Лікування ендометріозу або безпліддя, або покращення плідності та застосування бета-адренергічного агоніста для виробництва лікарського засобу

Цей винахід стосується фармацевтичної композиції і способу для локального застосування з метою лікування ендометріозу, лікування безпліддя і покращення плідності. Ендометріоз являє собою стан, при якому тканина, ідентична або подібна внутрішній оболонці матки, присутня у анормальних місцях, тобто, зовні матки. Уражаючи головним чином гінекологічні та інші органи нижньої області тазу, ендометріоз часто супроводжується симптомами болісних маткових спазмів (дисменорея), болю в тазовій області і безпліддя. Відносно низька захворюваність ендометріозом, практично невідомий період його розвитку і інвазивна природа діагностичних процедур створюють великі перешкоди для вивчення можливості запобігання ендометріозу. Класичні способи лікування ендометріозу, як показує практика, призводять до істотного зменшення розміру (але не зникненню) ендометріотичних уражень і зниження болю; проте ці способи лікування звичайно полягають в імітації менопаузи або вагітності, таким чином блокуючи овуляцію. Оскільки традиційні способи лікування ендометріозу неминуче запобігають вагітності шляхом блокування овуляції, великою перевагою була б можливість застосування таких способів лікування, що не порушують нормальний менструальний цикл. Менструальний цикл може бути розділений на три характеристичні фази на основі скорочуваності матки: рання фолікулярна фаза, пізня фолікулярна фаза і лютеальна фаза. Під час ранньої фолікулярної фази скорочення матки в основному антеградні і поширюються від дна до цервікального кінця матки. Така картина скорочуваності ефективна для наступного випорожнення вмісту матки (менструації). У цій фазі менструального циклу жінка звичайно відчуває скорочення матки, і вони можуть бути представлені як мініатюрна модель родових переймів. Іноді ці скорочення матки можуть стати такими болісними, що заважають повсякденній діяльності і можуть потребувати лікування і/або перерви у виконанні повсякденних обов'язків. Такі болісні скорочення матки називаються дисменореєю. Пізня фолікулярна фаза відрізняється переважаючими ретроградними (від шийки у матку) скороченнями. Вони грають роль у швидкому транспортуванні сперми з цервікальної області до дистального кінця труб, де здійснюється запліднення. Скорочення під час пізньої фолікулярної фази, як відомо, безболісні. Лютеальна фаза відрізняється прогестерон-індукованою нерухомістю матки з можливими низькоамплітудними, двоспрямованими скороченнями, які починаються з обох кінців матки і зустрічаються в середній області. Ці двоспрямовані скорочення можуть сприяти правильному розташуванню плоду, що розвивається в середній області порожнини матки, де найбільш імовірно відбувається імплантація. Нещодавні дослідження пов'язують ендометріоз з дискінетичними картинами скорочуваності матки під час менструального циклу (Salamanca, Α., Beltran, Ε., Subendometrial Contractility in Menstrual Phase Visualised by Transvaginal Sonography in Patients with Endometriosis. Fertil. Steril, 65:193-95 (1995)). Аналогія з іншими формами дискінезії гладких м'язів (такими як синдром подразненої товстої кишки) дозволяє припустити, що зміна скорочуваності матки, пов'язана з ендометріозом, є гіперкінетичною за типом (Sanfilippo, J.S., Wakim, N.G., Schikler, K.N., Yussman, M.A. Endometriosis in association with uterine anomaly, Am. J. Obstet. Gynecol. 1986; 154:39-43). Зокрема, гіперкінетичні скорочення матки, пов'язані з ендометріозом, можуть перешкоджати нормальному антеградному випорожненню менструальної крові, що звичайно відбувається під час ранньої фолікулярної фази менструального циклу. У нормі менструальна кров виходить з матки у напрямку піхви, проте анормальні скорочення матки можуть спричинити хаотичний вихід менструальної крові з матки крізь усі отвори, включаючи маткові труби (внаслідок високого тиску середовища зовні порожнини матки). Це може призвести до збільшення ретроградної кровотечі. Ретроградна кровотеча зрештою може бути одним з факторів, що ініціюють розвиток ендометріотичних імплантатів через безпосередній засів залишками тканини ендометрію і активацію хронічної запальної реакції. Хоча вважається, що всі жінки у деякій мірі щонайменше деякий час зазнають ретроградну кровотечу під час менструації (тобто, під час ранньої фолікулярної фази) (Halme, J., Hammond, M.G., Hulka, J.F., Raj, S.G., Talbert, L.M., Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis, J. Am. Ass. Gynecol. Laparoscopists 3 [4 Suppl], S5, 1996), нещодавнє дослідження показало, що жінки, страждаючі на ендометріоз, мали більше залишків ендометрію, які показували сильнішу схильність до росту в культурі, ніж залишки, отримані від жінок, що не мали ендометріозу (Buletti, D., Rossi, S., Albonetti, Α., Polli, V., De Ziegler, D., Massonneau, M., et al., Uterine contractility in patients with endometriosis. J. Am. Ass. Gynecol. Laparoscopists 3 [4 Suppl], S5, 1996). Інше дослідження показало більш обширне транспортування у напрямку матки і труб макро-альбумінових агрегатів, мічених Тс-99 (технецієм) і введених в стінку піхви, у жінок з зареєстрованим ендометріозом, ніж у здорових жінок (Leyendecker, G, Kunz, G, Wildt, L, Beil D., Deininger Η., Uterine hyperperistalsis and dysperistalsis as dysfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patients with endometriosis and infertility, Hum. Reprod. 1996; 11:1542-51). Крім того, зміни нормальних ретроградних скорочень під час пізнього фолікулярного циклу можуть виявитися шкідливими для швидкого транспортування сперми і для плідності. Це зумовлено тим, що скорочуваність вздовж жіночих статевих шляхів (матки і труб), здається, є головним двигуном, забезпечуючим швидке транспортування сперми з цервікальної області до дистального кінця труб, де відбувається запліднення. Дослідження показують, що сперму було знайдено в тазовій порожнині через кілька хвилин після статевих зносин, задовго до того, як вона могла потрапити туди власним шляхом, що підтверджує участь ретроградної скорочуваності матки в швидкому транспортуванні сперми (Kunz, G, Beil, D., Deininger, H., Wildt, L., Leyendecker, G., The dynamics of rapid sperm transport through the female genitalia tract: evidence from vaginal sonography of uterine peristalsis and hysterosalpingoscintigraphy. Hum. Reprod. 1996; 11:627-32). Відомо, що b-адренергічні агоністи, включаючи, наприклад, тербуталін, інгібують скорочуваність гладких м'язів. Тербуталін та інші b-адренергічні агоністи виявляють свої фармакологічні ефекти шляхом активації аденілциклази, ферменту, який каталізує перетворення аденозинтрифосфату (АТФ) у циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ). Активація аденілциклази b-адренергічними агоністами підвищує внутрішньоклітинні рівні цАМФ. Циклічний АМФ, у свою чергу, знижує присутність внутрішньоклітинного вільного Са2+, необхідного для активації легколанцюгової міозинкінази, ферменту, що фосфорилує міозин і таким чином дозволяє йому з'єднуватися з актином з утворенням актоміозину. Нестача Са2+ призводить до припинення взаємодії актину і міозину з результуючим інгібуванням скорочуваності гладких м'язів. Тербуталін звичайно використовують як бронходилататор, і він був схвалений, наприклад, Управлінням США з санітарного нагляду за якістю продуктів харчування і медикаментів, для лікування астми. Оральний і внутрішньовенний тербуталін також використовують у якості помірно ефективних засобів лікування передчасних пологів шляхом припинення скорочувань або шляхом відкладення пологів (Lyrenas, S., Grahnen, Α., Lindberg, В., et al., Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol, 29:619-623 (1986); Berg, G., Lindberg, C, Ryden G., Terbutaline in the Treatment of Preterm Labour, Eur. J. Respir. Dis., 65:219-230 (1984)). Застосування тербуталіну в лікуванні дисменореї також було описано. В одному з досліджень показано, що тербуталін інгібує активність міометрію, посилює кровообіг у матці і полегшує біль під час маткових скорочень, що супроводжує дисменорею (Åkerlund, Μ., Andersson, Κ.Ε., and Ingemarsson, Ε., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhoea, Br. J. of Obstet. & Gyn., 83(9): 673-78 (1976). Kullander, S., Svanberg, L., Terbutaline Inhalation for Alleviation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhoea, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 60:425-27 (1981)). Хоча ця терапія дійсно забезпечує деяку ефективність, таке лікування недостатнє для більшості пацієнтів, яким доводиться приймати додаткові ліки для адекватного полегшення. Крім того, ефект кожної аерозольної дози триває всього 1 годину (там же). Крім того, використання тербуталіну та інших b-адренергічних агоністів для запобігання або лікування дисменореї або передчасних пологів без звичайно очікуваних побічних ефектів описано в патентній заявці США №09/145,172. Ці побічні ефекти обговорені нижче. Недоліки, пов'язані з терапевтичним застосуванням b-адренергічних агоністів, таких як тербуталін, обмежують їх корисність. Наприклад, вони виявляють низьку біодоступність після орального прийому. Хоча вони легко абсорбуються, b-адренергічні агоністи виявляють обширну сульфатацію під час метаболізму першого проходу. Біодоступність оцінена лише у 15-20%. Супутнє вживання їжі додатково знижує біодоступність ще на 30% (Bricanyl: Scientific brochure, Astra France Laboratories (1993)). Крім того, терапевтичне застосування тербуталіну спричиняє істотні шкідливі побічні ефекти, як згадано вище, особливо на кардіоваскулярну систему. Як симпатоміметичний амін, тербуталін може викликати проблеми у пацієнтів з кардіоваскулярними розладами, включаючи аритмію, коронарну недостатність і гіпертензію. Внутрішньовенне застосування тербуталіну асоційоване з серцебиттям і периферичним тремором (Åkerlund, Μ., Andersson, К.Е., andIngemarsson, Ε., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhoea, Br. J. Obstet. Gyncol, 83: 673-78 (1976)). На додаток, з'ясовано, що внутрішньовенний тербуталін загострює діабет і кетоацидоз, якщо вони були раніше. Застосування тербуталіну також може бути проблематичним для пацієнтів з гіпертиреозом, цукровим діабетом, або припадками у анамнезі. Інші шкідливі ефекти включають тремор, нервозність, підвищений пульс і запаморочення. Менш поширені шкідливі побічні ефекти включають головний біль, дрімоту, блювоту, нудоту, потіння, скорочення м'язів і зміни в ЕКГ. Таким чином, незважаючи на їх ефективність, такі способи лікування часто протипоказані через потенційні шкідливі наслідки, за винятком застосування, описаного в патентній заявці США №09/145,172. Цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає (і) терапевтично ефективну кількість bадренергічного агоніста для лікування ендометріозу або безпліддя, або для покращення плідності; і (іі) фармацевтично прийнятний біоадгезивний носій. Винахід також стосується способу лікування ендометріозу або безпліддя, або способу покращення плідності, який включає застосування терапевтично ефективної кількості композиції, що включає bадренергічний агоніст і фармацевтично прийнятний біоадгезивний носій, локально у вагінальній слизовій оболонці пацієнта, що потребує лікування. Винахід також стосується способу лікування ендометріозу або безпліддя, або способу покращення плідності, який включає застосування терапевтично ефективної кількості композиції, що включає bадренергічний агоніст, без утворення шкідливих рівнів в крові b-адренергічного агоніста. Визначення "Покращення плідності" означає, без обмежень, підвищення швидкості зачаття або плідності у жінки. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість, необхідну для забезпечення бажаного ефекту. Під "Лікуванням ендометріозу" розуміється: (і) запобігання ендометріозу у жінки, яка може бути схильна до ендометріозу, але ще не має такого діагнозу; (іі) інгібування ендометріозу, тобто припинення його розвитку; і/або (ііі) зниження ендометріозу, тобто забезпечення його регресії. "Лікування безпліддя" означає, без обмежень, зниження безпліддя, підвищення швидкості зачаття або покращення плідності у жінки зі зниженою або послабленою плідністю або з визнаним безпліддям. "Пацієнт" означає особу, що знаходиться під медичним наглядом або проходить лікування. "Вагінальна слизова оболонка" означає слизову оболонку піхви. Фармацевтичний склад за винаходом Цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає (і) терапевтично ефективну кількість bадренергічного агоніста для лікування ендометріозу, лікування безпліддя, і/або для покращення плідності; і (іі) фармацевтично прийнятний біоадгезивний носій, що забезпечує ефективність без утворення шкідливих рівнів в крові b-адренергічного агоніста. b-адренергічні агоністи включають, без обмежень, тербуталін, ритодрин, ізоксуприн, фенотерол, сальбутамол, гексопреналін, метапротеренол, бітолтерол і пірбутерол. Переважно, b-адренергічним агоністом є тербуталін. Хімічна формула тербуталіну 5-[2-[(1,1диметилетил)аміно]-1-гідроксиетил]1,3-бензолдіол. Його структурна формула така: Точний механізм дії b-адренергічного агоніста на ендометріоз, безпліддя і плідності невідомий, хоча є загальне припущення, що він діє як релаксант гладких м'язів матки. Рахується, що b-адренергічні агоністи нормалізують гіперактивну/дискінетичну активність матки без зміни нормальної картини скорочень під час менструального циклу. Очікується, що шляхом нормалізації дисфункціональних маткових скорочень bадренергічний агоніст буде знижувати запалення і біль у тазовій області за рахунок зниження ретроградної кровотечі, яка, за припущенням, приймає участь у розвитку ендометріозу. Ефект b-адренергічного агоніста на ретроградну кровотечу може бути виміряний шляхом контролю рівнів СА-125 (Cancer Antigen-125). Звичайно рівні СА-125 під час менструації підвищуються; проте це підвищення у випадку ендометріозу виражене ще більше. Здогадно, b-адренергічний агоніст зменшує підвищення рівнів СА-125 під час менструації. Крім того, очікується, що b-адренергічний агоніст буде лікувати безпліддя, асоційоване з ендометріозом, навіть при видимому вияві ендометріозу від слабкого до середнього. Хоча точний механізм цього ефекту невідомий, очікується, що нормалізація ретроградних скорочень буде покращувати швидке транспортування сперми з цервікальної області до дистального кінця труб, де здійснюється запліднення. Ретроградне транспортування у середині циклу доведено шляхом візуалізації ретроградного (від піхви до труб) зміщення Тс-99-мічених макро-альбумінових агрегатів; ця техніка називається гістеросальпінгосцинтіграфією (ГСС). Крім того очікується, що b-адренергічний агоніст може покращувати плідність навіть у жінок, що не мають визнаного безпліддя (тобто у жінок, що мають лише незначний ступінь маткової дискінезії, визнаний чи не визнаний раніше). Хоча точний механізм цього ефекту невідомий, очікується, що у жінок з матковою дискінезією тербуталін буде покращувати скорочуваність матки, таким чином покращуючи швидке транспортування сперми з цервікальної області до дистального кінця труб, де здійснюється запліднення. Також очікується, що будь-який з цих симптомів може лікуватися без утворення звичайно очікуваних шкідливих рівнів в крові b-адренергічного агоніста. Крім того, b-адренергічні агоністи мають ту перевагу перед класичними способами лікування ендометріозу, що вони не блокують овуляцію. Фармацевтично прийнятним біоадгезивний носієм є водонерозчинний, водонабухаючий, біоадгезивний зшитий полімер полікарбонової кислоти. Застосування такого біоадгезивного носія у вигляді полімеру полікарбонової кислоти у комбінації з bадренергічним агоністом має кілька переваг порівняно з застосуванням b-адренергічного агоніста самого або з іншими композиціями. Після введення препарату такий біоадгезивний носій забезпечує контрольовану і пролонговану дію b-адренергічного агоніста через вагінальну слизову оболонку. За рахунок вивільнення b-адренергічного агоніста безпосередньо і локально через вагінальну слизову оболонку застосовується відносно знижена, але сфокусована концентрація b-адренергічного агоніста, що приводить до зниження багатьох істотних побічних ефектів, асоційованих зі шляхами метаболізму першого проходу. Крім того, біоадгезивний носій може бути представлений у будь-якій фармацевтично прийнятній формі, включаючи гель, крем, таблетку, пілюлю, капсули, супозиторій, плівку або іншу фармацевтично прийнятну форму, що буде приклеюватися до вагінальної слизової оболонки. Оскільки біоадгезивна якість за винаходом запобігає розрідженню і вимиванню b-адренергічного агоніста, b-адренергічний агоніст може ефективно застосовуватися навіть під час менструації. Базовий склад системи доставки ліків за винаходом - композиція біоадгезивного, водонерозчинного, водонабухаючого зшитого полімеру полікарбонової кислоти, у яку введений b-адренергічний агоніст загалом описаний у патенті США №4,615,697, Robinson (що далі згадується як "патент "697"), що включений в цю заявку у вигляді посилання. Щонайменше 80% мономерів, з яких складається полімер, повинні містити хоча б одну карбоксильну функціональну групу. Зшиваючий агент має бути присутнім у такій кількості, щоб забезпечувати достатню біоадгезію і водонерозчинність. Ці характеристики дозволяють системі залишатися прикріпленою до цільових епітеліальних поверхонь протягом достатнього часу, щоб забезпечити дію бажаної дози. Цей рівень біоадгезії звичайно досягається, якщо зшиваючий агент присутній у кількості 0,1-6,0% від ваги полімеру. Більш переважно, зшиваючий агент присутній у кількості 1,0-2,0% від ваги полімеру. Придатні зшиваючі агенти включають, серед інших, дивінілгліколь, дивінілбензол, Ν,Ν-діалілакриламід, 3,4дигідрокси-1,5-гексадієн, 2,5-диметил-1,5-гексадієн та інші подібні агенти. Адгезивна міцність може бути виміряна за допомогою поверхневих тензометрів, що серійно випускаються. Переважним полімером для використання тут є полікарбофіл (Polycarbophil U.S.P. серійно випускається B.F. Goodrich Specialty Polymers of Cleveland, OH, під торговою маркою NOVEONÒ-AA1). Полікарбофіл - це поліакрилова кислота, зшита дивінілгліколем (The United States Pharmacopeia, 1995 edition, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, at pages 1240-41). Полікарбофіл звичайно використовують в інших системах доставки ліків. Наприклад, полікарбофіл є головним інгредієнтом у вагінальному зволожувачі ReplensÒ. Його також використовують у якості основи для композицій з іншими активними речовинами, такими як прогестерон (СrіnоnеÒ) (див. патент США №5,543,150) і Nonoxynol-9 (Advantage-SÒ) (див. патент США №5,667,492). Інші корисні біоадгезивні полімери, що можуть бути використані у композиції за винаходом, згадані в патенті '697. Наприклад, вони включають полімери поліакрилової кислоти, зшиті 3,4-дигідрокси-1,5 гексадієном, і полімери поліметакрилової кислоти, зшиті дивінілбензолом. Ці полімери не повинні використовуватися у формі їх солей, бо це б знизило їх біоадгезивну здатність. Ці біоадгезивні полімери можуть бути отримані звичайним способом вільнорадикальної полімеризації, відомим спеціалістам в цій області, тобто шляхом застосування ініціаторів, таких як пероксид бензоїну і азобісізобутиронітрил. Типові способи отримання корисних біоадгезивів також описані в патенті '697. Крім того, зі зшитим полімером у композиції може бути змішана одна або кілька добавок, описаних в патенті '697, для максимальної ефективності системи доставки ліків або для зручності пацієнта. Такі добавки можуть включати, серед інших, лубриканти, пластифікатори, консерванти, гелеутворювачі, утворювачі таблеток, утворювачі пілюль, утворювачі супозиторіїв, плівкоутворювачі, кремоутворювачі, дезінтегратори, покриття, зв'язуючі, носії, барвники, смакові добавки, ароматизатори, зволожувачі, регулятори в'язкості і регулятори рН. Винахід включає також інші добавки, відомі спеціалістам. Переважний варіант композиції за винаходом, COL-2301, включає такі інгредієнти: Таблиця 1 COL-2301 Активний інгредієнт мг/г Тербуталін (сульфат) % (ваг./ваг.) Очищена вода Гліцерин Легкий рідкий парафін Карбомер 943Р Полікарбофіл Метилпараамінобензойна кислота Сорбінова кислота Гідроксид натрію LABRAFILÒ M2130 1,0 2,0 4,0 0,1% 0,2% 0,4% 755,4 139,0 42,0 30,0 20,0 754,4 139,0 42,0 30,0 20,0 752,4 139,0 42,0 30,0 20,0 1,8 1,8 1,8 0,8 0,8 0,8 0,0-2,0 0,0-2,0 0,0-2,0 10 10 10 Окремі інгредієнти COL-2301 добре відомі і серійно випускаються відомими виробниками. Метилпараамінобензойна і сорбінова кислоти являють собою консерванти, які можуть бути замінені іншими відомими консервантами, такими як бензойна кислота або пропіонова кислота. Карбомер 943Ρ являє собою гелеутворювач, який можна замінити іншими гелеутворювачами, включаючи, але не обмежуючись ними, карбомер 974, карбомер 980, метилцелюлозу або пропилцелюлозу. Гліцерин являє собою зволожувач; альтернативні зволожувачі включають, наприклад, пропиленгліколь і дипропиленгліколь. Легкий рідкий парафін являє собою пом'якшувач; альтернативні пом'якшувачі включають, наприклад, масла, такі як мінеральне масло, арахісова олія, рицинова олія, кунжутна олія або кукурудзяна олія. Гідроксид натрію є сильною основою, що застосовується для регулювання рівня рН; він може бути замінений іншими основами, що звичайно застосовуються з цією метою. LABRAFILÒ M2130 - необов'язковий агент, що забезпечує змащування і діє як вибілювач для композиції. Інші відомі лубриканти і/або вибілювачі можуть бути використані у якості заміни. Загальний спосіб приготування композиції включає гідратацію полімерів, роздільне змішування полімерної фази (водорозчинних інгредієнтів) і масляної фази (маслорозчинних інгредієнтів), нагрів і змішування двох фаз і гомогенізація суміші. Як приклад, полімерна фаза може бути приготована шляхом розчинення сорбінової кислоти і метилпараамінобензойної кислоти в очищеній воді (яка повинна містити близько 3% надлишкового об'єму з розрахунку втрат на випарування), переважно при 75-78°С. Потім суміш охолоджують звичайно до кімнатної температури і додають полікарбофіл і карбомер 934Р. Полімери гідратують шляхом змішування протягом кількох годин, звичайно близько 2-3 годин, до отримання рівномірної, гладкої, гомогенної, без грудочок, гелеподібної полімерної суміші. Коли полімери будуть повністю гідратовані, примішують b-адренергічний агоніст до отримання гомогенної суспензії. Масляну фазу загалом готують шляхом сплавлення разом LABRAFILÒ М2130, гліцерину і легкого рідкого парафіну і нагріву суміші до ~75-78°С. Потім суміш охолоджують до ~60°С. Тим часом полімерну фазу, описану вище, нагрівають до тієї ж температури. Потім полімерну фазу додають до нагрітої масляної фази. Дві фази ретельно змішують з отриманням рівномірного, кремоподібного білого продукту. Додають гідроксид натрію, скільки необхідно для доведення рН до 2,5-4,5, звичайно до ~4. Після охолодження суміші її деаерують. Фахівцю в цій області буде зрозуміло, що композицію можна змінювати для придання їй різних властивостей. Наприклад, можна регулювати концентрацію біоадгезивного полімеру для забезпечення більшої або меншої біоадгезії. В'язкість можна змінювати шляхом змінювання рН або шляхом змінювання концентрації полімеру або гелеутворювача. Можуть мінятися відносні концентрації масел і води для модуляції швидкості вивільнення тербуталіну з системи доставки ліків. Також можна змінювати рН для регулювання швидкості вивільнення або біоадгезивності препарату. Інший переважний варіант фармацевтичної композиції за винаходом наведений в Табл.2. Таблиця 2 Тербуталінова таблетка 2мг % мг/таблетку ваг./ваг. Тербуталін (сульфат) 2,222 2,000 Стеарат магнію 0,694 0,625 Діоксид кремнію 1,000 0,900 Тальк 1,189 1,070 Гідроксипропилметилцелюлоза 20,845 18,760 Полікарбофіл 2,483 2,235 Карбомер 934Р 7,444 6,700 Лактоза 46,267 41,640 Кукурудзяний крохмаль 17,856 16,070 Кінцева вага 90,000 Компонент Ще один переважний варіант фармацевтичної композиції за винаходом наведений в Табл.3. Таблиця 3 Тербуталінова таблетка 4мг Компонент %ваг./ваг.мг/таблетку Тербуталін (сульфат) 4,444 4,000 Стеарат магнію 0,694 0,625 Діоксид кремнію 1,000 0,900 Тальк 1,189 1,070 Гідроксипропилметилцелюлоза 20,845 18,760 Полікарбофіл 2,483 2,235 Карбомер 934Р 7,444 6,700 Лактоза 44,045 39,640 Кукурудзяний крохмаль 17,856 16,070 Кінцева вага 90,000 Стеарат магнію і тальк являють собою лубриканти; альтернативні лубриканти включають стеарат кальцію або стеаринову кислоту. Діоксид кремнію являє собою добавку для підвищення сковзання; альтернативні добавки включають колоїдний кремнезем або целюлозу. Гідроксипропилметилцелюлоза - зв'язуюче; альтернативні зв'язуючі включають метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, крохмаль, глюкозу, лактозу або желатин. Лактозу використовують у якості розріджувача; альтернативні розріджувачі включають манітол, мікрокристалічну целюлозу, цукор, що пресується, або дигідрат дикальційфосфату. Кукурудзяний крохмаль являє собою дезінтегратор; альтернативні дезінтегратори включають метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гуарову смолу або агар. Переважний на цей час спосіб виробництва таких біоадгезивних таблеток включає три етапи, описані нижче: 1. Перший етап: виробництво гранулята. Гідроксипропилметилцелюлозу 15000 (НРМС 15000) змішують з кукурудзяним крохмалем і лактозою і, у випадку активного інгредієнта, нечутливого до вологи, додають активний інгредієнт. Суміш зволожують водним розчином гідроксипропилметилцелюлози 5 (НРМС 5) і замішують/гранулюють. Гранулят висушують у печі в атмосфері теплого повітря (50°С) до вологовмісту нижче 2,5%. Висушений гранулят роздрібнюють у вібраційному грануляторі з ситом з неіржавіючої сталі, розмір комірки 1000мкм. 2. Другий етап: виробництво таблетувальної суміші. Змішують тальк, діоксид кремнію, стеарат магнію і, у випадку активного інгредієнта, чутливого до вологи, додають активний інгредієнт. Все просівають через ситову машину з розміром отвору 500мкм і потім переносять у змішувач з вільним падінням. Додають гранулят з етапу 2, а після цього - полікарбофіл, карбомер 934Р і лактозу. Все перемішують до гомогенності. 3. Третій етап: таблетування. Таблетувальну суміш пресують у таблетки за допомогою поворотної таблетувальної машини, оснащеної штампами 9мм, з плоскою верхньою стороною і заокругленою нижньою (r=9мм), обидві сторони зі скошеними кромками. Таблетки знепилюють і упаковують. Як описано вище, активний інгредієнт, нечутливий до вологи, переважно додають під час виробництва гранулята. Проте в альтернативі активний інгредієнт можна додавати на другому етапі після сушки і просівання гранулята. Крім того, що буде оцінено фахівцями, цей другий спосіб особливо переважний, якщо активний інгредієнт чутливий до вологи. У переважному на цей час способі виробництва активний інгредієнт переважно захищають від вологи. Вологу грануляцію роблять на основі лактози, кукурудзяного крохмалю і НРМС. Тестостерон, полікарбофіл, карбомер 934Р, тальк і стеарат магнію додають у сухому стані для кінцевого пресування. Крім того, що буде оцінено фахівцями після вивчення ознайомлення з цією заявкою, для оптимізації бажаних характеристик таблеток можна варіювати матеріали композиції. Наприклад, за рахунок поступового зменшення кількості лактози і кукурудзяного крохмалю і поступового збільшення кількості карбомера 934Р поступово збільшується час, потрібний для гідратації таблетки. Способи за винаходом Цей винахід стосується способу лікування ендометріозу, лікування безпліддя і/або покращення плідності, який включає застосування терапевтично ефективної кількості композиції, що містить bадренергічний агоніст і фармацевтично прийнятний біоадгезивний носій, локально у вагінальній слизовій оболонці пацієнта, що потребує лікування. Ці способи також можуть застосовуватися без звичайно очікуваних шкідливих рівнів b-адренергічного агоніста в крові. Вагінальний шлях застосування зі специфічною біоадгезивною полімерною композицією, описаною вище, сприятливий, оскільки він дозволяє уникнути метаболізму першого проходу у печінці, що звичайно є істотним при оральному прийомі b-адренергічного агоніста. Нещодавно цей переважний ефект першого маткового проходу (FIRST UTERINE PASS EFFECTÒ) був підтверджений [3Н]-міченим прогестероном або тербуталіном в in vitro (ex-vivo) моделі людської маткової перфузії. Тому вагінальне застосування такого препарату забезпечить достатньо низькі терапевтичні концентрації b-адренергічного агоніста в матці і системні концентрації, щоб уникнути шкідливих реакцій. Переважно, ~0,5-2,5г композиції за винаходом застосовують вагінально. Більш переважно, -1-1,5г композиції за винаходом застосовують вагінально. Крім того, кількість b-адренергічного агоніста, придатного за винаходом, переважно складає від >1 до ~8мг, більш переважно від ~2 до 4мг. Дози більше 8мг загалом не рекомендуються через побічні ефекти, що супроводжують такі рівні. Композицію застосовують переважно один раз кожні 12-96 годин. При вагінальному застосуванні композиція за винаходом залишається прикріпленою до епітеліальних поверхонь протягом щонайменше 24-48 годин. Щоб визначити, чи залишається композиція прикріпленою, вимірюють вагінальну рН. Оскільки композиція за винаходом діє як буферний агент у діапазоні рН ~2,5-4,5, виміряні значення рН у цьому діапазоні, переважно близько рН 4,0, повинні означати тривалу присутність композиції за винаходом. Усі публікації і патентні заявки, згадані тут, включені в цю заявку у вигляді посилання. Прийнятні варіації, які можуть бути здійснені кваліфікованим фахівцем, допустимі у межах області винаходу.