - это целое число между 0 и 1 включительно, и п - это целое число между 0 и 5 включительно, и соединение III - это (СН2)т R 22R23R (СНг)( где Rig - это Н, ОН, (СгСб)гидроксиалкил, R20 - это 0 или отсутствует, R21 -это (СгСб)алкил или отсутствует, R22 - это N или СН, R23 - отсутствует, R24 - это N, СН, С, R25 - отсутствует, R26 - это СНг, SO2 или отсутствует, m - это целое число между 0 и 5 включительно, п - это целое число между 0 и 5 включительно, р - это целое число между 0 и 5 включительно, и q - это целое число между 0 и 5 включительно, при этом остаток соматостатина или бомбезина, или их производного, фрагмента или аналога присоединен к каждому из заместителей связью СОN, CH2-N между заместителем и атомом азота N окончания или боковой цепочки пептидного остатка 2 Производное пептида по п 1, отличающееся тем, что заместитель - это соединение I 3 Производное пептида по п 1, отличающееся тем, что заместитель - это соединение П 4 Производное пептида по п 3, отличающееся тем, что Ris - это SO2 5 Производное пептида по п 4 отличающееся тем, что R-із, R-I4, Ris - это Н, a R^ отсутствует 6 Производное пептида по п 5 отличающееся тем, что заместитель - это (НОСН2)зС-І\ІН-(СН2)2SO2- или (НОСН2)зС-СН27 Производное пептида по п 1, отличающееся тем, что заместитель - это соединение III 8 Производное пептида по п 7, отличающееся тем, что R24 - это С 9 Производное пептида по п 7, отличающееся тем, что как минимум, один из R22 и R24 - это N 10 Производное пептида по п 9, отличающееся О З 44707 тем, что оба R22 и R24 - это N H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-l_ys-Trp-Cys]-Nal-NH2 или 11 Производное пептида по п 10, где заместиH-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 тель - это 14 Производное пептида по п 11, отличающееся тем, что содержит остаток бомбезина или его производного, фрагмента или аналога 15 Производное пептида по п 1, отличающееся HQ{CH )r-N тем, что это или 2 Н0(СЩг—N N—{CHi)2SOfD-Pbe-c[Cys-T)r-D^.Lys-Abu-Cys]-T1ir-NH2 или НО(СНг)2 N СН2СО 12 Производное пептида по п 10, отличающееся тем, что содержит остаток соматостатина или его производного, фрагмента или аналога 13 Производное пептида по п 12, отличающееся тем, что аналог соматостатина это одно из H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Это изобретение относится к терапевтическим пептидам Было предпринято несколько попыток продлить активность биологически активных пептидов Например, пептиды модифицировались химически путем синтетического добавления сахарной среды для увеличения периода, в течение которого пептид является активным (Сандоз, WO 88/02756, Сандоз, WO 89/09786, DE 3910667 А1, ЕРО 0 374 089 А2 (1990), и Брейпол, патент США № 4 861 755 (1989)) Добавление катионных анкеров (ЕРО О 363 589 А2 (1990)) и липидной среды (Уиттейкер, WO 91/09837, Джанг, патент США № 4 837 303 (1989)) также использовалось для увеличения времени жизни пептида В общем смысле, настоящее изобретение позволяет создавать производные биологически активных пептидов, которые содержат один или несколько заместителей, отдельно соединенных с амино-группой, размещенной на N-оконечном конце или боковой цепочке пептидной среды В этом модифицированном виде производные имеют более высокую и продленную биологическую активность, чем соответствующий немодифицированный пептид Производные пептидов выгодны тем, что они недороги, в высшей степени биологически совместимы, лишены вредных побочных эффектов и совместимы с разными видами терапевтического приема В частности, многие производные, имеющие соматостатин в качестве пептидной среды, значительно улучшили сильнодействие и селективность по сравнению с немодифицированным соматостатином В одном аспекте изобретение характеризуется производной пептида, содержащей биологически активную пептидную среду и, как минимум один заместитель, прикрепленный к пептидной среде, заместитель выбирается из группы, включающей 16 Способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту терапевтического количества производного пептида, отличающийся тем, что в качестве производного петида используют соединение по п 1 17 Способ по п 16, отличающийся тем, что в качестве производного пептида используют производное соматостатина или его аналога соединения I, N и III, где соединение I - это где Ro - это О, S или NRs, где Rs - это Н или (Сі-Сє) алкил, каждое Ri и R2, независимо, - это Н, (CH2)rn0R6 или CH(OR7)CH2OR8, где R6 - это Н или (С2-С7) ацил, и каждое R7 и Rs, независимо, это Н, (С2-С7) ацил или C(Rg)(Rio), где каждое Rg и R-іо, независимо, - это Н или (Сі-Сє) алкил, или каждое Ri и R2 - это =CHCH2ORn, где в Rn каждое Ri и R2, независимо, - это Н или (С2-С7) ацил, и m - это целое число между 1 и 5, включительно, И ОДНО ИЗ R3 ИЛИ R4 ЭТО (CH2) n Ri2 ИЛИ (CH2)nCH(OH)Ri2, где R12 - это СО, СН 2 или SO2 и п - это целое число между 1 и 5, включительно, и остающиеся R3 или R4 - это Н, ( C i Сб) гид роке и ал кил или (С2-С7) ацил, и соединение 1 - это 1 0-CHp-C-(Cfi2>«l-Rie-i7-(CHa> RIB Ris-0-СИя где каждое R-із, Ru и R15, независимо, - это Н или (С2-С24) ацил, R-іб - это NH или отсутствует, R-I7 - это СО, О или отсутствует, R-I8 - это СО, СНг, SO2 или отсутствует, и m - это целое число между 1 и 5,включительно, и п - это целое число между 0 и 5, включительно, и 44707 бретения заместитель это соединение III, предпочтительно в этом примере -R23- отсутствует и, как минимум, одно из R22 и R24 - это N В качестве альтернативы, оба R22 и R24 могут быть N В других примерах заместитель - это одно из соединение III - это Н0(СНг>2 - К (СНг)п где Rig - это Н, Nbb, ароматическая функциональная группа, ОН, (С-і-Сб) гидроксиалкил, H(R27)(R28), SO3H или отсутствует, где каждое R27 и R28, независимо, - это Н или (С-і-Сє) алкил, R20 - это О или отсутствует, R21 -это (Сі-Сє) алкил или отсутствует, R 2 2 -3ToN, CH, О или С, R23-3TO (Сі-Сє) алкил или отсутствует, R 2 4 - 3 T O N, СН или С, R25 - это NH, О или отсутствует, R28 - это SO2, СО, СНг или отсутствует, т - э т о целое число между 0 и 5, включительно, п - это целое число между 0 и 5, включительно, р - это целое число между 0 и 5, включительно, и g - это целое число между 0 и 5, включительно В соединениях I, II и III пептидная среда прикреплена к каждому из заместителей посредством связи CO-N, CH2-N или SO2-N между заместителем и атомом азота Н-окончания или боковой цепочкой этой пептидной среды В предпочтительных примерах осуществления изобретения -F?23- это (С-і-Сб) алкил, R22 - это N, С или СН, и R24 - это С В качестве альтернативы, R22 - это О, R-I8, R20, R21, -R23- отсутствуют, и сумма т и п - это 3, 4 или 5 В других предпочтительных примерах осуществления изобретения заместитель - это соединение І, в этом примере R-I2 - это предпочтительно СНг или SO2 В качестве альтернативы, заместитель может быть соединением II, и в этом случае R-I8 - это предпочтительно СНг или SO2, R-із, RM, R15 - это Н, и R-I7 отсутствует В особенно предпочтительных примерах осуществления заместитель - это (HOCH2)3C-NH-(CH)2-SO2 или (НОСН2)3С-СН2 В еще других примерах осуществления изо (СН 2 )СО Н -