N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування нейрогенного запалення

1 N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и их эфиры формулы (I) 6 CCH2)nCOR ( H r * *'« C) 2 в которой R и R независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметил, Сі Сб - алкильная или C-i - Сб - алкоксильная группа, Y - это группы > N-CH2-, > СН- СН 2 - или > С=СН-, в которых только подчеркнутый атом участвует в циклической системе, X - это группы -О-, -S-, 7 Я Ч (С=О)- или -(S=O), где R , R и R независимо представляют собой атом водорода или C-i - Сб алкил, г = 1, 2 или 3, m = 1 или 2, п = 1, когда m = 1, и п = 0, когда m = 2, R4 и R5 каждый представляет собой атом водорода или, когда m = 2, могут оба вместе образовывать связь, R6 представляет собой гидроксил или Ci - Cs -алкоксильную группу, или их фармацевтически приемлемая соль, при условии, что не включены соединения 10-(3-(3карбоксиметокси-1-пиперидил)пропил) фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1 пиперидил)пропил)фенотиазин 2 Соединение по п 1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей ^)-1-(3-(10,11-дигидро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3пиперидинкарбоновую кислоту, (Э)-1-(3-(10,11-дигидро-5Ндибензо[а,с!]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3пиперидинкарбоновую кислоту, 1 -(3-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо[а,сі]циклогептен-5илиден)-1-пропил)-1,2,5,6-тетрагидро-3пиридинкарбоновую кислоту, (R)-1 -(3-(флуорен-9-илиден)-1 -пропил)-3пиперидинкарбоновую кислоту, 1 -(3-(5Н-дибензо[а,с1]циклогептен-5-илиден)-1 пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, 1 -(3-(тиоксантен-9-илиден)-1 -пропил)-3пиперидинкарбоновую кислоту, (R)-1 -(3-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо[Ь,1]азепин-5ил)-1 -пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, (R)-1 -(3-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо[Ь,1]азепин-5ил)-1 -бутил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, (R)-1 -(3-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо[Ь,1]азепин-5ил)-1-этил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, (R)-1 -(3-(3-хлор-10,11-ДИГИДРО-5Ндибензо[Ь,1]азепин-5-ил)-1-пропил)-3пиперидинкарбоновую кислоту, (R)-1 -(3-(1 ОН-фенотиазин-10-ил)-1 -пропил)-3пиперидинкарбоновую кислоту, (R)-1 -(3-(1 ОН-феноксазин-10-ил)-1 -пропил)-3пиперидинкарбоновую кислоту, (S)-1 -(3-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо[Ь,1]азепин-5ил)-1-этил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, О (О го 47396 1 -(3-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо[Ь,1]азепин-5-ил)-1 пропил)-3-пирролидинуксусную кислоту, (R)-1 -(3-(3-метил-10,11-ДИГИДРО-5Ндибензо[а,с!]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3пиперидинкарбоновую кислоту, (R)-1 -(3-(2-трифторметил-1 ОН-фенотиазин-10-ил)1-пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, (R)-1 -(3-(5-оксо-1 ОН-фенотиазин-10-ил)-1 -пропил)3-пиперидинкарбоновую кислоту, (R)-1 -(11Н-10-окса-5-аза-5Ндибензо[а,с!]циклогептен-5-ил)-1-пропил)-3пиперидинкарбоновую кислоту, 4 5 6 в которой R , R , R , m и п такие, как указано вы1 -(3-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо[Ь,1]азепин-5-ил)-1 ше, с образованием соединения формулы I, или пропил)-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридинкарбоновую б) осуществляют гидролиз соединения формулы кислоту, 6 (I), в которой R является Сі - Cs -алкоксильной (R)-1 -(3-(6,7-дигидро-5Н-дибензо[Ь,д]азоцин-12группой, с образованием соединения формулы (I), ил)-1 -пропил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту, в которой R6 является гидроксилом ^)-1-(3-(10,11-дигидро-5Н5 Фармацевтическая композиция, включающая дибензо[а,с!]циклогептен-5-ил)-1-пропил)-3активный компонент и фармацевтически приемпиперидинкарбоновую кислоту, лемый носитель или разбавитель, отличающаяся (R)-1 -(З-метокси-10,11-ДИГИДРО-5Нтем, что в качестве активного компонента она содибензо[Ь,1]азепин-5-ил)-1-пропил)-3держит эффективное количество соединения по пиперидинкарбоновую кислоту, п1 (R)-1 -(3-(10-метил-11 -оксо-10,11 -дигидро-5Н6 Фармацевтическая композиция по п 4, отлидибензо[Ь,е]-[1,4]диазепин-5-ил)-1 -пропил)-3чающаяся тем, что она содержит соединение по пиперидинкарбоновую кислоту, п 1 в единичной дозе от 0,5 до 1000 мг (R)-1 -(3-(9Н-оксо-10Н-акридин-10-ил)-1 -пропил)-37 Фармацевтическая композиция для лечения пиперидинкарбоновую кислоту, нейрогенного воспаления, включающая активный или его фармацевтически приемлемую соль компонент и фармацевтически приемлемый носи3 Соединение по п 1, отличающееся тем, что тель или разбавитель, отличающаяся тем, что в оно представляет собой соединение, предназнакачестве активного компонента она содержит эфченное для терапевтического применения фективное количество соединения по п 1, вклю4 Способ получения соединения по п 1, отличая соединения 10-(3-(3-карбометокси-1чающийся тем, что пиперидил)пропил)фенотиазин и 10-(3-(3карбогексокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин а) соединение формулы (II) 8 Фармацевтическая композиция по п 7, отличающаяся тем, что она содержит в единичной дозировке от 0,5 до 1000 мг соединения по п 1, включая соединения 10-(3-(3-карбометокси-1пиперидил)пропил)фенотиазин и 10-(3-(3карбогексокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин 9 Способ лечения нейрогенного воспаления у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение фармацевтически активного соединения, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения субъекту вводят соединение по п 1, включая соединения 10-(3-(3-карбометокси-1 пиперидил)пропил)фенотиазин и 10-(3-(3карбогексокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин 10 Способ лечения нейрогенного воспаления у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение фармацевтической композиции, отличающийся тем, что в качестве фармацевтической композиции субъекту вводят фармацевтив которой ческую композицию по п 7 R1, R2, X, Y и г такие, как указано выше, a W представляет собой подходящую удаляемую группу, 11 Способ получения фармацевтической компотакую как галоидную, паратолуолсульфонатную зиции для лечения нейрогенного воспаления, или мезилатную группу, вводят в реакцию с совключающий смешивание активного компонента с единением формулы (III) фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, отличающийся тем, что в качестве активного компонента используют соединение по п 1, включая соединения 10-(3-(3карбометокси-1-пиперидил)пропил)фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1 пиперидил)пропил)фенотиазин нк m ,(I H) 47396 Настоящее изобретение относится к новым Nзамещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам и их эфирам [1],в которых замещенная алкильная цепочка образует часть заместителя при атоме азота, или их солям, к способам их получения, к композициям, содержащим эти соединения, и к их использованию при клиническом лечении болевых, гиперальгезивных и / или воспалительных состояний, в которых С-волокна играют патофизиологическую роль, вызывая нейрогенную боль или воспаление Нервная система оказывает значительное действие на воспалительную, реакцию Антидромотропное стимулирование сенсорных нервов приводит к локализированному расширению сосудов и увеличению проницаемости сосудов (Янексо и др , Вг J Pharmacol 1967, 31, С 138 - 151), причем аналогичная реакция наблюдалась после инъекции пептидов, которые, как известно, присутствуют в сенсорных нервах На основании этих и других данных было постулировано, что выделившиеся из сенсорных нервных окончаний пептиды являются переносчиками многих воспалительных реакций в таких тканях, как кожа, связки, глаза, мозговая оболочка, мочеиспускательный канал, желудочно-кишечный и дыхательный тракты Поэтому подавление в сенсорных нервах выделения пептидов и / или их активности может быть эффективным при лечении, например, артрита, дерматита, ринита, астмы, цистита, воспаления десен, тромбофлебита, глаукомы, желудочно-кишечных заболеваний или мигрени В патентах США № 4383 999 и № 4514 414, а также в Европейских патентах ЕР 236342 и ЕР 231996 запатентованы некоторые производные N-(4,4дизамещенных-3-бутенил) азагетероциклических карбоновых кислот в качестве ингибиторов поглощения GABA В Европатентах №№ 342635 и 374801 в качестве ингибиторов поглощения GABA запатентованы N-замещенные азагетероцикличсские карбоновые кислоты, в которых соответственно оксимэфирная группа и винил-эфирная группа образуют часть заместителя при атоме азота Кроме того, в заявках WO 9107 389 и WO 9220 658 в качестве ингибиторов поглощения GABA заявлены N-замещенные азациклические карбоновые кислоты В ЕР 221572 запатентовано, что 1-арилоксиалкилпиридин-З-карбоновые кислоты являются ингибиторами поглощения GABA Кроме цитированных выше документов, в патенте США №№ 3074953 раскрыт этиловый эфир 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибонзо[а, d] циклогептєн5-илиден)-1 -пропил)-4-фенил-4пиперидинкарбоновой кислоты в качестве психотропного медикамента Эфирные производные 1замещенных 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислот, аналогичные цитированном выше соединению, описаны в качестве анальгетиков, антиспазматических и психотропных агентов (J Мев Спет 1967, 10, с 627 - 635 и J Org Спет 1962, 27, С 230 - 240) В патентах Японии №№ 49032544 и 48040357, Франции №№ 2121423, Великобритании № 1294550 и Германии № 2101066 раскрыты 1-замещенные 4-диалкиламино-4пиперидинкарбоксамиды в качестве психотропных агентов, для лечения шизофрении и в качестве ингибиторов воспаления Кроме того, в патенте США № 3177211 описаны 10-((аминокарбамил-1пиперидил)алкил)фенотиазины, применяемые как гипотонические, противорвотные, жаропонижающие и седативные агенты В примере 7 конкретно раскрыты соединения 10-(3-(3-карбометокси-1 пиперидил)пропил)фенотиазин и 10-(3-(3карбогексокси-1-1-пиперидил)пропил)фенотиазин Настоящее изобретение относится к новым Nзамещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам и их эфирам формулы (1), (1) 1 ? в которой R и R независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметил, СгСб-алкил или Сі-Сє-алкокси-, У - это группы >N-CH 2 -, > С Н 2 - и л и >С = С Н - ( в ш т о р ы х только подчеркнутый атом участвует в циклической системе, X - это группы -О-, -S-, -CR7R8-, СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, СН2СН2СН2- -CH=CH-NR9-(C=0)-, -O-CH2-, -(С=О)или -(S=O)-, где R7, R8 и R независимо представляют собой атом водорода или Сі-Сє-алкил, г = 1, 2 или 3, m = 1 или 2, причем п = 1, когда m = 1, и п 4 5 = 0, когда m = 2, R и R каждый представляет собой атом водорода или, когда m = 2, могут оба составлять связь, и R6 является гидроксилом или C-i-Cs - алкокси-группой, или их фармацевтически приемлемым солям Соединения формулы 1 могут существовать в виде геометрических и оптических изомеров, причем эта формула включает все изомеры и их смеси Изомеры могут быть разделены с помощью стандартных приемов, таких как хроматографические методики или дробная кристаллизация подходящих солей Предпочтительно, вещества формулы 1 существуют в виде индивидуальных геометрических или оптических изомеров Соединения этого изобретения могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей или, когда группа карбоновой кислоты не этерифицирована, в виде фармацевтически приемлемых солей металлов или аммонийных солей, необязательно алкилированных Примеры таких солей включают аддитивные соли неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат или аналогичные фармацевтически приемлемые аддитивные соли неорганических или органических кислот, и включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в журнале J Pharmaceutical Science, т 66, 2 (1977), который является ссылочным материалом этой заявки Применяемый здесь термин "пациент" относится к любому млекопитающему, которое при лечении может получить облегчение неирогенного воспаления Этот термин особенно относится к людям, но не ограничивается только такими пациентами Показано, что новые соединения формулы (1) подавляют нейрогенное воспаление, которое включает выделение нейропептидов из периферических и центральных окончаний сенсорных Сволокон Это может быть продемонстрировано экспериментально на модельных животных с болью, вызванной формалином, или с отеком на лапе (Уиилер и Коуэн Agents Action, т 34, С 264 269) В этих моделях новые соединения формулы (1) проявляют сильное ингибирующее действие Соединения формулы (1) могут применяться при лечении всех болевых, гиперальгезивных и / или воспалительных состояний, в которых С-волокна играют патофизиологическую роль, вызывая нейрогенную боль или воспаление, то-есть 47396 8 рагидрофуран или толуол, в присутствии основания, например, карбоната калия и катализатора, например, иодида щелочного металла, при температуре вплоть до точки кипения используемого растворителя с обратным холодильником, в течение, например, от 1 до 120ч При получении слож6 ных эфиров, в которых R является алкокси6 группой, вещества формулы (1), в которых R является гидроксилом, могут быть получены путем гидролиза сложноэфирной группы, предпочтительно при комнатной температуре в смеси водного раствора гидроксида щелочного металла и спирта, такого как метанол или этанол, например, в течение от 0,5 до 6ч состояния острой боли, примером которых является мигрень, послеоперационная боль, ожоги, боль после лишая (Zoster) и боль, которая обычно связана с острым воспалением, хронические, болевые и / или воспалительные состояния, примером которых являются различные типы нейропатии (диабетической, послетравматической, токсической), невралгия, ревматический артрит, спондилит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, простатит, боль при раковом заболевании, хроническая головная боль, кашель, астма, хронический панкреатит, воспалительные заболевания кожи, включающие псориаз и аутоиммунный дерматоз, остеопорозная боль Соединения формулы (1) могут быть приготовлены следующим способом Соединения формул 11 и 111 могут быть легко приготовлены с помощью методов, известных специалистам в этой области химии В определенных обстоятельствах может возникнуть необходимость защиты промежуточных веществ, используемых в указанных выше способах, например, вещества формулы 111, под ходящей защищающей группой Например, группа карбоновой кислоты может быть этерифицирована Введение и удаление таких групп описано в книге "Защитные группы в органической химии" (ред J F W McOrme, New York 1973) Фармакологические методы Величины ингибирования боли, вызванной формалином, или опухоли веществами настоящего изобретения оценивали на живых мышах (in vivo) практически по методу Уиилер-Асето и Коуэна (Agents Action т 34, С 265 - 269) Самкам мыши NMR1 весом около 20г делали инъекцию 20мкл 1%-ного формалина в левую заднюю лапу Затем животных помещали на подогретый стол (31 °С) и оценивали болевую реакцию Спустя 1ч животных убивали и выпускали кровь Удаляли левую и правую задние лапы, причем разность веса этих лап использовали в качестве показания отечного отклика в лапе после инъекции формалина В таблице приведены величины ингибирования болевого отклика, вызванного формалином, некоторыми представительными соединениями Таблица Ингибирование болевого отклика, вызванного формалином, при 0,1 мг/кг Соединение формулы 11, в которой R1, R2, X, У и г - такие, как указано выше, и W является подходящей удаляемой группой, такой как галоид, пара-толуол сул ьфонатная или мезилатная группа, может взаимодействовать с азагетероциклическим соединением формулы 111, в которой R4, R5, R6, т и п , - такие, как указано выше Эта реакция алкилирования может быть осуществлена в таком растворителе, как ацетон, ди-бутиловый эфир, 2-бутанон, метилэтилкетон, этилацетат, тет № Примера Ингибирование боли, % 4 50 5 13 7 35 10 35 11 29 Для приведенных выше показаний дозировка может изменяться в зависимости от используемого соединения формулы 1, способа его введения и от желаемого терапевтического эффекта Однако в общем удовлетворительные результаты получаются с дозировкой примерно от 0,5 до 1000мг, предпочтительно примерно от 1 до 500мг вещества формулы 1, которое удобно принимать от 1 до 5 раз в день, необязательно в виде препарата замедленного высвобождения Обычно удобная 47396 для перорального назначения форма дозировки включает примерно от 0,5 до 1000мг, предпочтительно, примерно от 1 до 500 мг вещества формулы 1 в смеси с фармацевтическим носителем или разбавителем Соединения формулы 1 могут назначаться в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли или, если это возможно, в форме соли металла или низшего алкиламмония Такие солевые формы проявляют активность того же порядка, что и активность форм свободного основания Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, причем обычно такие композиции кроме того содержат фармацевтический носитель или разбавитель Композиции, содержащие соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены по традиционным методикам и выпускаются в традиционных формах, например, в капсулах, таблетках, растворах или суспензиях Применяемый фармацевтический носитель может представлять собой традиционный твердый или жидкий носитель Примерами твердых носителей являются лактоза, белая земля, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, смола акации, стеарат магния и стеариновая кислота Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода Аналогично, носитель или разбавитель может включать любой известный из уровня техники материал, замедляющий выделение, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, либо в чистом виде, либо в смеси с воском В случае использования твердого носителя для перорального введения, препарат можно таблетировать, помещать в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или шариков, или он может иметь форму драже или пилюль Количество твердого носителя может изменяться в широких пределах, но обычно оно составляет примерно от 25мг до 1г В случае использования жидкого носителя препарат может иметь форму сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекции, такой как суспензия в водной или неводной жидкости или раствор Обычно соединения этого изобретения распределяют в форму единичной дозировки, включающей 50 - 200мг активного компонента вместе с фармацевтически приемлемым носителем В соответствии с этим изобретением, при назначении пациентам, например, людям, дозировка веществ в качестве лекарства составляет 1 500мг в сутки, например, около 100мг в дозе Типичная таблетка, которая может быть приготовлена с помощью традиционных методик таблетирования, содержит Ядро Активное вещество (как свободное соединение или его соль) 100мг, Коллоидный диоксид кремния р (Аэросил ) 1,5мг Микрокристаллическая целлюлор за (Ависел ) 70мг, Модифицированная целлюлоз7,5мг, 10 ная смола р (Эйси-Ди-Сол ) Стеарат магния Покрытие Гид роксипроп ил метил целлюлоза примерно 9мг, р хМайвацет 9-40 т примерно 0,9мг, R - зарегистрированный товарный знак х - В качестве пластификатора для пленочного покрытия использовали ацилированный моноглицеридДля введение медикамента можно использовать любой способ, при котором активное вещество эффективно транспортируется в соответствующее или желаемое место действия, такой как пероральный или парэнтеральный, например, ректальный, через кожу, подкожный, через нос, внутримышечный, внутривенный, через мочеиспускательный канал, глазной раствор или мазь, причем предпочтительным является пероральный способ ПРИМЕРЫ Способ получения соединений формулы 1 и содержащих их препаратов дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые тем не менее не следует рассматривать, как ограничивающие изобретение Используемые ниже сокращения ТСХ - это тонкослойная хроматография, ТГФ - тетрагидрофуран, CDCI3 - дейтерохлороформ (d-хлф) и d6ДМСО - пердейтеродиметилсульфоксид Структуры соединений подтверждаются либо элементным анализом, либо ПМР спектром, в котором в соответствующем месте представлены пики, приписываемые характерным протонам в анализируемом соединении Химические сдвиги протонов в ПМР спектре (б) даны в миллионных долях (м д) Сокращения в ЯМР с - синглет, д - дублет, т - триплет, м - мультиплет, ш - широкий, Т пл - температура плавления, которая дана в °С, без корректирования Хром ато граф и чес кое разделение на колонке проводили, используя методику, описанную В С Стиллом и др в журнале J Org Chem 1978, т 43, С 2923 - 2925, на силикагеле 60 фирмы Мерк (изделие 9385) Анализ методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) осуществляли, используя колонку 5мкм С18 4 х 250мм, которую элюировали при градиенте от 20 до 80% смесью 0,1% трифторуксусной кислоты (ацетон и 0,1% трифторуксусной кислотой) вода в течение 30 мин при 35°С В качестве исходных материалов использовали либо известные вещества, либо вещества, которые могут быть легко приготовлены по сути известными методами ПРИМЕР 1а Гидрохлорид (R)-1-(3-(10,11дигидро-5Н-ди-бензо[а, d] циклогептан-5-илиден)1-пропил)-3-пиперидинкар-боновой кислоты Раствор циклопропилмагний бромида в сухом тетрагидрофуране был приготовлен из 12,1 г (0,1 моль) циклопропилбромида, 2,45г (0,1 моль) магниевых стружек и 65мл сухого ТГФ В этот раствор в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 10,4г (0,05 моль ) 10,11-дигидро-5Ндибензо- [a, d^HKnorenTeH-5-OHa в 25мл сухого ТГФ, и после завершения добавления смесь кипя 12 11 47396 тят с обратным холодильником в течение 30 мин ПРИМЕР 1с Гидрохлорид 1-(3-(10,11-дигидроРеакционную смесь охлаждают на ледяной бане и 5Н-дибензо-[а,с1]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)осторожно добавляют 50мл насыщенного раство1,2,5,6-тетрагидро-З-пиридинкарбоновой кислоты ра хлорида аммония Смесь нейтрализуют 2 н Т пл 140 - 145°С Вычислено для соляной кислотой и экстрагируют 2 раза диэтилоC24H25NO2XHCIXC3H6O, % вым эфиром (по 200мл) Объединенные органичеС-71,4, Н-7,1, N-3,1, ские экстракты сушат сульфатом натрия, и расНайдено С-71,5, Н - 6,9, N-3,1 творитель выпаривают в вакууме, получая 13,1 г ПРИМЕР 1d Гидрохлорид ^)-1-(3-флуорен-9неочищенного 5-циклопропил-10,11-дигидро-5Нилиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кидибензо- [а,сі]циклогептен-5-ола слоты Указанный выше неочищенный спирт (13,1г) Т пл 217 - 219°С Вычислено для растворяют в 150мл дихлорметана, и по каплям C22H23NO2XHCIXI/4H2O, % добавляют раствор 9,2г (60 ммоль) бромистого С-70,6, Н-6,5, N-3,7, CI-9,5, триметилсилила в 50мл дихлорметана Найдено С - 70,8, Н - 6,6, N - 3,5, CI - 9,4 По завершении добавления смесь перемешиПРИМЕР 1е Гидрохлорид (R)-1-(3-(3-Me™> вают 15 мин при комнатной температуре и добав10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,сі]циклогептен-5ляют 50мл воды Разделяют фазы, и органичеилиден)-1-пропил)-3-пипери-динкарбоновой кискую фазу промывают насыщенным раствором слоты бикарбоната натрия (2 раза по 50мл) ОрганичеТ пл 218 - 221 °С Вычислено для скую фазу сушат сульфатом натрия, и раствориC24H23NO2XHCI, % тель выпаривают в вакууме, получая 16,5г неочиС-72,87, Н-7,35, N-3,40, щенного 5-(3-бром-1 -пропил иден)-10,11 -дигид-роНайдено С - 72,60, Н - 7,58, N - 3,24 5Н-дибензо[а,сі]циклогептена в твердом состояПРИМЕР 2 Натриевая соль 1-(3-(5Ннии дибензо[а,с!]цикло-гептен-5-илиден)-1-пропил)-3пиперидинкарбоновой кислоты Смесь указанного выше неочищенного бромида (6,3г, 20 ммоль), 4,7г (30 ммоль) этилового Раствор циклопропилмагний бромида в сухом эфира (Р)-З-пиперидин-карбоновой кислоты, 5,5г тетрагидрофуране был приготовлен из 8,0г (67 (40 ммоль) карбоната калия и 50 мл ацетона пеммоль) циклопропилбромида, 1,3г (53 ммоль) магремешивают 124 ч при комнатной температуре ниевых стружек и 35мл сухого ТГФ В этот раствор Смесь фильтруют, и растворитель выпаривают в в атмосфере азота по каплям добавляют раствор вакууме Маслянистый остаток очищают на 200г 6,0г (28 ммоль) 5Н-дибензо-[а,сі]циклогептен-5-она силикагеля (элюент - смесь этилаце-тат/н-гептанв 15мл сухого ТГФ, и после завершения добавле1/1) , получая 4,4г этилового эфира (R)-1-(3-(10,11ния смесь кипятят с обратным холодильником в дигидро-5Н-дибензо[а,сі]циклогептен-5-илиден)-1течение 30 мин Реакционную смесь охлаждают пропил)-3пиперидинкарбоновой кислоты в виде на ледяной бане и осторожно добавляют 35мл масла Rf = 0,38 (силикагель, смесь этилацетат/ннасыщенного раствора хлорида аммония Смесь гептан = 1/1) разбавляют 50мл воды и экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром (по 50мл) Объединенные оргаУказанный выше эфир (4,4г, 11 моль) раствонические экстракты промывают водой, сушат ряют в 40мл этанола и добавляют 8,3мл 4 н рассульфатом натрия, и растворитель выпаривают в твора гидроксида натрия Смесь энергично перевакууме, получая 8,6г неочищенного 5мешивают 7ч при комнатной температуре циклопропил-5Н-дибензо[а,сі]циклогеп-тен-5-ола Добавляют 700мл дихлорметана и затем 2,5 н соляную кислоту до значения рН равного 1 РазК указанному выше неочищенному спирту деляют фазы, органическую фазу сушат сульфа(8,6г) добавляют 60мл ледяной уксусной кислоты том магния, и растворитель выпаривают в вакууСмесь охлаждают на ледяной бане и добавляют ме Остаток повторно выпаривают (2 раза) из смесь 30мл ледяной уксусной кислоты и 15мл ацетона и затем растирают со смесью ацетона и 47%-ной бромистоводородной кислоты Смесь диэтилового эфира перемешивают 30 минут, выливают в 300мл воды и экстрагируют 2 раза диэтиловым эфиром (по Твердое вещество выделяют фильтрацией и 100мл) Объединенные органические экстракты сушат на воздухе, получая 2,2г указанного в загопромывают водой, сушат сульфатом натрия, и ловке вещества в твердом состоянии растворитель выпаривают в вакууме, получая 6,8г Т пл 206 - 208°С Вычислено для 5-(3-бром-1 -пропилиден)-5НC24H27NO2XHCI, % дибензо[а,сі]циклогептена в твердом состоянии Т С-72,4, Н - 7,1, N-3,5, пл 88-89°С Найдено С-72,1, Н - 7,3, N-3,3 Следующие соединения были приготовлены Смесь указанного выше бромида (5,0г, 16 по методике, аналогичной описанной в Примере ммоль), 3,2г (20 ммоль) этилового эфира 31а пиперидинкарбоновой кислоты, 7,3г (53 ммоль) карбоната калия и 150мл ацетона кипятят 15ч с ПРИМЕР 1Ь Гидрохлорид (S)-1-(3-(10,11обратным холодильником Смесь фильтруют, и дигидро-5Н-дибензо-[а,сі] циклогептен-5-илиден)растворитель выпаривают в вакууме Масляни1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты стый остаток растворяют в 60мл этилацетата и Т пл 216 - 218°С Спектр ПМР (200МГц, d6промывают 2 н соляной кислотой (2 раза по 30 ДМСО) 5н 1,43(шс, 1Н), 1,78 (шс, 2Н), 1,96 (шс, 1Н) мл) Органическую фазу сушат, и растворитель 2,5 (шд, 1Н, СН-СООН) 2,84 (шм, 2Н) 3,16 (шс, 2Н) выпаривают в вакууме Остаток растворяют в 3 26 (шс, 4Н) 3,34 (с, 4Н) 5,78 (т, 1Н) 7,07 (дд, 1Н, 25мл ацетона, обрабатывают газообразным хлоС=СН-СН2) 7,12-7,29 (м, 7Н) 14 13 47396 ристым водородом, и смесь разбавляют 120мл 1,3г этилового эфира 1-(3-(тиоксантен-9-илиден)диэтилового эфира Растворитель декантируют, и 1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде маслянистый остаток сушат в вакууме, получая масла Rf = 0,21 (силикагель, дихлорме5,6г гидрохлорида этилового эфира 1-(3-(5Нтан/метанол = 98 2) дибензо[а,с!]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3Указанный выше эфир (0,74г, 1,8 ммоль) распиперидинкарбоновой кислоты в аморфного твертворяют в 25мл этанола и добавляют 6мл 40%дого вещества ного раствора гидроксида натрия Смесь кипятят 1 ч с обратным холодильником Добавляют 25мл Указанный выше эфир (4,5г, 11 ммоль) рас10%-ной соляной кислоты и затем 150мл дихлортворяют в 80мл этааола и добавляют 180 мл 32%метана Разделяют фазы, и органическую фазу ного раствора гидроксида натрия Смесь кипятят 1 промывают водой, сушат сульфатом магния, и ч с обратным холодильником Добавляют к охларастворитель выпаривают в вакууме, получая 0,6г жденной реакционной смеси дихлорметан и этилуказанного в заголовке вещества в твердом соацетат Разделяют фазы, и водную фазу обрабастоянии Т пл 150-160°С Образец растворяют в тывают активированным костным углем и ацетоне и осаждают диэтиловым эфиром Обрафильтруют через миллипористый фильтр зовавшееся твердое вещество выделяют фильт(0,22мкм) Растворитель выпаривают из фильтрарацией и сушат в вакууме та в вакууме Остаток растворяют в смеси воды и дихлорметана (1 3) Разделяют фазы, органичеВычислено для C22H23NO2S х HCI х 0,5Н2О, % скую фазу сушат сульфатом магния, и раствориС-64,3, Н - 6,1, N-3,4, тель выпаривают в вакууме Остаток растворяют в Найдено С - 64,0, Н - 6,2, N - 3,5 воде и сушат вымораживанием, получая 3,0г укаСпектр ПМР (в сі-хлф)5н 5,74 (т,1Н) занного в заголовке вещества в аморфном тверПРИМЕР 4 Гидрохлорид (R)-1-(3-(10,11дом состоянии дигидро-5Н-дибензо-[Ь, f] азопин-5-ил)-1-пропил)3-пиперидинкарбоновой кислоты Спектр ПМР (в сШ-ДМСО) 5 5,47 (т, 1Н), 6,94 (с, 2Н) К раствору 10,11-дигидро-5Н-дибензо-[Ь, 1]азепина (8,1 г, 40 ммоль) в 60мл дибутилового ПРИМЕР 3 Гидрохлорид 1-(3-(тиоксантен-9эфира, сохраняемого в атмосфере азота, остоилиден)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кирожно добавляют 1,6г (40 ммоль) 60%-ной дисслоты персии гидрида натрия в масле Реакционную Раствор циклопропилмагний бромида в сухом смесь кипятят с обратным холодильником в течететрагидро-фуране был приготовлен из 18,2г (150 ние 4 ч и затем дают ей охладиться до 80°С Доммоль) циклопропилбромида, 2,9г (150 ммоль) бавляли 10,7г (48 ммоль) З-бром-1-про-пил тетрамагниевых стружек и 80мл сухого ТГФ В этот расгидро-2-пиранилового эфира, и смесь кипятят с твор в атмосфере азота по каплям добавляют обратным холодильником в течение 16 ч К охлараствор 12,7г (60 ммоль) тиоксантен-9-она в 70мл жденной реакционной смеси добавляют 20мл восухого ТГФ, и после завершения добавления ды, и разделяют фазы Растворитель выпаривают смесь кипятят с обратным холодильником в течеиз органической фазы, и остаток растворяют в ние 20 мин Реакционную смесь охлаждают на смеси 150мл метанола и 50мл 4 н соляной кислоледяной бане и осторожно добавляют 70мл наты Смесь кипятят с обратным холодильником в сыщенного раствора хлорида аммония Смесь течение 15 мин и затем перемешивают 1 ч при разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 2 раза комнатной температуре Добавляют 250мл воды, диэтиловым эфиром (по 100мл) Объединенные и смесь экстрагируют 2 раза этилацетатом (по органические экстракты промывают водой, сушат 200мл) Объединенные органические экстракты сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворивакууме, получая 25,2г неочищенного 9тель выпаривают в вакууме При этом получают циклопропил-9Н-тиоксантен-9-ола остаток, который дополнительно очищают хромаК указанному выше неочищенному спирту тографически на силикагеле (200г), элюируемом (25,2г) добавляют 120мл ледяной уксусной кислосмесью н-гептана и этилацетата (3 2) Получают ты Смесь охлаждают на ледяной бане и добав5,5г 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-[Ь, 1]азепин-5ляют смесь 60мл ледяной уксусной кислоты и ил)-1-пропанола в виде масла Rf = 0,30 (силика30мл 47%-ной бромистоводородной кислоты гель, н-гептан/этил ацетат = 1 1) Смесь перемешивают 30 минут, выливают в 600мл воды и экстрагируют 3 раза диэтиловым Указанный выше спирт (3,0г, 12 ммоль) расэфиром (по 200мл) Объединенные органические творяют в 100мл толуола и добавляют 4,0мл триэкстракты промывают водой, сушат сульфатом этиламина По каплям добавляют 1,5г (19 ммоль) натрия, и растворитель выпаривают в вакууме, хлористого метансульфонила, и по завершении получая 19,5г неочищенного 9-(3-бром-1 добавления реакционную смесь перемешивают 2 пропилиден)-9Н-тиоксантена, Rf = 0,35 (силикач Добавляют воду и разделяют фазы Органичегель, ТГФ/гептан = 1 9) скую фазу сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают в вакууме, получая остаток, коСмесь указанного выше бромида (2,0г, 6,3 торый растворяют в 50мл ацетона В этот раствор ммоль), 1,2г (6,3 ммоль) этилового эфира 3добавляют 5,4г (18 ммоль) тартрата этилового пиперидинкарбоновой кислоты, 2,9г (21 ммоль) эфира ^)-3-пиперидинкарбоновой кислоты и 4,1 г карбоната калия и 60 мл ацетона перемешивают 3 (30 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с ч и затем кипятят 16 ч с обратным холодильником обратным холодильником в течение 3 суток СмеСмесь фильтруют, и растворитель выпаривают в си дают охладиться, затем ее фильтруют, и расвакууме Маслянистый остаток очищают на силитворитель выпаривают в вакууме, получая остакагеле (дихлорметан/метанол - 98 2), получая 16 15 47396 ток, который растворяют в диэтиловом эфире добавления реакционную смесь перемешивают 2 Полученную смесь экстрагируют 2 раза 5%-ным ч Добавляют воду и разделяют фазы Органичераствором винной кислоты (по 100мл) Объедискую фазу сушат сульфатом магния, и раствориненные водные экстракты промывают диэтиловым тель выпаривают в вакууме, получая остаток, коэфиром, причем значение рН доводят до 7-8 доторый растворяют в 85 мл ацетона В этот раствор бавлением раствора карбоната калия Нейтралидобавляют 9,0г (30 ммоль) тартрата этилового зованную водную смесь 2 раза экстрагируют этилэфира ^)-3-пиперидинкарбоновой кислоты и 7,0г ацетатом (по 200мл) Объединенные (51 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с этилацетатные экстракты промывают водой, расобратным холодильником в течение 16 ч После солом и сушат сульфатом магния Растворитель охлаждения до комнатной температуры смесь выпаривают в вакууме, получая остаток, который фильтруют через целит, и растворитель удаляют растворяют в диэтиловом эфире (50 мл) , Полувыпариванием Остаток растворяют в 100мл дичают 2,8 г этилового эфира (R)-1-(3-(10,11этилового эфира и экстрагируют 3 раза 5%-ным дигидро-5Н-дибензо-[Ь, 1]азепин-5-ил)-1 -пропил)-3раствором винной кислоты (по 125мл) Объедипиперидинкарбоновой кислоты в виде масла ненные водные экстракты промывают диэтиловым эфиром, причем значение рН доводят до значения Указанный выше эфир (2,8г, 7,1 ммоль) рас7 - 8 добавлением раствора карбоната калия творяют в 10мл этанола и добавляют 5,3мл 4 Нейтрализованную водную смесь 4 раза экстрагин раствора гидроксида натрия Смесь перемешируют этилацетатом (по 200мл) Объединенные вают 10 ч при комнатной температуре и добавляэтилацетат-ные экстракты промывают водой, расют концентрированную соляную кислоту до кислой солом и сушат сульфатом магния Растворитель реакции (значение рН 1) Образовавшуюся смесь выпаривают в вакууме, получая остаток, который экстрагируют 300мл дихлорметана, и органичерастворяют в диэтиловом эфире (50мл) Получаский экстракт сушат сульфатом магния Раствориют 2,6г (32%) этилового эфира 1-(4-(10,11тель выпаривают в вакууме, получая пенистый Дигидро-5Н-ди-бензо-[Ь, 1]азопин-5-ил)-1 -бутил)-3остаток, который повторно выпаривают с ацетопиперидинкарбоновой кислоты в виде масла Этот ном В результате получают 2,3г указанного в заостаток дополнительно очищают хроматографиголовке вещества в аморфном твердом состоячески на силикагеле (65г), элюируемом смесью нии дих-лорметана и метанола (99,2 0,8) Rf = 0,20 Вычислено для C23H28N2O2 х HCI х Н2О, % (силикагель, н-гептан/этил ацетат = 1 1) С-65,9, Н-7,5, N-6,7, Найдено С-66,1, Н-7,6, N-6,2 Указанный выше эфир (1,5г, 3,7 ммоль) расПРИМЕР 5 Гидрохлорид (R)-1-(4-(10,11творяют в 10мл этанола и добавляют раствор дигидро-5Н-дибензо-[Ь, 1]азепин-5-ил)-1-бутил)-30,52г гидроксида натрия в 2мл воды Смесь перепиперидинкарбоновой кислоты мешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до К раствору 10,11-дигидро-5Н-дибензо-[Ь, значения рН меньше 1 (2мл) Добавляют 75мл 1]азепина (16,2г, 83 ммоль) в 120мл дибутилового дихлорметана и затем 50мл воды, и фазы раздеэфира, сохраняемого в атмосфере азота, остоляют Органическую фазу сушат сульфатом магрожно добавляют 3,2г (80 ммоль) 60%-ной дисния, и растворитель выпаривают в вакууме К осперсии гидрида натрия в масле Реакционную татку добавляют 15мл ацетона, который повторно смесь кипятят с обратным холодильником в течевыпаривают К сухому белому продукту добавляние 4 ч и затем дают ей охладиться до 80°С Доют 30 мл ацетона и после фильтрации и сушки бавляют 18,5г (96 ммоль) 4-хлор-1получают 1,3г (84%) указанного в заголовке вещебутилтетрагидро-2-пиранилового эфира, и смесь ства в виде твердого белого вещества Т пл 222кипятят с обратным холодильником в течение 16 224°С ч К охлажденной до комнатной температуры реакционной смеси добавляют 40мл воды, и раздеВычислено для C24H30N2O2 х HCI, % ляют фазы Выпаривают органическую фазу досуС-69,47, Н - 7,53, Н-6,75, ха, и остаток растворяют в смеси 300мл метанола Найдено С - 69,26, Н - 7,88, N - 6,50 и 100мл 4 н соляной кислоты Смесь кипятят с ПРИМЕР 6 Гидрохлорид (R)-1-(2-(10,11обратным холодильником в течение 15 мин и задигидро-5Н-ди-бензо-[Ь, 1]азепин-5-ил) этил)-3тем перемешивают 1 ч при комнатной температупиперидинкарбоновой кислоты ре Добавляют 500 мл воды, и смесь экстрагируют В круглодонной колбе емкостью 500мл, обо6 раз этилацетатом (по 200мл) Объединенные рудованной магнитной мешалкой, термометром, органические экстракты сушат сульфатом натрия, капельной воронкой и скруббером, растворяют фильтруют и растворитель выпаривают При этом 19,5г (100 ммоль) 10,11-дигидро-5Н-дибензо-[Ь, получают остаток, который очищают хроматогра1]азепина в 100 мл сухого толуола Медленно дофически на силикагеле (400г), элюируемом смебавляют 13,6г (120 ммоль) хлорацетилхлорида сью н-гептана и этилацетат (3 2) Получают 13,1 г Реакционную смесь нагревают при 95°С в течение (59%) 4-(10,11-ди-гидро-5Н-дибензо-[Ь, 1]азепин-530 мин и затем дают ей охладиться до комнатной ил)-1-бутанола в виде масла, которое затвердеватемпературы При перемешивании добавляют ет при стоянии в холодильнике в течение ночи Rf 50мл 0,2 н раствора гидроксида натрия Добав= 0,34 (силикагель, н-гептан/этил ацетат = 1 1) ляют еще 100мл толуола, и разделяют фазы ОрУказанный выше спирт (5,4г, 20 ммоль) растворяганическую фазу промывают 3 раза по 50мл 0,2 н ют в 160мл толуола и добавляют 7,0мл триэтилараствора гидроксида натрия, до тех пор пока знамина По каплям добавляют 2,5мл (32 ммоль) чение рН не превысит 10, и затем 3 раза водой по хлористого метансульфонила, и по завершении 50мл и 50мл рассола После высушивания суль 18 17 47396 фатом магния органическую фазу выпаривают в пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты вакууме, получая маслянистый остаток, который В круглодонной колбе емкостью 100мл, обокристаллизуется при выдерживании в течение рудованной магнитной мешалкой, термометром, ночи Продукт получают с количественным выхокапельной воронкой и вводом азота, растворяют дом и используют в последующих реакциях без 1,3г (5,6 ммоль) 3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензоочистки [Ь, 1]азепина в 30мл сухого толуола Медленно добавляют в токе азота 1,01 г (6,7 ммоль) этилмаУказанный выше неочищенный амид (20г, 74 лонилхлорида Реакционную смесь кипятят с обммоль) в атмосфере азота растворяют в 150мл ратным холодильником в течение 2 ч и затем дасухого ТГФ и охлаждают до 5°С Добавляют борют ей охладиться до комнатной температуры При гидрид натрия (2,3г, 60 ммоль) и затем по каплям перемешивании добавляют 2,5мл 0,2 н раствора вводят 9,4мл (76 ммоль) эфирата трехфтористого гидроксида натрия Добавляют еще 100мл толуобора BF3 Et20 Реакционную смесь перемешивала, и разделяют фазы Органическую фазу проют в течение ночи, добавляют дополнительные мывают 3 раза по 50мл воды и 50мл рассола Поколичества боргидрида натрия (2,0г, 53 ммоль) и сле высушивания сульфатом магния эфирата трехфтористого бора (6мл, 49 ммоль) и органическую фазу выпаривают в вакууме, полупродолжают перемешивание в течение ночи По чая маслянистый остаток Продукт получают с каплям добавляют 20мл метанола, и перемешиколичественным выходом и используют в послевание продолжают 1 ч Добавляют 20мл воды, дующих реакциях без очистки чтобы растворить осадок, и затем 100мл этилацетата Разделяют фазы, и водную фазу экстрагиВ круглодонную колбу емкостью 250мл, оборуют 2 раза этилацетатом (по 100мл) Объедирудованную магнитной мешалкой, термометром и ненные органические экстракты промывают водой капельной воронкой, помещают 920мг (24 ммоль) (4 раза по 100мл) и 100мл рассола Растворитель литийалюминий гидрида Добавляют 40мл сухого выпаривают в вакууме, и остаток дважды отпаритолуола в токе азота и затем медленно добавляют вают с толуолом Полученный сырой продукт 4мл тетрагидрофурана Используя баню с ледяочищают хроматографически на колонке с силиканой водой, доводят температуру смеси до 15 гелем (400г) , элюируемой дихлорметаном Полу25°С Указанный выше амид (2,1 г, 6,1 ммоль) расчают 15,Ог (79%) 5-(2-хлорэтил)-10,11-дигидро-5Нтворяют в 12мл сухого ТГФ и медленно добавляют дибензо-[Ь, 1]азепина Rf = 0,70 (силика-гель, дик суспензии литийалюминий гидрида и поддержихлорметан) вают температуру при 20 - 25°С Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатУказанный выше хлорид (10,Ог, 39 ммоль) ной температуре По каплям добавляют 1 мл ворастворяют в 175мл толуола и добавляют 3,3г ды, затем 1 м 4 н гидроксида натрия и окончайодистого калия В этот раствор добавляют 18,0г тельно 3 мл воды Образовавшийся осадок (60 ммоль) тартрата этилового эфира (R)-3отфильтровывают на целите, и толуольный распиперидинкарбоновой кислоты и 14,0г (120 ммоль) твор сушат сульфатом магния Сырой продукт карбоната калия, и смесь кипятят с обратным хоочищают хроматографически на колонке с силикалодильником в течение 72 ч После охлаждения гелем (75г), элюируемой гептаном и этилацетатом до комнатной температуры смесь фильтруют че= (1 1) Получают 0,9г (50%) 3-(3-хпор-10,11рез целит, и растворитель удаляют выпариванидигидро-5Н-дибензо-[Ь, 1]азепин-5-ил)-1ем Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (ЗООг), элюируемой смесью пропанола в виде масла Rf = 0,36 (силикагель, нн-гептана и этилаце-тата (1 1) Получают 1,6г гептан/эти л ацетат = 1 1) (11%) этилового эфира (Р)-1-(2-(10,11-дигидро-5НУказанный выше спирт (870 мг, 3 ммоль) расдибензо-[Ь, 1]азепин-5-ил)-3-пиперидинкарбоновой творяют в 25 мл толуола и добавляют 1,0 мл трикислоты в виде масла Rf = 0,34 (силикагель, нэтиламина По каплям добавляют 0,5 мл (6 ммоль) гептан/эти л ацетат = 1 1) хлористого метансульфонила, и реакционную смесь перемешивают 2ч Добавляют 100 мл воды, Указанный выше эфир (1,28г, 3,4 ммоль) расзатем еще дополнительное количество (100 мл) творяют в 10мл этанола и добавляют раствор толуола и разделяют фазы Органическую фазу 0,52г гидроксида натрия в 2мл воды Смесь пересушат сульфатом магния, и растворитель выпаримешивают 2 ч при комнатной температуре и довают в вакууме, получая остаток, который раствобавляют концентрированную соляную кислоту до ряют в 50 мл метилэтилкетона В этот раствор значения рН меньше 1 (2мл) Добавляют 75мл добавляют 1,4 г (4,7 ммоль) тартрата этилового дихлорметана и затем 50мл воды, и фазы раздеэфира ^)-3-пиперидинкарбоновой кислоты и 1,0 г ляют Органическую фазу сушат сульфатом маг(7,2 ммоль) карбоната калия, и смесь кипятят с ния, и растворитель выпаривают в вакууме К особратным холодильником в течение 24 ч и перетатку добавляют 15мл ацетона, который повторно мешивают при комнатной температуре 24 ч Повыпаривают К сухому белому продукту добавлясле фильтрации через целит, растворитель удают 30мл ацетона и после фильтрации и сушки ляют выпариванием Остаток очищают получают 1,1 г (80%) указанного в заголовке вещехроматографически на колонке с силикагелем (100 ства в виде твердого белого вещества Т пл 246г), элюируемой смесью гептана и этилацетата (1 248°С 1) Получают 1,0г (79%) этилового эфира (R)-1-(3Вычислено для C22H26N2O2 х НС1х1х4Н2О, % (3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо-[Ь, 1]азепин-5С-67,44, Н - 7,02, N-7,15, ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в Найдено С - 67,72, Н - 7,23, N - 7,01 виде масла Rf = 0,34 (силикагель, нПРИМЕР 7 Гидрохлорид (R)-1-(3-(3-xnopгептан/эти л ацетат = 1 1) 10,11 -дигидро-5Н-дибензо-[Ь, 1]азепин-5-ил)-1 20 19 47396 Указанный выше эфир (500 мг, 1,2 ммоль) Органическую фазу сушат сульфатом магния, и растворяют в 4 мл этанола и добавляют раствор растворитель выпаривают в вакууме Остаток кри0,2 г гидроксида натрия в 1 мл воды Смесь пересталлизуется при добавлении диэтилового эфира мешивают 2 ч при комнатной температуре и дои затем небольшого количества дихлорметана В бавляют концентрированную соляную кислоту до результате получают после фильтрации и сушки значения рН меньше 1 (0,75 мл) Добавляют 75мл 0,3 г (18%) указанного в заголовке вещества в видихлорметана и затем 50 мл воды, и фазы раздеде белого твердого вещества При последующем ляют Органическую фазу сушат сульфатом магповторном выпаривании фильтрата получают 1,08 ния, и растворитель выпаривают в вакууме При г (62%) продукта Т пл 123-128°С добавлении этилацетата остаток кристаллизуется, Вычислено для C21H25N2O2X HCIx5/4H 2 O, % давая после фильтрации и сушки 0,4 г (68%) укаС-58,95, Н-6,43, N-6,55, занного в заголовке вещества в виде твердого Найдено С - 59,19, Н - 6,52, N - 6,17 белого вещества Т пл 135-138°С По методике, аналогичной описанной в Примере 8а, были приготовлены следующие соединеВычислено для C23H27N2O2 х HCI х 3/4 Н2О, % ния С-61,48, Н - 6,57, N-6,23, Найдено С - 61,35, Н - 6,67, N - 5,70 ПРИМЕР 8Ь Гидрохлорид (R)-1-(3-(2трифторметил-1 ОН-фенотиазин-10-ил)-1 -пропил)ПРИМЕР 8а Гидрохлорид (R)-1-(3-(10H3-пиперидинкарбоновой кислоты Т пл 198 фенотиазин-10-ил)-1 -пропил)-3200°С Спектр ПМР (200МГц, сШ-ДМСО) 5 Н 1,45 пиперидинкарбоновой кислоты (шс, 1Н), 1,79 - 2,13 (шм, 4Н), 2,76 - 3,44 (шм, 8Н) К раствору фенотиазина (4,0г, 20 ммоль) в 4,06(т, 2Н) 7,02 (т1Н) 7 12-7,42 (м, 6Н) 100мл сухого диметилформамида, в атмосфере азота, осторожно добавляют 1,0 г (25 ммоль) 60%ПРИМЕР 8с Гидрохлорид (R)-1-(3-(5-OKCOной дисперсии гидрида нетрия в масле Реакцион10Н-фенотиа-зин-10-ил)-1 -пропил)-3ную смесь оставляют перемешиваться в течение пиперидинкарбоновой кислоты 15 мин Добавляют 8,0 г (50 ммоль) 1-бром-ЗВ 40 мл ледяной уксусной кислоты растворяют хлорпро-пана, и смесь оставляют перемешивать2,0 г (7 ммоль) 10-(3-хлорпропил)-10Нся в течение ночи Добавляют 2,0г (40 ммоль) фенотиазина, добавляют 2,25 мл 22 ммоль) 30%хлористого аммония, затем продолжают переменой перекиси водорода, и смесь перемешивают 48 шивать в течение 30 мин , и смесь выливают в 300 часов в атмосфере азота Реакционную смесь мл воды Смесь экстрагируют 2 раза дихлорметаоставляют перемешиваться в течение ночи Выном (по 200 мл) Объединенные органические экспавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и тракты сушат сульфатом магния, фильтруют, и промывают 2 раза водой (по 20 мл), 2 раза диэтирастворитель выпаривают При этом получают ловым эфиром (по 50 мл) и сушат в вакууме Выостаток, который очищают хроматографически на ход 10-(3-хлорпропил)-10Н-фенотиазин-5-оксида в колонке с силикагелем (250 г), элюируемой смевиде светло-коричневых кристаллов составляет сью н-гептана и этилацетата (9 1) Получают 4,4 г 1,38 г (64%) Т пл 171 - 173°С Спектр ПМР (80%) 10-(3-хлорпропил)-10Н-фенотиазина в виде (200МГц, сШ-хлф) 5н 2,35 (м, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 4,43 масла Rf = 0,55 (силикагель, н-гептан/этил ацетат (т, 2Н), 7 25 (т, 2Н) 7,40 (д,2Н) 7,61 (дт, 2Н) 8, 09 = 1 1) (ДД, 2Н) Растворяют в 100 мл метилэтилкетона Юг (60 Указанное в заголовке вещество получают по ммоль) йодистого калия и кипятят с обратным хометодике, аналогичной описанной в Примере 8а, лодильником в течение 1 ч Добавляют указанный используя, вместо 10-(3-хлор-пропил)-10Нвыше хлорид (2,64г, 90 ммоль) в растворе 10мл фенотиазина, 10-(3-хлорпропил)-10Н-фенотиметилэтилкетона, и смесь кипятят с обратным азин-5-оксид Т пл выше 280°С холодильником в течение 3 ч После охлаждения Спектр ПМР (400 МГц, сШ-ДМСО) 5 Н 1,46 (шд, примерно до 60°С добавляют 2,64г (9 ммоль) тар1Н) , 1,84(шс, 2Н), 2,01 (шд, 1Н), 2,28 (шс,2Н) 3,39 трата этилового эфира (R)-3(шм, 2Н) 3,54(шд, 1Н) 4,39 (т,2Н, N-CH2CH2-) 7,41 (м, 2Н) 7,79 (д, 4Н) 8,03(д,2Н) 10,95 (шс, 1Н) 12,85 пиперидинкарбоновой кислоты и 2,0 г (14 ммоль) (шс, 1Н) карбоната калия Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов и оставляют переПРИМЕР 9 Гидрохлорид (R)-1-(3-(10Hмешиваться при комнатной температуре 24 ч Пофеноксазин-10-ил)-1 -пропил)-3сле фильтрации смеси через целит растворитель пиперидинкарбоновой кислоты удаляют выпариванием Остаток очищают хромаК раствору феноксазина (3,7г, 20 ммоль) в 100 тографически на колонке с силикагелем (150 г), мл сухого диметилформамида в атмосфере азота, элюируемой смесью гептана и этилацетата (6 4) осторожно добавляют 1,2 г (30 ммоль) 60%-ной Получают 2,5 г (87%) этилового эфира (R)-1-(3дисперсии гидрида натрия в масле Реакционную (1 ОН-фенотиазин-10-ил)-1 -пропил)-3смесь оставляют перемешиваться в течение 15 пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла Rf = мин Добавляют 8,0 г (50 ммоль) 1- бром-30,20 (силикагель, н-гептин/этилацетат = 1 1) хлорпропан, и смесь оставляют перемешиваться в течение ночи Добавляют 2,0 г (40 ммоль) хлориУказанный выше эфир (1,7 г, 4,3 ммоль) расстого аммония, затем продолжают перемешивать творяют в 15 мл этанола и добавляют 0,63 г гидв течение 30 мин, и смесь выливают в 300 мл вороксида натрия в 2,5 мл воды Смесь перемешиды Смесь экстрагируют 2 раза дихлорметаном вают 2 ч при комнатной температуре и добавляют (по 200 мл) Объединенные органические экстракконцентрированную соляную кислоту до значения ты сушат сульфатом магния, фильтруют, и расрН меньше 1 (2,5мл) Добавляют 100 мл дихлортворитель выпаривают в вакууме При этом полуметана, затем 50 мл воды, и разделяют фазы 22 21 47396 чают с количественным выходом 10-(3ток, который очищают хроматографически на кохлорпропил)-10Н-феноксазин в виде масла, и ислонке силикагелем (200 г), элюируемой смесью hiпользуют его без дополнительной очистки Rf = re пта на и этилацетата (3 2) Получают 5,5 г (54%) 0,68 (силикагель, н-гептан/этил ацетат = 1 1) 3-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо-[Ь, 1]азепин-5-ил)-1 пропанола в виде масла, которое затвердевает Растворяют в 100 мл метилэтилкетона 10 г (60 при охлаждении в холодильнике в течение ночи ммоль) йодистого калия и кипятят с обратным хоRf = 0,30 (силикагель, н-гептан/этил-ацетат - 1 1) лодильником в течение 1 ч Добавляют указанный выше хлорид (5,2 г, 20 ммоль) в растворе 10 мл Указанный выше спирт (2,5 г, 9,9 ммоль) расметилэтилкетона, и смесь кипятят с обратным творяют в 20 мл сухого ТГФ и в атмосфере азота холодильником в течение 3 ч После охлаждения добавляют 2,0 мл триэтиламина По каплям допримерно до 60°С добавляют 5,3 г (1,8 ммоль) бавляют 0,77 мл (9,9 ммоль) хлористого метантартрата этилового эфира (В,) -3сульфонила, и по завершении добавления реакпиперидинкарбоновой кислоты и 4,0 г (28 ммоль) ционную смесь перемешивают 45 мин и затем карбоната калия Смесь кипятят с обратным холофильтруют Добавляют к фильтрату 3,4 мл тридильником в течение 24 часов и оставляют переэтиламина и затем добавляют 4,55 г (15 ммоль) мешиваться при комнатной температуре 24 ч Потартрата этилового эфира (З)-З-пиперидинкарбосле фильтрации смеси через целит растворитель новой кислоты Смесь кипятят с обратным холоудаляют выпариванием в вакууме Остаток очидиьником в течение 48 ч и выдерживают ее 7 сущают хрома-тографически на колонке с силикагеток при комнатной температуре После фильтралем (250 г), элюируемой смесью гептана и этилции через целит, растворитель выпаривают в ацетата (1 1) Получают 5,2 г (67%) этилового вакууме, получая остаток, который дополнительно эфира (R)-1 -(3-(1 ОН-феноксазин-10-ил)-1 -пропил)очищают хроматографически на колонке силика3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла гелем (200 г), элюируемой смесью дихлорметана ДІ=0,25 (силикагель, Н-гептан/эти л ацетат = 1 1) и метанола (9 1) Получают 0,4 г (9%) этилового эфира (S)-1 -3-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо-[Ь, Указанный выше эфир (2,34 г, 6 ммоль) рас1]азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой творяют в 25 мл этанола и добавляют раствор 0,9 кислоты в виде масла Rf = 0,30 (силикагель, диг гидроксида натрия в 3,5 мл воды Смесь перехлорметан / метанол= 9 1) мешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют концентрированную соляную кислоту до Указанный выше эфир (0,35 г, 0,89 ммоль) значения рН меньше 1 (3,5 мл) Добавляют 100 мл растворяют в 3 мл этанола и добавляют 0,26 мл дихлорметана, затем 70 мл воды, и разделяют 12 н раствора гидроксида натрия Смесь перемефазы Органическую фазу сушат сульфатом магшивают 1,5 ч при комнатной температуре и дония, и растворитель выпаривают в вакууме, полубавляют 4 н соляную кислоту до значения рН ничая 1,8 г (77%) продукта Для дополнительной же 1 (1 мл) Добавляют 50 мл дихлорметана, и очистки продукта его промывают диэтиловым разделяют фазы Органическую фазу сушат эфиром, этилацетатом и затем ацетоном, получая сульфатом магния, и растворитель выпаривают в 1,2 г (50%) указанного в заголовке вещества Т вакууме Остаток повторно выпаривают 2 раза с пл 217-220°С ацетоном В результате получают после высушивания 0,2 г (62%) указанного в заголовке вещества ВыЧИСЛеНО ДЛЯ C21H24N2O3XHCI, % в виде белого аморфного продукта С-64,86, Н - 6,48, N-7,20, Найдено С - 64,56, Н - 6,70, N - 6,89 Время удерживания при ЖХВР равно 21,36 мин ПРИМЕР 10 Гидрохлорид (S)-1-(3-(10,11дигидро-5Н-дибензо-[Ь, 1]азепин-5-ил)-1 -пропил)-3Вычислено для C23H28N2O2XHCIX3/4H2O, % пиперидинкарбоновой кислоты С-66,65, Н-7,42, N-6,76, К раствору 10,11-дигидро-5Н-дибензо-[Ь, f] Найдено С - 66,99, Н - 7,48, N - 6,36 азепина (8,1 г, 40 ммоль) в 60 мл дибутилового ПРИМЕР 11 Гидрохлорид 1-(3-(10,11-дигидроэфира, сохраняемого в атмосфере азота, осто5Н-дибензо-[Ь, 1]азепин-5-ил)-1-пропил)-3рожно добавляют 1,6 г (40 ммоль) 60%-ной диспирролидинкарбоновой кислоты персии гидрида натрия в масле Реакционную 3-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо-[Ь, 1]азепин-5смесь кипятят с обратным холодильником в течеил)-1-пропанол (2,0 г, 7,9 ммоль), приготовленный ние 4 ч и затем дают ей охладиться до 80°С Докак описано в Примере 10, растворяют в 25 мл бавляют 10,7 г (48 ммоль) З-бром-1-пропил тетрасухого ТГФ и в атмосфере азота добавляют 2,75 гидро-2-пиранилового эфира, и смесь кипятят с мл триэтиламина По каплям добавляют 0,61 мл обратным холодильником в течение 16 ч После (7,9 ммоль) хлористого метансульфонила, и по охлаждения реакционной смеси до комнатной завершении добавления реакционную смесь петемпературы добавляют 20 мл воды, и разделяют ремешивают 45 мин и затем фильтруют Добавфазы Растворитель выпаривают досуха из оргаляют к фильтрату 2,4г (12 ммоль) метилового нической фазы, и остаток растворяют в смеси 150 эфира 3-пирролидинуксусной кислоты Смесь кимл метанола и 50 мл 4 н соляной кислоты Смесь пятят с обратным холодильником в течение 4 ч и кипятят с обратным холодильником в течение 15 перемешивают ее 48 ч при комнатной температумин и затем перемешивают 1 ч при комнатной ре Добавляют 2,2 мл триэтиламина, и смесь китемпературе Добавляют 250 мл воды, и смесь пятят с обратным холодильником в течение 24 ч экстрагируют 2 раза этилацетатом (по 200 мл) После охлаждения до комнатной температуры, Объединенные органические экстракты сушат растворитель выпаривают в вакууме Остаток сульфатом натрия, фильтруют и растворитель очищают хроматографически на колонке с силикавыпаривают в вакууме При этом получают остагелем (125 г), элюируемой смесью дихлорметана 24 23 47396 и метанола (9 1) Получают 0,9 г (27%) метиловосырой продукт очищают хроматографически на го эфира 1 -3-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо-[Ь, колонке с силикагелем (200 г), элюируемой ди1]азепин-5-ил) -1-пропил)-3-пирролидинуксусной хлорметаном Получают 0,8г (13%) 3-бром-1-(11Нкислоты в виде масле, Rf = 0,15 (силикагель, ди10-окса-5-аза-5Н-ди-бензо[а, сі]циклогептен-5-ил)хлорметан/метанол/уксусная кислота = 20 2 1) 1-пропана, Rf = 0,62 (силикагель дихлорметан) Указанный выше эфир (0,85 г, 2,2 ммоль) расРастворяют в 50 мл метилэтилкетона 3 г (18 творяют в 6мл этанола и добавляют 0,5 н раствор ммоль) йодистого калия и кипятят с обратным хогидроксида натрия При непрерывном добавлении лодильником в течение 30 мин Добавляют ука0,25 н гидроксида натрия поддерживают рН смеси занный выше бромид (0,8 г, 2,5 ммоль) в растворе примерно 12 в течение 3 суток Добавляют раз20 мл метилэтилкетона, и смесь кипятят с обратбавленную (примерно 1 н) соляную кислоту до ным холодильником в течение 90 мин После охзначения рН = 7, и растворитель выпаривают в лаждения примерно до 60°С добавляют 0,8 г (2,7 вакууме Остаток очищают хроматографически на ммоль) тартрата этилового эфира (R)-3колонке с силикагелем (50 г), элюируемой смесью пиперидинкарбоновой кислоты и 0,62 г (5,3 ммоль) дихлорметана, метанола и уксусной кислоты (20 2 карбоната калия Смесь кипятят с обратным холо1) Фракции продукта выпаривают с дихлорметадильником в течение 24 часов и оставляют переном В результате получают 0,04 г (3,8%) 1-3мешиваться при комнатной температуре 24 ч По(10,11 -дигидро-5Н-дибензо-[Ь, 1]азепин-5-ил)-1 сле фильтрации смеси через целит растворитель пропил)-3-пирролидинуксусной кислоты в виде удаляют выпариванием Остаток очищают хромааморфного продукта тографически на колонке с силикагелем (100 г), элюируемой смесью гептана и этилацетата (1 1) Время удерживания при ЖХВР равно 21,66 Получают 0,4 г (37%) этилового эфира (R)-1-(3мин Спектр ПМР (400МГц, сШ-хлф) 5 Н 1,68 (м, (11Н-10-окса-5-аза-5Н-дибензо[а, сі]циклогептен-51Н), 2,01 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н) 2,38 (м, 2Н) 2,63 (м, ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в 1Н) 2,81 (м,1Н) 2,95 (м, 2Н), 3,13 (м, 6Н) 3,80 (т,2Н) виде масла Rf = 0,17 (силикагель, н6,92 (т,2Н) 7,01 (м,2Н) 7,06 - 7,18 (м, 4Н) гептан/эти л ацетат = 1 1) ПРИМЕР 12 Гидрохлорид (R)-1-(3-(11H-10окса-5-аза-5Н-дибензо[а, с!]циклогептен-5-ил)-1Указанный выше эфир (0,37 г, 0,94 ммоль) пропил)-3-пиперидинкарбоно-вой кислоты растворяют в 5мл этанола и добавляют 0,1 Зг гидроксида натрия в 0,5мл воды Смесь перемешиВ круглодонной колбе емкостью 500 мл, обовают 2 ч при комнатной температуре и добавляют рудованной магнитной мешалкой, термометром и концентрированную соляную кислоту до значения капельной воронкой, растворяют 4,0г (20 ммоль) рН меньше 1 (0,5 мл) Добавляют 50 мл дихлор5,11-дигидро-10-окса-5-азадибензо[а, метана, затем 10 мл волы, и разделяют фазы с^циклогептена (приготовленного, как описано в Органическую фазу сушат сульфатом магния, и журнале J Med Chem) т 7, с 609, 1964) в 50 мл растворитель выпаривают в вакууме Остаток посухого толуола Медленно добавляют 4,2 г (24 вторно выпаривают 2 раза с ацетоном и 1 раз выммоль) 3-бромпропионил-хлорида Реакционную паривают с этилацетатом После сушки получают смесь нагревают при 95°С в течение 30 мин и 0,3 г (77%) указанного в заголовке вещества в визатем дают ей охладиться до комнатной темпераде аморфного вещества туры При перемешивании добавляют 10 мл 0,2 н раствора гид-роксида натрия Добавляют еще 50 Время удерживания при ЖХВР равно 22,57 мл толуола, и разделяют фазы Органическую мин фазу промывают 3 раза по 20 мл 0,2 н раствора Вычислено для C22H26N2O3 х НС1х1/2С4Н8О2, гидроксида натрия, до тех пор пока значение рН % не превысит 10, и затем 3 раза водой (по 20 мл) и С-64,49, Н - 6,99, N-6,27, 20 мл рассола После высушивания сульфатом Найдено С - 64,32, Н - 7,05, N - 5,99 магния органическую фазу выпаривают в вакууме, ПРИМЕР 13 Гидрохлорид (R)-1-(3-(10,11получая маслянистый остаток Продукт получают дигидро-5Н-ди-бензо[Ь, 1]азепин-3-ил)-1-пропил)с количественным выходом и используют в после1,2,5,6-тетрагидро-З-пири-динкарбоновой кислоты дующих реакциях без очистки Приготовленный, как описано в Примере 4, 3(10,11 -ди-гидро-5Н-дибензо[Ь, 1]азепин-5-ил)-1 Указанный выше неочищенный амид (3,5 г, 10 пропанол (1,75г, 6,9 ммоль) растворяют в 20мл ммоль) в атмосфере азота растворяют в 20 мл ТГФ и сохраняют в атмосфере азота Добавляют сухого ТГФ и охлаждают до 5°С Добавляют бор1,44 мл триэтиламина и затем по каплям добавгидрид натрия (0,31 г, 8 ммоль) и затем медленляют 0,54 мл (6,9 ммоль) хлористого метансульно, по каплям вводят 2,0 мл (16 ммоль) эфирата фонила По завершении добавления реакционную трехфтористого бора Реакционную смесь пересмесь перемешивают 45 мин Реакционную смесь мешивают в течение ночи, добавляют дополнифильтруют и добавляют 1,99 г (10 ммоль) гидротельные количества боргидрида натрия (1,2 г, 32 хлорида этилового эфира 1,2,5,6-тетрагидро-Зммоль) и эфирата трехфтористого бора (5 мл, 40 пиперидин-карбоновой кислоты и 2,4 мл триэтиммоль) и продолжают перемешивание в течение ламина Смесь перемешивают при комнатной ночи Добавляют воду, чтобы растворить осадок, и температуре в течение 9 суток Добавляют еще затем 100 мл этилацетата Разделяют фазы, и тетрагидрофуран, реакционную смесь фильтруют, водную фазу экстрагируют 2 раза этил-ацетатом и растворитель выпаривают в вакууме Остаток (по 100 мл) Объединенные органические экстракочищают хроматографи-чески на колонке с силиты промывают водой (4 раза по 100 мл) и 100 мл кагелем (100 г), элюируемой смесью гептана и рассола После высушивания сульфатом магния этилацетата (1 1) Получают 2,1 г (78%) этиловорастворитель выпаривают в вакууме Полученный 26 25 47396 го эфира 1 -(3-(10,11 -дигидро-5Н-дибензо[Ь, растворяют в 25 мл толуола и добавляют 1,5 мл 1]азепин-5-ил)-1-пропил)-1,2,5,6-тетрагидро-3триэтиламина По каплям добавляют 0,75 мл (9 пиридинкарбоновой кислоты в виде масла Rf = ммоль) хлористого метансульфонила, и реакци0,25 (силикагель, н-гептан/этил ацетат = 1 1) онную смесь перемешивают 2ч Добавляют 100 мл воды, затем еще дополнительное количество Указанный выше эфир (1,7 г, 4,4 ммоль) рас(100 мл) толуола и разделяют фазы Органичетворяют в 10 мл этанола и добавляют 2,7 мл 4 н скую фазу сушат сульфатом магния, и растворираствора гидроксида натрия Смесь перемешиватель выпаривают в вакууме, получая остаток, коют 3 ч при комнатной температуре и добавляют 4 торый растворяют в 75 мл метилэтилкетона В н соляную кислоту (3,8 мл), затем добавляют 100 этот раствор добавляют 2,1 г (7 ммоль) тартрата мл дихлорметана, и разделяют фазы Органичеэтилового эфира ^)-3-пиперидин-карбоновой кискую фазу сушат сульфатом магния Растворислоты и 1,5 г (11 ммоль) карбоната калия, и смесь тель выпаривают в вакууме, получая 1,3 г (76%) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч указанного в заголовке вещества в виде белого и перемешивают при комнатной температуре 8 аморфного продукта суток После фильтрации через целит, раствориВремя удерживания при ЖХВР равно 21,16 тель удаляют выпариванием Остаток очищают мин хроматографически на колонке ссиликагелем (75 Вычислено для C23H26N2O2 х HCIxH2O, % г), элюируемой смесью гептана и этилацетата (1 С-66,26, Н - 7,01, М-6,72, 1) Получают 1,1 г (61%) этилового эфира (R)-1-(3Найдено С - 66,57, Н - 7,21, N - 6,33 (6,7-дигидро-5Н-дибензо[Ь,д]азсцин-12-ил)-1 ПРИМЕР 14 Гидрохлорид (R)-1-(3-(6,7пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в виде дигидро-5Н-дибензо[Ь, д]азоцин-12-ил)-1-пропил)масла Rf = 0,29 (силикагель, н-гептан/этил ацетат 3-пиперидинкарбоновой кислоты = 1 1) В круглодонной колбе емкостью 100 мл, оборудованной магнитной мешалкой, термометром и Указанный выше эфир (500 мг, 1,2 ммоль) капельной воронкой, растворяют 2,1 г (10 ммоль) растворяют в 7 мл этанола и добавляют раствор 5,6,7,12-тетрагид род ибензо[Ь, д]азоцина (приго0,2 г гидроксида натрия в 1,5 мл воды Смесь петовлен как описано в журнале Chem Pharm Bull , ремешивают 2 ч при комнатной температуре и т 26, с 942, 1978) в 60 мл сухого толуола и меддобавляют концентрированную соляную кислоту ленно добавляют 2,0 г (13 ммоль) этилмалонилдо значения рН меньше 1 (0,75 мл) Добавляют хлорида Реакционную смесь кипятят с обратным 100 мл дихлорметана, затем 50 мл воды, и фазы холодильником в течение 2 ч и затем дают ей охразделяют Органическую фазу сушат сульфатом ладиться до комнатной температуры При перемагния, и растворитель выпаривают в вакууме мешивании добавляют 5 мл 0,2 н раствора гидроОстаток повторно выпаривают с ацетоном, добавксида натрия и 60 мл воды Добавляют еще 100 ляют этилацетат, и продукт фильтруют и промымл толуола, и разделяют фазы Органическую вают диэтиловым эфиром После сушки получают фазу промывают 3 раза по 75 мл воды и 75 мл 0,4 г (71%) указанного в заголовке вещества в вирассола После высушивания сульфатом магния де аморфного вещества органическую фазу выпаривают в вакууме, полуВремя удерживания при ЖХВР равно 22,70 чая 3,1 г (95%) этилового эфира 3-(6,7-дигидромин 5Н-дибензо[Ь, д]азоцин-12-ил)-3-оксопропионовой Вычислено для C24H30N2 О 2 х HCI х 1/4С4Н8О2, кислоты в виде масла % В трехгорлую круглодонную колбу емкостью С-68,72, Н-7,56, N-6,41, 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, Найдено С - 69,12, Н - 7,94, N - 6,12 термометром и капельной воронкой, помещают ПРИМЕР 15 Гидрохлорид (R)-1-(3-(10,11дигидро-5Н-ди-бензо-[а, сі]циклогептен-5-илиден)1.4 г (37 ммоль) литийалюминий гидрида Добав1-пропил) -3-пиперидинкарбо-новой кислоты ляют 60 мл сухого толуола в токе азота и затем медленно добавляют 6 мл тетрагидрофурана В круглодонной колбе емкостью 50 мл, оборуИспользуя баню с ледяной водой, доводят темпедованной магнитной мешалкой, термометром и ратуру смеси до 15 - 25°С После перемешивания капельной воронкой, суспендируют в сухом толуов течение 30 мин указанный выше амид (3,0 г, 9,3 ле в атмосфере азота 0,8 г (20 ммоль) 60%-ной ммоль) растворяют в 18 мл сухого толуола и меддисперсии гидрида натрия в масле Добавляют ленно добавляют к суспензии литийалюминий раствор 3,0 г (14 ммоль) 10,11 -дигидро-5Нгидрида при 20 - 25°С Реакционную смесь передибензо[а,сі]циклогептен-5-карбонитрила (пригомешивают в течение ночи при комнатной темпетовлен как описано в журнале J Med Chem , т 6, ратуре По каплям добавляют 1,5 мл воды, затем с 251, 1963) в 15 мл сухого толуола Реакционную смесь нагревают 30 мин до кипения и затем кипя1.5 мл 4 н раствора гидроксида натрия и окончатят с обратным холодильником в течение 150 мин тельно 4,5 мл воды Образовавшийся осадок отПосле охлаждения примерно до 50°С по каплям фильтровывают на целите, и толуольный раствор добавляют раствор 4,5 г (20 ммоль) З-бром-1сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме пропил тетрагидро-2-пиранилового эфира в 6 мл Сырой остаток очищают хроматографически на осушенного толуола Реакционную смесь кипятят колонке с силикагелем (75 г), элюируемой гептас обратным холодильником в течение 5 ч и затем ном и этилацетатом = (1 1) Получают 0,4 г (48%) перемешивают в течение ночи при комнатной 3-(6,7-дигидро-5Н-дибензо[Ь,д] азоцин-12-ил)-1 температуре После фильтрации выпавшей в осапропанола в виде масла Rf = 0,37 (силикагель, ндок соли раствор промывают 100 мл 1 н соляной гептан/эти л ацетат = 1 1) кислоты, разбавляют добавлением 100 мл Указанный выше спирт (1,2 мг, 4,5 ммоль) 28 27 47396 толуола и окончательно промывают водой После до значения рН ниже 1 (0,4 мл) Добавляют 100 мл высушивания сульфатом магния органическую дихлорметана, затем 50 мл воды, и разделяют фазу выпаривают в вакууме, получая 7,2 г (99%), фазы Органическую фазу сушат сульфатом маг5-(3-(тетрагидропиран-2-илокси)-1 -пропил)-10,11 ния Растворитель выпаривают в вакууме и остадигидро-5Н-дибензо-[а,сі]циклогептєн-5ток повторно выпаривают с ацетоном, добавляют карбонитрила этилацетат, и продукт фильтруют и промывают диэтиловым эфиром В результате получают поВ круглодонной трехгорлой колбе емкостью сле высушивания 0,2 г (73 %) указанного в заго100 мл добавляют в атмосфере азота 3,5 г (45 ловке вещества в виде аморфного продукта ммоль) 50%-ной дисперсии амида натрия в толуо+ Масс-спектр (EI) 363,2(М - НС1, 15%) ле Добавляют раствор 4,0 г (11 ммоль) указанноВычислено для C24H28NO2 х HCI х 3/2Н2О, % го выше нитрила в 50 мл сухого толуола РеакциС-67,52, Н - 7,74, N-3,28, онную смесь кипятят с обратным холодильником в Найдено С - 67,70, Н - 7,77, N - 3,44 течение 16 ч После охлаждения до комнатной ПРИМЕР 16 Гидрохлорид (R)-1-(3-(3-MeroKCHтемпературы осторожно добавляют 100 мл воды 10,11 -ди-гидро-5Н-дибензо[Ь,1]разепин-5-ил)-1 Добавляют еще толуол, и органическую фазу пропил) -3-пиперидинкар-боновой кислоты промывают разбавленной соляной кислотой После высушивания сульфатом магния органичеВ круглодонной колбе емкостью 100 мл, обоскую фазу выпаривают в вакууме, получая 3,0 г рудованной магнитной мешалкой, термометром, (81%) неочищенного 2-(3-10,11-дигидро-5Н-дикапельной воронкой и вводом азота, растворяют бензо-[а,с!]циклогептен-5-ил)-1 1,2 г (5,3 ммоль) З-метокси-10,11 -ди-гидро-5Нпропилокси)тетрагидропирана в виде масла дибензо[Ь,1]азепина в 30 мл сухого толуола Медленно добавляют в токе азота 1,01 г (6,7 ммоль) Указанный выше тетрагидропиран (3,0 г, 9 этилмалонилхлорида Реакционную смесь кипятят ммоль) растворяют в 30 мл метаноле и добавляют с обратным холодильником в течение 2 часов и 10 мл 4 н соляной кислоты Реакционную смесь затем дают ей охладиться до комнатной темперакипятят с обратным холодильником 15 минут и туры При перемешивании добавляют 2,5 мл 0,2 н перемешивают в течение 1 ч при комнатной темраствора гидроксида натрия Добавляют еще 100 пературе Добавляют 50 мл воды, и водную фазу мл толуола, и разделяют фазы Органическую экстрагируют 3 раза этилацетатом (по 75 мл) фазу промывают 3 раза по 50 mj воды и 50 мл Объединенные органические экстракты сушат рассола После высушивания сульфатом магния сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в органическую фазу выпаривают в вакууме, полувакууме Получают остаток, который очищают чая маслянистый остаток Продукт получают с хроматографически на колонке с силикагелем (100 количественным выходом и используют в послег), элюируемой смесью гептана и этилацетата = (2 дующих реакциях без очистки 1) Получают 0,6 г (24%) 3-(10,11-дигидро-5Ндибензо[а,с!]циклогептен-5-ил)-1-пропанола в виде В круглодонную трехгорлую колбу емкостью масла Rf = 0,37 (силикагель, н-гептан/этил ацетат 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, = 1 1) термометром и капельной воронкой, помещают 800 мг (21 ммоль) литийалюминий гидрида Указанный выше спирт (0,55 г, 2 ммоль) растворяют в 25 мл толуола и добавляют 1,0 мл триДобавляют 40 мл сухого толуола в токе азота этиламина По каплям добавляют 0,5 мл (6 ммоль) и затем медленно добавляют 4 мл тетрагидрофухлористого метансульфонила, и реакционную рана Используя баню с ледяной водой, доводят смесь перемешивают 2 ч Добавляют 75 мл воды, температуру смеси до 15 - 25°С Указанный выше затем еще 100 мл толуола, и разделяют фазы амид (3,96 г, 5,3 ммоль) растворяют в 10 мл осуОрганическую фазу сушат сульфатом магния, и шенного толуола и медленно добавляют к суспенрастворитель выпаривают в вакууме, получая осзии литийалюминий гидрида, поддерживая темпетаток, который растворяют в 50 мл метилэтилкературу при 20 - 25°С Реакционную смесь тона В этот раствор добавляют 1,0 г (3,3 ммоль) перемешивают в течение ночи при комнатной тартрата этилового эфира (RJ-3-пиперидинтемпературе По каплям добавляют 1 мл воды, карбоновой кислоты и 0,75 г (5,5 ммоль) карбоназатем 1 мл 4 н гидроксида натрия и окончательно та калия, и смесь кипятят с обратным холодильни3 мл воды Образовавшийся осадок отфильтроком в течение 24 ч и затем перемешивают при вывают на целите, и толуольный раствор сушат комнатной температуре 3 суток После фильтрасульфатом магния Растворитель удаляют выпации через средство хайфлоу, растворитель выпариванием в вакууме Сырой продукт очищают ривают в вакууме, получая остаток, который очихроматографически на колонке с силикагелем (75 щают хроматографически на колонке с сиг) элюируемой смесью гептана и этилацетато_= ликагелем (50 г), элюируемой смесью гептана и (1 1) Получают 0,9 г (61%) 3-(3-метокси-10,11этилацетата = (1 1) Получают 0,25 г (29%) этидигидро-5Н-дибензо[Ь,1]азепин-5-ил)-1-пропанола лового эфира (R)-1-(3-(10, 11-дигидро-5Нв виде масла, Rf = 0,25 (силикагель, ндибензо[а,сі]циклогептен-5-ил)-1-пропил)-3гептан/эти л ацетат = 1 1) пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла Rf = Указанный выше спирт (900 мг, 3,2 ммоль) 0,21 (силикагель, н-гептан/этил ацетат = 1 1) растворяют в 25 мл толуола и добавляют 1,1 мл триэтиламина По каплям добавляют 1,0 мл (13 Указанный выше эфир (240 мг, 0,61 ммоль) ммоль) хлористого метансульфонила, и реакцирастворяют в 4 мл этанола и добавляют раствор онную смесь перемешивают 2 ч Добавляют 100 100 мг гидроксида натрия в 1 мл воды Смесь пемл воды, затем еще дополнительное количество ремешивают 2 ч при комнатной температуре и (100 мл) толуола и разделяют фазы Органичедобавляют концентрированную соляную кислоту 30 29 47396 скую фазу сушат сульфатом магния, и раствори23%-ный раствор в гексане (9,1 мл, 25 ммоль) нтель выпаривают в вакууме, получая остаток, кобутиллития и перемешивают 30 мин При комнатторый растворяют в 50 мл метилэтилкетона В ной температуре медленно добавляют раствор этот раствор добавляют 1,44 г (4,8 миллимоль) 6,28 г (27 ммоль) 2-(3-бром-1тартрата этилового эфира (R)-3пропокси)тетрагидро-2Н-пирана в 10 мл сухого пиперидинкарбоновой кислоты и 1,1 г (8,0 ммоль) ТГФ Реакционную смесь нагревают до 60°С в текарбоната калия, и смесь кипятят с обратным хочение 1 ч и затем перемешивают в течение ночи лодильником в течение 24 ч и перемешивают при при комнатной температуре Реакцию прерывают комнатной температуре 72 ч После фильтрации добавлением 20 мл насыщенного раствора хлочерез фильтр хайфлоу растворитель удаляют рида аммония и выливают в 200 мл ледяной воды выпариванием в вакууме Остаток очищают хроСмесь экстрагируют 3 раза дихлорметаном (по матографически на колонке с силикагелем (50 г), 150 мл) Объединенные органические экстракты элюируемой смесью гептана и этилацетата (1 1) промывают 2 раза водой (по 80 мл), высушивают Получают 0,2 г (14%) этилового эфира 1-(3-(3сульфатом магния, фильтруют и растворитель метокси-10,11-дигидро-5Н-дибензо[Ь,1]азепин-5выпаривают в вакууме Получают 9,8 г остатка, ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты в который очищают хроматографически на колонке виде масла Rf = 0,15 (силикагель, нс силикагелем (900 мл), элюируемой смесью дигептан/эти л ацетат = 1 1) хлорметана и этилацетата (6 1) Получают 5,7 г (69%) 10-метил-5-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2Указанный выше эфир (190 мг, 0,45 ммоль) илокси)-1-пропил)-5,10-дигидро-5Нрастворяют в 4 мл этанола и добавляют раствор дибензо[Ь,е][1,4]диазепин-11-она в виде масла Rf 0,1 г гидроксида натрия в 1 мл воды Смесь пере= 0,57 (силикагель, дихлорметан/этилацетат = 8 мешивают 2 ч при комнатной температуре и до2) В смеси 40 мл ледяной уксусной кислоты, 20 бавляют концентрированную соляную кислоту до мл ТГФ и 10 мл воды растворяют 5,6 г (15 ммоль) значения рН меньше 1 (0,4 мл) Добавляют 100 мл 10-метил-5-(3-(тет-рагидро-2Н-пиран-2-илокси)-1дихлорметана, затем 50 мл воды, и фазы раздепропил)-5,10-дигидро-5Н-дибенляют Органическую фазу сушат сульфатом магзо[Ь,е][1,4]диазепин-11 -она, и смесь нагревают ния, и растворитель выпаривают в вакууме Оста при 45°С в течение 6 часов Добавляют 200 мл ток повторно выпаривают с ацетоном, добавляют воды, и смесь экстрагируют 4 раза этилацетатом этилацетат, продукт фильтруют и промывают ди(по 100 мл) Объединенные органические экстракэтилвоым эфиром Получают после сушки 0,13 г ты промывают 4 раза водой (по 100 мл), высуши(67%) указанного в заголовке вещества в виде вают сульфатом магния, фильтруют и раствориаморфного продукта тель выпаривают в вакууме Получают 5,3 г Время удерживания при ЖХВР равно 22,25 остатка, который очищают хроматографически на мин колонке с силикагелем (500 мл), элюируемой смеВычислено для C24H30/N2O3 х HCI х 2Н2О, % сью н-гептана и этилацетата (1 3) Получают 2,3 г С-61,74, Н - 7,50, N-6,00, (53%) 10-метил-5-(3-гидрокси-1 -пропил)-5,10Найдено С - 61,83, Н - 7,51, N - 5,98 дигидро-5Н-ди-бензо[Ь,е][1,4]диазепин-11-она в ПРИМЕР 17 Гидрохлорид (Р)-1-(3-(10-метилвиде белых кристаллов 11 -оксо-10,11 -дигидро-5Н-дибензо[Ь,е]диазепин-5ил)-1 -пропил)-3-пипе-ридинкарбоновой кислоты Rf = 0,34 (силикагель, н-гептан/этил ацетат = 1 3) Т пл 177-178°С Добавляют к раствору 10,0 г (48 ммоль) 11оксо-10,11дигидро-5Н-дибензо[Ь,е]диазепина 10-Метил-5-(3-гидрокси-1 -пропил)-5,10(приготовлен как описано в журнале Synthesis, с дигидро-5Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин-11-он (2 г, 7 550, 1985) в 100 мл сухого ди-метилформамида, в ммоль) растворяют в смеси 50 мл осушенного ТГФ атмосфере азота 2,1 г (52 ммоль) 60%-ной диси 3,0 мл триэтиламина в атмосфере азота По персии гидрида натрия в масле Реакционную каплям добавляют 0,69 мл (9 ммоль) хлористого смесь перемешивают 1,5 ч и медленно добавляют метансульфонила в 10 мл ТГФ, и реакционную 3,27 мл (52 ммоль) подметана, поддерживая темсмесь перемешивают 1 ч Растворитель удаляют пературу ниже 30°С, и смесь перемешивают в выпариванием в вакууме, и остаток растворяют в течение ночи Реакцию прерывают добавлением 200 мл дихлорметана Органический раствор про20 мл насыщенного раствора хлорида аммония и мывают 3 раза водой (по 50 мл), сушат сульфатом выливают в 300 мл ледяной воды Твердое вещемагния, фильтруют, и растворитель выпаривают в ство отфильтровывают, промывают избыточным вакууме Получают 3,0 г 3-(11 -оксо-10-метилколичеством воды и сушат Получают 10,4 г сыро10,11-дигидро-5Н-дибен-зо[Ь,е][1,4]диазепин-5го 10-метил-11 -оксо-10,11-ДИГИДРО-5Нил)-1-пропилметансульфоната в виде сиропа дибензо[Ь,е][1,4]диазепина, который подвергают Смесь 2,5 г (7 ммоль) указанного выше метанперекристаллизации из 200 мл метанола Полусульфоната, 2,56 г (8,3 ммоль) тартрата этилового чают 6,7 г (63%) 10-метил-11-оксо-10,11-дигид-роэфира ^)-3-пипери-динкарбоновой кислоты и 5,81 5Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепина Т пл 210 - 211 °С г (42 ммоль) сухого карбоната калия в 50 мл метиСпектр ПМР (200 МГц, сШ-ДМСО) 5 Н 3,37 (с, ЗН, N лэтилкетона кипятят с обратным холодильником в -СНз), 6,90 (т, 1Н) 6,97-7,14 (м, 4Н) 7,24 - 7,36 (м, течение 60 ч в атмосфере азота Реакционную 2Н), 7,66 (дд, 1Н) , 7,91 (шс, 1Н, NH) смесь фильтруют, и остаток на фильтре промывают избыточным количеством этилацетата Объ10-Метил-11 -оксо-10,11-ДИГИДРО-5Нединенные органические экстракты промывают 1 дибензо[Ь,е][1,4]диазепин (5 г, 22 ммоль) раствораз 100 мл насыщенного раствора хлорида амморяют в 50 мл сухого ТГФ в атмосфере азота При ния, 2 раза водой (по 100 мл), 1 раз рассолом (50 охлаждении ледяной баней медленно добавляют 32 31 47396 мл), высушивают сульфатом магния, фильтруют, акционную смесь перемешивают до прекращения и растворитель выпаривают в вакууме Получают выделения газа По каплям добавляют раствор 3.13 г (29%) сырого этилового эфира (R)-1-(3-(1021,7 г (92 ммоль) 2-(3-бром-1метил-11 -оксо-10,11 -дигидро-5Н-дибензо[Ь,е]пропилокси)тетрагидро-2Н-пирана в 100 мл сухого диазепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой ТГФ Реакционную смесь нагревают до 80°С в текислоты, который используют без дополнительной чение 4 ч и затем перемешивают в течение ночи очистки при комнатной температуре Реакционную смесь выливают в 800 мл ледяной воды и экстрагируют Указанный выше эфир (2,5 г, 6 ммоль) раство4 раза етилацетатом (по 200 мл) Объединенные ряют в смеси 20 мл этанола и 10 мл воды Добаворганические экстракты промывают 3 раза водой ляют 300 мг (7 ммоль) гидроксида натрия, и реак(по 300 мл), высушивают сульфатом магния, ционную смесь перемешивают в течение ночи при фильтруют, растворитель выпаривают в вакууме комнатной температуре Добавляют 300 мл воды, Остаток растворяют в 150 мл диэтилового эфира и смесь промывают 2 раза диэтиловым эфиром и отфильтровывают непрореагировавшее исход(по 100 мл) и 1 раз 100 мл этилацетата Водную ное вещество Растворитель выпаривают в вакууфазу подкисляют 2,2 мл концентрированной соляме, и остаток подвергают перекристаллизации из ной кислоты и промывают 3 раза дихлорметаном 150 мл 96%-ного этанола, фильтруют и промыва(по 100 мл) Воду выпаривают, получая пену, коют 30 мл 96%-ного этанола и 50 мл диэтилового торую 3 раза растирают в смеси 1 1 ацетона и 2эфира Эту процедуру повторяют 2 раза, получая пропанола (по 50 мл) и выпаривают в вакууме 8,5 г (33%) 10-(3-тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-1Остаток растворяют в смеси 100 мл ацетона и 30 про-пил)акридин-9-она в виде желтоватых кримл 2-пропанола Добавляют 100 мл диэтилового сталлов Т пл 140,5 - 141,5°С эфира, и смесь перемешивают в течение ночи Осадок фильтруют и промывают диэтиловым Спектр ПМР ( 200МГц, d-хлф) 5 Н 1,50-2,00 (м, эфиром и сушат в вакууме В результате получают 6Н), 2,22 (м,2Н) 3,61 (м, 2Н) 3,97 (м, 2Н), 4,53 (дт, 1.14 г (45%) указанного в заголовке вещества в виде белых кристаллов Т пл 204 - 206°С Вычислено для C23H27N3O3 х HCI х 7/4Н2О % С-59,86, Н-6,88, N-9,11, Найдено С - 59,93, Н - 6,97, N - 8,97 ПРИМЕР 18 Гидрохлорид (R)-1-(3-(9H-OKCO 10Н-акридин-10-ил)-1 -пропил)-3пиперидинкарбоновой кислоты Добавляют к раствору 15,0 г (77 ммоль) акридона в 200 мл сухого диметилформамида, в атмосфере азота 3,7 г (92 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, четырьмя порциями Ре 2Н), 4,63 (т, 1Н), 7,24-7,32 (дд, 2Н), 7,61-7,7б(м, 4Н), 8,58(дд, 2Н) 10-(3-Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-1 пропил)акридин-9-он превращают в соединение, указанное в заголовке, используя ту же самую методику, что описана в Примере 17 Т пл > 280°С Спектр ПМР (400МГц, сШ-ДМСО) 5 Н 1,48 (шс, 1Н), 1,89 (шм, 2Н), 2,02 (шд, 1Н) 2,30 (шс, 2Н) 2,98 (шд, 2Н), 3,42 (шм, 4Н), 3,62 (шс, 1Н), 4,57 (т, 2Н, N-CH2-CH2-), 7,37 (т, 2Н), 7,86 (дт, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,38 (дд,2Н), 11,00 (шс, 1Н), 12,35(шс, 1Н) ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71