Комбінація 4-піридилметилфталазинового агента, сполуки платини та/або протипухлинного антиметаболіту, фармацевтична композиція для лікування проліферативної хвороби та її застосування

Даний винахід стосується застосування похідних 4-піридилметил-фталазину для лікування раку нирок. Крім того, винахід стосується застосування 4-піридилметил-фталазинового антиангіогенного агента в комбінації з хіміотерапією шляхом введення агентів одночасно, окремо або послідовно, зокрема, для лікування проліферативної хвороби, особливо твердопухлинної хвороби, наприклад, раку нирок. Даний винахід також стосується застосування такої комбінації для одержання медикаменту для лікування проліферативної хвороби; комерційного комплекту або продукту, які включають таку комбінацію як комбінований препарат, для одночасного, окремого або послідовного застосування разом з інструкціями з застосування такої комбінації, способу лікування теплокровної тварини, зокрема, людини, та поліпшених режимів зведення 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину. Похідні -і-піридилметил-фталазину які є селективними інгібіторами тирозинкінази рецептора VEGF, та їх одержання, фармацевтичне рецептування та способи зиготовлення таких сполук описано у [WO00/59509, ЕР02/04892, WO01/10859 і, особливо, в патенті США №6,258,812], включених авторами шляхом посилання. Такі сполуки зменшують кількість мікросудин і інгібують ріст первинних пухлин та метастазів у тваринних моделей і є корисними для лікування хвороб, пов'язаних з нерегульованим ангіогенезом, особливо пов'язаних з новоутвореннями хвороб (тверда пухлина), таких як рак молочної залози, рак товстої кишки, рак легенів, зокрема, дрібноклітинний рак легенів та рак передміхурової залози. Несподівано було виявлено, що похідні 4-піридилметил-фталазину є корисними для лікування карциноми нирок, зокрема, для інгібування метастатичного росту карциноми нирок. Отже, даний винахід стосується способу лікування карциноми нирок у пацієнта, включаючи введення пацієнтові фармацевтично ефективної кількості похідної 4-піридилметил-фталазину. Зокрема, даний винахід стосується способу інгібування метастатичного росту в пацієнта з карциномою нирок, який включає введення фармацевтично ефективної кількості похідної 4-піридилметил-фталазину пацієнтові. У даному винаході похідна 4-піридилметил-фталазину є, зокрема, 1-(4-хлороаніліно)-4-(4піридилметил)фталазином або його фармацевтично прийнятною сіллю. Дослідження на людях показали, що 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин добре переноситься і знижує проникність пухлинних судин. Зрозуміло, що подальші посилання на 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин охоплюють і його фармацевтично прийнятні солі. Даний винахід також стосується застосування похідної 4-піридилметил-фталазину для виробництва фармацевтичної композиції для лікування карциноми нирок, зокрема, метастатичної карциноми нирок, та фармацевтичної композиції для інгібування метастатичного росту з пацієнта з карциномою нирок. Способи хіміотерапії для лікування лроліферативних хвороб є відомими спеціалістам. Несподівано було зиявлено, що протипухлинний ефект, зокрема, при лікуванні проліферативної хвороби, особливо, твердопухлинної хвороби, наприклад, раку нирок, зокрема, метастатичного раку нирок, який є стійким до інших хіміотерапевтичних засобів, відомих, як протипухлинні засоби, який забезпечує визначена в даному винаході комбінація, є більшим за ефект від терапії з застосуванням хіміотерапії або використанням похідної 4-піридилметил-фталазину окремо. В оптимальному варіанті втілення даного винаходу хіміотерапія включає сполуку платини та/або протипухлинний антиметаболіт і, необов'язково, фолінову кислоту. У конкретному варіанті втілення даного винаходу хіміотерапія і включає сполуку платини, 5-фтороурацил та фолінову кислоту. В іншому конкретному варіанті втілення даного винаходу хіміотерапія включає сполуку платини, капецитабін та фолінову кислоту. В оптимальному варіанті втілення даного винаходу хіміотерапія включає інгібітор топоізомерази І та/або протипухлинний антиметаболіт і, необов'язково, фолінову кислоту. У конкретному варіанті втілення винаходу хіміотерапія зключає інгібітор топоізомерази і, 5-фтороурацил або капецитабін та фолінову кислоту. Термін "протипухлинний антиметаболіт" охоплює, крім інших, 5-фтороурацил, тегафур, капецитабін, кладрибін, цитарабін, фосфат флударабіну, фтороуридин, гемцитабін, 6-меркаптопурин, гідроксисечовина, метотрексат, едатрексат та солі таких сполук, а також ZD 1694 (RALTITREXED™), LY231514 (ALIMTA™), LY264618 (LOMOTREXOL™) та OGT719. 5-фтороурацил одержують, наприклад, як описано в US 2,802,005. Його застосовують у даному винаході як продукт, що серійно випускається, наприклад, під товарними знаками EFUDEX™, FLURACIL™ або FLUROBLASTIN™. Тега фур застосовують, зокрема, у формі композиції, як описано в [US 5,116,600 та US 5,525,603]. Крім того, тегафур вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається під товарними знаками FTORAFUR™, L AMAR™ або NEBEREK™. Капецитабін вводять, наприклад, у формі, як описано в [US 5,472,949], або у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком XELODA™. Кладрибін одержують, наприклад, як описано в [US 4,760,135]. Його вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається під товарними знаками LEUSTATIN™ або LEUSTAT™. Цитарабін одержують, наприклад, як описано в [US 3,116,282], або в [роботі Messier J. Org. Chem. 41 (1970) 1828]. Його вводять, наприклад, у І формі продукту, що серійно випускається під товарними знаками ARA-C™, CYTOSAR™ або UDICIL™. Придатною сіллю такої сполуки є окфосфат цитарабіну (STARASID™), який одержують, як описано в US 4,812,560. Фосфат флударабіну одержують, як описано з US 4,357,324. Його застосовують як продукт, що серійно випускається під товарним знаком FLUDARA™. Гемцитабін зводять, наприклад, згідно з описом US 5,464,826 або у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком GEMZAR™. 6Меркаптопурин (6-пуринтіол) одержують, наприклад, як описано з US 2,933,498. Його застосовують як продукт, що серійно випускається, наприклад, під товарними знаками LEUKERIN™ або PURINETHOL™. Пдроксисзчовину одержують, наприклад, як описано в US 2,705,727. метотрексат застосовують як продукт, що серійно випускається, наприклад, під товарними знаками FOLEX™ або МТХ™. Едатрексат одержують, наприклад, як описано з [US 4,369,319]. Термін "фолінова кислота" стосується "М-[4-[[(2-аміно-5-форміл-1,4,5І6,7,8-гексагідро-4-оксо-6птеридиніл)метил]аміно]бензоїл-і-глутамінової кислоти, яка серійно випускається, наприклад, під товарним знаком LEUCOVORIN™. Вжитий авторами термін "сполука платини" означає карбоплатин, цисплатин або оксаплатин. В оптимальному варіанті сполукою платини є оксаплатин. Термін "карбоплатин" стосується протипухлинного засобу цис-діамін (1,1-циклобутан дикарбоксилато) платини(ІІ), який описано, наприклад, у [US 4,140,707] або в [роботі R.C. Harrison et al. in Inorg. Chim. Acta 46, L15 (1980)]. Цей медикамент вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарними знаками CARBOPLAT™ або PAR APL ATIN™. Термін "оксаплатин" стосується протипухлинного засобу, також відомого як оксалатоплатина, який описано, наприклад, у [US 5,716,988]. Цей медикамент вводять наприклад, у формі, описаній у ви щезгаданому патенті США, або у формі, з якій його серійно виробляють, наприклад, під товарними знаками ELOXANT1NE™ або 1-ОНР™. Термін "цисплатин" стосується протипухлинного засобу, також відомого як шс-діаміндихлороплатина; цю сполуку та її застосування як протипухлинного засобу описано, наприклад, у [DE 2,318,020]. Вжитий авторами термін "інгібітори топоізомерази І" охоплює, крім інших, топотекан, іринотекан, 9нітрокамптотецин та макромолекулярний кон'югат камптотецину PNU-166148 [сполука А1 у WOS9/17804]. Іринотекан вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком CAMPTOSAR™. Топотекан зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком HYCAMTIN™. У ширшому розумінні винаходу термін "хіміотерапія" стосується введення протипухлинного засобу, вибраного з групи, яка охоплює, крім інших, інгібітори ароматази, антиестрогени, інгібітори топоізомерази II, активні в мікротрубочках агенти, інгібітори протеїнкінази С, агоністи гонадореліну, антиандрогени, бісфосфонати. інгібітори гістондеацетилази, інгібітори S-аденозилметіонін-декарбоксилази та трастуз умаб. В іншому оптимальному варіанті втілення винаходу протипухлинний засіб вибирають із групи, яка складається з інгібіторів ароматази, антиестрогенів, інгібіторів топоізомерази II, активних у мікротрубочках агентів, зокрема, дискодермоліду, інгібіторів протеїнкінази С, зокрема, похідних стауроспорину, агоністів гонадореліну, антиандрогенів, бісфосфонатів, зокрема, памідронової кислоти або золедронової кислоти та трастуз умабу. Інший оптимальний варіант втілення даного винаходу стосується комбінації 4-піридилметилфталазинового антиангіогенного агента, зокрема 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)-фталазину, та дискодермоліду. Вжитий авторами термін "інгібітори ароматази" стосується сполук, які інгібують вироблення естрогену, тобто перетворення субстратів андростендіону та тестостерону на естрон та естрадіол, зідповідно. Термін охоплює, крім інших, стероїди, особливо, екземестан і форместан та, зокрема, нестероїди, особливо, аміноглутетімід, ворозол, фадрозол, анастрозол і, особливо, летрозол. Екземестан зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ARGMASiN™. Форместан вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком LENTARON™. Фадрозол зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком AFEMA™. Анастрозол вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ARIMIDEX™. Летрозол зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарними знаками FEMAR A™ або FEMAR™. Аміноглуте тімід вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ORIMETEN™. Комбінація згідно з винаходом, яка включає протипухлинний засіб, який є інгібітором ароматази, має практичне застосування для лікування позитивних щодо гормональних рецепторів ракових захворювань молочної залози. Вжитий авторами термін "антиестрогени" стосується сполук, які протидіють впливові естрогенів на рівні рецептора естрогену. Термін охоплює, крім інших, тамоксифен, фульвестрант, ралоксифен та гідрохлорид ралоксифену. Тамоксифен вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком NOLVADEX™. Гідрохлорид ралоксифену вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком EVISTA™. Фульвестрант рецептують, як описано в US 4,659,516, або його вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком FASLODEX™. Вжитий авторами термін "інгібітори топоізомерази II" охоплює, крім інших, антрацикліни доксорубіцин (включаючи ліпосомну композицію, наприклад, CAELYX™), епірубіцин, ідарубіцин та неморубіцин, антрахінони мітоксантрон та лозоксантрон і подофілотоксини етопозид та теніпозид. Етопозид вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ETOPOPHOS™. Теніпозид вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком VM 26BRISTOL™. Доксорубіцин вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ADR1BLASTIN™. Епірубіцин вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком FARMORUBICIN™. ідарубіцин вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ZAVEDOS™. Мі токсантрон вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком NOVANTRON™. Термін "активні в мікротрубочках агенти" стосується стабілізуючих та дестабілізуючи х агентів мікротрубочок, вибраних з групи, яка складається з паклітакселу, доцетакселу, елеутеробіну, алкалоїдів барвінку, наприклад, розевіну, особливо, розевінсульфату, вінкристину, особливо, вінкристинсульфату, і вінорелбіну та дискодермоліду. Розевінсульфат вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком VINBLASTIN R.P.™. Вінкристинсульфат вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком FARMISTIN™. Дискодермолід одержують, наприклад, як описано в [патентах США №№4,939,168 та 5,618,487, виданих Harbor Branch Oceanographic Institute], або шляхом хімічного синтезу, як описано, наприклад, у [GB 2280677, WO 98/24429 і патентах США №№5,789605 та 5,031,133], включених авторами шляхом посилання. Термін ''Інгібітори протеїнкінази С" стосується, зокрема, похідних стауроспорину, з оптимальному варіантіописаних у [US 5,093,330]. Такі сполуки зводять у формі, як описано у [WO99/48896]. Вжитий авторами термін "антиангіогенні сполуки" стосується талідоміду (THALOMID™) та [SU5416]. Вжитий авторами термін "агоніст гонадореліну" охоплює, крім інших, абаоелікс, гозерелін та ~озерелінацетат. Гозерелін описано в [US 4,100,274], і його зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ZGLADEX™. Абарелікс рецептують, наприклад, як описано в [US 5.843,901]. Вжитий авторами термін "антиандрогени" охоплює, крім інших, бікалутамід (CASODEX™), який рецептують, наприклад, як описано в [US 4,636,505]. Вжитий авторами термін "бісфосфонати" охоплює, крім інших, етридонову кислоту, клодронову кислоту, тилудронову кислоту, памідронову кислоту, алендронову кислоту, ібандронову кислоту, ризедронову кислоту та золедронова кислота. "Етридонову кислоту" вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком DIDRONEL™. "Клодронову кислоту" вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком BONEFOS™. "Тилудронову кислоту" вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком SKELID™. "Памідронову кислоту" вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком AREDIA™. "Алендронову кислоту" вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком FOSAMAX™. "Ібандронозу кислоту" зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком BONDRANAT™. "Рі/ізедронову кислоту" зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ACTONEL™. "Золедронову кислоту" вводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком ZOMETA™. Зжитий авторами термін "інгібітори гістондеацетилази" охоплює, крім інших, MS-275, SAH A, FK228 (стара назва FR90122S), Трихостатин А та сполуки, описані у [WO 02/22577], зокрема NVP-LAQ824 або його лактатну сіль. Вжитий авторами термін "Інгібітори S-аденозилметіонін-декарбоксилази" охоплює, крім інших, сполуки, описані в [US 5,461,076]. "Трастуз умаб" зводять, наприклад, у формі продукту, що серійно випускається, наприклад, під товарним знаком HERCEPTIN™. Структуру активних агентів, позначених кодовими номерами, родовими або фірмовими назвами, можна знайти в поточному виданні стандартного компендіуму "The Merck Index" або в базах даних, наприклад, Patents International (наприклад, IMS World Publications). їх відповідний зміст включено авторами шляхом посилання. Даний винахід також стосується "комбінованого препарату", який включає (а) 4-піридилметилфталазиновий антиангіогенний агента, зокрема 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин, і (б) один або кілька хіміотерапевтичних засобів, зокрема, оксаплатин, фолінову кислоту та 5-фторурацил. Вжитий авторами термін "комбінований препарат" визначає, головним чином, "набір компонентів" у тому розумінні, що компоненти комбінації (а) та (б), як визначено вище, можуть бути дозовані незалежно або шляхом застосування різних фіксованих комбінацій з певними кількостями компонентів комбінації (а) та (б), тобто одночасно або в різні моменти часу. Компоненти набору компонентів потім, наприклад, можуть вводитись одночасно або з проміжками в часі, тобто з різні моменти часу, та або з однаковими, або різними інтервалами часу для будь-якої частини набору компонентів. Таким чином, даний винахід також охоплює комерційний комплект, який включає 1-{4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин або його фармацевтично прийнятну сіль у формі, придатній для перорального введення та інструкції з зведення 1-(4-хлороаніліно)-4-(4піридилметил)фталазину або його фаомацевтично прийнятної солі під час піддавання пацієнта хіміотерапії з разі твердопухлинної хвороби. Даний винахід також стосується застосування комбінації, згідно з винаходом, для лікування проліферативної хвороби та одержання медикаменту для лікування проліферативної хвороби. Комбінована терапія згідно з винаходом є особливо корисною для лікування твердопухлинних хвороб. Термін "твердопухлинні хвороби", зокрема, означає рак нирок, рак молочної залози, рак яєчника, рак товстої кишки, наприклад, прогресуючий рак прямої кишки і шлунково-кишкового тракту в цілому, наприклад, рак шлунка, рак шийки, рак легенів, зокрема, дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів, рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак передміхурової залози, саркома Калоші, карциноїдні пухлини та карциноїдний синдром. Дана комбінація інгібує ріст твердих пухлин та рідких пухлин, а також є придатною для профілактики метастатичного росту цих п ухлин. Вжитий авторами термін "карциноїдна пухлина" стосується нейроендокринної пухлини, яка виникає з ентерохромафінних клітин, які, головним чином, s розкиданими по всьому кишечнику та головних бронха х. Пептиди, синтезовані карциноїдними пухлинами, зключають 5-гідрокситриптамін та 5-гідрокситриптофан. Вжитий авторами термін "карциноїдний синдром" стосується хвороби, і зокрема, вияву прогресуючої хвороби, до симптомів якої належить гіперемія шкіри, діарея та пальпована черевна маса або збільшення печінки. При зищезгаданій хворобі концентрація з сечі 5-гідроксііндолоцтсвої кислоти (5-НІАА) зазвичай є прямо пов'язаною з об'ємом пухлини і співвідноситься з шансами на виживання. Рівень 5-Н1АА > 8мг/24 год є чутливим вимірюванням у 75% від усіх випадків карциноідного синдрому. Іншим показником цього синдрому s підвищений рівень серотоніну у плазмі, зокрема, рівень серотоніну у плазмі, вищий, ніж приблизно 250, особливо, 350нг/мл. Вжитий авторами термін "метастатичний ріст" охоплює метастатичне поширення пухлин і ріст та розвиток мікрометастазів в інших органах хворих на рак пацієнтів. Слід розуміти, що посилання на компоненти комбінації (а) та (б) також передбачає включення фармацевтично прийнятних солей сполук. Комбінація, яка включає (а) принаймні один протипухлинний засіб, відомий у хіміотерапії, та (б) похідну 4піридилметил-фталазину, в якій активні інгредієнти в кожному разі є присутніми у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі та, необов'язково, принаймні один фармацевтично прийнятний носій, надалі вказується авторами як комбінація згідно з винаходом. Характер проліферативних хвороб зумовлюється багатьма чинниками. За певних обставин можуть комбінуватися ліки з різними механізмами дії. Однак саме лише комбінування ліків, які мають різні способи дії, не обов'язково забезпечують комбінації зі сприятливим ефектом. Найбільш несподіваним було експериментальне виявлення того, що in vivo комбінації згідно з винаходом у результаті забезпечує не тільки сприятливий ефект, зокрема, синергічний терапевтичний ефект, наприклад, пов'язаний з уповільненням, затримкою або реверсування утворення неоплазм або збільшення тривалості реакції пухлини, але й інші вражаючі сприятливі ефекти, наприклад, зменшення побічних ефектів, поліпшення якості життя і зниження смертності та захворюваності порівняно з монотерапією з застосуванням лише одного з фармацевтично активних інгредієнтів, які використовують у комбінації згідно з винаходом. Ефективне дозування кожного з компонентів комбінації, застосованих у комбінації згідно з винаходом, може бути різним, залежно від конкретної сполуки або застосовуваної фармацевтичної композиції, способу введення, стану, який піддається лікуванню, тяжкості стану, який піддається лікуванню. Таким чином, режим дозування комбінації згідно з винаходом вибирають залежно від різних чинників, включаючи шлях введення і ниркову та печінкову функцію пацієнта. Звичайний лікар, клінічний лікар або зетеринар може легко визначити і приписати ефективну кількість окремих активних інгредієнтів, необхідних для запобігання, протидії або затримки прогресування стану. Оптимальна точність у визначенні концентрації активних інгредієнтів у діапазоні, який забезпечує ефективність без токсичності, вимагає режиму на основі кінетики наявності активних інгредієнтів у заданих місцях дії. Для визначення активної дози 4-піридилметил-фталазинового антиангіогенного агента, який вводять пацієнтам, зокрема, окремому пацієнтові, при монотерапії або комбінованій терапії, використовують два біомаркери, DCE-MRI та рівень VEGF у плазмі, разом з даними щодо контакту, безпеки та реакції пухлини. Для цього пацієнти постійно отримують, наприклад, денну дозу, наприклад, 50, 150, 300, 500, 750, 1000, 1500 або 2000мг 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину. Фармакокінетичні (РК) зразки брали перед дозуванням і на і, 15 та 28-й дні. DCE-MRI, яка відображає зміни з перфузії та заскуляризації пухлини, здійснюють на початку (базова лінія), на 2 та 28-й дні. Для всіх MR I-томограм, які піддаються оцінці, посилення контрасту для цілої пухлини оцінюють шляхом розрахунку сталої двоспрямованої передачі (Кі) і виражають як відсоток від базової лінії Кі для оцінок на 2 та 28-й дні. VEGF плазми, проангіогенний фактор, який виробляється пухлинними клітинами, зідображає гіпоксичний стан пухлини і визначається на початку (базова лінія) і на 1, 3, 15, 22 та 28-й дні. Помітний зв'язок Існує між зідсотком від базової лінії Кі та збільшенням дози 4-піридилметил-фталазинового антиангіогенного агента, його дією та його концентрацією у плазмі, яку визначали за ранговою кореляцією Спірмена. Крім того, існує помітний зв'язок між зідсотком зниження Кі та зміною в тяжкості хвороби печінки наприкінці 2 циклу, яку вимірювали за зміною в сумі всіх вимірюваних уражень печінки (двовимірний продукт). Пацієнти з непрогресуючою хворобою мають значно більше зниження середнього Кі 50-60% зниження Кі є пов'язаним з непрогресуючою хворобою. Взагалі, для лікування карциноми нирок похідну 4-піридилметил-фталазину вводять на постійній основі, наприклад, щоденно. Для 1(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину фармацевтично ефективною дозою вважають денну пероральну дозу в межах від 300мг до 4000мг, наприклад, у межах від 300мг/день до 2000мг/день або від 300мг/день до 1000мг/день, зокрема, 300, 500, 750, 1000, 1500 або 2000мг/день. Однак ефективними можуть бути і інші режими введення і вони охоплюються обсягом даного винаходу. Коли 1-(4-хлороаніліно)-4-(4піридилметил)фталазин вводять як фармацевтично прийнятну сіль, то зводять еквівалентну кількість вільної основи (тобто один еквівалент описаним вище кількостям). У комбінації згідно з винаходом похідну 4-піридилметил-фталазину, зокрема 1-(4-хлороаніліно)-4-(4піридилметил)фталазин або його фармацевтично прийнятну сіль, зводять на постійній основі, наприклад, щоденно, під час хіміотерапії та після неї. Передбачається денна пероральна доза в межах від 500мг до 4000мг, наприклад, у межах від 500мг/день до 2000мг/день, зокрема, 1000, 1500 або 2000мг/день. Однак і інші режими зведення також охоплюються обсягом даного винаходу. Якщо похідну 4-піридилметил-фталазину, зокрема 1-(4-хлсроаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин, зводять у формі солі, вищезгадані межі щоденної пероральної дози регулюють таким чином, щоб вводилася еквівалентна кількість вільної основи. Якщо компоненти комбінації, задіяні в комбінації згідно з винаходом, застосовують у формі продукті, що серійно випускаються як окремі медикаменти, їх дозування та спосіб введення мають здійснюватися згідно з інформацією, вказаною на вкладці відповідного медикаменту серійного виробництва, для забезпечення описаного авторами сприятливого, якщо спеціально не вказано іншого. Хіміотерапію зазвичай застосовують згідно з установленим режимом введення. Такі режими введення, наприклад, режим де Грамона для раку прямої кишки, спеціалістам відомі. У конкретному варіанті втілення хіміотерапія включає введення оксаплатину, фолінової кислоти та 5-фтороурацилу згідно з установленим режимом введення, таким, як ті, що відомі спеціалістам. На практиці застосовують конкретний режим хіміотерапії, при якому 85мг/м 2 оксаплатину вводять у 1-й день, 200мг/м 2 фолінової кислоти вводять шляхом 2годинного вливання у 1 та 2-й дні, і 5-фтороурацил вводять як болюсну ін'єкцію з дозі 400мг/м 2 з наступним введенням 600мг/м 2 протягом 22 годин у 1 та 2-й дні і кожні 14 днів. 5-фтороурацил вводять людині в діапазоні доз приблизно від 50 до 1000мг/м 2і^а день, наприклад, 500мг/м 2 на день. Капецитабін вводять людині з діапазоні доз приблизно від 10 до 1000мг/м 2 на день. Гемцитабін гідрохлорид зводять людині з діапазоні доз від 10 до приблизно 1000мг/тиждень. Метотрексат зводять людині в діапазоні доз приблизно від 5 до 500мг/м 2 на день. ZD 1694 (RALTITREXED™) вводять людині з діапазоні доз приблизно від 2,0 до 4,0мг/м 2, наприклад, 3,5мг/м 2, кожні 3 тижні як 15-хвилинне вливання. Карбоплатин вводять людині внутрішньовенно в діапазоні доз приблизно від 100 до 400, наприклад, 200мг/м 2 поверхні тіла приблизно раз на чотири-шість тижнів. Оксаплатин вводять людині внутрішньовенно в діапазоні доз приблизно від 25 до 135, наприклад, 45 або 85мг/м 2 поверхні тіла приблизно раз на два-три тижні. Цисплатин вводять людині в діапазоні доз приблизно від 25 до 100мг/м 2 приблизно раз на три тижні. Топотекан вводять людині в діапазоні доз приблизно від 1 до 5мг/м 2 на день. Іринотекан вводять людині в діапазоні доз приблизно від 50 до 350мг/м 2 на день. Фадрозол вводять людині перорально в діапазоні доз від приблизно 0.5 до приблизно 10мг/день, в оптимальному варіанті - від приблизно 1 до приблизно 2,5мг/день Екземестан зводять людині персрально з діапазоні доз від приблизно 5 до приблизно 200мг/день, в оптимальному варіанті - від приблизно 10 до приблизно 25мг/день, або парентерально приблизно від 50 до 500мг/день, з оптимальному варіанті - зід приблизно 100 до приблизно 250мг/день. Якщо медикамент має зводитись з окремій фармацевтичній композиції, його вводять у формі, описаній у GB 2,177,700. Форместан зводять людині парентерально з діапазоні доз приблизно від 100 до 500мг/день, з оптимальному варіанті - від приблизно 250 до приблизно 300мг/день. Анастрозол вводять людині перорально з діапазоні доз приблизно від 0,25 до 20мг/день, з оптимальному варіанті - від приблизно 0,5 до приблизно 2,5мг/день. Аміноглутемід вводять людині в діапазоні доз приблизно від 200 до 500мг/день. Тамоксифенцитрат вводять людині в діапазоні доз приблизно від 10 до 40мг/день. Розевін вводять людині в діапазоні доз приблизно від 1,5 до 10мг/м2 на день. Вінкристинсульфат вводять людині парентерально в діапазоні доз приблизно від 0,025 до 0,05мг/кг маси тіла на тиждень. Вінорелбін вводять людині в діапазоні доз приблизно від 10 до 50мг/м 2 на день. Етопозид фосфат вводять людині в діапазоні доз приблизно від 25 до 115мг/м 2 на день, наприклад, 56,8 або 113,6мг/м 2 на день. Теніпозид вводять людині в діапазоні доз приблизно від 75 до 150мг приблизно кожні два тижні. Доксорубіцин зводять людині з діапазоні доз приблизно від 10 до 100мг/м 2 на день, наприклад, 25 або 50мг/м 2 на день. Єлірубіцин зводять людині з діапазоні доз приблизно від 10 до 200мг/м 2 на день. Ідарубіцин вводять людині в діапазоні доз приблизно від 0,5 до 50мг/м 2 на день. Мітоксантрон зводять людині з діапазоні доз приблизно від 2,5 до 25мг/м 2 на день. Паклітаксел зводять людині з діапазоні доз приблизно від 50 до 300мг/м 2 на день. Алендронову кислоту вводять людині в діапазоні доз приблизно від 5 до 10мг/день. Клодронову кислоту вводять людині, наприклад, у діапазоні доз приблизно від 750 до 1500мг/день. Етридонову кислоту вводять людині в діапазоні доз приблизно від 200 до 400мг/день. Ібандронову кислоту вводять людині в діапазоні доз приблизно від 1 до 4мг кожні три-чотири тижні. Ризедронову кислоту вводять людині в діапазоні доз приблизно від 20 до 30мг/день. Памідронову кислоту вводять людині в діапазоні доз приблизно від 15 до 90мг кожні три-чотири тижні. Тилудронову кислоту вводять людині в діапазоні доз приблизно від 200 до 400мг/день. Трастуз умаб вводять людині в діапазоні доз приблизно від 1 дo 4мг/м 2 на тиждень. Бікалутамід зводять людині з діапазоні доз приблизно від 25 до 50мг/м 2 на день. Одна мета цього винаходу полягає з забезпеченні фармацевтичної композиції, яка включає загальну кількість, яка s терапевтично ефективною проти проліферативної хвороби і включає комбінацію згідно з винаходом. У цій композиції компоненти комбінації (а) та (б) зводять разом, одну за одною, або окремо в одній комбінованій порціонній дозованій формі або у дво х окремих порціонних дозованих формах. Порціонна дозована форма також може бути фіксованою комбінацією. Фармацевтичні композиції для окремого введення компонентів комбінації (а) та (б) і введення у фіксованій комбінації, тобто монолітні галенові композиції, які зключають принаймні два компоненти комбінації (а) та (б), згідно з винаходом одержують відомим способом, і вони є придатними для ентерального, наприклад, перорального або ректального, та парентерального введення ссавцям (теплокровним тваринам), включаючи людину, які включають терапевтично ефективну кількість принаймні одного фармакологічно активного компонента комбінації, окремо або в комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, особливо придатними для ентерального або парентерального введення. Нова фармацевтична композиція містить, наприклад, від приблизно 10% до приблизно 100%, в оптимальному варіанті - від приблизно 20% до приблизно 60%, активних інгредієнтів. Фармацевтичними композиціями для комбінованої терапії для ентерального або парентерального введення є, наприклад, композиції в порціонних дозованих формах, таких як вкриті цукром таблетки, таблетки, капсули або супозиторії, а також ампули. Якщо спеціально не вказано іншого, їх одержують відомим способом, наприклад, шляхом традиційного змішування, гранулювання, зкривання цукром, розчинення або ліофілізації. Вигідним є те, що порціонний зміст компонента комбінації, який міститься з окремій дозі кожної з дозованих форм, сам не обов'язково має становити ефективну кількість, оскільки необхідної ефективної кількості досягають шляхом введення певної кількості дозованих одиниць. Інший аспект даного винаходу стосується застосування удосконалених режимів введення 1-{4хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину або його фармацевтично прийнятної солі для лікування пацієнтів, які стоаждають зід твердопухлинних хвороб, включаючи, наприклад, рак нирок. Згідно з одним режимом винаходу, 1-{4-хлороаніліно)-4-{4-піридилметил)фталазин або його фармацевтично прийнятну сіль, вводять два або більше разів щоденно, наприклад, двічі або тричі щоденно, у зменшеній кількості, порівняно з відомими одноразовими щоденними режимами введення. В альтернативному варіанті даний винахід охоплює режим лікування, при якому 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин вводять один раз щоденно з дозі в межах від 1000мг/день до 1400мг/день, зокрема, в дозі від 1200мг/день до 1300мг/день, особливо, 1250мг/день. Режими дозування згідно з винаходом знижують токсичний вплив 1-(4-хлороаніліно)-4-{4піридилметил)фталазину і поліпшують ефективність лікування, дозволяючи ефективному рівневі медикаменту, наприклад, більше, ніж приблизно 1 мікромоль, підтримуватися протягом більш тривалого періоду. Таким чином, даний винахід стосується способу введення пацієнтові 1-(4-хлороаніліно)-4-(4піридилметил)фталазину, який включає введення фармацевтично ефективної кількості 1-(4-хлороаніліно)-4(4-піридилметил)фталазину або його фармацевтично прийнятної солі двічі на день. В альтернативному варіанті даний винахід стосується способу введення пацієнтові 1-{4-хлороаніліно)-4(4-піридилметил)фталазину, який включає і зведення 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину або його фармацевтично прийнятної солі раз на день у дозі з межах від 1000мг/день до 1400мг/день, зокрема, з дозі від 1200мг/день до 1300мг/день, наприклад, 1250мг/день. Винахід також стосується способу лікування з пацієнта тзердопухлинної хвороби, який включає зведення пацієнтові фаомацевтично ефективної кількості 1-{4-хлороаніліно)-4-{4-піридилметил)фталазину або його фармацевтично прийнятної солі двічі на день, або, з альтернативному варіанті, раз на день. 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин є особливо корисним для інгібування метастатичного росту раку. Таким чином, даний винахід також стосується способу інгібування метастатичного росту в пацієнта, хворого на рак, зокрема, твєрдопухлинний рак, причому спосіб включає зведення пацієнтові фармацевтично ефективної кількості 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину або його фармацевтично прийнятної солі двічі на день. В альтернативному варіанті даний винахід також стосується способу інгібування метастатичного росту в пацієнта, хворого на рак, зокрема, твердопухлинний рак, причому спосіб включає введення пацієнтові фармацевтично ефективної кількості 1-(4-хлороаніліно)-4-(4піридилметил)фталазину або його фармацевтично прийнятної солі раз на день у дозі в межах від 1000мг/день до 1400мг/день, зокрема, в дозі від 1200мг/день до 1300мг/день, наприклад, 1250мг/день. Згідно з одним аспектом даного винаходу, 1-{4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин вводять двічі на день на постійній основі, окремо або під час і після інших заходів терапії, наприклад, хіміотерапії. Щоденне пероральне зведення кількості з межах від 300мг до 4000мг, наприклад, у межах від 300мг/день до 2000мг/день або 300мг/день до 1000мг/день, зокрема 300, 500, 750, 1000, 1500 або 2000мг/день, розділене на дві дози, вважається фармацевтично ефективною кількістю в режимі зведення двічі на день. Дозу 1000мг/день вводять як дві 500мг дози з інтервалом від 6 до 12 годин, наприклад, приблизно 8 годин, а дозу 2000мг/день вводять як дві дози 1000мг з інтервалом від 6 до 8 годин, наприклад, приблизно 12 годин. В альтернативному режимі одноразової щоденної дози вводять дозу з межах від 1000мг/день до 1400мг/день, зокрема, дозу від 1200мг/день до 1300мг/день, наприклад, 1250мг/день приблизно один раз за 24-годинний період. Якщо 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин вводять як фармацевтично прийнятну сіль, вводять еквівалентну кількість вільної основи (тобто один еквівалент описаним вище кількостям). У цій заявці посилання на 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин також включає його фармацевтично прийнятні солі. Різні аспекти даного винаходу можуть вільно поєднуватися один з одним. Наприклад, пацієнта, хворого на рак нирок, або пацієнта, який має інший тип пухлини, піддають лікуванню шляхом введення 1-(4-хлороаніліно)4-(4-піридилметил)фталазину раз на день або двічі на день. Удосконалені режими введення 1-(4хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазину застосовують у монотерапії або в комбінованій терапії, тобто 1-(4хлороаніліно)-4-{4-піридилметил)фталазин вводять окремо або в комбінації з іншими терапевтичними засобами. При комбінованій терапії його вводять раз або двічі на день, як описано авторами, і будь-який інший терапевтичний засіб або засоби вводять згідно з установленим режимом зведення. Приклад 1 15 пацієнтів з гістологічно підтвердженим метастатичним раком прямої кишки, семеро з яких раніше піддавались ад'ювантній хіміотерапії, отримували комбіноване лікування 1-(4-хлороаніліно)-4-(4піридилметил)фталазином та хіміотерапією. Режим хіміотерапії включає 85мг/м 2 оксаплатину з 1-й день, 200мг/м 2 фолінової кислоти, яку зводили шляхом 2-годинного вливання в 1 та 2-й дні, та 5-фтороурацил, який зводять шляхом болюсної ін'єкції в дозі 400мг/м 2 з наступним зведенням 800мг/м 2 протягом 22 годин у 1 та 2-й дні. Режим хіміотерапії застосовують кожні 14 днів. 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин зводять постійно як єдину щоденну дозу 500мг/день, 1000мг/день або 2000мг/день. Лікування добре переноситься. Фармакокінетика оксаплатину не змінюється при паралельному зведенні 1-(4-хлороаніліно)-4-(4піридилметил)фталазину. Стійку хворобу спостерігають у 2 пацієнтів, незначну реакцію - у 3 пацієнтів і часткову реакцію - у 8 пацієнтів. Приклад 2 Десять пацієнтів, з метастатичною нирково-клітинною карциномою, шістьох з яких раніше піддавали біотерапії, отримували лікування з застосуванням 300, 750 або 1000мг/день 1-(4-хлороаніліно)-4-(4піридилметил)фталазину, який вводили раз на день перорально. У сімох із десяти пацієнтів зберігалася стійка хвороба в середньому протягом 3 місяців. Приклад 3 Пацієнтам з гістологічно підтвердженими прогресуючими твердими пухлинами і вимірюваною хворобою перорально вводять 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин двічі на день до прогресування хвороби або неприйнятної токсичності. Послідовні групи пацієнтів (3 оцінюваних для кожної дози) отримували загальні денні дози 300мг, 500мг, 1000мг та 2000мг, розділені на дві окремі дози, які зводили з інтервалом 8 годин. За пацієнтами спостерігали шляхом посиленої динамічним контрастом магнітно-резонансної томографії (DCEMR!) пухлин для забезпечення міри сталої двоспрямованої передачі (Кі) перед лікуванням, на 2-й день і після кожного 28-денного циклу. Крім того, об'єм пухлини вимірюють шляхом магнітно-резонансної томографії кожні 28 днів, і повні фармакокінетичні профілі отримують у 1 та 28-й дні. Лікування добре переноситься без пов'язаних з ліками SAE. Серед пацієнтів, яким зводили щоденні дози 300мг, 500мг та 1000мг, було виявлено такі зафіксовані показники токсичності: тимчасове підвищення трансаміназ печінки З ступеня (2 пацієнти), летаргія 1 ступеня (один пацієнт), запаморочення 2 ступеня (4 пацієнти). DCE-MRI виявляє такі зниження порівняно з базовою лінією (середній % днів зниження 2,28 відповідно 300мг - 68,3, 500мг - 72,98). Фармакокінетичне дослідження показує середній показник Стіп (нг/мл) і площу під кривою (AUC) (год.нг.мл) відповідно 300мг-7,7, 82; 500мг-4,3, 46; 1000мг - 27, 370. Дані дослідження вказують на біологічний ефект у зниженні перфузії клітин/проникності судин та уповільнення росту п ухлин. Приклад 4 Пацієнтам з гістологічно підтвердженими прогресуючими твердими пухлинами та вимірюваною хворобою перорально вводять 1-(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин один раз на день до прогресування хвороби або неприйнятної токсичності. Послідовні групи пацієнтів (3 оцінюваних для кожної дози) отримували загальні денні дози 50мг, 150мг, 300мг, 500мг, 750мг, 1000мг, 1200мг, 1500мг та 2000мг, які вводили як єдину щоденну дозу. Повні фармакокінетичні (РК) зразки брали перед дозуванням і на 1, 15 та 28-й дні. DCE-MRI, яка відображає зміни в перфузії пухлини та проникності судин, здійснюють на початку (базова лінія), на 2 та 28-й дні. Для всіх оцінюваних MRI-томограм посилення контрасту для цілої пухлини вимірюють шляхом розрахунку сталої двоспрямованої передачі (Кі). VEGF плазми, проангіогенний фактор, який виробляється пухлинними клітинами, відображає гіпоксичний стан пухлини і визначається на початку (базова лінія) і на 1, 8, 15, 22 та 28-й дні. Із загальної кількості 76 пацієнтів, яких досліджували на ! фазі, 22 пацієнтів з раком прямої кишки та метастазом печінки оцінювали шляхом аналізу DCE-MRI, і 63 пацієнти з прогресуючим раком — аналізу VEGF плазми та РК. Користуючись критеріями реакції SWOG, непрогресуючу хворобу визначали як стійку³2 місяців хворобу. 1 -(4-хлороаніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин швидко абсорбується Стах 1 до 2,5 години). У стійкому стані, який досягався на 15-й день, системний вплив (AUC) приблизно на 30% знижується порівняно з 1-м днем. Пропорційне дозі збільшення впливу спостерігають при дозах до 1000мг/день. Кінцевий півперіод становить від 3 до 6 годин. Обмежуючої дозу токсичності не спостерігали до 2000мг/день. Існує зв'язок між відсотком від базової лінії Кі у 2 та 28-й дні і збільшенням дози (2-й день: р=0,01; 28-й день: р=0,0003), впливом (AUC; 2-й день: р