Комбінація м3-антимускаринового агента та бета-2-адренергічного агоніста для лікування респіраторних розладів

1. Комбінація, яка містить (а) β2 агоніст та (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон X, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно- чи полівалентної кислоти. 2. Комбінація за п. 1, яка відрізняється тим, що антагоністом М3 мускаринових рецепторів (b) є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1 азоніабіцикло[2.2.2]октану бромід. 3. Комбінація за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що β2 агоніст вибраний з групи, яка складається з арформотеролу, бамбутеролу, бітолтеролу, броксатеролу, карбутеролу, кленбутеролу, допексаміну, фенотеролу, формотеролу, гексопреналіну, ібутеролу, ізопреналіну, мабутеролу, мелуадрину, ноломіролу, орципреналіну, пірбутеролу, прокатеролу, репротеролу, ритодрину, римотеролу, сальбутамолу, сальметеролу, сибенадету, сульфонтеролу, тербуталіну, толобутеролу, GSK-597901, 2 (19) 1 3 86976 4 11. Використання за п. 10, яке відрізняється тим, що респіраторним розладом є астма або хронічний обструктивний легеневий розлад (COPD). 12. Продукт, що містить (а) β2 агоніст, як визначено у будь-якому із пп. 1 і 3-6, та (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, як визначено у пп. 1 або 2, як комбінований препарат для одночасного, паралельного, окремого або послідовного використання в лікуванні пацієнта, який страждає або чутливий до респіраторного розладу, як визначено у пп. 10 або 11. 13. Продукт за п. 12, який відрізняється тим, що він додатково містить активну сполуку (с), як визначено у пп. 8 або 9. 14. Комплект частин, який містить (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, як визначено у пп. 1 або 2, разом з інструкціями для одночасного, паралельного, окремого або послідовного використання в поєднанні з (а) β2 агоністом, як визначено у будь-якому із пп. 1 і 3-6, для лікування пацієнта, який страждає або чутливий до респіраторного розладу, як визначено у пп. 10 або 11. 15. Комплект за п. 14, який відрізняється тим, що він додатково містить активну сполуку (с), як визначено у пп. 8 або 9. 16. Упаковка, яка містить (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, як визначено у пп. 1 або 2, та (а) β2 агоніст, як визначено у будь-якому із пп. 1 і 3-6, для одночасного, паралельного, окремого або послідовного використання в лікуванні респіраторного розладу, як визначено у пп. 10 або 11. 17. Упаковка за п. 16, яка відрізняється тим, що вона додатково містить активну сполуку (с), як визначено у пп. 8 або 9. 18. Використання (b) антагоніста М3 мускаринових рецепторів, як визначено у пп. 1 або 2, для приготування медикаменту для одночасного, паралельного, окремого або послідовного використання в поєднанні з (а) β2 агоністом, як визначено у будьякому із пп. 1 і 3-6, для лікування респіраторного розладу, як визначено у пп. 10 або 11. 19. Використання (а) β2 агоніста, як визначено у будь-якому із пп. 1 і 3-6, для приготування медикаменту для одночасного, паралельного, окремого або послідовного використання в поєднанні з (b) антагоністом М3 мускаринових рецепторів, як визначено у пп. 1 або 2, для лікування респіраторного розладу, як визначено у пп. 10 або 11. 20. Використання за будь-яким із пп. 10, 18 і 19, яке відрізняється тим, що пацієнт страждає від попередньо існуючого стану серця або стану, що може обтяжуватись тахікардією. У цій заявці заявлено пріоритет іспанської патентної заявки номер Р200401312, поданої 31 травня 2004 року, яка уведена шляхом посилання. Даний винахід стосується нових комбінацій певних антимускаринових агентів з bадренергічними агоністами та їх використання при лікуванні респіраторних розладів. b-адренергічні агоністи, зокрема, b2адренергічні агоністи, і антимускаринові агенти, зокрема, антагоністи М3 мускаринових рецепторів, є двома класами бронхорозширювальних ліків, корисних у лікуванні респіраторних розладів, таких як астма або хронічні обструктивні респіраторні захворювання (COPD). Відомо, що обидва класи ліків можна використовувати у комбінації. Міжнародні патентні заявки WO0238154 та WO03000241 описують деякі приклади таких комбінацій. Комбінації ліків, в яких активні інгредієнти діють через різні фізіологічні шляхи, відомі як терапевтично корисні. Часто терапевтична перевага зростає через те, що комбінація може досягти терапевтично корисного ефекту, використовуючи менші концентрації кожного активного компонента. Це дає можливість мінімізувати побічні ефекти медикаментів. Таким чином, комбінації можуть бути сформовані так, що кожен активний інгредієнт присутній в концентрації, яка не встановлюється клінічним спостереженням в клітинах інших, ніж вражені хворобою клітини. Тим не менш комбінація є терапевтично ефективною у вражених клітинах, які реагують на обидва інгредієнта. Незважаючи на наведену вище дискусію, поєднання відомих М3 мускаринових рецепторів та b-адренергічних агоністів, яких використовують в комбінації для лікування респіраторних розладів, відомі як такі, що мають не бажаний вплив на серце. Клітини серця чутливі як до відомих М3 антагоністів, так і до b-адренергічних агоністів таким же чином, що і клітини в респіраторному тракті. Серцеві побічні ефекти є більш помітними і частими, коли обидва класи ліків використані в комбінації. Таким чином, використання комбінацій відомих антимускаринових агентів та b-адренергічних агоністів спричиняє не бажані серцеві побічні ефекти, наприклад, тахікардію, сильне серцебиття, скарги на подібне до ангіни та аритмію, таким чином обмежуючи терапевтичне значення комбінації, особливо у пацієнтів з основними сердечними умовами. Тепер несподівано виявили, що комбінація певних специфічних антагоністів М3 мускаринових рецепторів (на яких далі посилаються як на М3 антагоністи винаходу) з b2-адренергічними агоністами (на яких далі посилаються як на b2-агоністів) спричиняє значно менші серцеві побічні ефекти, такі як тахікардія, ніж комбінації, запропоновані у попередньому рівні техніки, однак зберігаючи сильну активність у респіраторному тракті. Даний винахід відповідно забезпечує комбінацію, яка має у своєму складі (а) b2-агоніст та (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів формули (І) 5 де: В є фенільне кільце, гетероатомна група з від 5 до 10 членів, яка містить один або більше гетероатомів, або нафталеніл, 5,6,7,8тетрагідронафталеніл, бензо[1,3] діоксоліл або біфенільна група; R1, R2 та R3 кожен незалежно представляє атом водню або атом галогену, або гідроксильну групу, або феніл, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 або -CF3 групу, або лінійну чи розгалужену групу нижчого алкілу, яка не обов'язково може бути заміщеною, наприклад, гідрокси або алкокси групою, де R4 та R5 кожен незалежно представляє атом водню, лінійну або розгалужену групу нижчого алкілу або разом утворюють аліциклічне кільце; або R1 та R2 разом утворюють ароматичне, аліциклічне або гетероциклічне кільце, n є ціле число від 0 до 4; А представляє групу -СН2-, CH=CR6-, -CR6=CH-, CR6R7-, -CO-, -О-, -S-, -S(O)-, -SO2- або -NR6-, де R6 та R7 кожен незалежно представляє атом водню, лінійну або розгалужену групу нижчого алкілу, або R6 та R7 разом утворюють аліциклічне кільце; m є ціле число від 0 до 8, забезпечуючи, що коли m=0, то А не є -СН2-; ρ є ціле число від 1 до 2, і заміщення в азоніабіциклічному кільці може бути в положеннях 2,3 або 4, включаючи всі можливі конфігурації асиметричних атомів вуглецю; D представляє групу формули і) або іі): де R10 представляє атом водню, гідроксил або метильну групу або а - СН2ОН групу; R8 представляє R9 представляє алкільну групу з від 1 до 7 атомів вуглецю, алкенільну групу, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, алкінільну групу, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, циклоалкільну групу з від 3 до 7 атомів вуглецю, або групу, вибрану з: де R11 представляє атом водню або галогену, лінійну чи розгалужену заміщену чи не заміщену нижчу алкільну групу, групу гідроксилу, алкокси групу, нітро групу, ціано групу, -CO2R12, -NR12R13, де R12 та R13 є однаковими або різними і вибраними із водню і лінійних або розгалужених нижчих алкільних груп і Q представляє одиничний зв'язок, -СН2-, -СН2-СН2, -О-, -О-СН2, -S-, -S-СН2- або -СН=СН-; і 86976 6 C представляє фармацевтично прийнятний аніон моно або полівалентної кислоти, не обов'язково у формі його рацематів, його енантіомерів, його діастереомерів та їх сумішей. Сполуки даного винаходу представлені формулою (І), описаною вище, які можуть мати один або більше асиметричних атомів вуглецю, включно всі можливі стереоізомери. Одиничні ізомери і суміші ізомерів попадають у сферу дії даного винаходу. Як використано тут, алкільна група типово є групою нижчого алкілу. Група нижчого алкілу переважно містить від 1 до 8, краще від 1 до 6 і ще краще від 1 до 4 атомів вуглецю. Зокрема, краще, коли така алкільна група представлена групою метилу, етилу, пропілу, у тому числі і-пропілу, або бутилу, у тому числі n-бутилу, сек-бутилу і тертбутилу. Алкільною групою, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, як зазначено тут, може бути С1-4 алкільна група, як зазначено вище, або лінійна чи розгалужена пентильна, гексильна або гептильна група. Алкенільними групами, що мають від 2 до 7 атомів вуглецю, зазначеними вище, є лінійні або розгалужені групи, такі як етеніл, або лінійний чи розгалужений пропеніл, бутенін, пентеніл, гексеніл або гептеніл. Подвійний зв'язок може бути в будьякому положенні в алкенільній групі, такому, як на кінцевому зв'язку. Алкінільні групи, що мають від 2 до 7 атомів вуглецю, зазначені тут, є лінійними або розгалуженими групами, такими як етиніл, пропініл або лінійний чи розгалужений бутиніл, пентиніл, гексиніл або гептиніл. Потрійний зв'язок може бути у будь-якому положенні в алкінільній групі, такому, як на кінцевому зв'язку. Алкокси групами, зазначеними тут, типово є нижчі алкокси групи, тобто, групи, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю, причому вуглеводневий ланцюг є розгалуженим або лінійним. Кращі алкокси групи включають метокси, етокси, n-пропокси, і-пропокси, nбутокси, сек-бутокси та t-бутокси. Аліциклічні групи або кільця, як зазначено тут, якщо не визначено інше, типово містять від 3 до 8 атомів вуглецю, переважно від 3 до 6 атомів вуглецю. Аліциклічні кільця з від 3 до 6 атомів вуглецю включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Ароматичне кільце, як зазначено тут, типово містить від 5 до 14, переважно від 5 до 10 атомів вуглецю. Приклади ароматичних груп включають циклопентадієн, феніл та нафталеніл. Гетероциклічною або гетероароматичною групою, зазначеною тут, типово є від 5 до 10-членна група, така як 5-ти, 6-ти або 7-ми членна група, що містить один або більше гетероатомів, вибраних із N, S та О. Типово присутні 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, переважно 1 або 2 гетероатоми. Гетероциклічною або гетероароматичною групою може бути одиничне кільце або два чи більше зконденсованих кілець, причому принаймні одне кільце містить гетероатом. Приклади гетероциклічних груп включають піперидил, пірролідил, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, пірроліл, імідазоліл, імідазо 7 лідиніл, піразолініл, індолініл, ізоіндолініл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індоліл, індазоліл, піриніл, хінолізиніл, ізохіноліл, хіноліл, хіноксалініл, хіназолініл, циннолініл, птеридинил, хінуклідиніл, тріазоліл, піразоліл, тетразоліл та тієніл. Приклади гетеро ароматичних груп включають піридил, тієніл, фурил, пірроліл, імідазоліл, бензотіазоліл, піридиніл, піразоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, піриніл, хінолін, ізохіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, циннолініл, тріазоліл та піразоліл. Як використано тут, атом галогену включає атом фтору, хлору, брому або йоду, типово атом фтору, хлору або брому. Прикладами фармацевтично прийнятних аніонів моно або полівалентних кислот є аніони, що походять від неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота або органічних кислот, таких як метансульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, сукцинова кислота, лактонова кислота, лимонна кислота або малеїнова кислота. Крім того, можна використовувати суміші зазначених вище кислот. Переважно М3 антагоністами за даним винаходом є такі, що мають формулу (І) де: - В є фенільне кільце, гетероатомна група від С4 до С8, що містить один або більше гетероатомів або нафталеніл, 5,6,7,8-тетрагідронафталенільна або біфенільна група; - R1, R2 та R3 кожен незалежно представляє атом водню або атом галогену, або гідроксильну групу, або феніл, групу -OR4, -SR4, -NR4R5, NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 або –CF3, або лінійну чи розгалужену групу нижчого алкілу, яка може бути не обов'язково заміщена, наприклад, гідроксильною або алкокси групою, де R4 та R5 кожна незалежно представляє атом водню, лінійну чи розгалужену групу нижчого алкілу, або разом утворюють аліциклічне кільце; або R1 та R2 разом утворюють ароматичне, аліциклічне або гетероциклічне кільце, - n є ціле число від 0 до 4; - А представляє групу -СН2-, -CH=CR6-, CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -О-, -S-, S(O)-. -SO2- або NR6-, де R6 та R7 кожен незалежно представляє атом водню, лінійну чи розгалужену нижчу алкільну групу, або R6 та R7 разом утворюють аліциклічне кільце; - m ціле число від 0 до 8, забезпечуючи, що коли m = 0, то А не є –СН2-; - p є ціле число від 1 до 2, і заміщення в азоніабіциклічному кільці може бути в положенні 2, 3 або 4, включаючи всі можливі конфігурації асиметричних атомів вуглецю; - D представляє групу формули і) або іі): 86976 8 де R10 представляє атом водню, гідроксильну або метильну групу; і R8 та R9 кожен незалежно представляє де R11 представляє атом водню чи галогену або лінійну чи розгалужену нижчу алкільну групу, і Q представляє одиничний зв'язок, -СН2-, СН2-СН2-, -О-, -О-СН2-, -S-, -S-CH2- або -СН=СН-; і - C представляє фармацевтично прийнятний аніон моно чи полівалентної кислоти не обов'язково у формі його рацематів, його енантіомерів, його діастереомерів та їх сумішей. Кращим втіленням даного винаходу є поєднання, яке містить (а) b2-агоніст та (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів формули (І) де: В представляє фенільну групу; R1, R2 та R3 представляють атом водню m є ціле число від 1 до 3; n становить 0; А є група, вибрана з -О- та -СН2-; p є ціле число від 1 до 2; заміщення в азоніабіциклічному кільці може бути в положенні 2, 3 або 4, включаючи всі можливі конфігурації асиметричних атомів вуглецю; -OC(O)D вибрано з 2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси, 9Н-ксантен-9-карбонілокси та (2S)-2циклопентіл-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетокси; і C представляє фармацевтично прийнятний аніон моно чи полівалентної кислоти не обов'язково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей. Антагоністи М3 даного винаходу представлені формулою (І), описаною вище, яка може мати один або більше асиметричних атомів вуглецю, включаючи всі можливі стереоізомери. Одиничні ізомери та суміші ізомерів попадають у сферу дії даного винаходу. Ті антагоністи М3, в яких група складного ефіру, -OC(O)D, прикріплена до кільця, що містить четвертинний атом азоту в положенні 3, є особливо привабливим. Описані антагоністи М3 можна не обов'язково використовувати у формі їх чистих енантіомерів, їх сумішей або їх рацематів. Типово атом вуглецю, який несе групу -OC(O)D, має (R) конфігурацію. 9 Є особливо привабливим, що один з 3(R)-(2гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл )-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід, (3R)-1 -фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід і (3R)-3-[(2S)-2-циклопентіл-2-гідрокси-2-тієн-2ілацетокси]-1-(2-феноксиетил)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід використаний як М3 антагоніст винаходу. Даний винахід відповідно забезпечує комбінацію, яка містить (а) b2-агоніст та (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів формули (І), і, зокрема, антагоніст М3 мускаринових рецепторів, якими є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно або полівалентної кислоти. Типово антагоністом М3 мускаринових рецепторів є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід. Типово комбінація містить активні інгредієнти (а) та (b), що утворюють частину єдиної фармацевтичної композиції. З метою уникнення невизначеності формула, зображена вище, і термін 3(R)-(2-гідрокси-2,2дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан означає охоплення солей у дисоційованій, частково дисоційованій або не дисоційованій формі, наприклад, у водному розчині. Різні солі сполуки можуть існувати у формі сольватів, тобто, у формі гідратів, і всі ці форми також перебувають у сфері дії даного винаходу. Крім того, різні солі і сольвати сполуки можуть існувати в аморфній формі або у різних поліморфних формах в межах сфери дії даного винаходу. Також забезпечене винаходом є продуктом, що містить (а) b2-агоніст та (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоніст М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід) як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного використання в лікуванні пацієнта людини чи тварини. Типово продукт існує для одночасного, окремого або послідовного використання в лікуванні респіраторних розладів, які відповідають М3 антагонізму у пацієнта людини чи тварини. Даний винахід ще забезпечує використання (а) b2-агоніста та (b) антагоніста М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоніста М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід) для приготування медикаменту для одночасного, паралельного, окремого або послідовного 86976 10 використання у лікуванні респіраторних розладів, які відповідають М3 антагонізму у пацієнта людини чи тварини. Також забезпечене є використанням (и) антагоніста М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоніста М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), для приготування медикаменту для одночасного, паралельного, окремого або послідовного використання у поєднанні з (а) b2 агоністом для лікування респіраторних розладів, які відповідають М3 антагонізму у пацієнта людини чи тварини. Також забезпеченим є використання (а) b2агоніста для приготування медикаменту для використання у лікуванні респіраторного розладу, який відповідає М3 антагонізму у пацієнта людини чи тварини шляхом одночасного, паралельного, окремого або послідовного співуведення з (b) антагоністом М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоністом М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло [2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)-(2-гідрокси-2,2дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід). Винахід також забезпечує використання (b) антагоніста М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоніста М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2] октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), для приготування медикаменту для використання в лікуванні респіраторних розладів, які відповідають М3 антагонізму у пацієнта людини чи тварини шляхом одночасного, паралельного, окремого або послідовного співуведення з (а) b2агоністом, зокрема, у пацієнта людини чи тварини, які страждають від попередньо існуючих серцевих умов або умов, які могли б обтяжуватись тахікардією. Даний винахід ще забезпечує спосіб лікування пацієнта людини чи тварини, які страждають від респіраторного розладу або чутливих до респіраторного розладу, який відповідає М3 антагонізму, цей спосіб має у своєму складі одночасне, паралельне, окреме або послідовне уведення до згаданого пацієнта ефективної кількості (b) антагоніста М3 мускаринових рецепторів формули (І), і, зокрема, антагоніста М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кисло 11 ти (зокрема, 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), і (а) b2 агоніста. Типово згаданими респіраторними розладами є астма, гострий або хронічний бронхіт, емфізема, хронічний обструктивний легеневий розлад (COPD), бронхіальна гіперактивність або риніти, зокрема, астма або хронічний обструктивний легеневий розлад (COPD). Типово згаданий пацієнт людина чи тварина страждають від попередньо існуючих серцевих умов або умов, які могли б бути обтяжені тахікардією, наприклад, пацієнти, що мають вже існуючу серцеву аритмію, гіпо- або гіпертензію, ангіну або подібне до ангіни захворювання, історію інфаркту міокарда, порушення коронарної артерії, або літні пацієнти. Переважно згаданим пацієнтом є людина. Також забезпечена фармацевтична композиція, що містить (а) b2-агоніст і (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоніст М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), в поєднанні з (с) фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем. Винахід також забезпечує комплект частин, який має у своєму складі (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоніст М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), разом з інструкціями для одночасного, паралельного, окремого або послідовного використання в поєднанні з (а) b2-агоністом для лікування пацієнта людини чи тварини, які страждають від респіраторного розладу або чутливі до нього, який відповідає М3 антагонізму. Ще забезпечена упаковка, що містить (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоніст М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2] октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), і (а) b2 агоніст для одночасного, паралельного, окремого або послідовного використання в лікуванні респіраторного розладу, який відповідає М3 антагонізму. Ще забезпечені комбінація, продукт, комплект частин або упаковка, як описано тут вище, причому така комбінація, продукт, комплект частин або упаковка ще містить (с) іншу активну сполуку, виб 86976 12 рану із: (a) PDE IV інгібіторів, (b) кортикостероїдів, (с) антагоністів лейкотрієн D4, (d) інгібіторів egfrкінази, (e) інгібіторів р38 кінази та (f) агоністів NK1 рецептора для одночасного, окремого або послідовного використання. Типово додаткова активна сполука (с) вибрана з групи, що складається з (a) PDE IV інгібіторів та (b) кортикостероїдів. Втіленням даного винаходу є те, що комбінація, продукт, комплект частин або упаковка містить (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоніст М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), і (а) b2 агоніст як єдині активні сполуки. Також втіленням даного винаходу є використання (b) антагоніста М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоніста М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), і (а) b2 агоніста без будь-якої іншої активної сполуки для приготування медикаменту для одночасного, паралельного, окремого або послідовного використання в лікуванні респіраторного розладу, який відповідає М3 антагонізму у пацієнта людині чи тварині. Кращими b2-агоністами, які мають бути використані в комбінаціях винаходу, є: арформотерол, бамбутерол, бітолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамін, фенотерол, формотерол, гексопреналін, ібутерол, ізоетарин, ізопреналін, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломірол, орципреналін, пірбутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, римотерол, салбутамол, салмефамол, салметерол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуталін, тіарамід, тулобутерол, GSK-597901, GSK159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)-гідрокси-2(4гідроксифеніл)етил аміно]-5,6,7,8-тетрагідро-2нафтилокси]-N,N-диметилацетамід гідро хлорид моногідрат, кармотерол, QAB-149 та 5-[2-(5,6діетиліндан-2-іламін)-1-гідроксиетил]-8-гідрокси1Н-хінолін-2-один, 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2фенілетокси)пропіл] сульфоніл}етил]аміно}етил]-2(3Н)-бензотіазолон, 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]-2-[4(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2[3-(4-N,N-диметиламінофеніл)-2-метил-2пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-nбутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1 13 [2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2{4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл]-2-метил2-бутиламін}етанол, 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2ізопропіламінобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)один, 1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2терт-бутиламіно)етанол та 1-(4етоксикарбоніламіно-3-ціано-5-фторфеніл)-2(терт-бутиламіно)етанол не обов'язково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, і не обов'язково їх фармакологічносумісних солей приєднання кислот. Кращими b2-агоністами, які мають бути використані в комбінаціях винаходу, є: арформотерол, бамбутерол, бітолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамін, фенотерол, формотерол, гексопреналін, ібутерол, ізопреналін, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, ноломірол, орципреналін, пірбутерол, прокатерол, (R,R)формотерол, репротерол, ритодрин, римотерол, салбутамол, салметерол, сибенадет, сульфонтерол, тербуталін, тулобутерол, GSK-597901, GSK159797, KUL-1248, ТА-2005 та QAB-149 не обов'язково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, і не обов'язково їх фармакологічно-сумісних солей приєднання кислот. Оскільки М3 антагоністи винаходу мають тривалу дію, то краще, що вони поєднані з тривало діючими b2-агоністами (відомими також як LABA). Таким чином, комбіновані ліки можна уводити один раз на день. Зокрема, кращими LABA є формотерол, салметерол та GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, ТА-2005 та QAB-149 не обов'язково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, і не обов'язково їх фармакологічносумісних солей приєднання кислот. Ще кращими є салметерол, формотерол, та QAB-149. Найкращими є салметерол та формотерол, зокрема, салметерол ксинафоат та формотерол фумарат. Наступне можна розглядати як представницькі приклади кислот для утворення солей приєднання b2-агоністів: хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, сукцинова кислота, лактонова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота; та трифтороцтова кислота. Крім того, можна використовувати суміші зазначених вище кислот. Кращим втіленням даного винаходу є комбінація антагоніста М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоніста М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), з LABA, вибраним з формотеролу, салметеролу, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, ТА2005 та QAB-149. Особливо кращим втіленням даного винаходу є комбінація антагоніста М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоніста М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси-2,2 86976 14 дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід, з LABA, вибраним з формотеролу, салметеролу, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, ТА-2005 та QAB-149. Іншим втіленням даного винаходу є комбінація М3 антагоніста, вибраного з групи, яка складається з 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду, 3(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)1-азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду та (3R)-3[(2(S)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2ілацетокси]-1-(2-феноксиетил)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду, з LABA, вибраним з формотеролу, салметеролу, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, ТА-2005 та QAB-149. Відповідно до одного втілення винаходу антагоністом М3 мускаринових рецепторів є сполука формули (І) і, зокрема, 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), а b2-агоністом є формотерол, зокрема, формотерол фумарат. Відповідно до іншого втілення винаходу антагоністом М3 мускаринових рецепторів є сполука формули (І) і, зокрема, 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), а b2-агоністом є салметерол, зокрема, салметерол ксинафоут. Комбінації за винаходом не обов'язково можуть мати одну або більше додаткових активних субстанцій, які відомі як такі, що є корисними в лікуванні респіраторних розладів, таких як PDE4 інгібітори, кортикостероїди або глюкокортикоїди, лейкотрієн D4 інгібітори, інгібітори egfr-кінази, інгібітори р38 кінази і/або антагоністи NK1-рецептора. Прикладами зручних PDE4 інгібіторів, які можна поєднувати з М3-антагоністами та b2агоністами, є денбуфілін, роліпрам, ципамфілін, арофілін, філамінаст, пікламіласт, мезопрам, дроватерин гідрохлорид, ліріміласт, рофлуміласт, циломіласт, 6-[2-(3,4-діетоксифеніл)тіазол-4іл]піридин-2-карбонова кислота, (R)-(+)-4-[2-(3циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2фенілетил]піридин, N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-2[1-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1Н-індол-3-іл]-2оксоацетамід, 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2(трифторметил)аденін, N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)8-метоксихінолін-5-карбоксамід, М-[9-метил-4оксо-1-феніл-3,4,6,7-тетрагідропіррол[3,2,1ік][1,4]бензодіазепін-3(Р)-іл]піридин-4-карбоксамід, 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6(етиламін)-8-ізопропіл-3Н-пурин гідрохлорид, 4[6,7-діетокси-2,3-біс(гідроксиметил)нафтален-1-іл]1-(2-метоксиетил)піридин-2(1Н)-один, 2карбометокси-4-ціано-4-(3-циклопропілметокси-4дифторметокси-феніл)циклогексан1-один, сis[4 15 ціано-4-(3-циклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) і сполуки, заявлені в РСТ патентній заявці номер WO03/097613 та РСТ/ЕР03/14722 і в іспанській патентній заявці номер Р200302613. Прикладами підходящих кортикостероїдів та глікокортикоїдів, які можна поєднувати з М3антагоністами та b2-агоністами, є преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, нафлокорт, дефлазакорт, галопредон ацетат, будезонід, беклометазон дипропіонат, гідрокортизон, тріамцинолон ацетонід, флуоцинолон ацетонід, флуоцинонід, хлокортолон півалат, метилпреднізолон ацепонат, дексаметазон палмітоат, типредан, гідрокортизон ацепонат, преднікарбат, алклометазон дипропіонат, галометазон, метилпреднізолон сулептанат, мометазон фуроат, римексолон, преднізолон фарнесилат, циклезонід, депродон пропіонат, флутиказон пропіонат, галобетазол пропіонат, лотепреднол етабонат, бетаметазон бутират пропіонат, флунізолід, преднізон, дексаметазон натрій фосфат, тріамцинолон, бетаметазон 17-валерат, бетаметазон, бетаметазон дипропіонат, гідрокортизон ацетат, гідрокортизон натрій сукцинат, преднізолон натрій фосфат та гідрокортизон пробутат. Прикладами зручних LTD4 антагоністів, які можна поєднувати з М3 антагоністами та b2агоністами, є томелукаст, ібуділаст, робілукаст, пранлукаст гідрат, цафірлукаст, ритолукаст, верлукаст, сулукаст, циналукаст, іралукаст натрій, монтелукаст натрій, 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гідрокси-2пропілфенокси)пропілсульфоніл] феніл]-4оксобутилова кислота, [[5-[[3-(4-ацетил-3-гідрокси2-пропілфенокси)пропіл] тіо]-1,3,4-тіадіазол-2іл]тіо]оцтова кислота, 9-[(4-ацетил-3-гідрокси-2nпропілфенокси)метил]-3-(1Н-тетразол-5-іл)-4Нпіридо[1,2-а]піримідин-4-один, 5-[3-[2-(7хлорхінолін-2-іл)вініл]феніл]-8-(N,,Nдиметилкарбамоїл)-4,6-дитіаоктанової кислоти натрієва сіль; 3-[1-[3-[2-(7-хлорхінолін-2іл)вініл]феніл]-1-[3-(диметиламін)-3оксопропілсульфаніл]метилсульфаніл]пропіонової кислоти натрієва сіль, 6-(2-циклогексилетил)[1,3,4]тіадіазол[3,2-а]-1,2,3-тріазол[4,5-d]піримідин9(1Н)-один, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гідрокси2-пропілфенілтіо)пропокси]-2-пропілфенокси] бутилова кислота, (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-[N-(2метил-4,4,4-трифторбутил) карбамоїл]індол-3ілметил]-N-(2-метилфенілсульфоніл)бензамід, (R)3-[2-метокси-4-[N-(2метилфенілсульфоніл)карбамоїл]бензил]-1-метилN-(4,4,4,-трифтор-2-метилбутил)індол-5карбоксамід, (+)-4(S)-(4-карбоксифенілтіо)-7-[4-(4феноксибутокси)феніл]-5(Z)-гептенова кислота та сполуки, заявлені у патентній заявці номер РСТ/ЕР03/12581. Прикладами зручних інгібіторів egfr-кінази, які можна поєднувати з М3 антагоністами і b2агоністами, є паліфермін, цетуксимаб, гефітиніб, репіфермін, ерлотиніб гідрохлорид, канертиніб дигідрохлорид, лапатиніб, та Ν-[4-(3-хлορ-4фторфеніламін)-3-ціан-7-етоксихінолін-6-іл]-4(диметиламін)-2(Е)-бутенамід. 86976 16 Прикладами зручних інгібіторів р38 кінази, які можна поєднувати з М3 антагоністами та b2агоністами, є хлорметіазол едисилат, дорамапімод, 5-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2,4дифторфенілсульфаніл)-6Н-піримідо[3,4b]піридазин-6-один, 4-ацетамід-N-(тертбутил)бензамід, SCIO-469 (описаний в Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst РІІ-7 та VX-702, описаний в Circulation 2003,108(17, Suppl. 4): Abst 882. Прикладами зручних антагоністів NK1рецептора, які можна поєднувати з М3 антагоністами та b2-агоністами, є нолпітантіум бесилат, дапітант, ланепітант, вофопітант гідрохлорид, апрепітант, езлопітант, N-[3-(2-фенілфеніл)пропіоніл] треоніл-N-метил-2,3-дегідротирозил-лейцил-Dфенілаланіл-ало-треоніл-аспарагініл серин С-1.70-3.1 лактон, 1-метиліндол-3-ілкарбоніл-[4(R)гідрокси]-І_-проліл-[3-(2 нафтил)]-L-аланнін Nбензил-N-метиламід, (+)-(2S,3S)-3-[2-метокси5(трифторметокси)бензиламін]-2-фенілпіперидин, (2R,4S)-N-[1-[3,5-біс(трифторметил)бензоїл]-2-(4хлорбензил)піперидин-4-іл]хінолін-4-карбоксамід, 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-біс(трифторметил)феніл]етокси]3(S)-(4-фторфеніл)морфолін-4-ілметил]-5-оксо-4,5дигідро-1Н-1,2,4-тріазол-1-фосфінової кислоти біс(N-метил-D-глюкамін) сіль; [3-[2(R)-[1(R)-[3,5біс(трифторметил)феніл]етокси]-3(S)-(4фторфеніл)-4-морфолінілметил]-2,5-дигідро-5оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл] фосфонової кислоти 1деокси-1-(метиламін)-D-глуцитол (1:2) сіль, 1'-[2[2(R)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3,4,5триметоксибензоїл)морфолін-2іл]етил]спіро[бензо[с]тіофен-1(3Н)-4'піперидин]2(S)-оксид гідрохлорид та сполука CS003, описана в EUR Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664. Комбінації за винаходом можна використовувати в лікуванні будь-якого розладу, чутливого до покращення, шляхом одночасного, супутнього або послідовного антагонізму М3 мускаринових рецепторів і стимулювання b-адренергічних рецепторів, зокрема, b2-адренергічних рецепторів. Таким чином, даний винахід охоплює способи лікування цих розладів, а також використання комбінацій винаходу у виробництві медикаментів для лікування цих розладів. Переважними прикладами таких розладів є такі респіраторні захворювання, де використання бронхорозширювальних агентів, як очікують, має корисний ефект, наприклад, астма, гострі чи хронічні бронхіти, емфізема або хронічний обструктивний легеневий розлад (COPD). Активні сполуки в комбінації, тобто, М3 антагоніст винаходу, b2-агоніст та будь-яка інша не обов'язкова активна сполука, можуть бути уведені разом в одній і тій же самій композиції або в різних композиціях, призначених для окремого, одночасного, супутнього або послідовного уведення одним і тим же самим або різними шляхами. В одному втіленні даний винахід забезпечує комплект частин, який має у своєму складі антагоніст МЗ мускаринових рецепторів формули (І) разом з інструкціями для одночасного, супутнього, окремого чи послідовного використання у поєд 17 нанні з b2-адренергічним агоністом для лікування респіраторного розладу, який відповідає МЗ антагонізму. В кращому втіленні даний винахід забезпечує комплект частин, який має у своєму складі антагоніст М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), разом з інструкціями для одночасного, супутнього, окремого чи послідовного використання у поєднанні з b2агоністом для лікування респіраторного розладу, який відповідає М3 антагонізму. В іншому втіленні даний винахід забезпечує упаковку, яка містить антагоніст М3 мускаринових рецепторів формули (І) і b2-адренергічний агоніст для одночасного, супутнього, окремого чи послідовного використання в лікуванні респіраторного розладу, який відповідає М3 антагонізму. В іншому втіленні даний винахід складається з упаковки, яка містить антагоніст М3 мускаринових рецепторів формули (І) і, зокрема, антагоніст М3 мускаринових рецепторів, яким є 3(R)-(2-гідрокси2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон C, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно чи полівалентної кислоти (зокрема, 3(R)(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), і b2-агоніст для одночасного, супутнього, окремого чи послідовного використання для лікування респіраторного розладу, який відповідає М3 антагонізму. В кращому втіленні винаходу активні сполуки в комбінації уводять шляхом інгаляції через звичайний пристрій для доставки, причому вони можуть бути виражені в одній і тій же самій або в різних фармацевтичних композиціях. В найкращому втіленні М3 антагоніст винаходу і b2-агоніст обидва присутні в одній і тій же самій фармацевтичній композиції і уведені шляхом інгаляції через звичайний пристрій для доставки. В одному аспекті винахід забезпечує комбінацію, як тут визначено, яка відрізняється тим, що активні інгредієнти (а) та (b) утворюють частину єдиної фармацевтичної композиції. В іншому аспекті винахід забезпечує спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, як тут визначено, яка відрізняється тим, що антагоніст М3 мускаринових рецепторів, b2-агоніст та не обов'язково інші добавки і/або носії змішані і оброблені способами, відомими по суті. Активні сполуки в комбінації, тобто, М3 антагоніст винаходу, b2-агоніст та будь-які інші не обов'язкові активні сполуки, можна уводити будь-яким зручним шляхом, залежно від природи розладу, який має лікуватись, наприклад, перорально (у вигляді сиропів, таблеток, капсул, коржів, препаратів з контрольованим вивільненням, швидко розчинних препаратів, коржів та ін.); локально (у вигляді кремів, мазей, лосьйонів, спреїв для носу 86976 18 або аерозолів та ін.); шляхом ін'єкції (підшкірно, у шкіру, всередину м'язів, внутрішньовенно та ін.), або шляхом інгаляції (у вигляді сухого порошку, розчину, дисперсії та ін.). Фармацевтичні рецептури можуть бути легко представлені у формі одиничної дози і можуть бути виготовлені будь-яким способом, відомим у даній галузі фармації. Всі способи мають у своєму складі стадію приведення активного інгредієнта (інгредієнтів) у зв'язок з носієм. Взагалі рецептури виготовляють шляхом приведення в зв'язок однорідно і тісно активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями або обома, а потім, якщо необхідно, надання форми продукту в бажану рецептуру. Рецептури даного винаходу, зручні для орального уведення, можуть бути представлені як дискретні одиниці, такі як капсули, облатки або таблетки, кожна з яких містить наперед визначену кількість активного інгредієнта; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водній рідині або неводній рідині; або у вигляді рідинної емульсії олія-у-воді або рідинної емульсії водав-олії. Активний інгредієнт може також бути представлений у вигляді великих таблеток, електуарій (ліки у вигляді кашки) або пасти. Рецептура у вигляді сиропу звичайно може складатись з суспензії чи розчину сполуки або солі у рідинному носії, наприклад, етанолі, природних, синтетичних або напівсинтетичних оліях, таких як арахісова олія або оливкова олія, гліцерин або вода з ароматизувальним агентом, замінником цукру і/або барвником. Якщо композиція перебуває у формі таблетки, то можна використовувати будь-який фармацевтичний носій, яким зазвичай користуються для приготування твердих рецептур. Приклади таких носіїв включають целюлозу, стеарати, такі як стеарат магнію або стеаринову кислоту, тальк, желатину, гуміарабік, крохмаль, лактозу та цукрозу. Таблетки можна виготовляти шляхом пресування або формування, не обов'язково з одним або більше додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можна виготовити шляхом пресування в підходящій машині активного інгредієнта, який має форму, що вільно тече, таку як порошок чи гранули, не обов'язково змішаного зі зв'язуючими, змащувачами, інертними розріджувачами, змащувальними, поверхнево активними або диспергувальними агентами. Формовані таблетки можна виготовляти шляхом формування в підходящій машині гомогенної суміші порошку, яка містить активні сполуки, зволожені інертним рідким розріджувачем, і не обов'язково висушеної і просіяної. Таблетки можуть бути не обов'язково покриті або на них зроблені зарубки і можуть мати таку рецептуру, щоб забезпечити модифіковане (тобто, повільне чи контрольоване) вивільнення активного інгредієнта в ньому. Якщо композиція перебуває у формі капсули, то підходить будь-який відомий спосіб інкапсуляції, наприклад, використовуючи зазначені вище носії в твердій желатиновій капсулі. Якщо композиція перебуває у формі м'якої желатинової капсули, то можна розглядати будь-який фармацевтичний 19 носій, якого зазвичай використовують для приготування дисперсій або суспензій, наприклад, водні рослинні клеї, целюлозу, силікати чи олії, і уводять в м'яку желатинову капсулу. Сухі порошкові композиції для місцевої доставки до легень шляхом інгаляції можуть бути представлені, наприклад, різними основними пакувальними системами (такими як капсули та картриджі, наприклад, желатина, або блістери, наприклад, з ламінованої алюмінієвої фольги) для використання в інгаляторі або інсуфляторі (апараті для вдування). Упаковка рецептури може бути зручною для доставки одиничної дози або множини доз. У випадку доставки множини доз рецептура може бути заздалегідь відміряна або відміряна при використанні. Таким чином, інгалятори сухого порошку класифіковані на три групи: (а) пристрої для одиничної дози, (b) пристрої для множини одиничних доз та (с) пристрої для множинної дози. Рецептури взагалі містять порошкову суміш для інгаляції сполук винаходу і підходящу порошкову основу (субстанція носія), таку як лактоза або крохмаль. Кращим є використання лактози. Кожна капсула або картридж може зазвичай містити від 2мкг до 400мкг кожного терапевтично активного інгредієнта. Альтернативно, активний інгредієнт (s) може бути представлений без ексципієнтів. Для інгаляторів одиничної дози першого типу одиничні дози мають бути зважені виробником в маленькі контейнери, якими в більшості випадків є тверді желатинові капсули. Капсулу потрібно взяти з окремого боксу або контейнера і вставити в приймальну зону інгалятора. Далі, капсулу потрібно відкрити або зробити перфорацію за допомогою пробивачів або леза для відрізання, щоб надати можливість частині потоку повітря, якого вдихають, пройти через капсулу для захоплення порошку або висипання порошку з капсули через ці перфорації за допомогою відцентрової сили під час інгаляції. Після інгаляції спорожніла капсула має бути видалена з інгалятора знову. У більшості випадків необхідно розібрати інгалятор для того, щоб вставити і видалити капсулу, що є операцією, яка може бути важкою і обтяжливою для деяких пацієнтів. Іншими недоліками, що стосуються використання твердих желатинових капсул для інгаляції порошків, є (а) поганий захист від захоплення вологи з навколишнього повітря, (b) проблеми з відкриванням або перфорацією після того, як капсули були піддані раніше дії надмірної відносної вологи, яка спричинила фрагментацію або утворення щербин, і (с) можлива інгаляція фрагментів капсули. Крім того, для деяких капсульних інгаляторів повідомили про неповне випускання (наприклад, Nielsen та інші, 1997). Деякі капсульні інгалятори мають накопичувач, з якого окремі капсули можна переносити до приймальної камери, в якій відбувається перфорація і випорожнення, як описано у WO92/03175. Інші капсульні інгалятори мають обертальні накопичувачі з камерами для капсул, які можна перенести до лінії за допомогою повітряного каналу для вивантаження дози (наприклад, WO91/02558 та GB 2242134). Вони мають у своєму складі модель ін 86976 20 галятора для множини одиничних доз разом з блістерними інгаляторами, які мають обмежену кількість одиничних доз в подачі на диск або на стрічку. Блістерні інгалятори забезпечують кращий захист медикаменту від вологи, ніж капсульні інгалятори. Доступ до порошку одержують шляхом перфорації покриття, а також фольги блістера, або шляхом відшаровування фольги покриття. Якщо блістерна стрічка використана замість диску, то кількість доз можна збільшити, але для пацієнта не зручно замінювати порожню стрічку. Тому такі пристрої часто є одноразовими з включеною до них дозувальною системою, в тому числі методикою, використаною для транспортування стрічки і відкривання блістерних кишень. Багатодозові інгалятори не містять наперед відміряних кількостей порошкової рецептури. Вони складаються з відносно великого контейнера і елемента для відмірювання дози, яким має оперувати пацієнт. Контейнер переносить множинні дози, які є ізольованими окремо від всього порошку об'ємним зміщенням. Існують різні елементи для відмірювання дози, в тому числі обертальні мембрани (наприклад, ЕР0069715) або диски (наприклад, GB2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 та ЕР 0674533), обертальні циліндри (наприклад, ЕР 0166294; GB 2165159 та WO 92/09322) і обертальні усічені конуси (наприклад, WO 92/00771), всі вони мають порожнини, які мають бути заповнені порошком з контейнера. Інші пристрої з множиною доз мають відмірювальні спускні жолоби (наприклад, США 5201308 та WO 97/00703) або відмірювальні плунжери з локальними або периферійними заглибленнями, щоб змістити певний об'єм порошку від контейнера до камери доставки, або канал для повітря, наприклад, ЕР 0505321, WO 92/04068 та WO 92/04928. Відтворюване відмірювання дози є однією з головних турбот інгаляторних пристроїв з множиною доз. Порошкова рецептура має виявляти хороші та стабільні властивості текучості, оскільки заповнення чашок для відмірювання дози або порожнин відбувається головним чином під впливом сили тяжіння. Для інгаляторів з перезавантаженням одиничної дози і інгаляторів з множиною одиничних доз точність і відтворення можуть бути гарантовані виробником. З іншого боку, інгалятори з множиною доз можуть мати набагато більшу кількість доз, причому кількість обробок, щоб наповнити дозу, є зазвичай меншою. Через те, що потік повітря, якого вдихають, в пристроях з множиною доз є часто традиційно прямим через порожнину, що відмірює дозу, і через те, що масивна і жорстка відмірювальна система інгаляторів з множиною доз не може приводитись в дію потоком повітря, якого вдихають, то маса порошку просто захоплюється з порожнини, і відбувається невелика де-агломерація під час випорожнення. Тому необхідні окремі засоби для дезинтеграції (подрібнення). Однак на практиці вони не завжди є частиною дизайну інгалятора. Через велику 21 кількість доз в пристроях з множиною доз адгезія порошку на внутрішніх стінках каналу для повітря і де-агломераційні засоби мають бути мінімізовані, і/або має бути можливим регулярне очищення цих частин без впливу решти доз у пристрої. Деякі інгалятори з множиною доз мають одноразові контейнери для ліків, яких можна замінити після визначеної кількості доз, які мають бути відібрані (наприклад, WO 97/000703). Для таких напівперманентних інгаляторів з множиною доз, що мають одноразові контейнери для ліків, вимоги до уникнення акумуляції ліків є навіть більш жорсткими. Окремо від застосувань через інгалятори з сухим порошком, композиції винаходу можна уводити у вигляді аерозолів, які діють через газивитискувачі або за допомогою так званих пульверизаторів, через які розчини фармакологічно активних субстанцій можна розпилювати під високим тиском, так що в результаті утворюється туман часток, придатних для інгаляції. Перевагою цих пульверизаторів є те, що можна повністю обходитись без використання газів, що витискують. Такі пульверизатори описані, наприклад, в РСТ патентній заявці номер WO91/14468 і міжнародній патентній заявці номер WO97/12687, посилання тут зроблене на суть цього. Аерозольні композиції для місцевої доставки до легень за допомогою інгаляції можна визначити, наприклад, як водні розчини або суспензії, або як аерозолі, які доставлені від упаковок під тиском, таких як інгалятор з відміряною дозою, з використанням підходящої зрідженої стиснутої рідини в аерозольному балончику (газу-витискувача). Аерозольні композиції, зручні для інгаляції, можуть бути або суспензіями, або розчинами і зазвичай містять активний інгредієнт (інгредієнти) і зручний газ-витискувач, такий як фтористий вуглець або хлорфторвуглець, що містить водень, або їх суміші, зокрема, гідрофторалкани, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, особливо 1,1,1,2-тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-n-пропан або їх суміші. Двоокис вуглецю або інший підходящий газ також можна використовувати як газ-витискувач. Аерозольна композиція може бути вільною від ексципієнтів (наповнювачів) інших, ніж газ-витискувач, або може не обов'язково містити додаткові рецептурні ексципієнти, добре відомі в галузі, такі як поверхнево-активні речовини, як олеїнова кислота або лецитин, і спів-розчинники, як етанол. Рецептури під тиском зазвичай можуть зберігатись в контейнері (наприклад, алюмінієвому балончику), закритому клапаном (наприклад, відмірювальним клапаном) і вставленому в силовий привод, забезпечений мундштуком. Медикаменти для уведення за допомогою інгаляції бажано мають контрольований розмір часток. Оптимальним розміром часток для інгаляції в бронхіальну систему є зазвичай 1-10мікрон, переважно 2-5мікрон. Частки, що мають розмір більший, ніж 20мікрон, зазвичай є надто великими, коли здійснюють інгаляцію, щоб досягти малих шляхів для повітря. Для того, щоб одержати ці розміри частинок, частинки активного інгредієнта при виготовленні можуть бути зменшені в розмірі 86976 22 за допомогою звичайних засобів, наприклад, за допомогою методик мікронізації або надкритичної текучості. Бажану фракцію можна відокремити за допомогою повітряної систематизації або просіювання. Переважно частки мають бути кристалічними. Досягнення високої дози репродуктивності з мікронізованими порошками є важким через їх погану сипучість і високу ступінь тенденції до агломерації. Для того, щоб покращити ефективність композицій з сухого порошку, частинки мають бути великими в той час, коли вони перебувають в інгаляторі, але маленькими, коли вони випущені в респіраторний тракт. Тому зазвичай використовують такі ексципієнти, як лактоза, манітол або глюкоза. Розмір частинки ексципієнта зазвичай має бути набагато більшим, ніж медикаменту, який інгалюють, в межах даного винаходу. Якщо ексципіентом є лактоза, то вона типово має бути присутня у вигляді меленої лактози, переважно кристалічної альфа лактози моногідрату. Аерозольні композиції, що перебувають під тиском, зазвичай мають бути заповнені в балончики, оснащені клапаном, переважно відмірювальним клапаном. Балончики не обов'язково можуть бути покриті пластиковим матеріалом, наприклад, фторвуглецевим полімером, як описано у WO96/32150. Балончики мають бути прилаштовані до ручки силового приводу, адаптованого для випорожнення до рота. Типові композиції для випорожнення до носу включають ті, які зазначені вище для інгаляції і містять ще композиції, які не перебувають під тиском, у формі розчину чи суспензії в інертному носії, такому як вода, не обов'язково у поєднанні зі звичайними ексципієнтами, такими як буфери, антимікробні, мукоадгезивні агенти, агенти, що модифікують тонус, і агенти, що модифікують в'язкість, які можуть бути уведені за допомогою носового насосу. Типові шкірні та через шкірні рецептури мають у своєму складі звичайний водний або не-водний носій, наприклад, крем, мазь, лосьйон чи паста, або перебувають у формі медичного пластиру, пов'язки або плівки. Пропорції, в яких (а) b2-агоніст та (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів можуть бути використані за винаходом, є змінними. Активні субстанції (а) та (b) можуть, можливо, бути присутні у формі їх сольватів або гідратів. Залежно від вибору сполук (а) та (b) вагові співвідношення, які можуть бути використані в межах сфери дії даного винаходу, коливаються на основі різних молекулярних ваг різних форм солей. Фармацевтичні комбінації за винаходом можуть містити (а) та (b) зазвичай у співвідношенні за вагою (b):(а), що коливається в межах від 1:5 до 500:1, переважно від 1:10 до 400:1. Вагові співвідношення, визначені нижче, базовані на сполуці (b), вираженій як 3(R)-(2-гідрокси2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід), і вільних основах b2-агоністів, салметеролі та формотеролі, які, зокрема, є кращими за винаходом. 23 Фармацевтичні комбінації за винаходом можуть містити (а) та (b), наприклад, у випадку формотеролу, в співвідношенні за вагою (b):(а) в межах від 1:10 до 300:1, переважно від 1:5 до 200:1, краще від 1:3 до 150:1, ще краще від 1:2 до 100:1. Фармацевтичні композиції за винаходом, що містять комбінації (а) та (b), зазвичай уводять так, що 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід) і формотерол присутні разом в дозах від 5 до 5000мкг, переважно від 10 до 2000мкг, краще від 15 до 1000мкг, ще краще від 20 до 800мкг на одиничну дозу. Наприклад, без обмеження при цьому сфери дії винаходу, комбінації, в яких використаний 3(R)(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід як (b), і формотерол фумарат, використаний як (а), композиції за винаходом можуть містити, наприклад, від 20 до 1000мкг 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду і від 2,5 до 30мкг формотерол фумарату. Наприклад, комбінації активних субстанцій за винаходом можуть містити 3(R)-(2-гідрокси-2,2дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2] октан бромід і (а) у випадку салметеролу в співвідношенні за вагою (b):(а) в межах від приблизно 1:30 до 400:1, переважно від 1:25 до 200:1, краще від 1:20 до 100:1, ще краще від 1:15 до 50:1. Фармацевтичні композиції за винаходом, що містять комбінації (а) та (b), зазвичай уводять так, що 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід та салметерол присутні разом у дозуванні від 5 до 5000мкг, переважно від 10 до 2000мкг, краще від 15 до 1000мкг, ще краще від 20 до 800мкг на одиничну дозу. Наприклад, без обмеження при цьому сфери дії винаходу, комбінація, в якій 3(R)-(2-гідрокси-2,2дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід використаний як (b), і салметерол ксинафоат використаний як (а), композиції за винаходом можуть містити, наприклад, від 20 до 1000мкг 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду і від 15 до 300мкг салметеролу ксинафоату. Зазначені вище приклади можливих доз, які можна застосовувати для комбінацій за винаходом, слід розуміти як посилання на дози для одиничного застосування. Однак, ці приклади не повинні розумітись як такі, що виключають можливість уведення комбінацій за винаходом багато разів. Залежно від медичної потреби пацієнти можуть одержати також множину застосувань інгаляції. Як приклад, пацієнти можуть одержати комбінації за винаходом, наприклад, два або три рази (наприклад, два або три вдихання з порошковим інгалятором, та MDI та ін.) вранці кожного дня лікування. Оскільки приклади зазначеної вище дози мають бути зрозумілими тільки як приклади дози на одиничне застосування (наприклад, на 86976 24 одне вдихання), то множина застосувань комбінацій за винаходом призводить до множини доз зазначених вище прикладів. Застосування композицій за винаходом може бути, наприклад, один раз на день або, залежно від тривалості дії антихолінергічного агента, двічі на день, або один раз на кожні 2 або 3 дні. Переважно композиція перебуває у формі одиничної дози, наприклад, таблетки, капсули або відміряної аерозольної дози, так що пацієнт може уводити одиничну дозу. Кожна дозована одиниця містить зручно від 20мкг до 1000мкг і переважно від 50мкг до 300мкг М3 антагоніста відповідно до винаходу, або його фармацевтично прийнятної солі та від 1мкг до 300мкг, і переважно від 5мкг до 100мкг b2-агоніста відповідно до винаходу. Кількість кожного активного інгредієнта, яка потрібна для досягнення терапевтичного ефекту, може, звичайно, змінюватись залежно від конкретного активного інгредієнта, шляху уведення, суб'єкта лікування і конкретного розладу або захворювання, яке лікують. Активні інгредієнти можна уводити від 1 до 6 разів на день, достатньо, щоб виявити бажану активність. Переважно активні інгредієнти уводять один раз або двічі на день. Вважають, що активні агенти мають уводитись в один і той же час, або дуже близько у часі. Альтернативно, один або два активних інгредієнта можуть бути уведені ранком, а інший (інші) пізніше вдень. Або, за іншою схемою, один або два активних інгредієнта можуть уводитись двічі щоденно, а інший (інші) один раз на день, або у той же самий час, коли трапляється одне із дозувань двічі на день, або окремо. Переважно принаймні два, а краще всі активні інгредієнти можна уводити разом в один і той же час. Переважно принаймні два, а краще всі активні інгредієнти можна уводити у вигляді домішок. Композиції активних субстанцій за винаходом переважно уводять у формі композицій для інгаляції, яких доставляють за допомогою інгаляторів, зокрема, інгаляторів сухого порошку, однак можлива будь-яка інша форма парентерального або орального застосування. Тут застосування композицій, яких уводять інгаляцією, втілює кращу форму застосування, особливо в терапії обструктивних розладів легень або для лікування астми. Як приклади рецептур наводять такі форми препаратів: Приклад 1 Інгредієнт 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Формотерол Лактоза Кількість у мкг 100 10 2,500 25 86976 Приклад 2 Інгредієнт 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Салметерол Лактоза Кількість у мкг 100 25 2,500 Приклад 3 Інгредієнт 3(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Формотерол Лактоза Кількість у мкг 100 10 2,500 Приклад 4 Інгредієнт 3(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Салметерол Лактоза Кількість у мкг 100 25 2,500 Приклад 5 Інгредієнт (ЗР)-3-[(2S)-2-циклопентил-2гідрокси-2-тієн-2-ілацетокси]-1-(2феноксиетил)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Формотерол Лактоза Кількість в мкг 100 10 2,500 Приклад 7 Інгредієнт (ЗР)-3-[(2S)-2-циклопентил-2гідрокси-2-тієн-2-ілацетокси]-1-(2феноксиетил)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Салметерол Лактоза Кількість в мкг 100 25 2,500 Композиції, наведені вище, є особливими прикладами кращих втілень винаходу, де М3 антагоніст формули І поєднаний з b2-агоністом. Ці нові комбінації представляють значні терапевтичні переваги відносно комбінацій М3 антагоністів та b2агоніста, вже відомих в галузі. Зокрема, комбінація М3 антагоніста формули І з b2-агоністом, таким як салметерол або формотерол, спричиняє значно і суттєво менші серцеві побічні ефекти, такі як тахікардія, ніж терапевтично 26 еквівалентна комбінація тіотропіум броміда з салметеролом або формотеролом. Наступні порівняльні приклади описують кращі властивості комбінацій, які містять найкращі М3 антагоністи винаходу, тобто, 3(R)-(2-гідрокси-2,2дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід та 3(R)-1фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід. Трьох самців гончих собак, які важили 16-19кг, від "Центру d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, Франція) утримували в стандартних умовах температури, вологості і світлових циклів. Тварин годували стандартним лабораторним кормом і водою за бажанням. Перед експериментом тварини голодували впродовж приблизно 18 годин з водою за бажанням. Кожного собаку виводили з його конури, зважували і вели до кімнати, де здійснювали експеримент, за допомогою петлі підходящого фіксатора. В ліву головну вену встановили катетер, щоб увести експериментальні субстанції, і привели в дію поверхневий електрокардіограф, щоб записувати ECG (і розраховувати серцевий ритм), коли він приєднаний до тварини. Кожен собака одержав усі види лікування (або розріджувач, тобто, соляний розчин при концентрації 0,9%) з періодом вимивання впродовж мінімум 6 днів. Комбінацію або розріджувач уводили в загальному об'ємі, що становить 0,5мл/кг, в 3хвилинній перфузії. Визначали вплив на серцевий ритм в кінці уведення і кожні 15 хвилин аж до 5 годин після уведення за допомогою оволодіння комп'ютерної бази даних системи MP100WSW [Віорас Systems, Ine Санта Барбара, США] забезпеченої програмою AcqKnowledge III (версія 3.5.3). Підготовчий експеримент був здійснений, щоб вивчити вплив 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду (далі названого сполукою 1), 3(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду (далі названого сполукою 2), тіотропіуму, салметеролу та формотеролу на серцевий ритм, щоб ідентифікувати найбільш підходящі дози (тобто, такі, які спричиняють субмаксимальне збільшення серцевого ритму), які мають бути уведені у комбінації (дані не наведені). Вибрані дози були такими: - Сполука 1:10 та 100мкг/кг - Сполука 2:100мкг/кг - Тіотропіум: 10мкг/кг - Салметерол: 3мкг/кг - Формотерол: 0,3мкг/кг. Були досліджені такі комбінації: - Сполука 1 10мкг/кг плюс формотерол 0,3мкг/кг - Сполука 1 10мкг/кг плюс салметерол 3мкг/кг - Сполука 1 100мкг/кг плюс салметерол 3мкг/кг - Сполука 2 100мкг/кг плюс салметерол 0,3мкг/кг - Тіотропіум 10мкг/кг плюс формотерол 0,3мкг/кг - Тіотропіум 10мкг/кг плюс салметерол 3мкг/кг 27 86976 Для кожного виду лікування також виміряли максимальне збільшення серцевого ритму і час, 28 який збігає перед цим максимальним хронотропним ефектом, зниженим до 50% (t50%) Таблиця 1 Максимум серцевого ритму (удари/хв.) Лікування Сполука 1, 10мкг/кг + 0,3мкг/кг Тіотропіум, 10мкг/кг + 0,3мкг/кг Сполука 1, 10мкг/кг + 3мкг/кг Сполука 1, 100мкг/кг рол, 3мкг/кг Сполука 2, 100мкг/кг рол, 3мкг/кг Тіотропіум, 10мкг/кг + 3мкг/кг Формотерол, Формотерол, Салметерол, + Салмете+ СалметеСалметерол, Тривалість ефекту t50%(ХВ.) 166±11 40±18(а) 206±18 155±26 157±14 25±10 (b) 214±25 65±18 (с) 227±15 35±5 (b) 206±14 130±10 Статистичний аналіз, проведений, використовуючи односпрямований ANOVA з Newman-Keuls апостеріорним тестом даних, підсумований в таблиці 1, показує, що немає різниці між максимальними впливами на серцевий ритм, і що тривалість впливу: (а) відрізняється від тіотропіум плюс формотерол р