Двошарова фармацевтична дозована форма з модифікованим вивільненням німесуліду

1. Двошарова фармацевтична дозована форма з модифікованим вивільненням, яка включає німесулід або його фармацевтично прийнятні солі, естери, сольвати або гідрати як активний інгредієнт, який розподілений між шаром негайного вивільнення та шаром тривалого вивільнення у співвідношенні 1:3, відповідно, у якій німесулід оброблений принаймні одним контролюючим вивільнення полімером, таким як гідроксипропілметилцелюлоза, де контролюючий вивільнення полімер присутній у кількості від приблизно 10 % мас./мас. до не більше, ніж приблизно 30 % мас./мас. двошарової композиції, причому дозована форма забезпечує вивільнення від приблизно 10 % до не більше, ніж приблизно 60 % німесуліду протягом 1 години, і не менше, ніж приблизно 75 % німесуліду через 12 годин при випробуванні відповідно до способу розчинення (І), у якому застосовують пристрій USP Apparatus Туре ІІ (Paddles) при 100 об./хв, з використанням 1000 мл дистильованої води з 2,0 % лаурилсульфату натрію, 2 (19) 1 3 89684 4 розчинення, який тримають приблизно при темперювач, протимікробний консервант та/або антиократурі 37±0,5 °С. сидант. 7. Двошарова фармацевтична дозована форма за 12. Двошарова фармацевтична дозована форма п. 1, яка забезпечує вивільнення не більше, ніж за будь-яким з пп. 1-11, яка рецептована у дозоваприблизно 60 % інгібітора ферменту циклооксигену форму, вибрану з групи, до якої належать твернази приблизно за 1 годину при випробуванні за ді дозовані форми для перорального введення, допомогою пристрою USP Apparatus Туре ІІ мукоадгезивні композиції, композиції, які затриму(Paddles) при 100 об./хв, з використанням 1000 мл ються у шлунку, та ліофілізовані композиції. середовища розчинення, який тримають приблиз13. Двошарова фармацевтична дозована форма но при 37±0,5 °С, причому середовище розчиненза п. 12, яка має форму таблетки. ня є будь-яким засобом, вибраним з-поміж фосфа14. Застосування двошарової фармацевтичної тного буфера, рН 7,4, USP або модельованого дозованої форми за будь-яким з пп. 1-13, для лікузгідно з USP кишкового соку або модельованого вання опосередкованих циклооксигеназою порузгідно з USP шлункового соку або ацетатного бушень та/або порушень, при яких показано інгібітор фера, рН 4,5, USP. циклооксигенази, який включає введення суб'єкто8. Двошарова фармацевтична дозована форма за ві, який цього потребує, фармацевтично ефективбудь-яким з пп. 1-7, яка призначена для введення ної кількості німесуліду або його фармацевтично раз на день, двічі на день або тричі на день, яка прийнятних солей, естерів, сольватів або гідратів. вивільнює німесулід у потрібний спосіб таким чи15. Застосування за п. 14, для лікування від гостном, щоб підтримувати профілактичний та/або рих болісних станів, вибраних з групи, до якої натерапевтичний рівень німесуліду у плазмі протялежать післяопераційна травма, біль, пов'язаний з гом тривалого періоду часу без будь-якої суттєвої раком, спортивні травми, мігрень, неврологічний пов'язаної з медикаментом токсичності. біль або біль, пов'язаний з ішіасом та спондилітом, 9. Двошарова фармацевтична дозована форма за або артрит. п. 8, яка призначена для введення один раз на 16. Застосування двошарової фармацевтичної день. дозованої форми за будь-яким з пп. 1-13, для оде10. Двошарова фармацевтична дозована форма ржання медикаменту для лікування опосередковаза будь-яким з пп. 1-9, у якій німесулід знаходитьних циклооксигеназою порушень та/або порушень, ся в мікронізованій формі. при яких показано інгібітор циклооксигенази, який 11. Двошарова фармацевтична дозована форма включає введення суб'єктові, який цього потребує, за будь-яким з пп. 1-10, яка додатково включає фармацевтично ефективної кількості німесуліду одну або кілька смол, принаймні одну поверхневоабо його фармацевтично прийнятних солей, естеактивну речовину, принаймні один комплексоутворів, сольватів або гідратів. Даний винахід стосується фармацевтичної дозованої форми з модифікованим вивільненням, яка включає принаймні один інгібітор ферменту циклооксигенази або його фармацевтично прийнятні солі, естери, проліки, сольвати, гідрати або їх похідні як активний агент, з фармацевтично прийнятним носієм для регулювання вивільнення інгібітора ферменту циклооксигенази. Крім того, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом забезпечує введення терапевтично та/або профілактично ефективної кількості активного агента. Крім того, дозована форма в оптимальному варіанті забезпечує вивільнення не більше, ніж приблизно 60% інгібітора ферменту циклооксигенази протягом 1 години і не менше, ніж приблизно 75% інгібітора ферменту циклооксигенази через 2 години при випробуванні згідно з описаним авторами способом розчинення (І) з застосуванням дистильованої води з 2,0% лаурилсульфату натрію як засобу розчинення, або згідно з описаним авторами способом розчинення (II) з застосуванням фосфатного буфера з рН 7,0 з 2,0% лаурилсульфату натрію як засобу розчинення, або згідно з описаним авторами способом розчинення (III) з застосуванням 0,001N хлористоводневої кислоти з 1,0% лаурилсульфату натрію як засобу розчинення. Крім того, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом при випробуванні у групі здорових людей в оптимальному варіанті досягає середнього піку концентрації у плазмі (Сmах) принаймні че рез 1 годину після введення дозованої форми. Даний винахід також забезпечує спосіб одержання композицій такої дозованої форми та терапевтичні та/або профілактичні способи застосування такої дозованої форми. Циклооксигеназа-1 (СОХ-1) є ферментом, який зазвичай є присутнім у різних ділянках організму, включаючи місця запалення та шлунок. Фермент СОХ-1 шлунка виробляє певні хімічні месенджери (які називаються простагландинами), які забезпечують природну слизову оболонку, яка захищає внутрішню частину шлунка. Традиційні протизапальні ліки, такі, як аспірин, блокують функцію ферменту СОХ-1 разом з іншим ферментом, СОХ-2 (див. нижче). Якщо фермент СОХ-1 є блокованим, запалення зменшується, але захисна слизова оболонка шлунка також зменшується, що може спричинити розлад шлунка, укривання виразками та кровотечу зі шлунка та кишечника. Інгібітори циклооксигенази-2 (СОХ-2) є нещодавно розробленими медикаментами для лікування від запалення, які вибірково блокують фермент СОХ-2. Блокування цього фермента перешкоджає виробленню хімічних месенджерів (простагландинів), які викликають біль та набрякання запалення при артриті. Інгібітори СОХ-2 є новим класом нестероїдних протизапальних ліків (NSAID). Оскільки вони вибірково блокують фермент СОХ-2, але не фермент СОХ-1, ці медикаменти мають унікальну відмінність від традиційних NSAID. Ця вибіркова 5 89684 6 дія забезпечує переваги зменшення запалення без У Патенті США №6,713,089 описується фарподразнення шлунка. Ці медикаменти дають перемацевтична композиція швидкого вивільнення для вагу порівняно з існуючими протизапальними меперорального введення, яка включає терапевтичдикаментами, оскільки їх механізм дії ніяким чином но та/або фармацевтично активну речовину, такі, не передбачає ризику вкривання виразками та як німесулід, та принаймні один фармацевтично кровотечі. До інгібіторів СОХ-2 належать селекокприйнятний наповнювач, причому вищезгадана сиб, рофекоксиб, еторикоксиб, вальдекоксиб, ітаактивна речовина, яка визначається однією з осококсиб, деракоксиб і т. ін. Нестероїдними протизабливостей, таким чином, що при випробуванні пальними ліками (NSAID) є медикаментозні згідно зі способом розчинення USP XXIII, засоби, які зазвичай призначаються для лікування Apparatus 2, з застосуванням 0,07N хлористоводвід запалення при артриті та запалень інших тканевої кислоти як засобу розчинення принаймні нин організму, таких, як тендиніт та бурсит. Прик50% (маса/маса) активної речовини розчиняється ладами NSAID є аспірин, індометацин, німесулід, протягом перших 20 хвилин випробування. Патент кеторолак, диклофенак, ібупрофен, напроксен, США №6,638,535 стосується фармацевтичних піроксикам, набуметон і т. ін. Німесулід є ефективгранул, які включають практично гомогенну кільним NSAID, який нині застосовують для лікування кість швидкодіючого снодійного засобу або його болісних запальних станів через ревматоїдний фармацевтично прийнятної солі та утворюючий артрит, і який також має жарознижувальну дію. гранулу носій мікрокристалічної целюлози, причоПорівняно з іншими NSAID, німесулід має кращий му кількість вищезгаданого снодійного засобу та терапевтичний індекс, нижчу гастротоксичність і в вищезгаданого утворюючого гранулу носія станоцілому добру переносимість. Німесулід є високогівить принаймні 90% від маси гранули, вищезгададрофобною речовиною, яка є практично нерозна гранула має розмір частинок у межах від 0,85 чинною у воді (розчинність у воді при кімнатній до 2,0мм, і вищезгадана гранула має профіль розтемпературі становить 0,01мг/мл). чинення згідно з Фармакопеєю США XXIII, Рівень медикаменту може підтримуватися виApparatus І, у кошиковому пристрої при 37°С, у ще нижнього рівня терапевтичної концентрації у середовищі 0,01Ν HCl і при 100об./хв, таким чиплазмі протягом більш тривалих періодів часу ном, що через 5 хвилин після початку випробуваншляхом введення більших доз традиційно рецепня з гранули вивільнюється менше, ніж 60% снотованих дозованих форм, але цей підхід може видійного засобу. кликати токсичний ефект через високу концентраВ іншому Патенті США №6,599,529 описується цію медикаменту у плазмі. В альтернативному багатокомпонентна фармацевтична композиція варіанті інший підхід полягає у введенні медикадля перорального введення з модифікованим вименту з певними інтервалами часу, що в результавільненням в одиничній дозованій формі для вветі призводить до коливання рівня медикаменту, дення терапевтично та/або профілактично ефектак званого ефекту піків та долин. Цей підхід, як тивної кількості NSAID, вищезгадана одинична правило, є пов'язаним з кількома потенційними дозована форма включає принаймні дві NSAIDпроблемами, такими, як ефект великого піка (токвмісні фракції: першу NSAID-вмісну фракцію багасичний ефект) та долини (неактивний рівень медитокомпонентної композиції для швидкого вивількаменту), та недотримання пацієнтом режиму, що нення NSAID, причому вищезгадана фракція призводить до неефективності або недостатності включає антацидний або лужний агент, і швидке медикаментозної терапії. Для подолання цих проin-vitro вивільнення є таким, що при піддаванні блем композиції з модифікованим вивільненням NSAID-вмісної фракції розчиненню в USP XXIII можуть бути рецептовані з метою уповільненого Apparatus 2, засіб розчинення 900,0мл, при або контрольованого вивільнення медикаменту 50об./хв з застосуванням 0,07N HCl як засобу розпротягом тривалого періоду часу або вивільнення чинення, принаймні 50% (маса/маса) NSAID вивічастини медикаменту з наступним безпосереднім льнюється протягом перших 20хв випробування; уповільненим або контрольованим вивільненням та другу NSAlD-вмісну фракцію багатокомпонентмедикаменту. У публікації РСТ під номером WO ної композиції у формі вкритих багатодозових ком95/14460 описуються композиції, які можуть спочапозицій уповільненого вивільнення для тривалого тку вивільнювати ударну дозу терапевтичного агевивільнення NSAID, причому вищезгадані компонта з наступним вивільненням агента з практично зиції є вкритими покриттям, яке є практично ненезмінною швидкістю протягом подовженого перірозчинним у воді, але піддається дифузії у воді і оду часу. Пацієнти, які страждають від болю практично не залежить від рН, причому вищезгата/або запальних станів, насамперед, потребують дана друга NSАID-вмісна фракція багатокомпоневисоких денних доз NSAID. Для введення таких нтної композиції вивільнює приблизно від 6% до високих доз NSAID лише раз на день вивільнення 30% вищезгаданого NSAID протягом 0,5 години з дозованої форми повинно бути безпечним, пепри випробуванні розчинення за допомогою USP редбачуваним і надійним. Крім того, дозована фоXXIII Apparatus 2, з застосуванням засобу рма має бути розрахована таким чином, щоб не розчинення, який включає 750мл 0,1N HCl, протявідбувалося раптового небажаного підвищення гом 1 години та наступним застосуванням 250мл концентрації у плазмі через скидання дози. Крім засобу розчинення, який включає тринатрійфостого, швидкість та кількість вивільнення, а також фат додекагідрат та 0,1N гідроксид натрію у дисхарактер вивільнення медикаменту з композиції тильованій воді, при 50об./хв, і вивільнення вищепід час in-vitro оцінки має суттєвою мірою корелюзгаданої другої NSAID-вмісної фракції не залежить ватися з in-vivo характеристиками композиції. від вивільнення вищезгаданої першої NSAIDвмісної фракції. 7 89684 8 У Патенті США №6,086,920 описуються мікропротягом тривалого періоду часу без суттєвої токсфери, які піддаються дезінтеграції, які забезпесичності, який, таким чином, демонструє суттєву чують 100% водний розчин менше, ніж за 30 хвиперевагу над існуючим рівнем техніки. лин, який складається з композиції, яка включає Метою даного винаходу є забезпечення фарвід приблизно 50% до приблизно 90% принаймні мацевтичної дозованої форми з модифікованим одного біологічно ефективного агента, такого, як вивільненням, яка включає принаймні один інгібінімесулід; від приблизно 2% до приблизно 40% тор ферменту циклооксигенази, в оптимальному принаймні одного дезінтегратор; і від приблизно варіанті - NSAID, або його фармацевтично прийн5% до приблизно 15мас.% принаймні одного засоятні солі, естери, проліки, сольвати, гідрати або їх бу сферонізації. Публікація США №20050020613 похідні як активний агент, вищезгаданий інгібітор стосується дозованої форми уповільненого вивіферменту циклооксигенази є обробленим принайльнення для перорального введення, яка включає мні одним контролюючим вивільнення полімером, субодиницю, причому субодиниця включає опіоїдпричому дозована форма забезпечує вивільнення ний анальгетик та матеріал уповільненого вивільне більше, ніж приблизно 60% інгібітора ферменту нення, причому швидкість розчинення субодиниці циклооксигенази протягом 1 години і не менше, іn-vitro, при вимірюванні за допомогою тесту вивініж приблизно 75% інгібітора ферменту циклооксильнення медикаменту USP Вивільнення медикагенази через 2 години при випробуванні згідно з менту згідно з Фармакопеєю США (2003) , є описаним авторами способом розчинення (І) з заменшою, ніж приблизно 10% протягом приблизно стосуванням дистильованої води з 2,0% лаурил6 годин і принаймні приблизно 60% протягом присульфату натрію як засобу розчинення, або згідно близно 24 годин; меншою, ніж приблизно 10% проз описаним авторами способом розчинення (II) з тягом приблизно 8 годин і принаймні приблизно застосуванням фосфатного буфера з рН 7,0 з 60% протягом приблизно 24 годин; меншою, ніж 2,0% лаурилсульфату натрію як засобу розчиненприблизно 10% протягом приблизно 10 годин і ня, або згідно з описаним авторами способом розпринаймні приблизно 60% протягом приблизно 24 чинення (III) з застосуванням 0,001N хлористоводгодин; або меншою, ніж приблизно 10% протягом невої кислоти з 1,0% лаурилсульфату натрію як приблизно 12 годин і принаймні приблизно 60% засобу розчинення. протягом приблизно 24 годин; дозована форма Метою даного винаходу є забезпечення фарзабезпечує тривалість терапевтичного ефекту мацевтичної Дозованої форми з модифікованим приблизно 24 години. У публікації США вивільненням, яка включає принаймні один інгібі№20030170303 описується фармацевтична компотор ферменту циклооксигенази, в оптимальному зиція для перорального введення, яка включає варіанті - NSAID, або його фармацевтично прийнтерапевтично ефективну кількість селективного ятні солі, естери, проліки, сольвати, гідрати або їх інгібітора циклооксигенази-2 з низькою водорозпохідні як активний агент, в оптимальному варіанті чинністю і один або кілька фармацевтично прийн- такий, що має розчинність у воді принаймні ятних полімерів, причому композиція забезпечує 0,001мг/мл води при 25°С, вищезгаданий інгібітор профіль розчинення уповільненого вивільнення in ферменту циклооксигенази є обробленим принайvitro після поміщення у стандартний засіб розчимні одним контролюючим вивільнення полімером, нення, який демонструє вивільнення від приблизпричому дозована форма забезпечує вивільнення но 5% до приблизно 35% медикаменту через 2 не більше, ніж приблизно 60% інгібітора ферменту години після вищезгаданого поміщення; вивільциклооксигенази протягом 1 години і не менше, нення від приблизно 10% до приблизно 85% мединіж приблизно 75% інгібітора ферменту циклооксикаменту через 8 годин після вищезгаданого помігенази через 2 години при випробуванні згідно з щення; і вивільнення від приблизно 30% до описаним авторами способом розчинення (І) з заприблизно 90% медикаменту через 18 годин після стосуванням дистильованої води з 2,0% лаурилвищезгаданого поміщення. сульфату натрію як засобу розчинення, або згідно Однак досі існує потреба у розробці перораз описаним авторами способом розчинення (II) з льних фармацевтичних композицій з модифіковазастосуванням фосфатного буфера з рН 7,0 з ним вивільненням, які містять NSAID, для профі2,0% лаурилсульфату натрію як засобу розчиненлактичного та/або терапевтичного застосування, ня, або згідно з описаним авторами способом розякі можуть вивільнювати медикамент у потрібний чинення (III) з застосуванням 0,001N хлористоводспосіб для підтримання терапевтичного рівня меневої кислоти з 1,0% лаурилсульфату натрію як дикаменту у плазмі протягом тривалого періоду засобу розчинення. часу, але без викликання пов'язаної з медикаменМетою даного винаходу є забезпечення фартом токсичності, і які можуть бути одержані легко і мацевтичної дозованої форми з модифікованим без зайвих витрат. вивільненням, яка включає німесулід або його фаАвтори даного винаходу провели широке досрмацевтично прийнятні солі, естери, проліки, солідження і здійснили кілька експериментів для львати, гідрати або їх похідні як активний агент, зменшення недоліків існуючого рівня техніки з меоброблений принаймні одним контролюючим вивітою розробки дозованої форми шляхом застосульнення полімером, причому дозована форма завання інших наповнювачів та способів рецептубезпечує вивільнення не більше, ніж приблизно вання для зміни швидкості вивільнення інгібітора 60% інгібітора ферменту циклооксигенази протяферменту циклооксигенази, в оптимальному варігом 1 години і не менше, ніж приблизно 75% інгібіанті - NSAID, для досягнення потрібних характеритора ферменту циклооксигенази через 2 години стик вивільнення in vitro та/або in vivo з метою запри випробуванні згідно з описаним авторами спобезпечення вивільнення активного агента собом розчинення (І) з застосуванням дистильо 9 89684 10 ваної води з 2,0% лаурилсульфату натрію як засопорушень, при яких показано інгібітор циклооксибу розчинення, або згідно з описаним авторами генази, яке включає введення суб'єктові, який цьоспособом розчинення (II) з застосуванням фосфаго потребує, фармацевтично ефективної кількості тного буфера з рН 7,0 з 2,0% лаурилсульфату наінгібітора ферменту циклооксигенази, в оптимальтрію як засобу розчинення, або згідно з описаним ному варіанті -NSAID, у ще кращому варіанті - ніавторами способом розчинення (III) з застосуванмесуліду, як активного інгредієнта або його фарням 0,001N хлористоводневої кислоти з 1,0% лаумацевтично прийнятних солей, естерів, проліків, рилсульфату натрію як засобу розчинення. сольватів, гідратів або їх похідних. Метою даного винаходу є забезпечення фарФармацевтичні композиції з модифікованим мацевтичної дозованої форми з модифікованим вивільненням згідно з даним винаходом, признавивільненням, яка включає принаймні один інгібічені для введення раз на день, двічі на день або тор ферменту циклооксигенази, в оптимальному тричі на день, в оптимальному варіанті - для ввеваріанті - NSAID, у ще кращому варіанті - німесудення раз на день, вивільнюють медикамент у лід або його фармацевтично прийнятні солі, естепотрібний спосіб таким чином, щоб підтримувати ри, проліки, сольвати, гідрати або їх похідні як акпрофілактичний та/або терапевтичний рівень активний агент, вищезгаданий інгібітор ферменту тивного агента у плазмі протягом тривалого періоциклооксигенази є обробленим принаймні одним ду часу без будь-якої суттєвої пов'язаної з медиконтролюючим вивільнення полімером, причому каментом токсичності, а також можуть бути дозована форма забезпечує вивільнення не більодержані легко і без зайвих витрат. ше, ніж приблизно 60% інгібітора ферменту циклоДаний винахід забезпечує фармацевтичну дооксигенази протягом 1 години і не менше, ніж призовану форму з модифікованим вивільненням, яка близно 75% інгібітора ферменту циклооксигенази включає принаймні один інгібітор ферменту цикчерез 2 години при випробуванні згідно з описаним лооксигенази, в оптимальному варіанті - NSAID, авторами способом розчинення (І) з застосуванабо його фармацевтично прийнятні солі, естери, ням дистильованої води з 2,0% лаурилсульфату проліки, сольвати, гідрати або їх похідні як активнатрію як засобу розчинення, або згідно з описаний агент, вищезгаданий інгібітор ферменту цикним авторами способом розчинення (II) з застосулооксигенази є обробленим принаймні одним конванням фосфатного буфера з рН 7,0 з 2,0% лаутролюючим вивільнення полімером, причому рилсульфату натрію як засобу розчинення, або дозована форма забезпечує вивільнення не більзгідно з описаним авторами способом розчинення ше, ніж приблизно 60% інгібітора ферменту цикло(III) з застосуванням 0,001N хлористоводневої оксигенази протягом 1 години і не менше, ніж прикислоти з 1,0% лаурилсульфату натрію як засобу близно 75% інгібітора ферменту циклооксигенази розчинення; причому вищезгадана дозована форчерез 2 години при випробуванні згідно з описаним ма при випробуванні у групі здорових людей досяавторами способом розчинення (І) з застосувангає середнього піку концентрації у плазмі (Сmах) ням дистильованої води з 2,0% лаурилсульфату принаймні через 1 годину після введення дозованатрію як засобу розчинення, або згідно з описаної форми, в оптимальному варіанті - через 2-13 ним авторами способом розчинення (II) з застосугодини, у найкращому варіанті - через 2-8 годин ванням фосфатного буфера з рН 7,0 з 2,0% лаупісля введення. рилсульфату натрію як засобу розчинення, або Ще однією метою даного винаходу є забезпезгідно з описаним авторами способом розчинення чення способу одержання дозованої форми, який (III) з застосуванням 0,001N хлористоводневої включає обробку інгібітора ферменту циклооксикислоти з 1,0% лаурилсульфату натрію як засобу генази, в оптимальному варіанті - NSAID, у ще розчинення. кращому варіанті - німесуліду або його фармацевВ одному варіанті втілення даний винахід затично прийнятних солей, естерів, проліків, сольвабезпечує фармацевтичну дозовану форму з мотів, гідратів або їх похідних принаймні одним контдифікованим вивільненням, яка включає принаймролюючим вивільнення полімером, необов'язково ні один інгібітор ферменту циклооксигенази, в одним або кількома фармацевтично прийнятними оптимальному варіанті - NSAID, або його фарманосіями, та рецептування у потрібну дозовану фоцевтично прийнятні солі, естери, проліки, сольварму. ти, гідрати або їх похідні як активний агент, в опЩе однією метою даного винаходу є забезпетимальному варіанті - такий, що має розчинність у чення способу застосування дозованої форми для воді принаймні 0,001мг/мл води при 25°С, вищелікування опосередкованих циклооксигеназою згаданий інгібітор ферменту циклооксигенази є порушень та/або порушень, при яких показано обробленим принаймні одним контролюючим виінгібітор циклооксигенази, який включає введення вільнення полімером, причому дозована форма суб'єктові, який цього потребує, фармацевтично забезпечує вивільнення не більше, ніж приблизно ефективної кількості інгібітора ферменту циклоок60% інгібітора ферменту циклооксигенази протясигенази, в оптимальному варіанті - NSAID, у ще гом 1 години і не менше, ніж приблизно 75% інгібікращому варіанті - німесуліду, як активного інгретора ферменту циклооксигенази через 2 години дієнта або його фармацевтично прийнятних солей, при випробуванні згідно з описаним авторами споестерів, проліків, сольватів, гідратів або їх похідсобом розчинення (І) з застосуванням дистильоних. ваної води з 2,0% лаурилсульфату натрію як засоЩе однією метою даного винаходу є забезпебу розчинення, або згідно з описаним авторами чення застосування фармацевтичної композиції способом розчинення (II) з застосуванням фосфадля одержання медикаменту для лікування опосетного буфера з рН 7,0 з 2,0% лаурилсульфату наредкованих циклооксигеназою порушень та/або трію як засобу розчинення, або згідно з описаним 11 89684 12 авторами способом розчинення (III) з застосуванУ ще одному варіанті втілення даного винахоням 0,001N хлористоводневої кислоти з 1,0% лауду фармацевтична дозована форма включає кільрилсульфату натрію як засобу розчинення. В опка частинок, причому кожна частинка включає інгітимальному варіанті NSAID, який застосовують як бітор ферменту циклооксигенази або його активний агент, являє собою німесулід або його фармацевтично прийнятні солі, естери, проліки, фармацевтично прийнятні солі, естери, проліки, сольвати, гідрати або їх похідні, принаймні один сольвати, гідрати або їх похідні. контролюючий вивільнення полімер та, необов'язВ одному варіанті втілення композиція згідно з ково, один або кілька фармацевтично прийнятних даним винаходом забезпечує вивільнення не біносіїв. льше, ніж приблизно 60% інгібітора ферменту цикВ оптимальному варіанті інгібітором ферменту лооксигенази приблизно за 1 годину і не менше, циклооксигенази згідно з даним винаходом є ніж приблизно 75% інгібітора ферменту циклооксиNSAID. У найкращому варіанті втілення NSAID є генази приблизно через 12 годин при випробуванні німесулідом або його фармацевтично прийнятниза допомогою пристрою USP Apparatus Type II ми солями, естерами, проліками, сольватами, гід(Paddles) при 100об./хв при застосуванні 1000мл ратами або їх похідними. У ще одному варіанті дистильованої води з 2,0% лаурилсульфату навтілення дозована форма згідно з даним винахотрію як засобу розчинення, який тримають приблидом додатково включає принаймні один інший акзно при 37±0,5°С. В іншому варіанті втілення комтивний інгредієнт. Ще один активний агент, який позиція згідно з даним винаходом забезпечує може бути застосований згідно з даним винаховивільнення не більше, ніж приблизно 60% інгібідом, може бути будь-яким відомим спеціалістам тора ферменту циклооксигенази приблизно за 1 агентом, який може вводитись у комбінації з інгібігодину і не менше, ніж приблизно 75% інгібітора тором ферменту циклооксигенази, таким, як актиферменту циклооксигенази приблизно через 12 вний (активні) агент(и), вибрані, крім інших, з гругодин при випробуванні за допомогою пристрою пи, яка включає антипіретики, такі, як USP Apparatus Туре II (Paddles) при 75об./хв з заацетамінофен, протиалергічні засоби, такі, як цестосуванням 2000мл 0,001N хлористоводневої тиризин або лоратидин або фексофенадин, антакислоти з 1,0% лаурилсульфату натрію як засобу гоністи рецептора альдостерону, антибіотики, різні розчинення, який тримають приблизно при ферменти, антимускаринові агенти, противірусні 37±0,5°С. У ще одному варіанті втілення композиагенти, інгібітори протеїнкінази, 2-адренергічний ція згідно з даним винаходом забезпечує вивільагоніст, інгібітори АСЕ, опіоїдні анальгетики, стенення не більше, ніж приблизно 60% інгібітора роїди, антагоністи рецептора лейкотриєну ферменту циклооксигенази приблизно за 1 годину B4(LTВ4), інгібітори лейкотриєн А4(LTA4) гідролази, і не менше, ніж приблизно 75% інгібітора ферменагоністи 5-НТ, інгібітори HMG Co А, антагоністи Н2, ту циклооксигенази приблизно через 12 годин при протипухлинні засоби, антитромбоцитарні засоби, випробуванні за допомогою пристрою USP інгібітори тромбіну, засоби проти набряків, діуреApparatus Type II (Paddles) при 100об./хв з застотики, седативні або неседативні антигістаміни, суванням 1000мл фосфатного буфера, рН 7,0, з інгібітори індуцибельної синтази азотної кислоти, 2,0% лаурилсульфату натрію як засобу розчиненопіоїди, анальгетики, інгібітори Helicobacter pylori, ня, який тримають приблизно при 37±0,5°С. бронхорозширювачі, спазмолітичні засоби, такі, як У ще одному варіанті втілення даного винахоскополамін або глюкагон, м'язові релаксанти, інгіду композиція згідно з даним винаходом забезпебітори протонного насоса, інгібітори ізопростану, чує вивільнення не більше, ніж приблизно 60% інгібітори PDE4, інші NSAID, селективні або преінгібітора ферменту циклооксигенази приблизно за ференційні інгібітори СОХ-2, інгібітори СОХ-1, від1 годину при випробуванні за допомогою пристрою харкувальні засоби, такі, як бромогексин та псевUSP Apparatus Type II (Paddles) при 100об./хв, з доефедрин, анальгетики, такі, як кодеїн та застосуванням 1000мл засобу розчинення, який хлорзоксазон і мефенамова кислота та трамадол, тримають приблизно при 37±0,5°С, причому засіб протиблювотні засоби, підкислювачі сечі, такі, як розчинення є будь-яким засобом, вибраним зрацеметіонін, хондроїтин, глюкозамін, метилсульпоміж фосфатного буфера, рН 7,4, (згідно з USP) фоніл метан (MSM), аспірин, антидепресанти, анабо модельованого згідно з USP кишкового соку типсихотичні засоби, засоби проти мігрені і т. ін., або модельованого згідно з USP шлункового соку або їх суміші. або ацетатного буфера, рН 4,5, (згідно з USP). У ще одному варіанті втілення даного винахоВжитий у цьому описі термін "USP" стосується ду дозована форма забезпечує відносно швидка "Фармакопеї США". підвищення концентрації у плазмі активного агента У ще одному варіанті втілення даного винахоспочатку до первинного раннього середнього піка ду композиція з модифікованим вивільненням при концентрації у плазмі (Сmах1) приблизно за 0,2-6 випробуванні у групі здорових людей досягає сегодин після перорального введення дозованої фореднього піку концентрації у плазмі (Сmах) принайрми з наступним другим середнім піком концентмні через 1 годину після введення дозованої форрації у плазмі (Сmах2), який відбувається приблизно ми, в оптимальному варіанті - протягом приблизно за 7-20 годин після перорального введення дозо2-13 годин, у найкращому варіанті - протягом приваної форми, причому вищезгадана дозована фоблизно 2-8 годин після введення дозованої форми. рма забезпечує ефективну концентрацію у плазмі In vivo дослідження, якому піддавали здорових активного агента для профілактичного або тералюдей, можуть здійснюватися натщесерце або певтичного застосування проти порушень, опосепісля приймання їжі. редкованих ферментом циклооксигеназою, протягом принаймні приблизно 8 годин, в оптимальному 13 89684 14 варіанті - протягом принаймні приблизно 12 годин, клад лікофелон. Активним(и) агентом(ами) є один у ще кращому варіанті - протягом принаймні прибабо кілька NSAID, один або кілька інгібіторів СОХлизно 16-24 годин після введення суб'єктові, в опІІ або їх суміші. У варіанті втілення даного винахотимальному варіанті - ссавцеві, у ще кращому ваду активний агент має тонко подрібнену форму. ріанті - людині, яка цього потребує. Контролюючий вивільнення полімер згідно з Композицію згідно з даним винаходом одерданим винаходом включає полімерний матеріал, жують, застосовуючи способи рецептування, привибраний, крім іншого, з групи, яка включає залезначені для модифікованого вивільнення інгібітора жні від рН полімери, такі, як альгінати або полімеферменту циклооксигенази таким чином, щоб дори метакрилової кислоти; незалежні від рН полісягнута таким чином біодоступність дозованої фомери, такі, як карбомери; розчинні або нерозчинні рми була принаймні порівнянною з показником полімери; набухаючі полімери; гідрофільні поліметрадиційної дозованої форми негайного вивільри; гідрофобні полімери; іонні полімери, такі, як нення, яку в оптимальному варіанті вводять після альгінат натрію, карбомер, кальцій карбоксиметиприймання їжі. Вивільнення інгібітора ферменту лцелюлоза або натрій карбоксиметилцелюлоза; циклооксигенази з дозованої форми згідно з даним неіонні полімери, такі, як гідроксипропілметилцевинаходом контролюють шляхом застосування люлоза; синтетичний або природний полісахарид, фармацевтично прийнятного носія таким чином, вибраний з групи, до якої належать алкілцелюлощоб терапевтично ефективна концентрація медизи, гідроксіалкілцелюлози, етери целюлози, естери каменту у плазмі досягалася без будь-яких небацелюлози, нітроцелюлози, декстрин, агар, каррагіжаних побічних ефектів протягом тривалого періонан, пектин, фурцеларан, крохмаль та похідні кроду часу, таким чином, забезпечуючи поліпшення хмалю та їх суміші; целюлозний полімер, метакридотримання режиму пацієнтом. В одному варіанті латний полімер, полівінілпіролідон (PVP), альгінат, втілення композиція дозованої форми в оптимальспівполімер полівінілпіролідонуному варіанті розпадається на кілька частинок полівінілацетатного полімеру (PVP-PVA), етилцепісля введення in-vivo і розподіляється практично люлоза, целюлоза ацетат, целюлоза пропіонат по всьому шлунково-кишковому тракту (GIT) неза(низької, середньої або високої молекулярної малежно від часу спорожнення шлунка і/або швидкоси), ацетат-пропіонат целюлози, ацетатбутират сті та/або рухливості, таким чином, запобігаючи целюлози, ацетатфталат целюлози, триацетат високій концентрації медикаменту в GIT. В одному целюлози, полі(алкіл метакрилат), поваріанті втілення дозована форма включає німелі(ізодецилметакрилат), полі(лаурилметакрилат), сулід як активний інгредієнт у кількості принаймні полі(фенілметакрилат), полі(алкілакрилат), по10мас.% дозованої форми. В іншому варіанті втілі(октадецилакрилат), полі(етилен), полі(алкілен), лення дозована форма з модифікованим вивільполі(алкіленоксид), полі(алкілентерефталат), поненням згідно з даним винаходом передбачається лі(вінілізобутиловий етер), полі(вінілацетат), поу формі тривалого вивільнення, формі уповільнелі(вінілхлорид) та поліуретан або їх суміші, які заного вивільнення, вивільнення з затримкою у часі, стосовують окремо або у комбінації. У ще одному формі пульсуючого вивільнення, формі подовжеваріанті втілення дозована форма згідно з даним ного вивільнення, формі з витримкою вивільнення, винаходом додатково включає смолу, вибрану, або у комбінації будь-яких форм вивільнення. В крім інших, з групи, яка включає ксантанову смолу, оптимальному варіанті форма з модифікованим гуарову смолу, гуміарабік, каррагінан, камедь кавивільненням є комбінацією форм негайного вивірайї, смола ріжкового дерева, аравійська камедь, льнення та тривалого вивільнення. трагакант, агар і т. ін., або їх суміші. В іншому ваІнгібітор ферменту циклооксигенази, який заріанті втілення дозована форма згідно з даним стосовують у композиції згідно з даним винаходом, винаходом додатково включає принаймні одну вибирають, крім іншого, з групи, яка включає лорповерхнево-активну речовину, вибрану з групи, до ноксикам, диклофенак, німесулід, ібупрофен, піроякої належать аніонні поверхнево-активні речовиксикам, напроксен, кетопрофен, теноксикам, флони, катіонні поверхнево-активні речовини, неіонні сулід ібупрофен, індометацин, ацеклофенак, поверхнево-активні речовини, цвітеріонні поверхіндометацин, набуметон, ацеметацин, морніфлунево-активні речовини або їх суміші. У ще одному мат, мелоксикам, флурбіпрофен, тіапрофенову варіанті втілення дозована форма згідно з даним кислоту, проглуметацин, мефенамову кислоту, винаходом додатково включає принаймні один фенбуфен, етодолак, толфенамову кислоту, сулікомплексоутворювач, такий, як циклодекстрин, ндак, фенілбутазон, тенопрофен, толметин, ацевибраний з групи, до якої, крім інших, належать тилсаліцилову кислота, дексибупрофен, парацеальфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, бетатамол, та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрокси-циклодекстрин, гамма-циклодекстрин та комплекси та/або проліки та їх суміші. В одному гідроксипропіл бета-циклодекстрин і т. ін. варіанті втілення активний агент, який застосовуФармацевтично прийнятний(і) носій(ї), які зають у даному винаході, є інгібітором СОХ-ІІ, вибстосовують у композиції згідно з даним винаходом, раним, крім інших, з групи, яка включає селекоквибирають, крім іншого, з групи наповнювачів, засиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, еторикоксиб, гальновідомих серед спеціалістів у даній галузі, парекоксиб, ітакоксиб, деракоксиб і т. ін.; їхні таунаприклад, розріджувачів, таких, як лактоза, маніт, томерні форми, аналоги, ізомери, поліморфи, сосорбіт, крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, ксильвати, проліки або солі. В одному варіанті втіленліт, фруктоза, цукроза, декстроза, дифосфат каня інгібітор ферменту циклооксигенази, який льцію, сульфат кальцію; дезінтегратори; зв'язувазастосовують у даному винаході як активний льні речовини; заповнювачі; наповнювач; агент, також діє як інгібітор ліпооксигенази, наприорганічна(і) кислота(и); барвники; стабілізатори; 15 89684 16 консерванти; мастила; суперпластифікатори; хелення композиції згідно з даним винаходом передлатоутворюючі агенти; індиферентні носії; наповбачаються у формі пресованих таблеток, формонювачі; стабілізатори; консерванти; гідрофільні ваних таблеток або продуктів, одержаних шляхом полімери; агенти, які підвищують розчинність, такі, екструзії або плівкового лиття і т. ін. як гліцерин, різні сорти поліетиленоксидів, трансУ ще одному варіанті втілення даного винахокутол та глікофурол; агенти, які регулюють тонічду забезпечується спосіб застосування дозованої ність; місцеві анестетики; агенти, які регулюють форми для лікування опосередкованих циклооксирівень рН; антиоксиданти; осмотичні агенти; хелагеназою порушень та/або порушень, при яких потоутворюючі агенти; загусники; зволожуючі агенти; казано інгібітор циклооксигенази, включаючи ввеемульгатори; кислоти; цукровий спирт; відновні дення суб'єктові, в оптимальному варіанті цукри; невідновні цукри і т. ін., які застосовують ссавцям, у ще кращому варіанті -людям, які цього окремо або в їх комбінації. До дезінтеграторів, які потребують, фармацевтично ефективної кількості застосовують згідно з даним винаходом, крім інінгібітора ферменту циклооксигенази, в оптимальших, належать крохмаль або його похідні, частконому варіанті - NSAID, у ще кращому варіанті во попередньо желатинізований кукурудзяний кронімесуліду, як активного інгредієнта або його фармацевтично прийнятних солей, естерів, проліків, хмаль (Starch 1500 ), кроскармелоза-натрій, сольватів, гідратів або їх похідних. У ще одному натрій крохмаль гліколят і т. ін., які застосовують варіанті втілення даний винахід забезпечує застоокремо або в їх комбінації. До мастил, які застососування фармацевтичної композиції для одержанвують згідно з даним винаходом, крім інших, наленя медикаменту для лікування опосередкованих жать тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, стециклооксигеназою порушень та/або порушень, при аринова кислота, гідрогенізована рослинна олія і т. яких показано інгібітор циклооксигенази, включаюін., які застосовують окремо або в їх комбінації. чи введення суб'єктові, в оптимальному варіанті Індиферентні носії, придатні для застосування ссавцям, у ще кращому варіанті - людям, які цього згідно з даним винаходом, вибирають, крім іншого, потребують, фармацевтично ефективної кількості з групи, яка включає диметилацетамід, диметилінгібітора ферменту циклооксигенази, в оптимальформамід та диметилсульфоксид Nному варіанті - NSAID, у ще кращому варіанті метилпіролідону, бензилбензоат, бензиловий німесуліду, як активного інгредієнта або його фарспирт, етилолеат, поліоксіетилен-гліколізовані римацевтично прийнятних солей, естерів, проліків, цинові олії (реалізуються на ринку як Cremophor сольватів, гідратів або їх похідних. EL), поліетиленгліколь з молекулярною масою від У ще одному варіанті втілення даного винахо200 до 6000, пропіленгліколь, гексиленгліколі, буду забезпечується застосування дозованої форми тиленгліколі та похідні гліколів, такі, як поліетилендля лікування опосередкованих циклооксигеназою гліколь 660 гідроксистеарат (реалізуються на ринпорушень та порушень, при яких показано інгібітор ку як Solutrol HS15). У ще одному варіанті циклооксигенази, який включає введення суб'єктовтілення даного винаходу композиції можуть додаві, в оптимальному варіанті - ссавцям, у ще кратково включати протимікробний консервант, такий, щому варіанті - людям, які цього потребують, фаяк бензиловий спирт, в оптимальному варіанті - у рмацевтично ефективної кількості німесуліду. У концентрації 2,0% (об'єм/об'єм) композиції. У варіще одному варіанті втілення даного винаходу заанті втілення даного винаходу композиція може безпечується застосування дозованої форми для додатково включати традиційний антиоксидант, терапії або лікування від конкретних больових такий, як аскорбілпальмітат, бутилгідроксіанізол, станів та/або запалення, пов'язаних з остеоартрибутилгідрокситолуол, пропілгалат та -токоферол. том; видаленням зубів або стоматологічними хіруЩе однією метою даного винаходу є забезпергічними операціями; сафенектомією або паховою чення способу одержання дозованої форми, який герніопластикою; гемороїдектомією; гострим скевключає обробку інгібітора ферменту циклооксилетно-м'язовим пошкодженням; порушеннями, генази, в оптимальному варіанті - NSAID, у ще вуха, горла або носа; гінекологічними порушеннякращому варіанті - німесуліду або його фармацевми; раковим болем; хворобою Альцгеймера; тромтично прийнятних солей, естерів, проліків, сольвабофлебітом; сечостатевими порушеннями; бурситів, гідратів або їх похідних, принаймні одним контом або тендинітом; ранковою скутістю, тролюючим вивільнення полімером, необов'язково пов'язаною з ревматоїдним артритом, і т. ін. Ана- одним або кількома фармацевтично прийнятнильгетична та протизапальна композиція згідно з ми носіями, та рецептування у потрібну дозовану даним винаходом є дуже корисною для ссавців, форму. зокрема, для людей, для лікування від гострих Композицію фармацевтичної дозованої форми болісних станів, таких, як післяопераційна травма, згідно з даним винаходом в оптимальному варіанті біль, пов'язаний з раком, спортивні травми, мігрецептують як дозовану форму для перорального рень, неврологічний біль або біль, пов'язаний з введення, таку, як таблетки, капсули, пластирі і т. ішіасом та спондилітом, артрит і т. ін. ін. В одному варіанті втілення композицію згідно з У ще одному варіанті втілення даного винаходаним винаходом передбачається у формі табледу забезпечується застосування композиції дозоток. Таблетки виготовляють шляхом прямого преваної форми, яка включає інгібітор ферменту циксування, мокрого пресування (slugging) або шлялооксигенази, такого, як NSAID, зокрема, німесулід хом гранулювання. Спосіб гранулювання може для терапії, профілактики та лікування опосередбути водним або безводним. Безводний розчинкованих ферментом циклооксигеназою порушень ник, який може бути застосований, вибирають з та порушень, при яких показано інгібітор циклоокгрупи, до якої належать етанол, ізопропіловий сигенази, зокрема, болю та/або запалення, пов'яспирт або метиленхлорид. В одному варіанті вті 17 89684 18 заних з остеоартритом, болю у зв'язках, бурситу, застосуванні 1000мл дистильованої води з 2,0% тендиніту, болю у попереку, післяопераційного лаурилсульфату натрію як засобу розчинення, болю, болю, пов'язаного з видаленням зубів або який тримають приблизно при температурі стоматологічними хірургічними операціями; сафе37±0,5°С. У ще одному варіанті втілення фарманектомією або паховою герніопластикою; гемороїцевтична дозована форма згідно з даним винаходектомією; гострим скелетно-м'язовим пошкодом забезпечує in-vitro вивільнення принаймні від дженням; порушеннями, вуха, горла або носа; приблизно 0,5% до приблизно 15% активного інггінекологічних порушень; ракового болю; хвороби редієнта за період понад 12 годин у вищезгаданоАльцгеймера; тромбофлебіту; сечостатевих поруму засобі розчинення за вищезгаданих умов. шень; бурситу або тендиніту; ранкової скутості, У варіанті втілення даного винаходу композипов'язаної з ревматоїдним артритом, ідіопатичного ції згідно з даним винаходом при випробуванні in болю, міофасціального болю, остеоартриту, невvivo демонструють Сmах (пік концентрації медикаропатичного болю, фіброміалгії та запальних боліменту у плазмі) приблизно 0,5-30мкг/мл та/або сних станів, таких, як ревматоїдний артрит та Тmах (час до досягнення пікової концентрації у плаостеоартрит. Невропатичний біль включає втозмі) приблизно 1-12 годин. ринний біль від ураження нервів і включає постгеКомпозицію згідно з даним винаходом рецепрпетичну невралгію, діабетичну невропатію, післятують у дозовану форму, вибрану з групи, до якої ампутаційний біль, моно- та поліневропатію, належать тверді дозовані форми для пероральнорадикулопатію, центральний біль, оперізувальний го введення, рідкі дисперсії, суспензії для пероралишай, тригемінальну невралгію, порушення скрольного введення, гелі, аерозолі, мазі, креми, легнево-нижньощелепного суглоба; раковий біль; коплавкі композиції, швидко дезінтегровані хронічний біль; гострий біль; раптовий неконтрокомпозиції, мукоадгезивні композиції, композиції, льований біль, симпатично опосередкований біль, які затримуються у шлунку, ліофілізовані композихворобу Рейно, CPS (синдром хронічного болю); ції і т. ін. напруження та мігрень, фантомний біль, нодозний Спосіб випробування розчинення артеріїт, остеомієліт, біль, пов'язаний з пошкоСпосіб випробування розчинення (І) згідно з дженням нерва, пов'язані зі СНІД больові синдроданим винаходом має такі параметри: ми та порушення сполучної тканини, такі, як сисЗасіб розчинення: Дистильована вода з 2,0% темний червоний вовчак, системний склероз, лаурилсульфату натрію поліміозит та дерматоміозит, інші дегенеративні Об'єм засобу розчинення:1000мл порушення суглобів і т. ін. Пристрій : Крильчатка (USP Туре II) У варіанті втілення даного винаходу композиШвидкість обертання крильчатки:100об./хв. ції дозованих форм, які включають німесулід як Температура засобу розчинення: 37°С±0,5°С активний агент, при випробуванні у групі з приВ одному варіанті втілення профіль розчиненнаймні дванадцяти здорових людей досягає сереня композиції, як описано нижче у Прикладі 1, з днього піку концентрації німесуліду у плазмі (Сmах) вмістом німесуліду як активного агента є таким: у межах приблизно 3-24мкг/мл, в оптимальному варіанті - у межах приблизно 6-12мкг/мл. У ще Профіль розчинення № Час (години) одному варіанті втілення дозована форма включає (% розчинення медикаменту) від приблизно 5 до приблизно 400мг німесуліду та 1 0,25 23,79 принаймні один контролюючий вивільнення полі2 0,5 27,66 мер; вищезгадана дозована форма для перораль3 1 31,85 ного введення забезпечує середній показник Cmax 4 2 41,03 у межах приблизно 3-24мкг/мл, який досягається 5 4 58,16 за середній час (Тmах) у межах приблизно 2-8 го6 6 70,93 дин; вищезгадана дозована форма забезпечує 7 8 87,89 терапевтичний ефект протягом принаймні від при8 10 94,32 близно 8 до приблизно 24 годин після перорально9 12 97,56 го введення, призначена для введення раз на день, двічі на день або тричі на день. В оптимальСпосіб випробування розчинення (II) згідно з ному варіанті дозована форма згідно зданим виданим винаходом має такі параметри: находом призначається для введення раз на день. Засіб розчинення: фосфатний буфер, рН 7,0, з В одному варіанті втілення дозована форма 2,0% лаурилсульфату натрію згідно з даним винаходом, яка включає німесулід Об'єм засобу розчинення: 1000мл як активний агент, забезпечує in-vitro розчинення Пристрій: Крильчатка (USP Type II) приблизно від 5% до приблизно 50% німесуліду, Швидкість обертання крильчатки:100об./хв. який вивільнюється через 1 годину; приблизно від Температура засобу розчинення: 37°С±0,5°С 40% до приблизно 85% німесуліду, який вивільнюВ одному варіанті втілення профіль розчиненється через 6 годин; і не менше, ніж приблизно ня композиції, як описано нижче у Прикладі 6, з 70% німесуліду, який вивільнюється через 12 говмістом німесуліду як активного агента є таким: дин при випробуванні за допомогою пристрою USP Apparatus Type II (Paddles) при 100об./хв при 19 № Час (години) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0,25 0,5 1 2 4 6 8 10 12 Профіль розчинення (% розчинення медикаменту) 21,20 26,27 30,24 38,71 57,97 74,02 87,40 95,59 97,46 Спосіб випробування розчинення (III) згідно з даним винаходом має такі параметри: Засіб розчинення: 0,001N хлористоводнева кислота з 1,0% лаурилсульфату натрію Об'єм засобу розчинення: 1000мл Пристрій: Крильчатка (USP Туре II) Швидкість обертання крильчатки: 75об./хв. Температура засобу розчинення: 37°С±0,5°С. В одному варіанті втілення профіль розчинення композиції, як описано нижче у Прикладі 4, з вмістом напроксену як активного агента є таким: № Час (години) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0,25 0,5 1 2 4 6 8 10 12 Профіль розчинення (% розчинення медикаменту) 0,00 0,00 15,11 28,71 37,85 44,32 56,11 65,50 77,67 Нижче пояснюються способи здійснення дослідження in-vitro розчинення німесуліду. Подібний спосіб розчинення для іншого інгібітора циклооксигенази застосовують для здійснення необхідних модифікацій, специфічних для властивостей активного інгредієнта та конкретного середовища вивільнення (розчинення) медикаменту, яке застосовують для in-vitro дослідження. Крім того, способи розчинення можуть змінюватися залежно від складу та об'єму застосовуваного засобу розчинення, а також типу та швидкості пристрою, який застосовують для здійснення дослідження розчинення. Спосіб розчинення (1): Вивільнення медикаменту вимірювали й аналізували шляхом HPLC з ультрафіолетовим детектором. До реагентів, які застосовують для здійснення дослідження розчинення, належать лаурилсульфат натрію, хімічно чистий, метанол, хімічно чистий, та дистильована вода. Засіб розчинення приготовляли таким чином: 20г лаурилсульфату натрію розчиняють у достатній кількості очищеної води і об'єм доводять до 1000мл дистильованою водою. Процедура розчинення: Установки пристрою для розчинення здійснюють шляхом програмування температури, обертання та часу роботи на 37°С±0,5°С, 100об./хв і 1год, 4год і 12год, відповідно. 1000мл 2,0% (маса/об'єм) лаурилсульфату натрію як засобу розчинення помішують у кожен з 89684 20 шести резервуарів пристрою для розчинення. Пристрій збирають і засіб розчинення врівноважують до 37°С±0,5°С і термометр виймають. Одну одиничну дозу помішують у кожен з шести резервуарів. Обертання крильчатки розпочинають на швидкості 100об./хв протягом 12 годин. Беруть аліквотні проби (кожна по 10мл) і послідовно замінюють однаковими об'ємами свіжого засобу розчинення з потрібними часовими інтервалами з кожного з шести резервуарів і етап здійснюють, як описано в абзаці "Випробувана композиція". Стандартна композиція: Приблизно 80,0мг німесуліду WS (робочий еталон) точно зважують і переносять у 100мл мірну колбу. Німесулід розчиняють і метанолом доводять до потрібного об'єму. 5,0мл утвореного в результаті розчину переносять у 100мл мірну колбу. Доводять до потрібного об'єму за допомогою засобу розчинення з наступним змішуванням. Випробувана композиція: Кожен зі зразків розчинення, пропущених крізь 0,45мкм мембранний фільтр (МіІІіроrе HVLP-тип) фільтрують, зливаючи перші 5,0мл фільтрату. 2,0мл фільтрату переносять у 10мл мірну колбу. Об'єм доводять до мітки за допомогою засобу розчинення з наступним змішуванням. Процедура: Випробувані композиції (єдина ін'єкція) окремо вводять у хроматограф після фільтрування крізь 0,45мкм мембранний фільтр. Хроматограми записують і пікові показники реакції піка німесуліду порівнюють на площу в еталонній та випробуваних композиціях. Кількість вивільненого німесуліду у відсотках (%) відносно заявлених показників у представлених випробуваних композиціях, взятих з різними інтервалами, розраховують за допомогою таких формул: Через 1годину A T1 WS AS 100 5 100 1000 C 10 2 P 100 Через 4 години A T4 AS WS 100 5 100 1000 C 10 2 P 100 100 CR 4 Через 2 години Ab12 AbS WS 100 5 100 1000 C 10 2 P 100 100 CR12 100 де, Ab1 = Площа під піком, викликаним німесулідом у випробуваній композиції через 1 годину. Ab4 = Площа під піком, викликаним німесулідом у випробуваній композиції через 4 години. Аb12 = Площа під піком, викликаним німесулідом у випробуваній композиції через 2 години. AS = Середня площа під піком, викликаним німесулідом у стандартній композиції. WS = Маса взятого робочого еталона німесуліду (у мг). Ρ = Ефективність робочого еталона німесуліду (у % (маса/маса)). С = Заявлений показник німесуліду в кожній одиничній дозі (тобто, 200мг). CR12 = Скоректоване вивільнення німесуліду у % для 4год та 12год, розраховане, як вказано нижче: 21 89684 22 жен з шести резервуарів і розпочинали обертання % вивільненн я у 1- у годину CR 4 10 крильчатки на швидкості 100об./хв, яке тривало 1000 протягом 12 годин. Аліквоти (кожна по 10мл) браCR 4 % вивільненн я у 1- у годину ли з інтервалами 1 година, 4 та 12 годин і послідоCR12 10 1000 вно замінювали однаковими об'ємами свіжого засобу розчинення з інтервалами 1 година та 4 Спосіб розчинення (II); Вивільнення медикагодини в кожному з шести резервуарів і обробку менту вимірювали і аналізували шляхом HPLC з здійснювали, як вказано для випробуваних компоультрафіолетовим детектором. До реагентів, які зицій. застосовують для здійснення дослідження розчиСтандартна композиція: Приблизно 80,0мг ронення, належать лаурилсульфат натрію, хімічно бочого еталона німесуліду точно зважували і печистий, гідроксид натрію, хімічно чистий, фосфат реносили у 100мл мірну колбу. Розчиняли і довокалію, хімічно чистий, та дистильована вода. дили до потрібного об'єму метанолом. 5мл Приготування засобу розчинення (2% SLS у утвореного в результаті розчину переносили у фосфаті, рН 7): Розчин гідроксиду натрію одержу100мл мірну колбу, доводили до потрібного об'єму вали шляхом розчинення 1605г гідроксиду натрію за допомогою засобу розчинення і змішували. у достатній кількості води для досягнення об'єму Випробувані композиції: Кожен з узятих зразків 1000мл. Розчин фосфату калію одержували шлярозчинення фільтрували крізь 0,45мкм мембранхом розчинення 5444г дигідроортофосфату калію ний фільтр (Мillіроrе HVLP-тип), зливаючи перші у достатній кількості води для досягнення об'єму 5мл фільтрату. 2мл фільтрату переносили у 10мл 1000мл. 120мл розчину гідроксиду натрію, 250мл мірну колбу, доводили до потрібного об'єму за розчину фосфату калію і 20,0г лаурилсульфату допомогою засобу розчинення і змішували. натрію змішували у достатній кількості води для Процедура: Випробувані композиції (єдина досягнення об'єму 1000мл. ін'єкція) окремо вводили у хроматограф після фіПроцедура розчинення (спосіб заміщення): льтрування крізь 0,45мкм мембранний фільтр Установки пристрою для розчинення здійснювали (Міlliроrе HVLP-тип). Хроматограми записували і шляхом програмування температури, обертання порівнювали пікові показники реакції піка німесуліта інтервалів забирання зразків при 37°С, ду (за площею) у випробуваній композиції. Кіль100об./хв і 1год, 4 та 12год, відповідно. 1000мл кість вивільненого німесуліду у % відносно заявзасобу розчинення поміщали у кожен з шести реленого показника у кожній з випробуваних зервуарів пристрою для розчинення. Пристрій композицій, взятих з різними сукупними інтервазбирали і засіб розчинення врівноважували до лами, розраховували за такими формулами: 37°С±0,5°С. Одну одиничну дозу поміщали у ко Через 1годину A T1 WS AS 100 5 100 1000 C 10 2 Через 4 години A T4 AS WS 100 5 100 1000 C 10 2 Через 2 години A Т12 Ab S WS 100 5 100 1000 C 10 2 CR12 CR 8 де, AТ1 = Площа під піком, викликаним німесулідом у випробуваній композиції через 1 годину. AТ4 = Площа під піком, викликаним німесулідом у випробуваній композиції через 4 години. АТ12 = Площа під піком, викликаним німесулідом у випробуваній композиції через 2 години. AS = Середня площа під піком, викликаним німесулідом у стандартній композиції. WS = Маса взятого робочого еталона німесуліду (у мг). Ρ = Ефективність робочого еталона німесуліду (у % (маса/маса)). С = Заявлений показник німесуліду в кожній таблетціі (тобто, 200мг). CR8, 12 = Скоректоване вивільнення німесуліду у % для 4год та 12год, розраховане, як вказано нижче: CR 4 % вивільненн я у 1- у годину 10 1000 P 100 P 100 P 100 100 100 100 CR 4 CR 12 % вивільненн я у 4 - у годину 10 1000 Спосіб розчинення (ІІІ): Вивільнення медикаменту вимірювали і аналізували шляхом ультрафіолетової спектроскопії з застосуванням UV-VIS спектрофотометра Perkin Elmer Lambda 20 або рівноцінного йому. До реагентів, які застосовують для здійснення дослідження розчинення, належать концентрована хлористоводнева кислота, хімічно чиста, метанол, хімічно чистий, лаурилсульфат натрію, хімічно чистий, та дистильована вода. Засіб розчинення приготовляли таким чином: 0,17мл концентрованої хлористоводневої кислоти розводять у достатній кількості дистильованої води у 2000мл мірній колбі. Потім додають 20г лаурилсульфату натрію і доводять до потрібного об'єму дистильованою водою. Процедура розчинення: Установки пристрою для розчинення здійснюють шляхом програмування температури, обертання та часу роботи на 37°С±0,5°С, 75об./хв та 12 годин, відповідно. 23 89684 24 2000мл засобу розчинення помішують у кожен з Порівняльне дослідження біодоступності (in шести резервуарів пристрою для розчинення. vivo) композицій німесуліду згідно з даним винахоПристрій збирають і засіб розчинення врівноважудом здійснювали на таблетках Aulin (CSC ють до 37°С±0,5°С. Одну одиничну дозу поміщуPHARMACEUTICALS HANDELS GmbH) у групі ють у кожен з шести резервуарів. Обертання криздорових людей. Метою дослідження було здійсльчатки розпочинають зі швидкістю 75об./хв нення порівняльної фармакокінетичної оцінки компротягом 12 годин. Беруть аліквотні проби (кожна позицій з модифікованим вивільненням, які містять по 10мл) і послідовно замінюють однаковими 200мг (під назвою "Т-1") німесуліду. Таблетки ніоб'ємами свіжого засобу розчинення, з потрібними месуліду з модифікованим вивільненням (випрочасовими інтервалами з кожного з шести резервубувана композиція, тобто, "Т-1", як у прикладі 1) арів і етап здійснюють, як описано в абзаці "Виоцінювали порівняно з таблетками німесуліду з пробувана композиція". традиційним вивільненням (таблетки негайного Стандартна композиція: Приблизно 100мг нівивільнення Aulin 2x100мг під назвою месуліду, WS (робочий еталон), точно зважують і "REFERENCE", тобто, R-1, які приймалися на попереносять у 100мл мірну колбу. Німесулід розчичатку відліку часу) на здорових добровольцях до няють і метанолом доводять до потрібного об'єму. та після приймання їжі, застосовуючи рандомізо2,0мл утвореного в результаті розчину переносять ване, відкрите, збалансоване, дворежимне, двоу 100мл мірну колбу і додають 18мл метанолу. періодне, перехресне, багатодозове дослідження Доводять до потрібного об'єму за допомогою забіодоступності з двома послідовностями. План собу розчинення з наступним змішуванням. дослідження включав дванадцять здорових жінокВипробувана композиція: Кожен з узятих зраздобровольців віком 22-31 років, з масою 70,1±8кг і ків розчинення фільтрують крізь 0,45мкм мембрасереднім ВМ (індексом маси тіла) 16,9±1,9. Здійсну, зливаючи перші кілька мл фільтрату. 5,0мл нювали два дослідження, після приймання їжі та фільтрату переносять у 10мл мірну колбу і 2,0мл натщесерце, з введенням композицій після ситого метанолу додають для зразків, взятих через 1 госніданку та натщесерце, відповідно. Добровольці дину та 4 години. 5,0мл фільтрату переносять у утримувалися від споживання кофеїну протягом 24 25мл мірну колбу і 5,0мл метанолу додають для годин до дослідження і протягом періоду дослізразків, взятих через 2 години. Об'єм доводять до дження. Для експерименту використовували два мітки за допомогою засобу розчинення. періоди дослідження. Дозування здійснювали проПроцедура: Оптичну густину стандартної комтягом 7 днів у кожен період. Одну таблетку випропозиції та кожної з випробуваних композицій, взябуваного продукту у "0" годину кожного дня або дві тих з різними інтервалами, випробують за допомотаблетки еталонного продукту у "0" годину кожного гою UV-VIS спектрофотометра при приблизно дня перорально вводили з 240мл води після спо298нм, використовуючи метанол та засіб розчиживання повного стандартного високожирного ненення (20:80) як контроль. Кількість німесуліду, вегетаріанського сніданку протягом 30 хвилин. який вивільнюється у відсотках відносно заявлеАналіз медикаменту здійснювали шляхом збиранних показників у представлених випробуваних ня зразків крові у флакони через постійний катекомпозиціях, взятих з різними інтервалами, розратер/проколювання вени протягом усього досліховують за допомогою таких формул: дження до введення дози з забиранням зразка крові (1x5мл) за 1 годину до введення дози у коAb T WS 2 2000 10 P жен день протягом періоду до 7 днів. Зразки після Через 1годину 100 введення дози (1x5мл) брали через 0,5, 1,0, 1,5, AbS 100 100 C 5 100 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 9,0, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, AbТ WS 2 2000 25 2000 Через 2 години 100 14,0, 14,5, 15,0, 16,0, 18,0, 20,0 та 24,0 години пісAbS 100 100 C 5 1980 ля введення таблетки німесуліду. Зразки крові збирали у пробірки, які містили натрій EDTA як де антикоагулянт. Одержану плазму відокремлювали АbТ = Оптична густина випробуваної композивід крові шляхом центрифугування і зразки аналіції. зували шляхом HPLC на концентрацію німесуліду. AbS = Оптична густина стандартної композиції. Оцінювали різні фармакокінетичні параметри (рK), Ws = Маса взятого німесуліду, WS (у мг). тобто, Cmax (пік концентрації медикаменту у плазΡ = Ефективність німесуліду, WS (у % (мамі), Тmах (час до досягнення пікової концентрації у са/маса)). плазмі), AUC0-t (площа під кривою залежності конС = Заявлений показник німесуліду в кожній центрації у плазмі від чfсу з часу = 0 до часу = t, де одиничній дозі (тобто, 200мг). "t" означає час останньої вимірної концентрації), Визначали вплив різних параметрів процесу AUC0- (площа під кривою залежності концентрації на швидкість розчинення композиції дозованої у плазмі від часу з часу t=0 до часу = , де " " форми інгібітора ферменту циклооксигенази згідно означає безкінечність) та t1/2 (півперіод виведення з даним винаходом. Проведені авторами винаходу з плазми). Статистичні та фрмакокінетичні аналізи дослідження свідчили, що швидкість розчинення здійснювали за допомогою програми WinNonlin інгібітора ферменту циклооксигенази залежить від (версія 5.0). Статистичні та фармакокінетичні пазастосованого процесу виробництва. Зокрема, раметри представлено нижче у Таблиці 1 (для вважається необхідним контролювання критичних дослідження після приймання їжі) та Таблиці 2 параметрів, таких, як стискне зусилля і т. ін., для (для дослідження натщесерце). забезпечення композиції дозованих форм. Спосіб in-vivo дослідження 25 89684 Таблиця 1 Порівняльні фармакокінетичні параметри "ЕТАЛОНА" (R-1) та випробуваної композиції (Т-1) після приймання їжі рK параметри (WinNolin Version 5.0) Tmax (години) Cmax (мкг/мл) AUCLast0-24 (мкг/мл/год) AUC0- (мкг/мл/год) Композиція німесуліду R-1 Т-1 2,7692 5,7308 11,5392 7,4854 88,0119 71,9113 89,0707 72,9913 Таблиця 2 Порівняльні фармакокінетичні параметри "ЕТАЛОНА" (R-1) та випробуваної композиції (Т-1) натщесерце рK параметри (WinNolin Version 5.0) Tmax (години) Cmax (мкг/мл) AUC0-24 (мкг/мл/год) AUC0- (мкг/мл/год) Композиція німесуліду R-1 Т-1 2,817 3,633 8,634 3,650 65,160 31,243 66,570 32,220 Дослідження показало, що ВИПРОБУВАНИЙ продукт (Т-1) тобто, композиція німесуліду з модифікованим вивільненням згідно з даним винаходом дозволяє досягати затримки Тmах порівняно з ЕТАЛОННИМ продуктом, який є композицією "негайного вивільнення", у дослідженнях, які здійснювали як після приймання їжі, такі натщесерце. Однак значення Cmax та AUC, отримані для ВИПРОБУВАНОГО продукту в обох дослідженнях, свідчили про те, що композиція згідно з даним винаходом забезпечує потрібну концентрацію німесуліду у плазмі протягом тривалого періоду часу. Усі фармакокінетичні параметри, які оцінювали у дослідженні, підвищувалися при дослідженні після приймання їжі порівняно з дослідженням, яке здійснювали натщесерце, для ВИПРОБУВАНОГО, а також ЕТАЛОННОГО продукту, вказуючи на те. що присутність їжі у шлунку може підвищувати концентрацію німесуліду у плазмі у композиціях як з модифікованим вивільненням (MR), так і з негайним вивільненням (IR). Представлені нижче приклади фармацевтичних композицій служать для пояснення варіантів втілення даного винаходу. Однак вони не обмежують обсягу даного винаходу. Приклади Приклад 1: Таблетка німесуліду з модифікованим вивільненням А) Шар негайного вивільнення Кільк./таблетку (мг) 1. Тонко подрібнений німесулід 50,00 2. Лактоза 87,03 3. Кроскармелоза-натрій 3,75 № Назва інгредієнта 26 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Колоїдний діоксид кремнію Кукурудзяний крохмаль Повідон (K-30) Докузат натрій Оксид заліза (червоний) Очищена вода Стеарат магнію Кроскармелоза-натрій Колоїдний діоксид кремнію Повідон (K-30) 3,00 19,55 3,00 3,40 0,47 q.s. 0,80 7,25 2,50 1,25 Процедура і) Інгредієнти з 1 по 5 змішували і просіювали крізь сито 30меш. Інгредієнт 8 розчиняли у вищезгаданій суміші. іі) Інгредієнти 6 та 7 розчиняли в інгредієнті 9 для одержання гомогенного розчину, ііі) Матеріал з етапу (і) гранулювали з матеріалом з етапу (іі) з наступним висушуванням та просіюванням крізь сито 16меш. іν) Інгредієнти 10, 11, 12 та 13 змішували. ν) Гранули з етапу (ііі) змащували матеріалом з етапу (iv). В) Шар тривалого вивільнення № Назва інгредієнта 1 Тонко подрібнений німесулід 2 Лактоза Гідроксипропілметилцелюлоза 3 (K4 MCR) 4. Докузат натрій 5. Повідон (K-30) 6. Колоїдний діоксид кремнію 7. Стеарат магнію 8. Колоїдний діоксид кремнію 9. Стеарат магнію 10. Повідон (K-30) 11. Очищена вода Кільк./таблетку (мг) 150,00 69,75 52,50 3,00 3,00 1.50 1,50 1,50 1,50 3,00 q.s. Процедура: і) Інгредієнти 1 та 2 змішували і просіювали крізь сито 30меш. іі) Інгредієнт 3 розчиняли у матеріалі з етапу (і) ііі) Інгредієнт 4 та інгредієнт 5 розчиняли в інгредієнті 11 для одержання гомогенного розчину. iv) Матеріал з етапу (іі) гранулювали з матеріалом з етапу (ііі) з наступним висушуванням гранул ν) Інгредієнти 6 та 7 просіюють разом і змішують з висушеними гранулами з етапу (iv). vi) Інгредієнти 8, 9 та 10 змішували. vii) Матеріал з етапу (ν) змащували матеріалом, одержаним на етапі (vi). Матеріал, одержаний на етапі (ν) (А), та матеріал, одержаний на етапі (vii) (В), змішували і пресували у таблетку. Приклад 2: Капсула німесуліду з модифікованим вивільненням А) Фракція негайного вивільнення 27 № 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Назва інгредієнта Німесулід Маніт Натрій крохмаль гліколят Колоїдний дюксид кремнію Кукурудзяний крохмаль Повідон (K-30) Полісорбат 80 8. Очищена вода 9. Стеарат магнію 10. Кроскармелоза-натрій 89684 Кільк./таблетку (мг) 50,0 80,0 5,0 3,0 10,0 3,0 1,0 Втрачається при обробці 1,0 8,0 Процедура і) Інгредієнти з 1 по 5 змішували і просіювали крізь сито 30меш. іі) Інгредієнти 6 та 7 розчиняли в інгредієнті 8 для одержання гомогенного розчину. ііі) Матеріал з етапу (і) гранулювали з матеріалом з етапу (іі) з наступним висушуванням та просіюванням крізь сито 16меш. iv) Інгредієнти 9 та 10 просіювали крізь сито 40меш. ν) Матеріал з етапу (iv) змішували з матеріалом з етапу (ііі). Б) Фракція уповільненого вивільнення Кільк./таблетку (мг) Німесулід 150,0 Моногідрат лактози 40,0 Метакрилатний полімер 60,0 Докузат натрій 3,0 Гідроксипропілметилцелюлоза 2,5 Втрачається Очищена вода при обробці Колоїдний діоксид кремнію 3,5 Стеарат магнію 2,0 Назва інгредієнта 1. 2 3. 4. 5. 6. 7. 8. Процедура і) Інгредієнти з 1 по 3 змішували і просіювали крізь сито 30меш. іі) Інгредієнти 4 & 5 розчиняли в інгредієнті 6 для одержання гомогенної дисперсії. ііі) Матеріал з етапу (і) гранулювали з матеріалом з етапу (іі) з наступним висушуванням та просіюванням крізь сито 24меш. iv) Інгредієнти 7 та 8 просіювали крізь сито 40меш. ν) Матеріал з етапу (iv) змішували з матеріалом з етапу (ііі). Матеріал, одержаний на етапі (ν) (А), та матеріал, одержаний на етапі (ν) (В), змішували і поміщали у тверду желатинову капсулу. Приклад 3: Мінітаблетки німесуліду з модифікованим вивільненням, поміщені у капсулу А) Фракція негайного вивільнення № Назва інгредієнта 1. Німесулід 2. Маніт 3. Натрій крохмаль гліколят Кільк./таблетку (мг) 50,0 6,5 6,0 28 4. Кукурудзяний крохмаль 5. Полісорбат 80 6. Стеарат магнію 5,0 1,0 1,5 Процедура і) Інгредієнти з 1 по 5 змішували і просіювали крізь сито 30меш. іі) Інгредієнт 6 просіювали крізь сито 40меш. ііі) Матеріал з етапу (і) змішували з матеріалом з етапу (іі) і пресували у мінітаблетку. В) Фракція з затримкою вивільнення № 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Назва інгредієнта Німесулід Моногідрат лактози Докузат натрій Повідон (K-30) Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Метакрилатний полімер Триетилцитрат 9. Ізопропіловий спирт 10. Метиленхлорид Кільк./таблетку (мг) 50,0 6,5 2,0 3,0 3,0 3,0 5,5 1,5 Втрачається при обробці Втрачається при обробці Процедура і) Інгредієнти з 1 по 5 змішували і просіювали крізь сито 30меш. іі) Інгредієнт 6 просіювали крізь сито 40меш. ііі) Матеріал з етапу (і) змішували з матеріалом з етапу (іі) і пресували у мінітаблетку. iv) Інгредієнти 7 та 8 диспергували у суміші 9 та 10 і змішували. ν) Мінітаблетки з етапу (ііі) вкривали матеріалом з етапу (iv). С) Фракція уповільненого вивільнення № Назва інгредієнта 1. Німесулід 2. Моногідрат лактози Натрій карбоксиметилцелю3. лоза 4. Докузат натрій 5. Повідон (K-30) 6. Очищена вода 7. Колоїдний діоксид кремнію 8. Стеарат магнію Кільк./таблетку (мг) 100,00 10,0 7,5 3,00 3,00 Втрачається при обробці 3,00 3,00 Процедура і) Інгредієнти з 1 по 3 змішували і просіювали крізь сито 30меш. іі) Інгредієнти 4 та 5 розчиняли в інгредієнті 6 для одержання гомогенної дисперсії. ііі) Матеріал з етапу (і) гранулювали з матеріалом з етапу (іі) з наступним висушуванням та просіюванням крізь сито 18меш. iv) Інгредієнти 7 та 8 просіювали крізь сито 40меш. ν) Матеріал з етапу (iv) змішували з матеріалом з етапу (ііі) і пресували у мінітаблетки. 29 89684 30 Мінітаблетки, одержані на етапі (ііі) (А), етапі 8. Стеарат магнію 3,0 (ν) (В) та (С), поміщали у тверду желатинову капсулу. Процедура Приклад 4: Таблетка напроксену з модифікоі) Інгредієнти з 1 по 3 змішували і просіювали ваним вивільненням крізь сито 30меш. іі) Інгредієнт 4 розчиняли в інгредієнті 5 для Кільк./таблетку одержання гомогенної дисперсії. № Назва інгредієнта (мг) ііі) Матеріал з етапу (і) гранулювали з матеріа1. Напроксен 500,0 лом з етапу (іі) з наступним висушуванням та просіюванням крізь сито 24меш. 2. Моногідрат лактози 100,0 iv) Інгредієнти 6, 7 та 8 просіювали крізь сито 3. Кроскармелоза-натрій 4,0 40меш і змішували. 4. Кукурудзяний крохмаль 20,0 ν) Матеріал з етапу (iv) змішували з матеріа5. Повідон (K-30) 3,0 лом з етапу (ііі) і пресували у таблетки. 6. Гідроксипропілцелюлоза 3,5 Приклад 6: Таблетка німесуліду уповільненого 7. Лаурилсульфат натрію 4,5 вивільнення Втрачається 8. Очищена вода при обробці Кільк./таблетку 9. Стеарат магнію 1,5 № Назва інгредієнта (мг) 1. Тонко подрібнений німесулід 200,0 Процедура 2. Лактоза 120,0 і) Інгредієнти з 1 по 4 змішували і просіювали Гідроксипропілметилцелюлоза крізь сито 30меш. 3. 50,0 KGMCR іі) інгредієнти 5, 6 та 7 розчиняли в інгредієнті Натрій карбоксиметилцелю8 для одержання гомогенного розчину. 4. 52,5 лоза ііі) Матеріал з етапу (і) гранулювали з матеріа5. Cremophor RH40 4,0 лом з етапу (іі) з наступним висушуванням та про6. Полівінілпіролідон 8,0 сіюванням крізь сито 24меш. 7. Стеарат магнію 3,0 iv) Інгредієнт 9 просіювали крізь сито 40меш. ν) Матеріал з етапу (iv) змішували з матеріа8. Колоїдний діоксид кремнію 4,0 лом з етапу (ііі) і пресували у таблетку. Втрачається 9. Ізопропіловий спирт Приклад 5: Таблетка селекоксибу з модифікопри обробці ваним вивільненням Процедура Кільк./таблетку і) Інгредієнти з 1 по 4 змішували і просіювали № Назва інгредієнта (мг) крізь сито 40меш. 1. Селекоксиб 100,0 іі) Інгредієнт 6 розчиняли у 9 і суміш розчиняли 5. 2. Мікрокристалічна целюлоза 58,5 ііі) Матеріал з етапу (і) гранулювали з матеріа3. Натрій крохмаль гліколят 3,0 лом з етапу (іі). Гранули пропускали крізь сито 4. Гідроксипропілметилцелюлоза 52,5 16меш з наступним висушуванням та повторним Втрачається 5. Ізопропіловий спирт просіюванням крізь сито 22меш. при обробці iv) Гранули з етапу (ііі) змащували 7 та 8. 6. Кроскармелоза-натрій. 3,0 ν) Матеріал з етапу (iv) пресували у таблетки. 7. Колоїдний діоксид кремнію 3,0 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601