Поліморфи етилового ефіру 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1н-бензимідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти

1. Етиловий ефір 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Hбензімідазол-5-карбоніл)піридин-2іламіно]пропіонової кислоти в кристалічній формі, що характеризується температурою плавлення Тпл=135±3 °С (безводна форма І) (визначеною за допомогою диференціальної скануючої калориметрії на основі аналізу з використанням максимуму піка при швидкості нагріву 10°С/хв.). 2. Етиловий ефір 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Hбензімідазол-5-карбоніл)піридин-2іламіно]пропіонової кислоти в кристалічній формі, що характеризується температурою плавлення Тпл=150±3 °С (безводна форма II) (визначеною за допомогою диференціальної скануючої калориметрії на основі аналізу з використанням максимуму піка при швидкості нагріву 10°С/хв.). 3. Тетрагідрат етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензімідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти в 2 (19) 1 3 92349 4 д) одержаний таким шляхом продукт сушать в сушильній шафі з циркуляцією повітря при температурі в межах від 40 до 50 °С. 9. Спосіб одержання безводної форми II етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Нбензімідазол-5-карбоніл)піридин-2іламіно]пропіонової кислоти, який відрізняється тим, що а) етиловий ефір 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Нбензімідазол-5-карбоніл)піридин-2іламіно]пропіонової кислоти у вигляді основи змішують з невеликою кількістю етилацетату; б) одержану таким шляхом суспензію нагрівають до температури порядку 80 °С з утворенням при цьому прозорого розчину; в) цей розчин протягом приблизно однієї години кип'ятять зі зворотним холодильником; г) кристали, що випали в осад, фільтрують; і д) одержаний таким шляхом продукт сушать на повітрі. 10. Спосіб одержання тетрагідрату етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноіміно метил)феніламіно]метил}-1-метил-1Нбензімідазол-5-карбоніл)піридин-2іламіно]пропіонової кислоти, який відрізняється тим, що а) етиловий ефір 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Нбензімідазол-5-карбоніл)піридин-2іламіно]пропіонової кислоти у вигляді основи при струшуванні і температурі близько 60 °С розчиняють в суміші ацетону і води (у співвідношенні 80:20); б) одержаний розчин охолоджують до температури порядку 30 °С і фільтрують в ємність, що закривається; в) розчин в закритій ємності охолоджують до температури порядку -9 °С і витримують при цій температурі протягом приблизно 30 хв.; г) до розчину додають заздалегідь охолоджену до -9 °С суміш ацетону і води (у співвідношенні 80:20) і одержану суміш збовтують; д) кристали, що випали в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією і промивають охолодженою до -9°С сумішшю ацетону і води (у співвідношенні 80:20); і е) одержаний таким шляхом продукт сушать на повітрі при кімнатній температурі. Дійсний винахід відноситься до нових поліморфам діючої речовини - етилового ефіру 3-[(2{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензімідазол-5 карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти, до способу їх одержання і до їх застосування як лікарських засобів. Це діюча речовина з хімічною формулою вже відома під назвою N-(2-піридил)-N-(2етоксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[N-[4-(N-нгексилоксикарбоніламідино)феніл]амінометил]бензимідазол-5-ілкарбонової кислоти з публікації WO 98/37075, в якій описані сполуки з тим, що інгібіруючою тромбін і збільшуючою тромбіновий час дією. Сполука формули І є подвійною пролікарською речовиною, що є попередником сполуки формули тобто сполука формули І лише в організмі перетворюється на власне біологічно активну речовину, а саме: у сполуку формули II. Основними показаннями до застосування сполуки хімічної 5 формули І є післяопераційна профілактика глибоких тромбозів вен і профілактика інсультів. Завдання дійсного винаходу полягало в одержанні нових поліморфів сполуки формули І з оптимальним для фармацевтичного застосування набором властивостей. Наявність згаданих вище фармакологічно цінних властивостей у відомих з рівня техніки двозаміщених двоядерних гетероциклів є основною передумовою ефективного застосування таких сполук як діючих речовин. Проте разом з власне ефективністю при певному показанні діюча речовина для можливості її застосування як лікарського засобу за багатьма критеріями повинна відповідати й іншим вимогам. Подібні критерії переважно пов'язані з фізико-хімічними властивостями діючої речовини. Як не обмежуючі приклади подібних критеріїв можна назвати стабільне збереження початковою речовиною своєї дії в різних навколишніх умовах, в процесі приготування фармацевтичного препарату і у складі кінцевих лікарських засобів. Тому лікарська діюча речовина, використовувана для приготування лікарських композицій, повинна володіти високою стабільністю, що зберігається навіть в різних навколишніх умовах. Обов'язкове додержання цієї вимоги обумовлене необхідністю виключити застосування лікарських композицій, в яких разом з речовиною, що власне діє, присутні, наприклад, і продукти її розкладу. У подібному випадку вміст діючої речовини у фармацевтичних препаратах може опинитися менше вказаного виробником. В результаті абсорбції вологи вміст лікарської діючої речовини зменшується через обумовлене поглинанням води збільшення маси. Тому лікарські засоби, що проявляють схильність до поглинання вологи, необхідно на час зберігання захищати від вологи, наприклад, за рахунок додавання відповідних осушувачів або зберігання лікарського засобу в умовах, в яких він захищений від контакту з вологою. Окрім цього поглинання вологи може привести до зменшення вмісту лікарської діючої речовини в процесі виготовлення фармацевтичного препарату, якщо лікарська діюча речовина не захищена від контакту з вологою і безпосередньо піддається дії чинників навколишнього середовища. З цієї причини лікарська діюча речовина переважно повинна володіти лише мінімально можливою гігроскопічністю. Оскільки для одержання лікарської форми з постійно відтворним вмістом в ній діючої речовини важливе значення має його кристалічна модифікація, спочатку необхідно одержувати максимально повну інформацію про будь-який можливий поліморфізм діючої речовини представленої в кристалічній формі. Якщо діюча речовина може існувати в різних поліморфних модифікаціях, то необхідно упевнитися в тому, що певна кристалічна модифікація діючої речовини не зазнає ніяких змін у виготовленому пізніше на його основі лікарському препараті. Інакше подібні поліморфні перетворення можуть негативно позначитися на ефективності медикаменту і її відтворюваності. 92349 6 Іншим критерієм, який за певних умов може мати особливо важливе значення залежно від вибраної лікарської форми або вибраної технології її приготування, є розчинність діючої речовини. Так, наприклад, при приготуванні лікарських форм у вигляді розчинів (наприклад, для інфузій) обов'язковою умовою є наявність у діючої речовини достатньої розчинності у фізіологічно сумісних розчинниках. Особливо важливе значення має також достатня розчинність діючої речовини, яка включається до складу лікарських засобів, що вживаються всередину. В основу дійсного винаходу було покладено завдання одержати лікарську діючу речовину, яка не лише володіла б високою фармакологічною ефективністю, але і в максимально можливому ступені задовольняла б за своїми фізико-хімічними властивостями вимогам, що розглянуті вище. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що вказане вище завдання дозволяють вирішити пропоновані у винаході поліморфи сполуки формули І (дабігатрану етексилату), такі, що володіють оптимальним набором властивостей. Об'єктом винаходу відповідно до цього є поліморфи етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензімідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти, що позначаються відповідно як безводна форма І, безводна форма II і тетрагідрат. Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, що містять щонайменше один з вказаних вище поліморфів, а також спосіб приготування лікарських засобів, придатних для профілактики тромбозів вен і інсульту (апоплексичного удару), що містять пропоновані у винаході поліморфи. Відповідно до цього першого об'єкту дійсного винаходу є три вищезгадані поліморфні форми діючої речовини - етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти, переважно представлені в кристалічній формі і такі, що характеризуються температурою плавлення Тпл.=135±3°С (безводна форма 1), 150±3°С (безводна форма II), відповідно 90±5°С (тетрагідрат) (визначеною за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) на основі аналізу з використанням максимуму піку при швидкості нагріву 10°С/хв.)· Безводна форма І відрізняється наявністю на її ДСК-діаграмі чотирьох інших слабких ендотермічних сигналів, що доводяться на температури близько 53, 75, 98 і 118°С. Ці сигнали обумовлені повністю оборотними твердофазними переходами, тобто в інтервалах температур від 53 до 75°С, від 75 до 98°С, від 98 до 118°С і від 118 до 135°С існують чотири інші високотемпературні фази безводної форми І. Ще одним об'єктом дійсного винаходу є способи вибіркового одержання трьох вищезгаданих поліморфних модифікацій, а також одержувані цими способами поліморфні модифікації. Згідно винаходу спосіб одержання безводної форми І етилового ефіру 3-[(2-{[4 7 (гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензімідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти полягає в тому, що а) етиловий ефір 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Нбензімідазол-5-карбоніл)піридин-2іламіно]пропіонової кислоти у вигляді основи розчиняють при нагріванні зі зворотним холодильником в етилацетаті б) одержаний розчин охолоджують до температури порядку 30-35°С і перемішують при цій температурі протягом подальших 60хв. в) розчин охолоджують до температури порядку 15-20°С і потім перемішують при цій температурі ще протягом приблизно 60хв. г) кристали, що випали в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією і промивають етилацетатом і потім д) одержаний таким шляхом продукт сушать в сушильній шафі з циркуляцією повітря при температурі в межах від 40 до 50°С. Згідно винаходу спосіб одержання безводної форми II етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти полягає в тому, що а) етиловий ефір 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти у вигляді основи змішують з невеликою кількістю етилацетату б) одержану таким шляхом суспензію нагрівають до температури порядку 80°С з утворенням при цьому прозорого розчину в) цей розчин протягом приблизно однієї години кип'ятять зі зворотним холодильником г) кристали, що випали в осад, фільтрують і 92349 8 д) одержаний таким шляхом продукт сушать на повітрі. Згідно винаходу спосіб одержання тетрагідрату етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти полягає в тому, що а) етиловий ефір 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти у вигляді основи при струшуванні і температурі біля 60°С розчиняють в суміші ацетону і води (у співвідношенні 80:20) б) одержаний розчин охолоджують до температури порядку 30°С і фільтрують в ємність, що закривається в) розчин в закритій ємності охолоджують до температури порядку -9°С і витримують при цій температурі протягом приблизно 30хв. г) до розчину додають заздалегідь охолоджену до -9°С суміш ацетону і води (у співвідношенні 80:20) і одержану суміш збовтують д) кристали, що випали в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією і промивають охолодженою до -9°С сумішшю ацетону і води (у співвідношенні 80:20) і е) одержаний таким шляхом продукт сушать на повітрі при кімнатній температурі. Більш детально пропоновані у винаході кристалічні форми етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти аналізували за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії. Одержані при цьому дифрактограми представлені на Фіг.1-3. Одержані при такому аналізі дані приведені нижче в таблицях 1-3. Таблиця 1 Дифракційні максимуми (рефлекси) (аж до кута 2 , рівного 30°) і їх інтенсивність (відносна), виявлені при аналізі етилового ефіру 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Нбензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти (безводна форма І) рентгенівською порошковою дифрактометрією 2 [°] 3,39 4,31 4,87 5,62 7,28 7,43 8,82 10,46 11,56 12,92 13,25 13,78 14,12 14,36 d[Å] 26,07 20,51 18,12 15,70 12,14 11,88 10,02 8,45 7,65 6,84 6,67 6,42 6,27 6,16 Ι/Ι0 [%] 1 1 10 1 1 1 69 100 25 11 32 50 12 9 9 92349 10 Продовження таблиці 1 14,67 15,49 16,61 17,76 18,03 18,93 20,12 20,79 21,54 22,15 22,72 23,28 23,51 23,92 24,18 24,58 25,18 25,70 26,75 27,69 28,27 28,80 29,41 30,16 6,03 5,72 5,33 4,99 4,92 4,69 4,41 4,27 4,12 4,01 3,91 3,82 3,78 3,72 3,68 3.62 3,53 3,46 3,33 3,22 3,15 3,10 3,03 2,96 5 63 28 4 12 4 65 6 46 15 6 11 11 18 8 10 8 69 10 21 14 9 2 2 Таблиця 2 Дифракційні максимуми (рефлекси) (аж до кута 2 , рівного 30°) і їх інтенсивність (відносна), виявлені при аналізі етилового ефіру 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Нбензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти (безводна форма II) рентгенівською порошковою дифрактометрією 2 [°] 7,55 8,25 8,50 9,06 10,04 11,08 11,99 12,17 13,11 13,77 14,04 14,67 14,98 15,10 15,93 16,34 16,52 17,03 17,63 17,99 18,17 18,74 19,00 19,23 19,69 20,02 d[Å] 11,70 10,71 10,40 9,75 8,80 7,98 7,37 7,27 6,75 6,42 6,30 6,04 5,91 5,86 5,56 5,42 5,36 5,20 5,03 4,93 4,88 4,73 4,67 4,61 4,51 4,43 Ι/Ι0 [%] 6 24 18 44 86 5 33 51 4 19 5 3 13 11 3 20 55 68 47 7 5 6 19 6 17 53 11 92349 12 Продовження таблиці 2 20,43 20,63 20,92 21,24 21,39 21,75 22,15 22,41 22,77 23,02 23,17 23,70 23,92 24,49 24,69 24,89 25,17 25,66 25,88 26,36 26,67 26,85 27,96 28,24 28,52 28,79 29,81 30,11 4,34 4,30 4,24 4,18 4,15 4,08 4,01 3,96 3,90 3,86 3,84 3,75 3,72 3,63 3,60 3,57 3,53 3,47 3,44 3,38 3,34 3,32 3,19 3,16 3,13 3,10 2,99 2,97 11 48 3 7 10 4 9 6 17 6 10 10 19 13 15 12 26 6 10 100 21 15 7 7 5 9 5 9 Таблиця 3 Дифракційні максимуми (рефлекси) (аж до кута 2 , рівного 30°) і їх інтенсивність (відносна), виявлені при аналізі етилового ефіру 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Нбензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти (тетрагідрат) рентгенівською порошковою дифрактометрією 2 [°] 4,67 6,63 8,10 9,36 9,82 10,55 11,18 11,91 12,57 13,01 13,52 14,05 14,59 15,52 15,99 16,31 16,56 16,94 17,76 18,62 18,93 19,69 d[Å] 18,91 13,32 10,90 9,44 9,00 8,38 7,91 7,42 7,04 6,80 6,54 6,30 6,06 5,70 5,54 5,43 5,35 5,23 4,99 4,76 4,68 4,51 Ι/Ι0 [%] 100 2 45 20 52 2 32 2 10 9 5 23 18 8 10 8 14 21 16 33 26 10 13 92349 14 Продовження таблиці 3 20,10 20,56 20,86 21,38 21,83 22,51 23,10 24,04 24,74 25,23 25,58 26,35 26,96 28,31 28,87 29,32 23,92 24,49 24,69 24,89 25,17 25,66 25,88 26,36 26,67 26,85 27,96 28,24 28,52 28,79 29,81 30,11 У приведених вище таблицях 1-3 величина "2 [°]" позначає кут дифракції в градусах, а величина "d [Å]" позначає певні міжплощинні відстані в ангстремах (Å). Для одержання рентгенівських порошкових дифрактограм згідно винаходу використовували дифрактометр STOE STADI Р, оснащений позиційно-чутливим детектором (детектором оптичного випромінювання), мідним анодом як джерело рентгенівського випромінювання і первинним монохроматором (Kα1-випромінювання міді, =1,54056 Å, 40кВ, 40мА). На Фіг.1-3 представлені рентгенівські порошкові дифрактограми, одержані для трьох кристалічних форм етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти. На Фіг.4-6 представлені діаграми, одержані при термоаналізі (ДСК/ТГ (термогравіметрія)) трьох кристалічних форм етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти. Приклади Температури плавлення визначали за допомогою ДСК з використанням для цього приладу фірми Mettler-Toledo (тип DSC 821). Температурі пла 4,42 4,32 4,26 4,15 4,07 3,95 3,85 3,70 3,60 3,53 3,48 3,38 3,30 3,15 3,09 3,04 3,72 3,63 3,60 3,57 3,53 3,47 3,44 3,38 3,34 3,32 3,19 3,16 3,13 3,10 2,99 2,97 15 52 7 19 24 22 34 33 83 8 12 9 21 9 2 5 19 13 15 12 26 6 10 100 21 15 7 7 5 9 5 9 влення відповідає температурний пік на ДСКдіаграмі. Точність вказаних температур плавлення складає приблизно ±3°С, а для тетрагідрату ±5°С, оскільки з тетрагідрату при його плавленні виділяється включена в кристалічну решітку кристалізаційна вода, чим обумовлена поява дуже широкого ендотермічного сигналу. Початкова сполука - етиловий ефір 3-[(2-{[4(аміногексилоксикарбонілімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Нбензімідазол-5-карбоніл)піридин-2іламіно]пропіонової кислоти можна одержувати, наприклад, способом, описаним в публікації WO 98/37075, приклад 113. Приклад 1 Етиловий ефір 3-[(2-{[4(аміногексилоксикарбонілімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти (безводна форма І) 1500г (2,389моля) етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти у вигляді основи (одержаної описаним в WO 98/37075 способом) розчиняють при нагріванні зі зворотним холодильником в 12л етилацетату. Потім одержаний розчин охолоджують до 30-35°С. Через декілька хвилин починає викристалізовуватися продукт. Розчин 15 перемішують ще протягом 60хв. при 30-35°С, а також протягом подальших 60хв. при 15-20°С, після чого осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають його 3л етилацетату і сушать в сушильній шафі з циркуляцією повітря при 40-50°С. Вихід: 88,5% від теорії. Приклад 2 Етиловий ефір 3-[(2-{[4(аміногексилоксикарбонілімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти (безводна форма II) 2,0г етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти у вигляді основи (одержаної описаним в WO 98/37075 способом) змішують з 10мл етилацетату. Одержану в результаті суспензію нагрівають до 80°С (при цьому речовина переходить в розчин) і протягом 1 год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Приблизно через 30 хвилин кип'ятіння зі зворотним холодильником починає кристалізуватися форма II. Після цього речовину, що випала в осад, фільтрують і сушать на повітрі. Вихід: 85% від теорії. Приклад 3 Тетрагідрат етилового ефіру 3-[(2-{[4(аміногексилоксикарбонілімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]протонової кислоти 0,5г етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно] метил}-1-метил-1Н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти у вигляді основи (одержаної описаним в WO 98/37075 способом) при струшуванні при 60°С розчиняють в 5мл суміші ацетону і води в співвідношенні 80:20. Одержаний розчин охолоджують до приблизно 30°С, фільтрують, наприклад, через фільтр Sartorius Minisart SRP 15, в 10-мілілітрову склянку і закривають її. Потім розчин охолоджують в суміші з льоду і етанолу до приблизно -9°С. При цьому речовина починає самостійно кристалізуватися. Після приблизно 30-хвилинної витримки в крижаній бані додають приблизно 3мл охолодженої до 9°С суміші ацетону і води (у співвідношенні 80:20), одержану суміш збовтують і потім фільтрують через вакуум-фільтр, наприклад, через круглий фільтр Schleicher & Schbll №595. Далі додатково промивають ще приблизно 5мл охолодженої до 9°С суміші ацетону і води (у співвідношенні 80:20). Відфільтровану речовину зіскоблюють з круглого фільтру в лабораторний кристалізатор і сушать на повітрі при кімнатній температурі. Вихід: 97% від теорії. Приклад 4 Ампула з сухим препаратом, що містить 75 міліграм діючої речовини на 10мл Склад: діюча речовина 75,0 міліграм маніт 50,0 міліграм вода для ін'єкцій до 10,0мл Одержання: Діючу речовину і Маніт розчиняють у воді. Після розфасовки в ампули розчин під 92349 16 дають сушці сублімації. Готовий для застосування розчин готують розчиненням сухого залишку у воді для ін'єкцій. Приклад 5 Ампула з сухим препаратом, що містить 35 міліграм діючої речовини на 2 мл Склад: діюча речовина 35,0 міліграм маніт 100,0 міліграм вода для ін'єкцій до 2,0мл Одержання: Діючу речовину і Маніт розчиняють у воді. Після розфасовки в ампули розчин піддають сублімаціїній сушці. Готовий для застосування розчин готують розчиненням сухого залишку у воді для ін'єкцій. Приклад 6 Пігулка з 50 міліграмами діючої речовини Склад: (1) діюча речовина 50,0 міліграм (2) лактоза 98,0 міліграм (3) кукурудзяний крохмаль 50,0 міліграм (4) полівінілпіролідон 15,0 міліграм (5) стеарат магнію 2,0 міліграм 215,0 міліграм Одержання: Інгредієнт (1) змішують з інгредієнтами (2) і (3) і одержану суміш гранулюють з використанням водного розчину інгредієнта (4). До висушеного грануляту домішують інгредієнт (5). З цієї суміші пресують двоякоплоскі пігулки з двосторонньою фасеткою і однобічною ділильною насічкою. Діаметр пігулок: 9мм. Приклад 7 Пігулка з 350 міліграмом діючої речовини Склад: (1) діюча речовина 350,0 міліграм (2) лактоза 136,0 міліграм (3) кукурудзяний крохмаль 80,0 міліграм (4) полівінілпіролідон 30,0 міліграм (5) стеарат магнію 4,0 міліграм 600,0 міліграм Одержання: Інгредієнт (1) змішують з інгредієнтами (2) і (3) і одержану суміш гранулюють з використанням водного розчину інгредієнта (4). До висушеного грануляту домішують інгредієнт (5). З цієї суміші пресують двоякоплоскі пігулки з двосторонньою фасеткою і однобічною ділильною насічкою. Діаметр пігулок: 12мм. Приклад 8 Капсули з 50 міліграмами діючої речовини Склад: (1) діюча речовина 50,0 міліграм (2) кукурудзяний крохмаль, висушений 58,0 міліграм (3) лактоза, порошкова 50,0 міліграм (4) стеарат магнію 2,0 міліграм 160,0 міліграм Одержання: Інгредієнт (1) розтирають спільно з інгредієнтом (3). До цієї одержаної розтиранням суміші при інтенсивному перемішуванні додають суміш інгредієнтів (2) і (4). На завершення цю порошкову суміш розфасовують в машині для заповнення капсул в твердожелатинові роз'ємні капсули розміру 3. 17 92349 Приклад 9 Капсули з 350 міліграмом діючої речовини Склад: (1) діюча речовина 350,0 міліграм (2) кукурудзяний крохмаль, висушений 46,0 міліграм (3) лактоза, порошкова 30,0 міліграм (4) стеарат магнію 4,0 міліграм 430,0 міліграм Одержання: Інгредієнт (1) розтирають спільно з інгредієнтом (3). До цієї одержаної розтиранням суміші при інтенсивному перемішуванні додають суміш інгредієнтів (2) і (4). На завершення цю порошкову суміш розфасовують в машині для запов Винна кислота Гуміарабік Тальк Гідроксипропілцелюлоза Діюча речовина (у перерахунку на основу) Сумарна кількість Матеріал серцевини 61,3 3,1 18 нення капсул в твердожелатинові роз'ємні капсули розміру 0. Приклад 10 Суппозіторії з 100 міліграмами діючої речовини Склад 1 свічки: діюча речовина 100,0 міліграм поліетиленгліколь (MM 1500) 600,0 міліграм поліетиленгліколь (MM 6000) 460,0 міліграм сорбітанмоностеарат поліетилену 840,0 міліграм 2000,0 міліграм Приклад 11 Процентний вміст Вміст в 1 Вміст в 1 Ізолюючий Шар з діючою Всього капсулі [мг] капсулі [мг] шар речовиною 61,3 176,7353,4 2,8 5,9 17,0 34,0 5,6 3,2 8,8 25,4 50,7 4,0 4,0 11,5 23,1 20,0 20,0 50,0 100,0 100,0 288,3 576,5 Приклад 12 Винна кислота Гуміарабік Тальк Гідроксипропілцелюлоза Діюча речовина (у перерахунку на основу) Сумарна кількість Матеріал серцевини 38,5 1,9 Процентний вміст Вміст в 1 Вміст в 1 Ізолюючий Шар з діючою Всього капсулі [мг] капсулі [мг] шар речовиною 38,5 55,5 166,5 1,7 3,6 5,2 15,6 3,5 6,4 9,9 14,3 42,8 8,0 8,0 11,5 34,6 40,0 40,0 50,0 150,0 Одержання і структура пеллетів (гранулятів) з прикладів 11 і 12 детально описані в WO 03/074056. 100,0 144,2 432,5 19 92349 20 21 92349 22 23 92349 24 25 92349 26 27 92349 28 29 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 92349 Підписне 30 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601