Похідні бензазепін-, бензоксазепін- та бензтіазепін-n-оцтової кислоти, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі

1 Производные бензазепин-, бензоксазепини бензотиазепин-ІЧ-уксусной кислоты общей формулы (І) N—CHjr-COOR' .а д где R обозначает (низший)алкокси(низшую)алкильную группу, низший алкоксильный остаток которой замещен низшей алкоксильной группой, фенил(низшую)алкильную группу или фенилокси(низшую)алкильную группу, которая, в случае необходимости, в фенильном кольце может быть замещена низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном, или нафтил(низшую)алкильную группу, А - обозначает СЬЬ, О или S , R2 - обозначает водород или галоген, R3 - обозначает водород или галоген, R4 - обозначает водород или образующую биолабильный сложный эфир группу, и R5 - обозначает водород или образующую биолабильный сложный эфир группу, и физиологически переносимые соли кислот формулы (I) 2 Производные формулы (І) по п 1, где R4 и/или R5 обозначают образующую биолабильный сложный эфир группу 3 Производные формулы (I) по любому из пп 1 или 2, где образующая биолабильный сложный эфир группа представляет собой низшую алкильную группу, в случае необходимости, замещенную в фенильном кольце низшим алкилом или связанной с 2 соседними атомами углерода низшей алкиленовой цепью фенильную или фенил (низшую)ал кил ьную группу, в частности фенил, бензил или инданил, в случае необходимости, замещенную в диоксалоновом кольце низшим алкилом диоксоланилметильную группу, в частности (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил, или в случае необходимости, замещенную в оксиметильной группе низшим алкилом (Сг-Сб)алканоилоксиметильную группу 4 Производные формулы (I) по любому из пп 1 3, отличающиеся тем, что R4 обозначает образующую биолабильный сложный эфир группу и R5 представляет собой водород 5 Производные формулы (I) по любому из пп 1-4, отличающиеся тем, что А обозначает СН 2 6 Производные формулы (I) по любому из пп 1 5, где R1 обозначает фенетильную группу или нафти л эти л ьную группу и R2 обозначает водород 7 Лекарственное средство для лечения сердечной недостаточности и стимуляции диуреза/натриуреза, содержащее активное вещество и обычные добавки, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит фармакологически эффективное количество производного формулы I и обычные фармацевтические вспомогательные вещества и/или носители 8 Способ получения производных бензазепин-, бензоксазепин-, и бензотиазепин-Ы-уксусной кислоты общей формулы (I) где R1 обозначает (низ о 44712 ший)алкокси(низшую)алкильную группу, низший где R , R и А имеют вышеуказанное значение, а а алкоксильный остаток которой замещен низшей R обозначает защитную для кислотной функции алкоксильной группой, фенил(низшую)алкильную группу, с получением амидов общей формулы (IV) группу или фенилокси(низшую)алкильную группу, которая, в случае необходимости, в фенильном кольце может быть замещена низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном, или нафR ООС—СИ СН; тил(низшую)алкильную группу, А - обозначает СЬЬ, О или S , 2 R - обозначает водород или галоген, 3 1 2 3 4a 5a R - обозначает водород или галоген, где R , R , R , R R и А имеют вышеуказанное 4 R - обозначает водород или образующую биолазначение, и в соединениях формулы (IV), однобильный сложный эфир группу, и временно или в любой последовательности друг 5 R - обозначает водород или образующую биолаза другом, отщепляют защитные для кислотной 4a 5a бильный сложный эфир группу, функции группы R и R , если они не представи физиологически переносимых солей кислот ляют собой желательную, образующую сложный формулы (I), отличающийся тем, что кислоты биолабильный эфир группу, и в желательном слуобщей формулы чае, смотря по обстоятельствам, высвобождающуюся кислотную группу этерифицируют с помощью спирта общей формулы (V) или соответствующего реакционноспособного производного общей формулы (Va) R ООС СН-—ОН' соон С ) R6-OH (V), R6-X (Va), П 6 где R представляет собой образующую биолабильный сложный эфир группу и X обозначает где R1 имеет вышеуказанное значение, a R4a обоотщепляемую реакционноспособную группу, и в значает защитную для кислотной функции группу, желательном случае, полученные кислоты форили их реакционноспособные производные вводят мулы (I) переводят в их физиологически переново взаимодействие с аминами общей формулы симые соли или соли кислот формулы (I) перево(III) дят в свободные кислоты OHj-CQOR (III) Настоящее изобретение относится к новым производным бензазепин, бензоксазепин и бензотиазепин-Ы-уксусной кислоты, которые в аположении к атому азота содержат оксо-группу и в положении 3 замещены 1-(карбоксиалкил)циклопентилкарбонил-амино-остатком, и к их солям и биолабильным (бионестабильным) сложным эфирам, а также к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям и способу получения этих соединений Из европейских заявок ЕР-А 0 636 621 и ЕР-А О 636 630, а также из публикации Lombaert с сотр в журнале Biochem, Biophys Res, Comm , т 204, № 1, 1994 стр, 407-412 известны соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении нейтральной эндопептидазы (NEP) и конвертирующего эндотелии фермента (ЕСЕ), и характеризующиеся структурными признаками, существенно отличающимися от предлагаемых согласно изобретению соединений Далее в европейских заявках ЕР-А 0 534 396, ЕР-А-0 595 610 и ЕР-А 0 599 444 описываются производные бензазепина, обладающие ингибирующей активностью в отношении ангиотензин конвертирующего фермента (АСЕ) и NEP и также отличающиеся по структуре от предлагаемых согласно изобретению соединений Однако из известных решений не известно, что бензазепиновые производные обладают ингибирующей активностью в отношении ЕСЕ В настоящее время найдено, что предлагаемые согласно изобретению новые, содержащие в положении 3, в случае необходимости, этерифицированный до сложного эфира 1-(карбоксиалкил) циклопентилкарбониламино-остаток, производные бензазепин-бензоксазепин- и бензотиазепин-Nуксусной кислоты обладают ценными, эффективными в отношении воздействия на сердце, фармакологическими свойствами и проявляют отчетливо выраженное подавляющее воздействие на нейтральную эндопептидазу с благоприятным профилем действия, на основании которого они уменьшают наступающее при сердечной недостаточности высокое сердечное давление наполнения и таким образом разгружают сердце и могут вызывать усиление лиуреза Изобретение относится поэтому к новым соединениям общей формулы (I) (см формулу (І) в приложении) где 44712 1 R обозначает низший алкокси-низшую алкильные группы, в случае необходимости замекильную группу, низший алкоксильный остаток щенные в фенильном кольце низшим алкилом или которой замещен низшей алкоксильной группой, связанной с двумя соседними атомами углерода низшей алкиленовой цепью фенильные или фефенил(низшую)алкильную группу или фенинил(низшие)алкильные группы, в случае необхолокси(низшую)алкильную группу, которая в случае димости замещенные в диоксолановом кольце необходимости в фенильном кольце может быть низшим алкилом диоксоланилметильные группы замещена низшим алкилом, низшим алкоксилом или в случае необходимости замещенные в оксиили галогеном, или нафтил(низшую)алкильную метильной группе низшим алкилом (Сг-Сб) - алкагруппу, ноилоксиметильные группы Если образующая А обозначает СЬЬ, О или S, 4 5 2 биолабильный сложный эфир группа R или R R обозначает водород или галоген, 3 обозначает низший алкил, то она может предR обозначает водород или галоген, 4 ставлять собой предпочтительно неразветвленR обозначает водород или образующую бионую алкильную группу с 1-4, предпочтительно 2лабильный сложный эфир группу, и 5 мя, атомами углерода Если образующая биолаR обозначает водород или образующую биобильный сложный эфир группа представляет солабильный сложный эфир группу и к физиологибой, в случае необходимости, замещенную фенил чески переносимым солям кислот формулы (I) (низшую)алкильную группу, то ее алкиленовая Если в соединениях формулы (I) заместители цепь может содержать 1-3, предпочтительно 1, обозначают или содержат низшие алкильные или атома углерода Если фенильное кольцо замещеалкоксильные группы, то они могут быть линейно низшей алкиленовой цепью, то она может соными или разветвленными и содержат в особендержать 3-4, в особенности 3, атома углерода В ности 1-4, предпочтительно 1-2, атома углерода и качестве фен ил содержащих заместителей R4 предпочтительно представляют собой метил или и/или R5 пригодны в особенности фенил, бензил метоксигруппу Если заместители обозначают гаили инданил Если R4 и/или R5 представляют сологен или содержат галогенные заместители, то бой в случае необходимости замещенную алкапринимают во внимание в особенности фтор, хлор ноилокси-метильную группу, то ее алканоилоксиили бром, предпочтительно фтор или хлор группа может содержать 2-6, предпочтительно 3-5, В соединениях формулы (I) А может обознаатомов углерода и предпочтительно разветвлена чать метиленовую группу, кислород или серу и и может, например, представлять собой пивалоипредпочтительно представляет собой метилен лок-симетильный остаток ( = трет Соединения формулы (І) в фенильном кольце бутилкарбонилоксиметильный остаток) 3 могут содержать заместители R и R Предпочтительно оба заместителя R2 и R3 или по меньшей Согласно изобретению, новые соединения мере, однако, один из этих заместителей обознаформулы (I) и их соли получают тем, что само по чают водород себе известным образом кислоты общей формулы R1 представляет собой предпочтительно со(II) держащий ароматическое кольцо остаток, напри(см формулу (II) в приложении) мер, в случае необходимости, замещенный фегде R1 имеет вышеуказанное значение и R4a нил-(низший)алкильный или фенилокси(низший) обозначает защитную для кислотной функции алкильный остаток, в котором низшая алкиленогруппу, или их реакционноспособные производные вая цепь может содержать 1-4, предпочтительно вводят во взаимодействие с аминами общей 1-2, атома углерода В особенности R1 представформулы (III) ляет собой в случае необходимости замещенную (см формулу (III) в приложении) фенетильную группу, которая в случае необходигде R2, R и А имеют вышеуказанное значе5a мости может быть замещена однократно или мноние, a R обозначает защитную для кислотной гократно галогеном, низшим алкоксилом или низфункции группу, с получением амидов общей шим алкилом, или нафтилэтильную группу Если формулы (IV) 1 R обозначает замещенную низшим алкоксилом (см формулу (IV) в приложении) 1 2 (низший)алкокси (низшую) алкильную группу, то где R , R , R , R , R и А имеют вышеуказанона предпочтительно представляет собой (низное значение, и в соединениях формулы (IV) одший)алкокси-метильную группу, где низший алкокновременно или в любой последовательности сильный остаток содержит 1-4, предпочтительно друг после друга отщепляют защитные для ки1-2, атома углерода и замещен низшим алкоксислотной функции группы R4a и R5a, если они не лом, в особенности метоксигруппой представляют собой желательную, образующую биолабильный сложный эфир, группу, и в желаСоединения формулы (І) в случае необходительном случае, смотря по обстоятельствам, вымости представляют собой этерифицированные свободившуюся кислотную группу этерифицируют до сложных эфиров производные дикарбоновой до сложного эфира с помощью спирта общей кислоты В зависимости от формы применения формулы (V) или с помощью соответствующего это биолабильные сложные моноэфиры, в частнореакционноспособного производного общей форсти соединения, где R4 обозначает образующую мулы (Va) биолабильный сложный эфир группу и R5 обозначает водород, или дикарбоновые кислоты, причем (см формулы (V) и (Va) в приложении) последние пригодны в особенности для внутригде R6 обозначает образующую биолабильный венного введения сложный эфир группу и X обозначает отщепляемую реакционноспособную группу, В качестве образующих биолабильные сложные эфиры групп R4 и R5 пригодны низшие али в желательном случае полученные кислоты 8 Смешанные ангидриды кислот формулы (II) с органическими сульфокислотами предпочтительно получать in situ путем взаимодействия кислот формулы (II) с галоидангидридом, в особенности хлорангидридом, органической сульфокислоты и далее без выделения непосредственно сразу вводить во взаимодействие с аминосоединением формулы (III) В случае, если в качестве ацилирующих средств используют сами кислоты формулы (II), взаимодействие аминосоединений формулы (III) с кислотами формулы (II) также целесообразно осуществлять в присутствии известного из химии пептидов, пригодного для образования амида, реагента связывания В качестве примера реагентов связывания, которые способствуют образованию амида со свободными кислотами благодаря тому, что они реагируют с кислотой in situ при образовании реакционноспособного производного кислоты, следует в особенности назвать алкилкарбодиимиды, например, циклоалкилкарбодиимиды, как дицикло-гексилкарбодиимид или 1-этил3-/3-(диметиламино)пропил/карбодиимид, карбо 44712 формулы (I) переводят в их физиологически переносимые соли или соли кислот формулы (I) переводят в свободные кислоты В качестве физиологически переносимых солей дикарбоновых кислот или сложных моноэфиров формулы (I) принимают во внимание соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония, например, соли натрия или кальция, или соли с физиологически приемлемыми, фармакологически нейтральными органическими аминами, как, например, диэтиламин или трет -бутиламин Соединения формулы (I) содержат два хиральных атома углерода, а именно несущий амидную боковую цепь атом углерода в положе1 нии 3 циклического скелета и несущий остаток R атом углерода амидной боковой цепи Таким образом соединения могут находиться в нескольких оптически активных стереоизомерных формах или в виде рацемата Настоящее изобретение охватывает как рацемические смеси, так и также чистые изомерные соединения формулы (I) Взаимодействие кислот формулы (II) с аминами формулы (III) с получением амидов формулы (IV) можно осуществлять само по себе обычными для получения амидных группировок путем аминоацилирования способами В качестве ацилирующих средств можно использовать кислоты формулы (II) или их реакционноспособные производные В качестве реакционноспособных производных принимают во внимание в особенности смешанные ангидриды или галоидангидриды кислот Так, например, можно использовать хлор-ангидриды или бромангидриды кислот формулы (II) или смешанные сложные эфиры кислот формулы (II) с органическими сульфокислотами, например, с (низшей) алкансульфокислотой, как например, метансульфокислота, или ароматическими сульфокислотами, как, например, бензолсульфокислота, или замещенными низшим алкилом или галогеном бензолсульфокислотами, как, например, толуол-сульфокислоты или бромбензолсульфокислоты Ацилирование можно осуществлять в инертном в реакционных условиях органическом растворителе, предпочтительно при температурах от - 20°С до комнатной температуры В качестве растворителей в особенности пригодны галогенированные углеводороды, как дихлорметан, или ароматические углеводороды, как бензол или толуол, или циклические простые эфиры, как тетрагидрофуран или диоксан, или смеси этих растворителей Ацилирование, в особенности когда в качестве ацилирующего средства применяют смешанный ангидрид кислоты формулы (II) с сульфокислотой, целесообразно осуществлять в присутствии кислотосвязующего реагента В качестве кислотосвязующих средств пригодны растворимые в реакционной смеси основания, в частности органические основания, такие как третичные (низший) алкиламины и пиридины, как, например, триэтиламин, трипропиламин, пиридин, 4диметиламинопиридин, 4-диэтиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин Используемые в избытке органические основания одновременно могут служить также в качестве растворителей N нилдиимидазол и -(низший)алкил-2галогенпиридиниевые соли, в особенности гало гениды и тозилаты, предпочтительно N -метил-2хлорпиридиний-иодид (см , например, Mukaijama в Angewandte Chemie, 91, с 789-812) Взаимодействие в присутствии реагента связывания целесообразно можно осуществлять при температурах от - 30°С до + 50°С, при использовании растворителей, как галогенированные углеводороды и/или ароматические растворители, в случае необходимости в присутствии кислотосвязующего амина От полученных путем взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) соединений формулы (IV) само по себе известным образом можно отщеплять защитные группы R4a и R5a если они не представляют собой никаких желательных в соединениях формулы (I), образующих биолабильный сложный эфир групп В качестве защитных групп R4a и R5a можно выбирать само по себе обычные для защиты кислотных функций защитные группы, которые затем снова отщепляют согласно само по себе известным способам Пригодные защитные для кислотной функции группы известны, например, из McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press and Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Intersience Publication Если нужно получить соединения формулы (1), в которых R4 и R5 идентичны, то целесообразнее в исходных соединениях формул (II) и (III) выбирать идентичные защитные группы R4a и R5a Если нужно получить соединения формулы (I) , где R4 и R5 имеют различное значение, то целесообразнее в исходных соединениях формул (II) и (III) выбирать разные защитные группы, которые селективно можно снова отщеплять само по себе известным образом при различных условиях В качестве примеров трех, отщепляющихся при различных условиях защитных групп следует назвать 1 сложные метиловые или этиловые эфиры, которые легко расщепляются в основных услови 44712 ях, однако значительно устойчивее по отношению к кислым условиям или гидрогенолизу, 2 трет-бутиловые сложные эфиры, которые могут легко расщепляться с помощью кислот, однако, значительно стабильнее по отношению к основным условиям или гидрогенолизу, и 3 сложные бензиловые эфиры, которые могут легко расщепляться гидрогенолитически или также в основных условиях, однако, значительно стабильнее по отношению к кислым условиям Если, например, нужно получить дикарбоно4 5 вые кислоты формулы (I), где R и R оба обозна4a чают водород, то в качестве защитных групп R и 5a R предпочтительно используют отщепляемые в кислых условиях защитные группы, например, трет.-бутильная группа, и полученные путем взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) сложные трет бутиловые эфиры формулы (IV) затем расщепляют путем обработки кислотой Расщепление можно осуществлять, например, путем обработки с помощью трифторуксусной кислоты как таковой или раствора трифторуксусной кислоты в галогенированном углеводороде, например, в дихлорметане, или путем обработки с помощью газообразного HCI в инертном в условиях реакции органическом растворителе, например, как этилацетат Реакцию можно проводить при температурах от - 25°С до комнатной температуры Если, например, нужно получить монокарбоновые кислоты формулы (I), где R4 обозначает образующую биолабильный сложный эфир группу и R5 обозначает водород, то в качестве исходных соединений формулы (II) можно использовать соединения, в которых R4a представляет собой уже желательную, образующую биолабильный сложный эфир, группу, например, этильную группу, и в качестве защитной группы R5a в соединениях формулы (Ш) используют защитные группы, которые отщепляются в условиях, в которых не расщепляется R4-OCO-rpynna В случае, если R4ОСО-группа представляет собой относительно кислотоустойчивую группу сложного этилового эфира, то в качестве защитной группы R5a пригодны, например, отщепляемая с помощью кислоты трет -бутильная группа или гидрогенолитически отщепляемая группа, как бензил В случае, если R4a в соединениях формулы (II) представляет собой чувствительную к кислоте, образующую биолабильный сложный эфир группу, то в качестве защитной группы R5a в соединениях формулы (III) целесообразно выбирать гидрогенолитически отщепляемую группу, как бензил, и отщеплять ее от получаемых путем взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) исходных из соединений формулы (IV) гидрогенолитически Гидрогенолиз можно осуществлять путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора, предпочтительно Pd / С - катализатора, в органическом инертном в реакционных условиях растворителе, например, низшем спирте, как этанол, или низшем алкиловом сложном эфире, как этилацетат Целесообразно осуществлять каталитическое гидрирование при давлении водорода 4 - 5бар при комнатной температуре 10 Для получения соединений формулы (I), где 4 R обозначает образующую биолабильный сложный эфир группу и R обозначает водород, также можно однако выбирать исходные соединения формулы (II) и (III) с различными защитными груп4a 5a пами R и R с различной реакционноспособностью и от полученных путем взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) соединений формулы (IV) отщеплять сначала 4a защитную группу R при сохранении защитной 5a группы R , затем в реакционный продукт общей формулы (IV) (см формулу (IV'l в приложении) 1 2 3 а где R , R , R , R и А имеют вышеуказанное значение, вводить желательную, образующую 4 биолабильный сложный эфир группу R путем взаимодействия свободной кислотной группы соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) или формулы (VI) и после этого от полученных соединений формулы (IV) отщеплять защитную группу R5a Так, например, от соединений формулы (IV), где R4a обозначает отщепляемую с помощью кислоты защитную группу, в особенности третбутильную группу, и R5a обозначает кислотостабильную защитную группу, например, бензил, сначала можна ощеплять с помощью кислоты только защитную группу R4a Полученную монокарбоновую кислоту формулы (IV) затем само по себе обычными для образования сложных эфиров способами можно этерифицировать с помощью спирта формулы (V) или соответствующего соединения формулы (Va) В качестве отщепляемых реакционноспособных групп X в соединениях формулы (Va) пригодны галогены, в особенности хлор и бром, или органический сульфокислотный остаток, например, остаток (низший) алкансульфокислоты, как например, метансульфокислота, или остаток ароматических сульфокислот, как бензолсульфокислота, или замещенных низшим алкилом или галогеном бензолсульфокислот, как толуолсульфокислоты Для этерификации до сложного эфира, спирты формулы (V) можно вводить во взаимодействие, например, с кислотой формулы (1V) или реакционноспособным производным этой кислоты само по себе известным для ацилирования спиртов образом Взаимодействие можно осуществлять, например, при условиях, указанных для взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) Аналогичным образом, путем выбора соответствующих равных защитных групп также можно получать соединения формулы (I), где R5 обозначает образующую биолабильный сложный эфир группу и R4 обозначает водород или отличную от R , образующую биолабильный сложный эфир группу В случае вышеописанных взаимодействий хиральные центры в исходных соединениях формул (II) и (III) не изменяются, так что в зависимости от рода исходных соединений можно получать чистые изомерные соединения формулы (I) или смеси изомеров Для получения чистых изомерных соединений и таким образом оптически единообразных соединений формулы (I) целесообразнее 11 44712 12 чистые энантиомерные соединения формулы (II) дят во взаимодействие с соединениями общей вводить во взаимодействие с чистыми энантиоформулы (ХЬ) мерными соединениями формулы (III) В случае, см формулу (ХЬ) в приложении 1B если чистое энантиомерное соединение формулы где R и X имеют вышеуказанное значение (II) вводят во взаимодействие с рацемическим Взаимодействие сложного эфира галогенкарбоносоединением формулы (III) или рацемическое совой кислоты формулы (VIII) с циклопентанкарбоединение формулы (II) вводят во взаимодействие новой кислотой формулы (VII) можно осуществс чистым энантиомерным соединением формулы лять само по себе известным образом в инертном (III), то, смотря по обстоятельствам, получают при реакционных условиях растворителе в присмесь из двух диастереомеров, которую в желасутствии сильного, способного образовывать диательном случае можно разделять само по себе нион циклопентанкарбоновой кислоты основания известным образом Взаимодействие рацемичеНапример, взаимодействие можно осуществлять в ских соединений формулы (II) с рацемическими условиях, указанных для взаимодействия циклосоединениями формулы (III) приводит к соответпентанкарбоновой кислоты с соединениями форствующим смесям из 4-х изомеров, которые в жемулы (VI) Последующее взаимодействие кислот лательном случае само по себе известным обраформулы (IX) с соединениями формулы (ХЬ) можзом можно разделять но осуществлять само по себе известным образом в пригодных для а-алкилирования сложных эфиИсходные соединения формулы (III) можно ров карбоновых кислот условиях в инертном при получать само по себе известными способами реакционных условиях органическом растворитеНапример, соединения общей формулы (Па) ле в присутствии сильного основания Предпочти(см формулу (На) в приложении) тельно вводят соединения формулы (ХЬ), в котогде R4a имеет вышеуказанное значение, a R1a рых X обозначает хлор или бром В качестве 1 имеет указанное для R значение за исключением растворителей пригодны простые эфиры, в осо(низший) алкокси(низший)алкоксиметильного осбенности циклические простые эфиры, как тетрататка, получают тем, что производные акриловой гидрофуран или диоксан В качестве сильных оскислоты общей формулы (VI) нований можно применять гидриды или амиды см формулу (VI) в приложении щелочных металлов, например, диизопропиламид 4a а где R и R имеют вышеуказанное значение, лития вводят во взаимодействие с циклопентанкарбоновой кислотой формулы (VII) Соединения формулы (II) на несущем остаток R1 атоме углерода имеют центр хиральности и при см формулу (VII) в приложении синтезе получаются в виде их рацематов ОптичеРеакцию можно проводить само по себе изски активные соединения можно получать из равестным образом в условиях присоединения по цемических смесей само по себе известным обраМихаэлю в инертном в реакционных условиях орзом, например, путем хроматографического ганическом растворителе путем взаимодействия разделения на хиральных разделительных средциклопентанкарбоновой кислоты с сильным, споствах или путем введения во взаимодействие с собным образовывать дианион циклопентакарбопригодными оптически активными основаниями, новой кислоты основанием и последующего взаинапример, с а-метилбензиламином или псевдомодействия с производным сложного акрилового эфедрином, и последующего разделения на их эфира формулы (VI) В качестве растворителей оптические антиподы путем фракционной крипригодны простые эфиры, в особенности цикличесталлизации полученных солей ские простые эфиры, как, например, тетрагидрофуран В качестве сильных оснований пригодны Производные сложных эфиров акриловой кине нуклеофильные органические амиды щелочных слоты формулы (VI) можно получать само по себе металлов, как, например, диизопропиламид лития известным образом, тем, что производные сложЦелесообразно циклопентанкарбоновую кислоту в ных эфиров (ди/низший/алкилфосфоно)-уксусной тетрагидрофуране вводят во взаимодействие с кислоты общей формулы (XI) двумя эквивалентами диизопропиламида лития и (см формулу (XI) в приложении) затем реакционную смесь вводят во взаимодейст4a 1a где R и R имеют вышеуказанное значение вие с соединением формулы (VI) Температура 7 8 и R и R , каждый, обозначают низший алкил, реакции может составлять от - 70°С до 0°С предпочтительно метил или этил, вводят во взаимодействие с формальдегидом в инертном при Соединения общей формулы (lib) реакционных условиях органическом растворитесм формулу (lib) в приложении ле в основных условиях Например, соединения где R4a имеет вышеуказанное значение и R1B формулы (XI) можно вводить во взаимодействие с обозначает (низший) алкоксипараформальдегидом в простом эфире, предпоч(низший)алкоксиметильный остаток, можно полутительно в циклическом простом эфире, кактетрачать тем, что сложный эфир галоген карбон о вой гидрофуран, в присутствии основания, предпочтикислоты общей формулы (VIII) тельно не нуклеофильного алкоголята щелочного см формулу (VIII) в приложении металла, как трет -бутилат калия, при температугде R4a имеет вышеуказанное значение и У рах от - 20°С до + 30°С обозначает галоген, вводят во взаимодействие с циклопентанкарбоновой кислотой формулы (VII) и Соединения формулы (XI) можно получать полученный продукт реакции общей формулы (IX) само по себе известным образом, тем, что производные фосфоноуксусной кислоты общей формулы (XII) см формулу (IX) в приложении где R4a имеет вышеуказанное значение, вво(см формулу (XII) в приложении) 13 44712 14 4a 7 8 где R , R и R имеют вышеуказанное значеможно переводить в соответствующие сложные ние, вводят во взаимодействие с соединениями моноэфиры малоновой кислоты формулы (XIII) 4a 9 формулы (Ха) Если защитная группа R и остаток R представляют собой разные остатки с различной реакци(см формулу (Ха) в приложении) a онной способностью, то для отщепления остатка где R и X имеют вышеуказанное значение 9 R целесообразнее выбирать такие условия,при Взаимодействие можно осуществлять в обычных 4a 9 которых остаток R не затрагивается Если R для алкилирования условиях в инертном при реобозначает бензил, то отщепление можно осущеакционных условиях полярном апротонном оргаствлять само по себе известным образом гидрогеническом растворителе в присутствии основания нолитически Низшие сложные алкиловые эфиры при температурах в пределах 0 - 80°С Предпоч9 R расцепляют само по себе известным образом тительно вводят соединения формулы (Ха), где X гидролитически, в зависимости от рода алкильнообозначает галоген, в особенности бром или иод, го остатка в кислых или щелочных условиях или тозилат В качестве растворителей пригодны, 9 Предпочтительно R представляет собой этил, например, амиды, как диметилформамид, или который можно отщеплять путем щелочного гидтакже простые эфиры В качестве оснований приролиза Для этой цели сложные алкиловые эфиры годны не нуклеофильные алкоголяты щелочных формулы (XV) в низшем спирте или смеси из низметаллов, как, например, трет -бутилат калия шего спирта с водой можно обрабатывать с поСоединения формулы (VI) также можно полумощью гидроксида щелочного металла, например, чать тем, что производные малоновой кислоты гидроксида калия Если остатки R4a и R9 идентичобщей формулы (XIII) ны, то при этом количество гидроксида щелочного (см формулу (XIII) в приложении) металла берется настолько незначительным, что4a 1a где R и R имеют вышеуказанное значение, бы имел место только частичный гидролиз само по себе известным образом обрабатывают формальдегидом в основных условиях Так, проСоединения формулы (III) можно получать изводные малоновой кислоты формулы (XIII), насамо по себе известным образом, тем, что соедипример, можно вводить во взаимодействие с воднения общей формулы (XVI) ным раствором формальдегида в присутствии (см формулу (XVI) в приложении) вторичного органического амина, в особенности где R2, R3 и А имеют вышеуказанное значение пиперидина, при температурах 0 - 30°С, предпочи R10R11N-rpynna представляет собой защищентительно при температурах ниже комнатной Проную с помощью защитной для амино-функции изводные малоновой кислоты формулы (XIII) такгруппы амино-группу, вводят во взаимодействие с же можно вводить во взаимодействие с соединениями общей формулы (XVII) параформальдегидом в пиридине при температу(см формулу (XVII) в приложении ) рах 40 - 60°С где R5a и X имеют вышеуказанное значение, и в полученном продукте реакции общей формулы Сложные моноэфиры малоновой кислоты (XVIII) формулы (XIII) можно получать тем, что сложные диэфиры малоновой кислоты общей формулы (см формулу (XVIII) в приложении) 1 1 ^а 1П 11 (XIV) где R , R , R , А и R R N-группа имеют вы10 11 (см формулу (XIV) в приложении) шеуказанное значение, из R R N-группы высвогде R имеет вышеуказанное значение и R9 бождают свободную амино-группу Взаимодейстобозначает низший алкил, в особенности метил, вие соединений формулы (XVI) с соединениями или бензил, вводят во взаимодействие с соединеформулы (XVII) можно осуществлять способами, ниями формулы (Ха) и полученные производные само по себе обычными для алкилирования амисложных диэфиров малоновой кислоты общей дов Предпочтительно использовать соединения формулы (XV) формулы (XVII), в которых X обозначает галоген, (см формулу (XV) в приложении) предпочтительно бром или иод Взаимодействие 1a а 9 где R , R и R имеют вышеуказанное значеможно осуществлять в полярном апротонном орние, путем частичного гидролиза переводят в проганическом растворителе, например, в диметилизводные сложных моноэфиров малоновой кислоформамиде, или в циклическом простом эфире, ты формулы (ХШ) как тетрагидрофуран, в присутствии основания В Введение остатка R1a в сложный диэфир макачестве оснований пригодны на нуклеофильные лоновой кислоты формулы (XIV) можно осуществоснования, как, например, трет-бутилат калия В лять само по себе известным образом путем желательном случае взаимодействие также можвзаимодействия сложного эфира формулы (XIV) с но осуществлять в присутствии гидроксида щесоединением формулы (Ха) в полярном апротонлочного металла, например, гидроксида калия, в ном органическом растворителе, предпочтительно двухфазной системе, в присутствии катализатора в диметилформамиде, в присутствии основания, переноса фаз, например, тетнапример, не нуклеофильного алкоголята щелочра(низший)алкиламмонийгалогенида, как тетрабуного металла, как трет-бутилат калия, при темпетиламмонийбромид ратурах в пределах 0 - 80°С Взаимодействие Затем в полученных соединениях формулы можно осуществлять, например, при условиях, (XVIII) путем отщепления защитной группы само указанных для взаимодействия соединений форпо себе известным образом можно высвобождать мулы (XI) с соединениями формулы (Ха) аминогруппу Для защиты амино-группы можно Полученные замещенные сложные диэфиры использовать само по себе известные для защиты малоновой кислоты формулы (XV) путем отщепамино-групп, снова легко отщепляемые защитные ления остатка R9 само по себе известным образом группы, например, известные из химии пептидов 15 защитные группы Пригодные защитные группы, например, известны из Е McOmie "Protective groups in Organic chemistry" Plenum Press, 1971 Например, в качестве защитных групп пригодны фталимидная группа или трет бутоксикарбонильная группа или также бензилоксикарбонильная группа В зависимости от значе5a ния R , смотря по обстоятельствам, нужно выбирать защитные группы, которые затем отщепляются при условиях, при которых не затраа гивается группа R В качестве отщепляющейся в основной среде защитной группы пригодны, например, фталимидная группа, которую можно отщеплять путем обработки этаноламином или гидразином при повышенных температурах, например, при температурах 70 - 90°С Фталимидная группа пригодна, например, в качестве защитной группы для соединений, где А обозначает серу В качестве отщепляемой путем воздействия кислоты защитной группы пригодна, например, трет -бутоксикарбонильная группа, которую можно снова отщеплять путем обработки кислотой, например, путем обработки трифторуксусной кислотой или газообразным хлороводородом в етилацетате Трет -Бутоксикарбонильная группа пригодна, например, в качестве защитной группы для соединений, где А обозначает кислород В качестве гидрогенолитически отщепляемой защитной группы пригодна, например, бензилоксикарбонильная группа, которую можно отщеплять путем гидрирования с помощью водорода в присутствии катализатора палладия-на-угле Соединения формулы (III) содержат центр хиральности на атоме углерода, несущем аминогруппу Если исходят из оптически чистых исходных соединений формулы (XVI), то получают оптически чистые соединения формулы (III) Это относится в особенности к таким соединения, где А обозначает кислород или серу Если исходят из рацемических соединений формулы (XVI), то также получают рацемические соединения формулы (III) Это имеет место, в общем, в случае соединений, где А обозначает метиленовую группу Рацемические смеси соединений формулы (III) само по себе известным образом можно разделять на их оптические изомеры, например, путем хроматографического разделения на хиральных разделительных материалах или путем введения во взаимодействие с пригодными оптически активными кислотами, например, с винной кислотой, и последующего разделения оптических антиподов путем фракционной кристаллизации полученных солей Для повышения выхода желательного оптического изомера при взаимодействии с пригодными оптически активными кислотами одновременно с или после последующего осаждения соли одного изомера с помощью оптически активной кислоты в реакционной смеси можно осуществлять вторичную рацемизацию остающегося в растворе изомера путем добавки предпочтительно ароматического альдегида, как, например, бензальдегид При этом рацемизация центра хиральности вызывается путем образования имина с помощью альдегида Соединения формулы (XVI) можно получать само по себе известным образом Например, со 44712 16 единения общей формулы (XVIa) (см формулу (XVIa) в приложении) 2 3 10 11 N где R , R и R R -группа имеют вышеуказанное значение, можно получать тем, что в соединениях общей формулы (XIX) (см формулу (XIX) в приложении) 2 где R , R и Y имеют вышеуказанное значение, галоген У само по себе известным образом 10 11 N заменяют R R -группой Например, соединение формулы (XIX) можно вводить во взаимодействие с солью щелочного металла амида 10 11 R R NH, предпочтительно с фталимидом калия Взаимодействие можно осуществлять в инертном при реакционных условиях апротонном органическом растворителе, предпочтительно в диметилформамиде, при температурах 40 - 80°С Соединения формулы (XIX) можно получать само по себе известным образом путем перегруппирровки Бекмана оксимных соединений общей формулы (XX) (см формулу (XX) в приложении) где R2, R и Y имеют вышеуказанное значение, тем, что соединения формулы (XX) в условиях перегруппировки Бекмана обрабатывают кислотой Соединения формулы (XX) целесообразнее перегруппировывать в соединения формулы (XIX) путем обработки полифосфорной кислотой при температурах 60 - 90°С Оксимы формулы (XX) можно получать исходя из циклических кетонов общей формулы (XXI) (см формулу (XXI) в приложении} где R и R3 имеют вышеуказанное значение, тем, что кетоны формулы (XXI) для введения остатка Y сначала обрабатывают галогеном и полученные галогенированные кетоны затем вводят во взаимодействие с гидроксиламином Целесообразнее всего а-галогенирование кетона и последующее образование оксима можно осуществлять по одностадийному способу, причем кетон формулы (XXI) в инертном органическом растворителе, например, в низшем спирте, как метанол, сначала обрабатывают галогеном и затем к реакционной смеси добавляют гидроксиламин Гидроксиламин целесообразнее использовать в форме соли гидроксиламина, например, в виде гидрохлорида, и к реакционной смеси добавлять немного воды Способ можно осуществлять при температурах 0 - 40°С, предпочтительно при комнатной температуре Соединения общей формулы (XVIb) (см формулу (XVIb) в приложении ) где R2, R3 и R10R11 N -группа имеют вышеуказанное значение и Аа обозначает кислород или серу, можно получать само по себе известным образом путем циклизации ароматических аминокислот общей формулы (XXII) (см формулу (XXII) в приложении) где R2, R3, Аа и R10R11 N -группа имеют вышеуказанное значение Циклизация соединений формулы (XXII) протекает с отщеплением воды и ее можно осуществлять само по себе известными для получения лактамов способами Так, циклизацию можно осуществлять, например, в присутствии активирующего кислотную группу, известного 17 44712 18 из химии пептидов для получения амидов, реагенски приемлемые соли отличаются интересными та связывания, например, карбодиимида, в инертфармакологическими свойствами В особенности ном при реакционных условиях, полярном органивещества оказывают ингибирующее воздействие ческом растворителе, например, на нейтральную эндопептидазу ( = NEP) NEP диметилформамиде Взаимодействие можно осупредставляет собой фермент, который вызывает ществлять, например, при условиях, указанных деструкцию эндогенных натриуретических пептидля взаимодействия соединений формулы (II) с дов, например, атриального натриуретического соединениями формулы (III) В качестве активипептида ( = ANP) Благодаря своему подавляюрующего кислотную группу агента можно испольщему воздействию на активность NEP вещества зовать также диэтилфосфоноцианид и взаимомогут улучшать биологическую активность и продействие осуществляют в присутствии должительность жизни уязвимых на счет NEP наорганического основания, например, триуретических пептидов, в особенности ANP, и три(низший)ал-киламина, кактриэтиламин поэтому пригодны для лечения болезненных состояний, на которые оказывает благоприятное Соединения общей формулы (XXII) можно повлияние воздействие такого рода гормонов, в осолучать само по себе известным образом путем бенности сердечной недостаточности восстановления соответствующих нитросоединений общей формулы (XXIII) В случае сердечной недостаточности, благодаря обусловленной заболеванием пониженной (см формулу (XXIII) в приложении) сердечной пропускной деятельности приходят к где R2, R3, Аа и R R11N-rpynna имеют вышерефлекторно повышенному периферическому указанное значение Восстановление нитросопротивлению и таким образом к застою крови в группы можно осуществлять по само по себе изкруге кровообращения легких и самого сердца В вестными для восстановления нитро-бензольных дальнейшем возникает высокое давление за счет соединений до анилиновых соединений способанаполнения сердца, которое вызывает растяжеми, например, путем каталитического гидрирование стенки желудочка в предсердии и в желудочния в присутствии палладия-на-угле в качестве ках сердца При этих обстоятельствах сердце катализатора Восстановление также можно осуфункционирует как эндокринный орган, т е оно в ществлять при применении других восстановитесостоянии выделять в кровеносное русло ANP, лей, которые выделяют водород in situ, например, который обладает выраженными сосудорасшитаких как смеси металлическое железо/соляная ряющей и диуретически/натриуретической активкислота или металлический цинк/соляная кислота ностями ANP действует понижающе на повышенСоединения формулы (XXII) можно получать ное давление за счет наполнения сердца Это само по себе известным образом путем взаимопроисходит за счет диуреза/натриуреза (снижение действия о-фтор-нитробензоль-ных соединений циркулирующей общей массы крови) и за счет общей формулы (XXIV) уменьшения периферического сопротивления (см формулу (XXIV) в приложении) (снижение предварительной и последующей на2 где R и R имеют вышеуказанное значение, с грузки) Это разгрузочное в отношении сердца кислотами общей формулы (XXV) действие ANP рассматривается как эндогенный (см формулу (XXV) в приложении) кардиозащитный механизм Действие ANP, однагде Аа и R10R1 N-группа имеют вышеуказанное ко, только кратковременное, так как гормон быстзначение Соединения формулы (XXV) представро расщепляется под действием NEP ляют собой производные серина, соответственно, цистеина, амино-группа которых защищена ВзаиНа основании своих подавляющих NEP модействие осуществляют в инертном при реаксвойств предлагаемые согласно изобретению соционных условиях органическом растворителе в единения могут улучшать кардиозащитный мехаприсутствии основания низм действия ANP и обладают в особенности высокой эффективностью в отношении усиления Взаимодействие фторнитробензолов с сильно диуретически/натриуретических активностей нуклеофильным производным цистеина можно осуществлять в низшем спирте или смеси спирта Предлагаемые согласно изобретению соедис водой в присутствии слабого основания, как гиднения отличаются благоприятным профилем дейрокарбонат натрия Для взаимодействия со сравствия с хорошей переносимостью и при этом обнительно более слабым нуклеофильным произладают значительной селективностью в водным серина целесообразнее всего применять отношении ингибирующего NEP действия и досильное основание, например, гидрид щелочного полнительно еще могут оказывать незначительметалла, в полярном органическом растворителе, ные ингибиторные воздействия на конвертируюкак диметилформамид щий эндотелии фермент ( = ЕСЕ) При чрезвычайно высоких стадиях сердечной недостаВ желательном случае, после образования точности приходят рефлекторно к высоким уровсоединений формулы (XXIII) первоначально ням в крови ангиотензина-П, эндотелина и катехоимеющуюся в соединениях формулы (XXV) заламинов и вместе с этим к дальнейшему щитную для амино-функции группу само по себе повышению периферического сопротивления и известным образом можно обменивать на другую давления за счет наполнения сердца, вследствие защитную для амино-функции группу, которая по чего гипертрофируется и расширяется миокард своей реакционноспособности лучше отличается (сердечная мышца) Ингибирующие ЕСЕ дополниот остатка R5a и таким образом лучше пригодна тельные свойства при этом могут усиливать понидля дальнейшей обработки соединений формулы жающее воздействие предлагаемых согласно (XXIII) изобретению веществ на периферическое сопроСоединения формулы (I) и их фармакологиче 20 19 44712 тивление (испытуемого вещества), смотря по обстоятельствам, в комбинации с содержанием Met Ингибирующие NEP и ЕСЕ и усиливающие энкефалина 2, 5, 7, 10, 12, 15, 40 и ЮОмкмоль диурез/натриурез свойства веществ обнаруживаются стандартными фармакологическими метоВ каждом тесте, смотря по обстоятельствам, дами испытания in vitro и in vivo совместно также обрабатывают два различных контрольных инкубационных растворов, во-первых Описание фармакологических методов исследля контролирования фермента, которые не содования держат никакого тест-вещества, и во-вторых для 1 Определение минимальной токсичной дозы контролирования субстрата, которые не содержат Самцам мышей весом 20 - 25г перорально ни фермента, ни тест-вещества вводят максимальные дозы 300мг/кг испытуемого вещества В течение 3-х часов животных тщаИнкубационные растворы инкубируют в течетельно наблюдают в отношении симптомов токние 45 минут при 37°С на водяной бане при встрясичности В течение промежутка времени 72 часа хивании При этом реакцию фермента спустя 15 после введения дополнительно регистрируют все минут инициируют путем добавки субстрата (Met симптомы и случаи смерти Сопутствующие симэнкефалин) и по окончании времени инкубации птомы также наблюдают и регистрируют Если останавливают путем нагревания в течение 5 минаблюдают гибель или сильные токсичные симпонут при 95°С Затем инкубационный раствор, в томы, то следующим мышам вводят в возрастаюкотором прекращена реакция, центрифугируют в щей степени меньшие дозы, пока более не будут течение 3 минут при 12 000д, и в надосадочной появляться токсичные симптомы Самая низкая жидкости определяют концентрации непровзаидоза, которая вызывает гибель или сильные токмодействовавшего субстрата и образовавшихся сичные симптомы, указывается в нижеприводимой за счет ферментативной реакции продуктов гидтаблице А как минимальная токсичная доза Укаролиза Для этой цели, смотря по обстоятельстзанные в таблице А номера примеров относятся к вам, образцы надосадочных жидкостей разделяют нижеследующим примерам получения с помощью ВЭЖХ ( = высокоэффективная жидкостная хроматография) на гидрофобизированном силикагеле, и продукты ферментативной реакции Таблица А и непровзаимодействовавший субстрат опредеМинимальная токсичИспытуемое вещество, ляют фотометрически при длине волны 205нм ная доза мг/кг мыши Для ВЭЖХ-разделения используют разделительпример № перорально ную колонку (4,6 х 250мм), которая заполнена в 6 >300 качестве разделительного материала обращенной 24 >300 фазы с помощью Encapharm®100 RR 18,5 микрон 27 >300 Поток растворителя составляет 1,4мл/мин , колон37 >300 ка нагревается до 40°С Элюирующее средство А представляет собой 5мМ Н3РО4, рН = 2,5, а элюи2 Исследование in vitro подавляющего NEP рующее средство В представляет собой ацетодействия веществ и определение сродства моленитрил + 1% 5мМ Н3РО4, рН = 2,5 кул веществ к молекуле фермента Из измеренных в различных пробах конценДля обнаружения подавляющего действия траций продуктов гидролиза и непровзаимодейстпредлагаемых согласно изобретению веществ на вовавшего субстрата для каждого тест-вещества нейтральную эндопептидазу (= NEP) в стандартрассчитывают само по себе известным образом К, ном тесте in vitro изучают ингибирующее воздей- значение В нижеследующей таблице В привоствие веществ на происходящее благодаря фердятся найденные для тест-веществ К, -значения ментативной активности NEP гидролитическое Указанные в таблице В номера примеров относятразрушение метионин-энкефалина (= Met ся к нижеследующим примерам получения энкефалин) При этом в качестве меры ингибирующей эффективности веществ определяют их Таблица В К, - значение (= константа ингибирования) К, значение действующего ингибирующе на фермент Испытуемое вещество, К, - значение в нМ/л испытуемого вещества представляет собой конпример № станту диссоциации комплекса фермент - испы6 0,67 туемое вещество, соответственно, комплекса 8 0,40 {фермент - субстрат) - испытуемое вещество и 11 2,55 имеет размерность концентрации 13 0,76 Осуществление теста 22 2,15 Для осуществления теста, смотря по обстоя24 1,00 тельствам, готовят по ЮОмкл образцов различных 26 1,22 инкубационных растворов, содержащих Юнг очи29 1,08 щенной NEP ( E C 3 4 2 4 11) и, смотря по обстоятельствам, различные количества тест-вещества 3 Исследования in vitro подавляющего ЕСЕ и субстрата (Met -энкефалин) и 50ммоль Трисдействия веществ буфера ( = трис (гид-роксиметил)аминометан /HCI, Для обнаружения подавляющего действия рН = 7,4) предлагаемых согласно изобретению веществ на На одно тест-вещество, смотря по обстояконвертирующий эндотелии фермент ( = ЕСЕ) в тельствам, готовят 24 инкубационных раствора с стандартном тесте in vitro исследуют ингибирую3- мя различными концентрациями тест-вещества щее действие веществ на происходящее благода 22 21 44712 ря ферментной активности ЕСЕ гидролитическое помощью ВЭЖХ проводят как в случае вышеопиразрушение Big -эндотелина 1 (BigET-1) При санного in vitro исследования подавляющего NEP этом в качестве меры ингибиторной эффективнодействия сти веществ определяют их IC50 - значение ICso Из измеренных в различных пробах концензначение активного в отношении ингибирования траций продуктов гидролиза для каждого испыфермента испытуемого (тест-) вещества предтуемого вещества рассчитывают само по себе ставляет собой концентрацию испытуемого вещеизвестным образом ICso В нижеследующей табства, при которой ингибируются 50% ферменталице С приводятся найденные для испытуемых тивной активности ЕСЕ веществ IC50 - значения Получение содержащей ЕСЕ мембранной фракции эндотелиальных клеток Таблица С Яйцеклетки китайского хомяка ( = Chinese Испытуемое вещество, ІС50 в мкмоль/л hamster ovarian cells, далее сокращенно называют пример № как СНО-клетки), в которые рекомбинантно экс39 0,52 примирован человеческий ЕСЕ (см Schmidt и др 8 1,29 Federation of European Biochemical Societies 38 2,20 Letters, 356 (1994), 238-243), лизируют и клеточные мембраны отделяют путем центрифугирова4 In vivo определение влияния веществ на ния при 10 000д в течение 10 минут Клеточные диурез/натриурез в случае крыс со связанной с мембраны промывают путем трехкратного поувеличением объема нагрузкой вторного суспендирования и повторного центриИсследуют in vivo активность в случае крыс со фугирования Содержащую ЕСЕ клеточную мемсвязанной с увеличением объема нагрузкой В бранную фракцию снова суспендируют в ЮОмМ этом эксперименте путем инфузии изотонического Трис/НСІ буфер ( раствора хлорида натрия вызывают высокое сер=трис(гидроксиметил)аминометан/НСІ, рН = 7,0, дечное давление наполнения, вследствие которосодержащий 250мМ NaCI) и вплоть до ферментного приходят к высвобождению ANP и благодаря го теста хранят замороженной при - 70°С этому к диурезу/натриурезу Осуществление теста Осуществление теста, Для осуществления теста готовят, смотря по Опыты проводят при использовании самцов обстоятельствам, пробы по ЮОмкл каждая разкрыс Wistar с весом тела 200 - 400г При нейроличных инкубационных растворов, содержащие лептоанальгезии (фентанил, Hyphorm®, изготови5мкг протеина содержащего ЕСЕ препарата эндотель фирма (Janssen) в правую феморальную телиальных клеточных мембран и, смотря по обвену вставляют катетер для периферической инстоятельствам, различные количества испытуемофузии (Hmtergrundmfusion) и объемной нагрузки с го вещества и 24мкмоль субстрата (синтетический помощью изотонического раствора хлорида напептид H2N-Asp-lle-Ala-Trp-Phe-Asn-Thr-Pro-Gluтрия После раскрытия брюшной полости в мочеHis-Val-Val-Pro-Tyr-Gly-Leu-Gly-COOH) и ЮОммоль вой пузырь вводят второй катетер и перевязывают трис-буфера ( уретру так, чтобы можно было измерять объем мочи, натриурез и калиурез =трис(гидроксиметил)аминометан/НСІ, рН= = 7,0, содержащий 250ммоль хлорида натрия) Сверх Брюшную полость снова закрывают и животтого, в каждом инкубационном растворе содерные получают длительную инфузию раствора жатся ЮОмкмоль тиорфана и Юмкмоль каптоприхлорида натрия (0,5мл / ЮОг веса тела) в течение ла и 1 ммоль фенилсульфонилфторида, всего промежутка опыта 2 часа После периода ЮОмкмоль пепстатина А ( = ингибитор протеазы) уравновешивания 30 минут в предварительной и ЮОмкмоль амастатина ( = ингибитор протеазы) фазе до введения испытуемого вещества, смотря На одно испытуемое вещество готовят, смотпо обстоятельствам, трижды через промежуток ря по обстоятельствам, 6 различных инкубационвремени 10 минут собирают пробы мочи Эти ных растворов с 3-мя различными концентрацияпредварительные значения ( = "Predrug" - значеми испытуемого вещества, смотря по ния) определяют для того, чтобы дополнительно обстоятельствам, для двойных определений проверить, что у подопытных животных происходит непрерывное мочеиспускание В случае каждого теста, смотря по обстоятельствам, также совместно обрабатывают конЗатем содержащие испытуемые вещества троль, который не содержит никакого фермента растворы вводят внутривенно (инъекция лекарстИнкубационные растворы предварительно инва в феморальную вену) или орально (с помощью кубируют в течение 15 минут при 37°С, прежде, желудочного зонда) группам, смотря по обстоячем добавляют субстрат Ферментную реакцию тельствам, из 10 крыс В случае обеих форм ввеинициируют путем добавки субстрата, она продения, смотря по обстоятельствам, контрольная должается в течение 60 минут при 37°С и ее прегруппа получает лишь растворы плацебо, которые кращают путем нагревания инкубационных расне содержат никакого биологически активного ветворов в течение 5 минут при 95°С щества Спустя 5 минут после внутривенного ввеОбразовавшиеся благодаря ферментативной редения, соответственно, спустя 120 минут после акции из субстрата продукты гидролиза ЬЬ N-Aspорального введения веществ крыс нагружают поIle-Ala-Trp-COOH и H2N-Phe-Asn—Thr-Pro-Glu-Hisвышенным объемом раствора хлорида натрия Val-Val-Pro-Tyr-Gly-Leu-Gly-COOH определяют с внутривенно (2мл / ЮОг веса тела в течение 2-х помощью высокоэффективной жидкостной хромаминут) и через промежуток времени 60 минут сотографии (ВЭЖХ) Осуществление определения с бирают мочу Определяют выделившиеся за этот 24 23 44712 промежуток времени количества мочи и измеряют пускания в % в расчете на происходящие при содержащиеся в ней количества натрия и калия объемной нагрузке после введения плацебо увеИз выделившихся количеств мочи определяют личения мочевыделения Далее, также указывапроисходящее при объемной нагрузке повышение ются выделяющиеся при объемной нагрузке после выделения по сравнению с предварительными введения испытуемого вещества количества назначениями трия и калия в % в расчете на количества натрия и калия, выделяющиеся при объемной нагрузке поВ нижеследующей таблице Д указываются насле введения плацебо ступающие при объемной нагрузке после введения испытуемого вещества повышения мочеисТаблица Д Повышение мочевыделения при Выделение Na и К при обьемной обьемной нагрузке после введе- нагрузке, выделившееся количестИспытуемое вево после введения испытуемого Форма введения, ния испытуемого вещества в % в щество, пример расчете на повышение мочевы- вещества в % по отношению к выдоза в мг/кг № деления при обьемной нагрузке делившемуся количеству после после введения плацебо введения плацебо Na К 8 0,1 внутривенно 123,5% 160,9% 80,8% 8 1,0 внутривенно 4 15 перорально 4 51 перорально * - н/о = не определено 153,7% 196,5% 271% 230,4% н/о* н/о* 121,8% н/о* н/о* Вышеприведенные результаты испытаний показывают, что соединения формулы (1) обладают большим сродством к NEP и благодаря подавлению этого, разрушающего ANP ферменте способствуют повышению уровня ANP в крови и благодаря этому повышают вызываемые ANP диуретически/натриуретические эффекты, не вызывая значительной потери калия На основании своего вышеописанного действия соединения формулы (I) пригодны в качестве лекарственных средств для более крупных млекопитающих, в особенности людей, с целью лечения сердечной недостаточности и для способствования диурезу/натриурезу, в особенности в случае страдающих сердечной недостаточностью пациентов При этом дикарбоновые кислоты формулы (I) и их соли целесообразно использовать в парентерально, в особенности внутривенно, вводимых лекарственных формах, а сложные моно- или диэфиры формулы (I) целесообразно используют в орально вводимых лекарственных формах Применяемые дозы индивидуально могут быть различны, и, естественно, изменяются в зависимости от вида излечиваемого состояния, используемого вещества и формы введения Например, парентеральные формулировки в общем содержат меньше биологически активного вещества, чем оральные препараты В общем, однако, для введений более крупным млекопитающим, в особенности людям, пригодны лекарственные формы с содержанием биологически активного вещества 1 200мг на разовую дозу В качестве лекарственных средств, соединения формулы (I) могут содержаться вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами в галеновых композициях, как, например, таблетки, капсулы, свечи или растворы Эти галеновые композиции можно приготовлять само по себе известными методами при применении обычных твердых или жидких носителей, как, например, молочный сахар, крахмал или тальк, или жидкие парафины, и/или при применении обычных фармацевтических вспомогательных веществ, например, как наполнители таблеток (Sprengmittel), агенты растворения или консерванты Нижеследующие примеры должны подробнее пояснить изобретение, однако никоим образом не ограничивая его объема охраны Структуры новых соединений гарантированы путем спектроскопических исследований, в особенности путем анализа ЯМР-масс-, ИК-/или УФспектров и в случае необходимости путем определения величин оптического вращения Пример 1 трет -бутиловый эфир 3-[1-/2'(этоксикарбонил)-4'-фенил-бутил/циклопентан-1карбониламино]-2,3, 4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1бензазепин-1-уксусной кислоты А) К раствору 160,1г диэтилового эфира малоновой кислоты в 1л диметилформамида при температуре 15°С порциями добавляют 123,4г трет -бутилата калия Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, затем при комнатной температуре прикалывают раствор из 207,7г фенетилбромида в 200мл диметилформамида Затем реакционную смесь нагревают в течение часа при 60°С и оставляют снова охлаждаться Диметил-формамид испаряют при пониженном давлении, остающийся остаток обрабатывают смесью простого метил-трет-бутилового эфира с водой Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают Остающийся в виде маслянистого остатка сырой продукт очищают путем перегонки при пониженном давлении Получают 202,5г этилового эфира 2-этоксикарбонил-4-фенил-бутановой кислоты Т кип = 1 4 8 - 153°С (1,5мм рт ст) Б) К раствору 23,6г вышеполученного сложного диэфира в 285мл этанола добавляют раствор 6,17г гидроксида калия в 76мл воды при охлаждении льдом Реакционную смесь перемешивают несколько часов при комнатной температуре За 25 44712 26 тем этанол испаряют при пониженном давлении и высушивают при 40°С при пониженном давлении остаток обрабатывают смесью простого метилПолучают 136,7г 2-бром-3,4-дигидронафталинтрет -бутилового эфира с водой Органическую 1(2Н)-он-оксимастпл 130-132°С фазу отделяют и отбрасывают, а водную фазу при Е) 79,5г вышеполученного оксима порциями охлаждении льдом подкисляют с помощью раздобавляют к 452г нагретой до 80°С полифосфорбавленной водной соляной кислоты и после этого ной кислоты и реакционную смесь перемешивают многократно экстрагируют метил-трет-бутиловым в течение 18 часов при 80°С Затем осторожно простым эфиром Объединенные фазы в метилразбавляют с помощью 710мл воды и смесь петрет-бутиловом эфире промывают водой, сушат ремешивают в течение 2-х часов при комнатной над сульфатом натрия и выпаривают при понитемпературе Образовавшийся осадок отсасываженном давлении Получают 20,1 г сырого масляют, промывают водой, водным раствором бикарнистого этилового эфира 2-карбокси-4-фенилбоната натрия, еще раз водой и затем метилбутановой кислоты, который без дальнейшей очитрет-бутиловым простым эфиром и высушивают стки вводят во взаимодействие далее над гидроксидом калия при температуре 60°С Получают 66,6г 3-бром-4,5-дигидро-1 Н-1 В) К 20,2г вышеполученного продукта при охбензазепин-2-{ЗН)-она с т пл 168 - 170°С лаждении льдом последовательно добавляют 11мл 35%-ного водного раствора формальдегида Ж) 80г вышеполученного продукта суспендии 9,23мл пиперидина Реакционную смесь переруют в 140мл диметилформамида Суспензию мешивают в течение нескольких часов при комсмешивают с раствором 72, г фталимида калия в натной температуре, затем разбавляют метил205мл диметилформамида и затем перемешиватрет -бутиловым простым эфиром, промывают ют в течение 16 часов при 60°С Для обработки, водным раствором гидросульфата калия и водой, охлаждают до комнатной температуры и медленсушат над сульфатом натрия и выпаривают Остано прикалывают 800мл воды и смесь перемешиток высушивают при пониженном давлении Полувают в течение 2-х часов при охлаждении льдом чают 14,8г этилового эфира а-(2Образовавшуюся кашицу кристаллов отсасывают фенилэтил)акриловой кислоты и промывают сначала смесью воды с диметилформамидом и затем метил-трет-бутиловым проГ) В атмосфере азота 25,2мл диизопропиластым эфиром и после этого высушивают в течемина растворяют в 150мл абсолютного тетрагидние 2-х дней при 60°С и пониженном давлении рофурана и охлаждают до - 35°С К раствору приПолучают 73,Зг 4,5-дигидро-3-фталимидо-1Н-1калывают 100мл 1,6н раствора бутиллития в нбензазепин-2(ЗН)-она с областью плавления 1 8 5 гексане После этого реакционную смесь переме195°С шивают в течение 30 минут при 0°С и затем прикалывают раствор 8,1мл цикло-пентанкарбоновой 3) К суспензии из 27г вышеполученного прокислоты в 20мл абсолютного тетрагидрофурана дукта в 90мл диметилформамида при охлаждении Реакционную смесь перемешивают 2 часа при льдом добавляют раствор 12,3г трет -битулата 0°С После этого прикалывают раствор 16,8г покалия в 40мл диметилформамида После перелученного в п В) сложного акрилового эфира в мешивания в течение 30 минут при охлаждении 20мл абсолютного тетрагидрофурана, реакционльдом в течение часа при 0 - 5°С прикалывают ную смесь оставляют стоять в течение 2-х часов 20,7г трет -бутилового эфира бромуксусной кислопри 0°С и затем в течение нескольких часов при ты Перемешивают в течение 1 часа при 0°С По15°С Для обработки, реакционную смесь подкиссле этого реакционную смесь нагревают до 40°С и ляют с помощью 10%-ного водного раствора сов течение 3-х часов прикалывают 164мл воды и ляной кислоты и экстрагируют н-гексаном Оргаперемешивают еще в течение часа при 30°С Заническую фазу промывают 7 раз с помощью тем водный раствор отделяют путем декантации полунасыщенного водного раствора бикарбоната от образовавшегося осадка и остающийся твернатрия и один раз водой, сушат над сульфатом дый остаток кристаллизуют из метил-трет натрия и выпаривают при пониженном двлении бутилового эфира Образовавшиеся кристаллы Полученный в виде остатка сырой продукт очиотсасывают, промывают водой и метилщают путем флэш-хроматографии на силикагеле трет бутиловым эфиром и высушивают при понипри применении смеси н-гексана с этилацетатом женном давлении при 60°С Получают 26,3гтрет(8 2) Получают 19,6г чистой 1 -/2'-(этоксибутилового эфира 2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-3карбонил)-4'-фенил-бутил/ циклопентан-1фталимидо-1 Н-1-бензазепин-1-уксусной кислоты с т п л 194-197°С карбоновой кислоты с т пл 68 - 69°С Д) К раствору ЮОг а-тетралона в 820мл меИ) 7г вышеполученного сложного эфира в тетанола при охлаждении льдом медленно прикачение 5 минут добавляют к 13,8мл нагретого до лывают 108,Зг брома Затем реакционную смесь 80°С этаноламина Спустя 5 минут образуется перемешивают в течение 30 минут при комнатной прозрачный раствор, который охлажлают до комтемпературе и после этого при комнатной темпенатной температуры и разбавляют с помощью ратуре добавляют сначала 122,4г гидроксиламин105мл толуола Раствор встряхивают со 140мл гидрохлорида и затем 110мл воды Смесь пере5%-ного водного раствора хлорида натрия, оргамешивают в течение 3-х дней при комнатной темническую фазу отделяют, сушат над сульфатом пературе После этого добавляют следующие натрия и выпаривают Остающийся остаток кри493мл воды, причем спустя 1 час выпадает белого сталлизуют из метил-трет -бутилового эфира Поцвета осадок Реакционную смесь перемешивают лучают 4,0г трет -бутилового эфира 3-аминов течение следующих 3-х дней и затем охлаждают 2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1 Н-1-бензазепин-1 до 5°С Осадок отсасывают, промывают водой и уксусной кислоты с т пл 117-118°С 28 27 44712 К) 2,9г вышеполученного амина и 3,2г выше/л/ полученной в п Г) кислоты растворяют в 100мл тического вращения D = + 5,6°(с = 0,5, в метадихлорметана К реакционной смеси при охлажноле) дении льдом добавляют 2,2мл NДля высвобождения кислоты эту соль обрабаметилморфолина, 1,27г гидрокси-бензотриазола и тывают смесью воды с дихлорметаном и смесь 3,81г N-3Tnn-N-(3подкисляют водным раствором гидросульфата диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорида калия Органическую фазу отделяют, а водную После этого реакционную смесь перемешивают в фазу еще трижды экстрагируют дихлорметаном течение 1 часа при комнатной температуре Для Объединенные органические экстракты промываобработки, реакционную смесь разбавляют диют водой, сушат над сульфатом натрия и выпарихлорметаном и промывают последовательно вовают при пониженном давлении Остающийся осдой, водным раствором гидросульфата калия, таток высушивают Получают 11,2г чистой (2'R) -1водой, водным раствором бикарбоната натрия и /2'-(этоксикарбонил)-4'-фенил-бутил/циклопентанснова водой Органическую фазу затем сушат над 1-карбоновой кислоты, величина оптического сульфатом натрия и растворитель выпаривают ,,,20 вращения D = +7,4° (с = 0,651 в метаноле) при пониженном давлении Таким образом полуБ) К нагретому до 65°С раствору 24,5г рацеченный сырой продукт очищают с помощью коломического трет-бутилового эфира З-амино-2, 3, ночной хроматографии на силикагеле при слегка 4,5-тетрагидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -уксусной повышенном давлении ( = флэшхроматография) кислоты (получение см пример 1 И) добавляют при применении смеси н-гексана с этилацетатом, раствор 12,65г І_-(+)-винной кислоты в 54мл нагрепричем этилацетатная доля элюирующего средсттого до 65° С этанола Реакционную смесь перева во время элюирования повышается от первомешивают в течение часа при комнатной темпераначальной 1 9 до 3 7 Получают 5,4г чистого туре Затем прикалывают раствор 1,72мл целевого соединения в виде маслянистого пробензальдегида в 1,3мл этанола Полученную сусдукта пензию кипятят с обратным холодильником в теИК-спектр (в виде пленки) 3400см , 1725см , чение 14 часов при 80°С и после этого охлаждают 1 1 1660см до комнатной температуры Пример 2 3-{1-/2'-(этоксикарбонил-4'-фенилОбразовавшийся кристаллический осадок отбутил/цикло-пентан-1-карбониламино}-2,3,4,5сасывают, обрабатывают с помощью 80мл этанотетрагидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -уксусная ла и снова в течение 8 часов кипятят с обратным кислота холодильником Затем охлаждают до комнатной 5г трет -бутилового эфира 3-{1-/2'температуры и кристаллы отсасывают и высуши(этоксикарбонил)-4'-фенилбутил/циклопентан-1вают при 50°С и при пониженном давлении Полукарбониламино}-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1чают 23,6г виннокислой соли с т пл 195 - 196°С и бензазепин-1-уксусной кислоты (получение см в ,,,20 примере 1) растворяют в 16млтрифтороуксусной величиной оптического вращения D = -152° (с = кислоты Раствор перемешивают 3 часа при ком0,5 в метаноле) натной температуре Для обработки, трифторукДля высвобождения основания, 23,6г винносусную кислоту выпаривают при пониженном давкислой соли в смеси из 250мл воды и 108мл дилении Остающийся остаток растворяют в хлорметана при перемешивании охлаждают до дихлорметане и раствор промывают водой до 0°С и путем добавки водного раствора аммиака нейтральной реакции Затем органическую фазу устанавливают рН = 9,6 Органическую фазу отсушат над сульфатом натрия и выпаривают при деляют, водную фазу еще раз экстрагируют с попониженном давлении Остающийся остаток мномощью 30мл дихлорметана и органические фазы гократно перемешивают с н-гексаном и, смотря по объединяют, сушат над сульфатом натрия и конобстоятельствам, снова выпаривают досуха Поцентрируют при пониженном давлении Остаюлучают 3,4г целевого соединения в виде твердой щийся остаток кристаллизуют из метил-трет пены с областью плавления 81-104°С бутилового эфира и высушивают при пониженном Пример 3 Трет -бутиловый сложный эфир давлении Получают 12,2г трет-бутилового эфира (3S, 2'Р)-3-{1-/2'-(этоксикарбонил)-4'-фенил(33)-3-амино-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1бутил/циклопентан-1-карбониламино}-2,3,4,5бензазепин-1 -уксусной кислоты с т п л 113-115°С тетрагидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -уксусной ,,,20 кислоты и величиной оптического вращения D = - 276,2° А) 30,5г 1-/2'-(этоксикарбонил)-4'-фенил(с = 0,5 в метаноле) бутил/циклопентан-1-карбоновой кислоты {полуВ) 5,4г полученный выше в п А), кислоты расчение см пример 1 Г) и 11,6г l_-(-)-aтворяют в 60мл безводного дихлорметана Расметилбензиламина при нагревании растворяют в твор смешивают с 2,33мл триэтиламина и охлажэтаноле Реакционную смесь в течение 12 часов дают до - 20°С Затем медленно прикалывают охлаждают в холодильнике, затем образовавшуюраствор 1,31мл хлорангидрида м етан сул ьфокисся кашицу кристаллов отсасывают, высушивают и лоты в 5мл безводного дихлорметана После пемногократно (вплоть до постоянства величины ремешивания в течение 15 минут прикалывают вращения) перекристаллизуют из этанола и затем раствор из 4,8г полученного выше в п Б) амина и высушивают при пониженном давлении Получают 2,33мл триэтиламина в 60мл дихлорметана За17,7г а-метилбензиламмониевой соли вышеукатем реакционную смесь перемешивают в течение занной кислоты с т пл 118 - 121 °С, величина оп1 часа при комнатной температуре Для обработки, реакционную смесь добавляют в воду, органи 29 44712 30 ческую фазу отделяют и промывают с помощью нии Полученный сырой продукт очищают путем водного раствора гидросульфата калия и после флэш-хроматографии на Зкг силикагеля при приэтого водой, сушат над сульфатом натрия, отменении смеси дихлорметана с метил-трет фильтровывают и концентрируют при пониженном бутиловым эфиром (4 1) в качестве элюирующедавлении Остающийся сырой продукт очищают го средства Получают 105,1 г чистого трет путем флэш-хроматографии на 500г силикагеля бутилового эфира 2-(диметилфосфоно)-4-фенилпри применении смеси н-гексана с этилацетатом н-масляной кислоты в виде маслянистого продук(7 3) После высушивания при пониженном давта лении получают 9,5г чистого целевого соединения Б) 105,1г вышеполученного продукта в атмов виде масла, величина оптического вращения сфере азота растворяют в 705мл безводного тетрагидрофурана К раствору добавляют 28,4г па,,,20 /a/ = -115,2° (с = 0,463 в метаноле) раформальдегида Затем медленно прикалывают D Пример 4 (3S, 2'Р)-3-{1-/2'-(Этоксикарбонил)раствор 32,5г трет -бутилата калия в 100мл тетра4'-фенил-бутил/-циклопентан-1-карбониламино}гидрофурана После этого реакционную смесь 2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1 Н-1-бензазепин-1 перемешивают в течение 1 часа Для обработки, уксусная кислота реакционную смесь подкисляют с помощью холодного водного раствора гидросульфата калия и 9,4г трет-бутилового эфира (3S, 2'R)-3-{1-/2'разбавляют метил-трет-бутиловым эфиром За(этоксикарбонил)-4'-фенил-бутил/-циклопентан-1тем органическую фазу отделяют, промывают карбониламино}-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1водой, сушат над сульфатом натрия и концентрибензазепин-1-уксусной кислоты (получение см руют при пониженном давлении Полученный сыпример 3) при охлаждении льдом растворяют в рой продукт очищают путем флэш-хроматографии 15мл дихлорметана Раствор смешивают с 31мл на 700г силикагеля при применении смеси нтрифторуксусной кислоты и реакционную смесь гексана с этилацетатом (9 1) Получают 47,Ог выдерживают в течение примерно 12 часов при трет -бутилового эфира а-(фенетил)акриловой 4°С в холодильнике Для обработки дихлорметан кислоты в виде бесцветного масла и трифторуксусную кислоту выпаривают при пониженном давлении Полученный сырой продукт В) К охлажденному до - 50°С раствору из обрабатывают этилацетатом, полученный раствор 50,2мл диизопропиламина в 450мл абсолютного промывают водой, разбавленным водным раствотетрагидрофурана прикалывают 200мл 1,6М расром бикарбоната натрия и снова водой Органичетвора бутиллития в н-гексане и реакционную скую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия смесь выдерживают следующие 30 минут при 0°С и выпаривают при пониженном давлении ОстаюЗатем при этой температуре прикалывают расщийся остаток очищают путем флэштвор 16,2мл циклопентанкарбоновой кислоты в хроматографии на силикагеле, причем в качестве 40мл абсолютного тетрагидрофурана Реакционэлюирующего средства применяют сначала диную смесь перемешивают следующие 2 часа при хлорметан и затем смесь дихлорметана с метано0°С После этого к смеси медленно добавляют лом (95 5) Полученный продукт высушивают в раствор 38 г полученного выше в п Б) продукта в течение 2-х дней при 80°С и при пониженном дав50мл абсолютного тетрагидрофурана Реакционлении Получают 7,3г чистого целевого соединеную смесь перемешивают следующие 2 часа при ния в виде твердой пены с т пл 71 - 74°С, вели0°С и затем еще в течение нескольких часов ос, ,,20 _ чина оптического вращения D " -131,0° (с=0,5, в метаноле) Пример 5 трет-Бутиловый сложный эфир 3{1-/2'-(трет -бутоксикарбонил)-4'-фенилбутил/циклопентан-1-карбониламино}-2,3,4,5тетрагидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -уксусной кислоты А) 118г трет -Бутилового эфира диметилфосфоноуксусной кислоты в атмосфере азота растворяют в 875мл безводного диметилформамида К раствору при охлаждении льдом добавляют 58,9г трет -бутилата калия Затем реакционную смесь кратковременно нагревают при 60°С и затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры К реакционной смеси прикалывают раствор 104,9г фенетилбромида в 110мл диметилформамида После этого реакционную смесь нагревают в течение 2-х часов при 60°С Для обработки, диметилформамид далее выпаривают при пониженном давлении и остающийся остаток растворяют в метил-трет-бутиловом эфире Раствор подкисляют с помощью водного раствора гидросульфата калия Затем органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давле тавляют стоять при - 15°С Для обработки реакционную смесь при охлаждении льдом подкисляют с помощью насыщенного водного раствора гидросульфата калия и трижды экстрагируют нгексаном Объединенные органические фазы промывают 7 раз полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем водой, после этого сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении Полученный маслянистый сырой продукт кристаллизуют из охлажденного льдом н-гексана Получают 41,9г чистой кристаллической 1-/2'-(трет -бутоксикарбонил)-4'фенил-бутил/циклопентан-1-карбоновой кислоты с т п л 75-77°С Г) 3,3 г вышеполученного продукта, 2,7гтретбутилового эфира 3-амино-2,3,4,5-тетрагидро-2оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -уксусной кислоты {получение см пример 1 И)), 1,53мл Nметилморфолина и 1,18г гидроксибензотриазола в атмосфере азота растворяют в 93мл абсолютного дихлорметана К этому раствору при охлаждении льдом добавляют 3,52г г\1-этил-г\Г-(3диметиламинопропил)карбодиимид-гидрохлорида Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2-х часов при охлаждении льдом Для обработки, реакционную смесь промывают последова 31 Пример 7, трет -Бутиловый сложный эфир (3S, 2'R)-3-{1-/2'-(TpeT -бутоксикарбонил)-4'фенилбутил/циклопентан-1-карбониламино} -2,3,4,5тетрагидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -уксусной кислоты А) 68г 1-/2' -(трет -Бутоксикарбонил)-4'-фенилбутил/циклопентан-1-карбоновой кислоты (получение см пример 5 В )) и 23,5мл 1-(-)-аметилбензиламина при нагревании растворяют в 200мл этанола Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 3 А) Получают 32,2г аметилбензиламмониевой соли вышеуказанной кислоты с т пл 118-119°С, величина оптического вращения составляет ,,,20 /Ш о = + 9,2° (с = 0,5, в метаноле) Для высвобождения кислоты эту соль обрабатывают далее согласно описанному в примере 3 А), способу Получают 23г (2'R)-1-/2'-(TpeT -бутоксикарбонил)4'-фенил-бутил/циклопентан-1-карбоновой кислоты с т пл 68 - 70°С, величина оптического враще,,,20 ния D = + 15,4° (с = 0,5 в метаноле) Б) 60,1г вышеполученной кислоты вводят во взаимодействие с 50,Зг трет-бутилового эфира (33)-3-амино-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1бензазепин-1-уксусной кислоты (получение см пример 3 Б)), согласно описанному в примере 3 В) , способу, и полученную реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 3 В) Получают 94,Зг целевого соединения в виде пены, величина ,,,20 оптического вращения 32 метаноле) Пример8 (3S, 2'Р)-3-/1-(2'-Карбокси-4'-фенилбутил)циклопентан-1-карбониламино/-2,3,4,5тетрагидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -уксусная кислота 93г трет-Бутилового эфира (3S, 2'R)-3-{1-/2'(трет -бутоксикарбонил)-4'-фенилбутил/циклопентан-1-карбониламино}-2,3,4,5тетрагидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -уксусной кислоты (получение см пример 7) согласно описанному в примере 6 способу гидролизуют с помощью трифторуксусной кислоты и реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 6 Получают 63,5г целевого соединения в виде твердой пены с областью плавления 9 7 - 122°С, вели 44712 тельно водой, водным раствором гидросульфата калия, водой, водным раствором бикарбоната натрия и снова водой Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении Остающийся сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии на 200г силикагеля при применении смеси н-гексана с этилацетатом (7 3) в качестве элюирующего средства и кристаллизуют из метил-трет бутилового эфира Получают 4,2г чистого целевого соединения с т пл 110-114°С Пример 6 3-/1-(2'-Карбокси-4'-фенилбутил)циклопентан-1-карбониламино/-2,3,4,5тетрагидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -уксусная кислота 4,1 г трет -Бутилового эфира 3-{1-/2'-(трет бутокси-карбонил)-4'-фенил-бутил/циклопентан-1карбониламино}-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1бензазепин-1 -уксусной кислоты (получением см пример 5), при температуре 4°С и при исключении влаги, растворяют в 13мл трифторуксусной кислоты Полученный раствор перемешивают следующие 3 часа при этой температуре Для обработки реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении Для полного удаления трифтороуксусной кислоты остаток многократно смешивают с дихлорметаном и снова выпаривают Полученный остаток затем растворяют в дихлорметане, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении Остающийся в виде остатка сырой продукт кристаллизуют из дихлорметана Получают 2,7г чистого целевого соединения с т пл 178 - 183°С D = - 110,2° (с = 0,5 в ,,,20 чина оптического вращения D = - 136,2° (с = 0,5 в метаноле) Пример 9 Бензиловый сложный эфир (3S, 2'3)-3-{1-/2'-(трет-бутоксикарбонил)-3'-(2метоксиэтокси)пропил/циклопентан-1карбониламино}-3,4-дигидро-4-оксо-1,5бензоксазепин-5(2Н)-уксусной кислоты А) К раствору из ЮОг 3-бромпропионовой кислоты в 200мл диэтилового эфира добавляют 7мл серной кислоты и реакционную смесь охлаждают до - 20°С Затем добавляют 123мл сжиженного изобутена Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре в сосуде высокого давления Затем реакционную смесь, с целью обработки, вносят в разбавленный, охлажденный льдом, водный раствор гидроксида натрия Эфирную фазу отделяют и водную фазу еще раз экстрагируют эфиром Объединенные органические фазы промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении Полученный сырой продукт перегоняют при пониженном давлении Получают ЮОгтретбутилового эфира 3-бром-пропионовой кислоты Т кип 75 - 77°С (20мм рт ст) Б) 50,4мл диизопропиламина в атмосфере азота растворяют в 300мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор охлаждают до - 70°С К раствору при этой температуре медленно прикалывают 200мл 1,6М раствора бутиллития в нгексане Реакционную смесь оставляют нагреваться до 0°С, перемешивают 30 минут при этой температуре и снова охлаждают до -20°С При этой температуре прикапывают раствор 16,2мл циклопентанкарбоновой кислоты в 30мл абсолютного тетрагидрофурана Затем реакционную смесь в течение 2-х часов перемешивают при комнатной температуре После этого смесь охлаждают до - 10°С и медленно прикалывают к охлажденному до - 10°С раствору 35г трет -бутилового эфира 3-бром-пропионовой кислоты в 100мл тетрагидрофурана Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре С целью обработки, смесь подкисляют с помощью разбавленного водного раствора соляной кислоты и разбавляют с помощью 375мл диэтилового эфира Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют еще три раза по 100мл диэтиловым эфиром Объединенные органические экстракты промывают водным раствором 34 33 44712 хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и трия и выпаривают при пониженном давлении выпаривают при пониженном давлении ОстаюОстаток высушивают при пониженном давлении щийся остаток растворяют в 300мл диэтилового при 50°С Получают 9,9г (2SJ-1-/2'-Сгрет эфира Раствор встряхивают 6 раз с водным расбутоксикарбонил)-3'-(2-метоксиэтокси)твором бикарбоната натрия и затем 4 раза с 10%пропил/циклопентан-1-карбоновой кислоты в виде ным водным раствором карбоната натрия Объе,,,20 диненные растворы карбоната натрия подкисляют масла, величина оптического вращения D= + при охлаждении льдом и экстрагируют трижды по 2,9° (с = 1 в метаноле) 150мл эфиром Эти эфирные экстракты объедиД) 17,2г гидрида натрия (80%-ного), в атмоняют с эфирным раствором и полученный раствор сфере азота и при исключении влаги, растворяют промывают водным раствором хлорида натрия, в 400мл безводного диметилформамида К этому сушат над сульфатом натрия и концентрируют при раствору при 0°С медленно прикалывают раствор пониженном давлении Полученный сырой произ 50г L-БОК-серина (= І\І-(трет,- бутоксикарбодукт кристаллизуют из охлажденного льдом ннил)-серии) в 50мл безводного диметилформамигексана Получают 7,7г чистой 1-/2' -{трет да Реакционную смесь оставляют медленно набутоксикарбонил)этил/-1-циклопентанкарбоновой греваться до 15°С, затем прикалывают раствор кислоты с т пл 7 8 - 8 1 °С 37,4г о-нитрофенола в 50мл диметилформамида, и реакционную смесь перемешивают еще неВ) 30мл диизопропиламина в атмосфере азосколько часов при комнатной температуре С цета растворяют в 100мл абсолютного тетрагидролью обработки, реакционную смесь выливают в фурана и раствор охлаждают до - 70°С К раствоохлажденный льдом водный раствор гидросульру прикалывают 132мл 1,6М раствора бутил-лития фата калия Затем многократно экстрагируют в н-гексане и реакционную смесь перемешивают этилацетатом и объединенные органические фаследующие 30 минут при 0°С и затем снова охлазы смешивают с водным раствором бикарбоната ждают до - 70°С После этого к реакционной смеси натрия Водную фазу отделяют, промывают эфипоследовательно прикалывают раствор 24,2г пором и затем подкисляют с помощью раствора гидлученного выше в п Б), продукта в 100мл абсоросульфата калия и экстрагируют этилацетатом лютного тетрагидрофурана и после этого раствор Этилацетатный экстракт промывают водой, сушат 14,2мл метокси-этоксиметилхлорида в 20мл абсонад сульфатом натрия и выпаривают при понилютного тетрагидрофурана Реакционную смесь женном давлении Получают 54,2г сырой (2S)-3-(2перемешивают еще в течение 16 часов при комнитрофенокси)-2-(трет -бу-токсикарбониламино)натной температуре Для обработки, реакционную пропионовой кислоты, которую без дальнейшей смесь вносят в смесь льда с водой, подкисляют очистки вводят во взаимодействие далее водным раствором гидросульфата калия и экстрагируют трижды по 300мл этилацетатом Органические фазы объединяют, промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении Остающийся сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии на 500г силикагеля при применении смеси дихлор-метана с эфиром (8 2) в качестве элюирующего средства Получают 26,5г чистой 1-/2'-(трет -бутоксикарбонил)-3'-(2метоксиэтокси)-пропил/-циклопентан-1карбоновой кислоты в виде масла Г) 36,7г вышеполученной рацемической кислоты растворяют в 184мл н-гексана и раствор смешивают с 18,4г (+)-псевдоэфедрина Выпавший осадок путем кратковременного кипячения с обратным холодильником снова растворяют Затем раствор охлаждают и оставляют стоять в течение нескольких часов в холодильнике Образовавшийся кристаллический осадок отсасывают, промывают охлажденным льдом н-гексаном и еще 4 раза перекристаллизуют из н-гексана Получают 16,2г соли псевдоэфедрина вышеуказанной кислоты с т пл 89 - 91 °С Величина оптического , ,,20 _ вращения D ' +36,5й (с = 1 в метаноле) Для высвобождения кислоты, 16г этой соли суспендируют в н-гексане, и реакционную смесь подкисляют с помощью охлажденного льдом водного раствора гидросульфата калия Органическую фазу отделяют, а водную фазу еще 2 раза экстрагируют н-гексаном Объединенные органические фазы промывают с помощью водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом на Е) 54,2г вышеполученной кислоты растворяют в 600мл метанола Раствор смешивают с 1,8г палладиевого катализатора (5% палладия-наугле) Затем в течение 1 часа гидрируют при давлении водорода 5бар После этого катализатор отфильтровывают и отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении Полученный сырой продукт кристаллизуют из смеси метил-трет-бутилового эфира с н-гексаном при охлаждении льдом Получают 30,1 г (2S)-3-(2аминофенокси)-2- (трет -бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты с т пл 87 - 91 °С, величина ,,,20 оптического вращения D = +55,9° (с = 1 в метаноле) Ж) 13,Зг вышеполученной кислоты, при исключении влаги, растворяют в 71мл безводного диметилформамида К раствору, при охлаждении льдом, добавляют 7,8мл диэтилфосфоноцианида в 6мл диметилформамида Спустя 10 минут прикалывают 5,7мл триэтиламина и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре Затем реакционную смесь, с целью обработки, выливают в воду со льдом и многократно экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром Объединенные органические фазы сушат и выпаривают при пониженном давлении Остающийся в виде остатка сырой продукт кристаллизуют из этанола Получают 1,3г (ЗБ)-З-(трет бутоксикарбониламино)-2,3-дигидро-1,5бензоксазепин-4(5Н)-она, величина оптического ,,,20 вращения D = -194° (с = 1 в метаноле) 35 44712 36 3) 16г вышеполученного продукта, при исклюбензоксазепин-5(2Н)-уксусной кислоты (получение чении влаги, растворяют в 313мл тетрагидрофусм пример 9) при охлаждении льдом растворяют рана К раствору последовательно прикалывают в 5мл трифтор-уксусной кислоты Раствор оставраствор 7,1 г трет -бутилата калия в 30мл тетраляют стоять в течение нескольких часов при темгидрофурана и раствор 10,9мл бензилового эфира пературе 4°С Затем, для обработки, выпаривают бромуксусной кислоты в 10мл тетрагидрофурана при пониженном давлении и остающийся в качеРеакционную смесь перемешивают в течение 1 стве остатка сырой продукт очищают путем флэшчаса при комнатной температуре Затем, для обхроматографии на силикагеле при применении работки, разбавляют метил-трет -бутиловым эфисмеси дихлорметана с метил-трет -бутиловым ром, промывают водой, органическую фазу сушат эфиром и метанолом (85 15 5) После высушинад сульфатом натрия и концентрируют при понивания получают 1,0г целевого соединения в виде женном давлении Полученный сырой продукт ,,,20 очищают путем флэш-хроматографии на 500 симасла, величина оптического вращения D= лика-геля при применении смеси н-гексана с этил117,2° (с = 0,42 в метаноле) / ацетатом (3 2) в качестве элюирующего средстПример 11 (3S, 2'S)-3-(1-/2'-Kap6oKCH-3 -(2ва Получают 20,5г чистого бензилового эфира метокси-этокси)-пропил/циклопентан-1(ЗЗ)-З-(трет -бутоксикарбониламино)-4-оксо-3,4карбониламино)-4-оксо-3, 4-дигидро-1,5дигидро-1,5-бензоксазипен-5(2Н)-уксусной кислобензоксазепин-5(2Н)-уксусная кислота ты в виде масла, величина оптического вращения 0,95г бензилового эфира (3S, 2'S)-3-(1-/2'карбокси-3'-(2-метоксиэтокси)пропил/циклопентан, ,,20 _ /Ш 1 -карбониламино)-4-оксо-3,4-дигидро-1,5о " -152° (с =0,68 в метаноле) бензоксазепин-5(2Н)-уксусной кислоты (получение И) 20г вышеполученного продукта растворяют см пример 10) растворяют в 50мл этанола К расв 137мл дихлорметана Раствор смешивают с твору добавляют 0,2г палладиевого катализатора 77мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в (5 % палладия-на-угле) После этого гидрируют в течение 1 часа Затем концентрируют при понитечение 2-х часов при давлении водорода 5бар женном давлении, остаток растворяют в дихлорДля обработки, отфильтровывают от катализатометане и смешивают с водным раствором бикарра, отфильтрованный раствор выпаривают при боната натрия вплоть до щелочной реакции пониженном давлении и остающийся остаток выОрганическую фазу отделяют, промывают водой, сушивают Получают 0,7г целевого соединения в сушат над сульфатом натрия и концентрируют при виде пенообразного продукта величина оптичепониженном давлении Получают 15,7г чистого бензилового эфира (33)-3-амино-4-оксо-3,4,,,20 дигидро-1,5-бензоксазепин-5(2Н)-уксусной кислоского вращения D = - 142,6° (с = 0,5 в метаноле) ,,,20 Пример 12 трет -Бутиловый сложный эфир ты, величина оптического вращения D = -187,5° (3R)-3-(1 -/2'-(трет -бутоксикарбонил)-4'-(4(с = 0,536 в метаноле) фторфенокси) -бутил/циклопентан-1 К) 15,7г вышеполученного продукта растворяют в 48мл безводного дихлорметана и раствор карбониламино)4оксо-3,4-дигидро-1,5при комнатной температуре последовательно бензотиазепин-5(2Н)-уксусной кислоты смешивают с 1,6г полученной выше в п Г) кислоA) 20,5г трет-Бутилового эфира диметилты, 0,79мл N-метилморфолина и 1,83г г\1-этил-г\Гфосфоноуксусной кислоты вводят во взаимодей(З-диметиламинопропил)-карбодиимидствие с 25г 4-фторфеноксиэтилбромида согласно гидрохлорида Реакционную смесь перемешивают описанному в примере 5 А) способу Реакционную еще 1 час при комнатной температуре Затем, с смесь обрабатывают как в примере 5 А) Получацелью обработки, последовательно промывают ют 20,4г трет-бутилового сложного эфира 4-(4водой, водным раствором гидросульфата калия, фторфенокси)-2-(диметилфосфоно)-н-масляной водой , водным раствором бикарбоната натрия и кислоты снова водой, сушат над сульфатом натрия и выБ) 20,4г вышеполученного продукта вводят во паривают при пониженном давлении Полученный взаимодействие с 4,8г параформальдегида сов качестве остатка сырой продукт очищают путем гласно описанному в примере 5 Б) способу Реакфлэш-хроматографии на силикагеле при примеционную смесь обрабатывают как описано в принении смеси н-гексана с этилацетатом (7 3) в мере 5 Б) В качестве сырого продукта получают качестве элюирующего средства Получают 1,8г 15,3г маслянистого трет-бутилового эфира а-/2целевого соединения в виде масла, величина оп(4-фторфенокси) этил/-акриловой кислоты Этот эфир без дальнейшей хроматографической очист,,,20 ки используют в самой ближайшей стадии тического вращения D = -96,3° {с = 0,326 в метаноле) B) 15,2г вышеполученного продукта вводят во Пример 10 Бензиловый сложный эфир (3S взаимодействие с 5,1мл циклопентанкарбоновой ,2'S)-3-{1 -/2'-карбокси-3'-(2кислоты согласно описанному в примере 5 В) спометоксиэтокси)пропил/циклопентан-1собу Реакционную смесь обрабатывают как опикарбониламино}-4-оксо-3, 4-дигидро-1,5сано в примере 5 В) Получают 6,0г 1-/2'-(третбензоксазепин-5 (2Н) -уксусной кислоты бутоксикарбонил)-4'-(4-фторфенокси)1,6г бензилового эфира (3S, 2'S) -3-{1-/2'бутил/циклопентан-1-карбо-новой кислоты с т пл (трет -бутоксикарбонил)-3'-(258 - 63° С и дальнейшие 7,6г маслянистого, еще метоксиэтокси)пропил/циклопентан-1слегка загрязненного продукта карбониламино}-4-оксо-3,4-дигидро-1, 5Г) К раствору 100мл 1-фтор-2-нитро-бензола 38 37 44712 в 1800мл этанола добавляют раствор 122,4г Nсмеси этилацетата с циклогексаном (1 1) в качеацетил-Ьцистеина и 181,9г гидрокарбоната настве элюирующего средства Получают 46,Зг (3R)трия в 550мл воды Реакционную смесь кипятят с 2,3-дигидро-3-фталимидо-1,5-бензотиазепин-4 обратным холодильником в течение 3-х часов, (5Н)-она затем охлаждают до комнатной температуры и И) К раствору из 46,Зг вышеполученного проотфильтровывают от осадка Фильтрат концендукта в ЗООмл тетрагидрофурана добавляют 10,6г трируют примерно до объема 700мл и остающийпорошкообразного гидроксида калия и 4,8г тетрася остаток обрабатывают с помощью 1,8л воды бутиламмонийбромида Реакционную смесь охлаВодную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и ждают до 0°С и затем медленно прикалывают затем устанавливают рН = 1 путем добавки кон23,2мл трет-бутилового эфира бромуксусной кицентрированного водного раствора соляной кислоты Реакционную смесь перемешивают еще слоты Выпадает желтого цвета твердое вещестследующие 3 часа при комнатной температуре во, которое отсасывают Получают 253,6г сырого Затем отфильтровывают и фильтрат выпаривают Р-(2-нитрофенил)-І\І-ацетил-І_-цистеина, который досуха при пониженном давлении Остаток обрабез дальнейшей очистки вводят во взаимодейстбатывают диэтиловым эфиром и эфирную фазу вие далее промывают водой и 1М раствором гидросульфата калия, сушат над сульфатом магния и затем конД) 253,6г вышеполученного продукта смешицентрируют при пониженном давлении Остаювают с 825мл 18М серной кислоты и 3,3л воды щийся маслянистый продукт смешивают с этилРеакционную смесь в течение 40 минут кипятят с ацетатом и диэтиловым эфиром Выделившийся обратным холодильником и затем охлаждают до осадок отсасывают Получают 34г (3R)-5-(TpeT0°С Добавляют 1925мл водного концентрированбутоксикарбонилметил)-2,3-дигидро-3-фталимидоного раствора аммиака Выпадающее в осадок 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде твердого вепри этом твердое вещество отсасывают и перещества После концентрирования маточного раскристаллизуют из воды Получают 143г R-(2твора при пониженном давлении получают еще нитрофенил) -L-цистеина 25г слегка загрязненного маслянистого продукта Е) ЮОг вышеполученного продукта и 62,2г карбоната калия растворяют в 7л воды Затем в ,,,20 Величина оптического вращения D = - 146° (с = течение 3-х часов порциями добавляют 120г кар0,8 в дихлорметане) бэтоксифталимида и реакционную смесь перемеК) 2г вышеполученного продукта смешивают с шивают следующие 5 часов и еще в течение не7,5мл этаноламина и смесь перемешивают в тескольких часов оставляют стоять Затем чение 10 минут при 80°С Затем источник нагрева выпавшее в осадок твердое вещество отсасывают удаляют и перемешивают еще следующие 30 мии фильтрат доводят до рН-значения - 2-3 с помонут После этого реакционную смесь, с целью общью концентрированного водного раствора соляработки, смешивают с 70мл 5%-ного водного расной кислоты Выпадающий при этом осадок отсатвора хлорида натрия и полученную смесь сывают, промывают многократно водой и затем экстрагируют толуолом Органическую фазу отдевзмучивают примерно 1л этанола при легком наляют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают гревании (примерно 40°С) После охлаждения досуха при пониженном давлении Получают 1,46г твердое вещество отсасывают и высушивают на сырого, еще содержащего толуол трет воздухе Получают ЮОг (2Р)-3-(2-нитрофенилтио)бутилового эфира (ЗР)-3-амино-4-оксо-3,42-фталимидо-пропионовой кислоты, которую без дигидро-1,5-бензотиазепин-5 (2Н)-уксусной кислодальнейшей очистки вводят во взаимодействие ты в виде содержащего толуол твердого вещестдалее ва Ж) ЮОг вышеполученного продукта суспенЛ) К 100мл сухого дихлорметана добавляют дируют в 1,5л метанола К полученной суспензии 1,45г вышеполученного продукта, 1,75г полученнодобавляют 0,8г 5%-ного палладия-на-угле и реакго в п В), производного циклопентанкарбоновой ционную смесь гидрируют в течение 5 часов Покислоты, 0,70г гидроксибензотриазола и 1,50мл Nсле этого катализатор отделяют и растворитель метилморфолина После этого реакционную выпаривают при пониженном давлении Получают смесь охлаждают до 0 С и добавляют 1,76г 171,6г сырой (2Р)-3-(2-аминофенилтио)-2этил-3-(3-диметиламино-пропил)-карбодиимидфталимидопропионовой кислоты в виде желтогидрохлорида и реакционную смесь перемешивакоричневого масла, которую без дальнейшей очиют при комнатной температуре в течение слестки вводят во взаимодействие далее дующих 5 часов Для обработки, реакционную 3) 71,6г вышеполученного продукта раствосмесь смешивают с 1М раствором гидросульфата ряют в диметил-формамиде К раствору добавлякалия, органическую фазу отделяют и промывают ют 38, Ог 1-/3-(диметиламино)пропил/-3-этил1М раствором гидрокарбоната калия и насыщенкарбодиимид-гидрохлорида и реакционную смесь ным раствором хлорида натрия, сушат над сульперемешивают в течение 3-х часов при комнатной фатом натрия и выпаривают досуха при понижентемпературе Затем реакционную смесь разбавном давлении Полученный сырой продукт ляют с помощью 1,5л этилацетата и экстрагируют очищают путем колоночной флэш-хроматографии многократно по 1,5л 1н водным раствором гидропри применении смеси н-гексана с этилацетатом карбоната натрия Органическую фазу затем про(4 1) в качестве элюирующего средства Получамывают дважды по 200мл водой, сушат над сульют 1,9г целевого соединения в виде масла фатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении Остаток очищают путем ИК-спектр (в виде пленки) 3366см, 3059см , флэш-хроматографии на колонке при применении 2969см , 2874см , 1727см , 1657см , 1505см 1 39 44712 40 3) в качестве элюирующего средства Получают Пример 13 (3R)-3-(1-/2'-Kap6oKCH-4'(42,5г маслянистой 1-/2-(трет -бутоксикарбонил)-5фторфенокси) бутил/циклопентан-1(3,4карбониламино)-4-оксо-3,4-дигидро-1, 5-бензотиазепин-5 (2Н) - уксусная кислота диметоксифенил)пентил/циклопентанкарбоновой кислоты 1,9г трет -Бутилового эфира (3R)-3-{1-/2'(трет -бутоксикарбонил)-4'-(4Д) 2,5г вышеполученного продукта растворяфторфенокси)бутил/циклопентан-1 ют в 50мл ацетонитрила При температуре 0°С, карбониламино)-4-оксо-3,4-дигидро-1,5при исключении влаги, к раствору добавляют побензотиазепин-5 (2Н)-уксусной кислоты (получеследовательно 4,2мл диизопропилэтиламина, 1,7г ние см пример 12) описанным в примере 6 спосо2-хлор-1-метилпиридинийиодида и 2,5г трет бом гидролизуют с помощью трифторуксусной бутилового сложного эфира (3R)-3-aMHHO-4-OKCoкислоты Реакционную смесь обрабатывают как 3,4-дигидро-1,5-бензодиазепин-5(2Н)-уксусной описано в примере 6 Получают 0,56г целевого кислоты (получение см пример 12 К), Реакционсоединения в виде аморфного твердого вещества ную смесь перемешивают еще 30 минут при 0°С и Тпл 90-94°С 2 часа при комнатной температуре Для обработки, реакционную смесь концентрируют досуха при Пример 14 Трет-Бутиловый сложный эфир пониженном давлении и остающийся остаток рас(3R)-3-(1 -/2'-(трет -бутоксикарбонил)-5'-(3,4творяют в дихлорметане Раствор встряхивают диметоксифенил)пентил/цикло-пентан-1сначала с разбавленным водным раствором солякарбониламино)-4-оксо-3,4-дигидро-1,5 ной кислоты и затем с водой Органическую фазу бензотиазепин-5(2Н)-уксусной кислоты отделяют, а водную фазу экстрагируют еще 2 раза A) 6,7г трифенилфосфина растворяют в дихлорметаном Затем объединенные органиче200мл ацетонитрила После охлаждения раствора ские фазы сушат над сульфатом натрия и концендо 0°С прикалывают 1,3мл брома Затем охлажтрируют при пониженном давлении В виде остатдающую баню удаляют и прикалывают раствор 5г ка получают Зг целевого соединения в виде 3-(3,4-диметоксифенил)-1-пропанола в 80мл ацемасла Тонкослойная хроматография на силитонитрила Реакционную смесь затем кипятят с кагеле Rf- значение = 0,4 (элюирующее средство обратным холодильником, причем с помощью воциклогек-сан/этилацетат = 1 1) доотделителя многократно в течение 6 часов, смотря по обстоятельствам, отбирают по 10мл дистиллята и отобранное количество заменяют свежим ацетонитрилом Для обработки, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остающийся остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и фильтруют Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии при применении смеси циклогексана с метил-трет бутиловым эфиром (7 2) Получают 5,5г 3-(3,4диметоксифенил)-1-бром-пропана в виде бесцветного масла Б) 5,5г вышеполученного продукта описанным в примере 5 А), способом вводят во взаимодействие с 3,8мл трет-бутилового эфира диметилфосфоноуксусной кислоты Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 5 А) Получают 6,1 г трет -бутилового эфира 4-(3,4диметоксифенил)-2-(диметил-фосфоно)валериановой кислоты в виде бесцветного масла B) 6г вышеполученного продукта описанным в примере 5 Б) способом вводят во взаимодействие с параформальдегидом Реакционную смесь обрабатывают описанным в примере 5 Б) образом Полученный сырой продукт очищают путем колоночной флэш-хроматографии при применении смеси метил-трет-бутилового эфира с циклогексаном (1 3) в качестве элюирующего средства Получают 3,4 маслянистого трет -бутилового эфира 1-/3-(3,4-диметоксифенил)пропил/акриловой кислоты Г) 3,4г вышеполученного продукта вводят во взаимодействие с 1,3мл циклопентанкарбоновой кислоты согласно описанному в примере 5 В) способу Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 5 В) Сырой продукт очищают путем колоночной флэш-хроматографии при применении смеси этилацетата с циклогексаном (1 Пример 15, (3R)-3-{1 -/2'-Карбокси-5-(3,4диметоксифенил)-пентил/-циклопентан-1карбониламино}-4-оксо-3,4-дигидро-1,5бензотиазепин-5(2Н)-уксусная кислота Зг трет-бутилового сложного эфира (3R)-3-(1/2-(трет -бутоксикарбонил)-5-(3,4диметоксифенил)пентил/циклопентан-1карбониламино)-4-оксо-3,4-дигидро-1,5бензотиазепин-5 (2Н)-уксусной кислоты (получение см пример 14) растворяют в 20мл дихлорметана К раствору добавляют Змл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 2-х дней при комнатной температуре Для обработки, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении Для полного удаления трифторуксусной кислоты остаток многократно смешивают, смотря по обстоятельствам, с толуолом в количестве по 2мл и снова выпаривают Таким образом полученный сырой продукт очищают путем флэш-хроматографии на силикагеле, причем в качестве элюирующего средства применяют сначала смесь дихлорметана с этилацетатом в соотношении 1 1 и затем чистый этилацетат После концентрирования элюата при пониженном давлении получают 1,26г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества ИК-спектр (в виде таблетки с KB 1 ) 3365, 2942, 1726, 1652 с м 1 Пример 16 Бенэиловый сложный эфир 3-(1/2'-)трет -бутоксикарбонил)-4'-фенилбутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4, 5тетрагидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -уксусной кислоты А) 10,5г трет-бутилового сложного эфира 3амино-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин1-уксусной кислоты (получение см пример 1 И)у, 8,25г гидрата п-толуолсульфокислоты и 20,1мл бензилового спирта вносят в 174мл толуола Ре 42 41 44712 акционную смесь кипятят в течение 4-х часов с пример 17) при исключении влаги растворяют в водоотделителем, причем первоначально выпав20мл безводного дихлорметана К раствору доший осадок медленно растворяется Затем толуол бавляют 0,46мл триэтиламина и 0,1 г диметиламиудаляют при пониженном давлении и остающийся нопиридина Затем, при охлаждении льдом, приостаток перемешивают с метил-трет-бутиловым калывают раствор 0,5г хлорметилового эфира эфиром и затем отфильтровывают Таким обрапивалиновой кислоты в Змл безводного дихлорзом полученный твердый остаток растворяют в метана Реакционную смесь затем перемешивают дихлорметане и раствор подщелачивают путем в течение 2-х дней при комнатной температуре добавки водного раствора карбоната натрия при Для обработки, реакционную смесь вносят в воду, охлаждении льдом После этого отделяют диорганическую фазу отделяют, промывают водным хлорметановую фазу, промывают водой, сушат раствором бикарбоната натрия и затем водой, над сульфатом натрия и выпаривают Полученный сушат над сульфатом натрия и концентрируют при сырой продукт для очистки перекристаллизуют из пониженном давлении Остающийся в качестве метил-трет-бутилового эфира Получают 8,2г беостатка сырой продукт очищают путем флэшнзилового эфира 3-амино-2,3,4,5-тетрагидро-2хроматографии на 150г силикагеля, причем в каоксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислоты с т пл честве элюирующего средства используют смесь 105-107°С н-гексана с этилацетатом состава сначала 7 3 и затем 1 1 Получают 1,1 г чистого бензилового Б) 12,8г вышеполученного продукта вводят во эфира 3-(1-/2' -(пивалоилоксиметоксикарбонил)-4'взаимодействие с 13,7г 1 -/2'-(трет фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино)бутоксикарбонил)-4'-фенил-бутил/-циклопентан-12,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1 Н-1-бензазепин-1 карбоновой кислоты (получение см пример 5 В)) уксусной кислоты в виде твердой пены с областью согласно описанному в примере 3 В) способу плавления 71 - 78°С Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 3 В) Получают 19,3г целевого соединеПример 19 3-(1-/2'ния с т п л 118-123°С (пивалоилоксиметоксикарбонил)-4'-фенилбутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5Пример 17 Бензиловый сложный эфир 3-/1тетрагидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -уксусная (2'-карбокси-4'-фенил-бутил)циклопентан-1кислота карбониламино/-1,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1бенэазепин-1-уксусной кислоты 1,0 г бензилового сложного эфира 3-(1 -12(пивалоилоксиметоксикарбонил)-4'-фенил15г бензилового сложного эфира 3-(1-/2'-(третбутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5бутокси-карбонил)-4'-фенилбутил/циклопентан-1тетрагидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -уксусной карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1кислоты (получение см пример 18) растворяют в бензазепин-1-уксусной кислоты (получение см 100мл этанола Раствор смешивают с 0,5г каталипример 16) вводят во взаимодействие с 56мл затора 5%-ного палладия-на-угле трифтор-уксусной кислоты согласно описанному в примере 6 способу Реакционную смесь обрабаЗатем гирдируют в течение 3-х часов при давтывают как описано в примере 6, и полученный лении водорода 5бар Для обработки, отфильтросырой продукт кристаллизуют из метилвывают от катализатора, и отфильтрованный растрет бутилового эфира Получают 13,1 г целевого твор выпаривают Полученный остаток соединения с т пл 86 - 90°С высушивают при 80°С и пониженном давлении Получают 0,7г целевого соединения в виде стекПример 18 Бензиловый сложный эфир 3-(1лообразного продукта /2'-(трет -бутил-карбонилоксиметоксикарбонил)-4'фенилбутил/циклопентан-1-карлбониламино)-2, ИК-спектр (в виде таблетки с КВГ) 3410, 1750, 3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин~1 1660см 1 уксусной кислоты Согласно описанным в вышеприведенных примерам способам также можно получать ука2г бензилового сложного эфира 3-/1 -(21занные в последующей таблице 1 соединения карбокси-4'-фенил-бутил)циклопентан-1формулы (1) карбониламино/-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1бензазепин-1-уксусной кислоты (получение см Таблица 1 Пример А *2*3 є 4 5 20 ph є-сн 2 -сн 2 н и н н сн 2 21 СН 3 -О-(СН 2 )2-О н н н н СК 2 н н н н С И 2 1 3 Пространственное р а с положение в позиции 2 7 Рїі~о6яас-і?ь плавления в °С; ІД=ИК-спектр з КБг. ; полосы в си * 9 10 ґас. sou, 0J гас IK: 3400,J95O, 1730,1660 22 сн 2 S-U S-fe гас £-fe гас fac 23 ^аі2~сн2 н н 24 „ар~СН2~СН2~ н н н н н н сн2 сн2 25 ph e -O-{CH 2 ) 3 н н н м Сі! 2 roc н н н н сн2 f-ас IR: 2949,1726, 1632,1195 Sou,01 ГКі 2951, 1726, 1634, 1241 26 4-Р -pbe-0-CH 2 СИ2_ SQU , Fps 136-13S Продолжение таблицы 1 1 40 2 пар-СН2-СН2 3 H 4 Н 5 сгн 5 в н 7 8 сн 2 B-fc pde-фвнил; пар ~с4«нафтил;т