Є ще 8 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Похідні катехолу загальної формули І

,

де радикали R1 ідентичні або незалежні один від одного і означають ОН і/або Оацил, а R2 являє собою наступні групи в 3-й і/або 4-й позиції:

а) залишки ароматичних азометин-карбонових кислот і/або залишки азобензол-карбонових кислот:

Х=СН, N,CH=CH-CH,

Y= ОА, де А= Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, K), іон амонію або заміщений іон амонію, або

Y= залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH,

R3 = один або два Оацильних радикали, якщо R1 = ОН і/або Оацил, або

R3 = Н, якщо R1 = Оацил, або

R15 = радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н і/або Оацил,

або

Y= ОА, де А = Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, К), іон амонію або заміщений іон амонію, або

Y = залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH,

R3 = радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил;

b) бензгідразонові радикали:

R15 = радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил,

R4 і/або R5 являють собою Н або COY, де

Y = ОА, де А= Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, K), іон амонію або заміщений іон амонію; або

Y = залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH,

c) залишки амінобензойних кислот

Y = OA, де A= H, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, К), іон амонію або заміщений іон амонію, або

Y = залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH,

R18 = H, алкіл,

R20 = H, алкіл, галоген, ОН, Оалкіл, Оацил, або

R19 і R21 обидва або незалежно один від одного означають H, ОН, Оацил або Оалкіл в позиції 2,3- і/або 3,4-;

d) амінокислотні залишки:

Y = OA, де А= H, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, K), іон амонію або заміщений іон амонію, або

Y = залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH,

R6 = алкіл, гідроксиалкіл (який містить C1-C5, якщо R1 = Оацил і C3-C5, якщо R1 = OH) або алкоксіалкіл, ацилоксіалкіл, арилалкоксіалкіл, або

R15 = обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил,

n - ціле число від 1 до 5, якщо R1 = Оацил і R15 = H і/або Оацил, або

n - ціле число від 1 до 3, якщо R1 = H і R15= H і/або ОН, або

R15 = радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил, а n1 і n2 - цілі числа від 1 до 5;

e) залишки пиролідин- і/або оксазолідин-карбонових кислот

Z= О, СН2,

R16 і R17 обидва або незалежно один від одного означають Н, алкіл або арил,

Y = ОА, де А= Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно

Na, K), іон амонію або заміщений іон амонію, або

Y = залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH;

f) формил-O-карбоксиметилоксими

R2 = CH=NOCH2COY, де

Y = OA, де A = H, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, K), іон амонію або заміщений іон амонію, або

Y = залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH.

2. Сполуки формули І по п. 1, де R2 = R11, Y = OH і R6 = С1-С4-алкіл.

3. Сполуки формули І по п. 1, де R2 = R11, Y = OH, R6 = R12, R15 = Оацил і n = 1-5.

4. Сполуки формули І по п. 1, де R2 = R11, Y = OH, R6 = R13, R15 = Оацил, а n1 і n2 означають цілі числа від 1 до 4.

5. Сполука формули І по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою 2-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-бензойну кислоту.

6. Сполука формули І по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою L-2-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-пропіонову кислоту.

7. Сполука формули І по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою L-2,6-біс-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-гексанову кислоту.

8. Сполуки формули І по п. 1, в яких Y являє собою залишок антибактеріального активного інгредієнта.

9. Сполуки формули І по п. 8, в яких Y являє собою залишок цефалоспорину.

10. Сполуки формули І по п. 8, в яких Y являє собою залишок пеніциліну.

11. Сполуки формули І по п. 8, в яких Y являє собою залишок ампіциліну.

12. Сполуки формули І по п. 8, в яких Y являє собою залишок амоксициліну.

13. Сполуки формули І по п. 8, в яких Y являє собою залишок тетрацикліну, який містить групу NH або ОН.

14. Сполуки формули І по п. 8, в яких Y являє собою залишок макроліду, який містить групу NH або ОН.

15. Сполуки формули І по п. 8, в яких Y являє собою залишок хінолону, який містить групу NH або ОН.

16. Сполуки формули І по п. 8, в яких Y являє собою залишок карбопенему, який містить групу NH або ОН.

17. Сполука формули І по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою N-[L-2-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-пропіоніл]-ампіцилін.

18. Сполука формули І по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою N-[2-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-бензоїл]-ампіцилін.

19. Сполука формули І по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою N-[4-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-бензоїл]-ампіцилін.

20. Сполука формули І по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою (S)-N-[(3-2,3-ди(метоксикарбонілоксибензоїл)-оксазолідин-4-оїл]-ампіцилін.

21. Сполука формули І по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою N-[L-3-ацетоксибензоїл-2-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-пропіоніл]-ампіцилін.

22. Сполуки формули І по п. 1 як терапевтичні засоби при бактеріальних інфекціях.

23. Сполуки формули І по п. 1 як терапевтичні засоби при захворюваннях, викликаних порушенням метаболізму заліза.

24. Лікарський препарат, який містить сполуки формули І по п. 1 в ефективній кількості в поєднанні із звичайними речовинами-носіями.

Текст

1 ПОХІДНІ катехолу загальної формули І де радикали R1 ідентичні або незалежні один від одного і означають ОН і/або Оацил, a R являє собою наступні групи в 3-й і/або 4-й позиції а) залишки ароматичних азометин-карбонових кислот і/або залишки азобензол-карбонових кислот R = радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н і/або Оацил, або COY ~Ra Y= OA, де А = H, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений іон амонію, або Y = залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH, R = радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил, Ь) бензпдразонові радикали i го т X=CH, N,CH=CH-CH, Y= OA, де A= H, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений юн амонію, або Y= залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH, R = один або два Оацильних радикали, якщо R1 = ОН і/або Оацил, або R3 = Н, якщо R1 = Оацил, або О i s R R = радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил, R4 і/або R5 являють собою Н або COY, де Y = ОА, де А= Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений іон амонію, або Y = залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH, с) залишки амінобензойних кислот Ю 54437 карбонових кислот / f y R R 18 1 R is О Y0C Y = OA, де A= H, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений юн амонію, або Y = залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH, 18 R = H, алкіл, R = Н, алкіл, галоген, ОН, Оалкіл, Оацил, або ,20 1q ті R і R обидва або незалежно один від одного означають Н, ОН, Оацил або Оалкіл в позиції 2,3і/або 3,4-, d) амінокислотні залишки NH Rп COY О Y = ОА, де А= Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений іон амонію, або Y = залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH, R = алкіл, пдроксиалкіл (який містить С1-С5, якщо R1 = Оацил і С3-С5, якщо R1 = ОН) або алкоксіалкіл, ацилоксіалкіл, арилалкоксіалкіл, або R 15 R16 _ R 15 О R = обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил, п - ціле число від 1 до 5, якщо R1 = Оацил і R15 = Н і/або Оацил, або п - ціле число від 1 до 3, якщо R1 = Н і R15= H і/або ОН, або О —(СН2)пІ )—(CH2)n2-NH NH =0 1 7 О R = радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил, а пі і пг - ЦІЛІ числа від 1 до 5, є) залишки пиролідині/або оксазолідин z= о, сн2, 16 17 R R 14 1 R і R обидва або незалежно один від одного означають Н, алкіл або арил, Y = ОА, де А= Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений іон амонію, або Y = залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH, f) формил-О-карбоксиметилоксими 2 R = CH=NOCH2COY, де Y = ОА, де А = Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений іон амонію, або Y = залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH 2 11 2 Сполуки формули І по п 1, де R = R , Y = ОН і 6 R = Сі-С4-алкіл 3 Сполуки формули І по п 1, де R2 = R11, Y = ОН, R 6 = R12, R15 = Оацил і п = 1-5 4 Сполуки формули І по п 1, де R2 = R11, Y = ОН, R6 = R13, R15 = Оацил, а ги і п 2 означають ЦІЛІ числа від 1 до 4 5 Сполука формули І по п 1, яка відрізняється тим, що являє собою 2-(2,3діацетоксибензоіламшо)-бензойну кислоту 6 Сполука формули І по п 1, яка відрізняється тим, що являє собою І_-2-(2,3діацетоксибензоіламшо)-пропюнову кислоту 7 Сполука формули І по п 1, яка відрізняється тим, що являє собою І_-2,6-біс-(2,3діацетоксибензоіламшо)-гексанову кислоту 8 Сполуки формули І по п 1, в яких Y являє собою залишок антибактеріального активного інгредієнта 9 Сполуки формули І по п 8, в яких Y являє собою залишок цефалоспорину 10 Сполуки формули І по п 8, в яких Y являє собою залишок пеніциліну 11 Сполуки формули І по п 8, в яких Y являє собою залишок ампіциліну 12 Сполуки формули І по п 8, в яких Y являє собою залишок амоксициліну 13 Сполуки формули І по п 8, в яких Y являє собою залишок тетрацикліну, який містить групу NH або ОН 14 Сполуки формули І по п 8, в яких Y являє собою залишок макроліду, який містить групу NH або ОН 15 Сполуки формули І по п 8, в яких Y являє собою залишок хінолону, який містить групу NH або ОН 16 Сполуки формули І по п 8, в яких Y являє собою залишок карбопенему, який містить групу NH або ОН 17 Сполука формули І по п 1, яка відрізняється тим, що являє собою N-[L-2-(2,3діацетоксибензоіламіно)-пропюніл]-ампіцилш 18 Сполука формули І по п 1, яка відрізняється тим, що являє собою N-[2-(2,3 54437 діацетоксибензоіламшо)-бензоіл]-ампіцилін 19 Сполука формули І по п 1, яка відрізняється тим, що являє собою N-[4-(2,3діацетоксибензоіламіно)-бензоіл]-ампіцилш 20 Сполука формули І по п 1, яка відрізняється тим, що являє собою (S)-N-[(3-2,3ди(метоксикарбонілоксибензоіл)-оксазолідин-4оіл]-ампіцилш 21 Сполука формули І по п 1, яка відрізняється тим, що являє собою І\І-[І_-3-ацетоксибензоіл-2 (2,3-діацетоксибензоіламіно)-пропюніл]-ампіцилш 22 Сполуки формули І по п 1 як терапевтичні засоби при бактеріальних інфекціях 23 Сполуки формули І по п 1 як терапевтичні засоби при захворюваннях, викликаних порушенням метаболізму заліза 24 Лікарський препарат, який містить сполуки формули І по п 1 в ефективній КІЛЬКОСТІ в поєднанні із звичайними речовинами-носіями Даний винахід відноситься до нових синтетичних похідних катехола, в яких як структурні елементи функціонують ароматичні азометин-карбонові кислоти, бензпдразони, амінокислоти, амінобензойні кислоти або дипептиди, пиролідин- або оксазолідин-карбонові кислоти або формилкарбоксиметілоксими, а також до їх кон'югатів з активними інгредієнтами, зокрема, антибіотиками Відомо, ЩО деякі структури катехола грають істотну роль як структурні елементи, які створюють комплекси із залізом в початкових сидерофорах ("Iron Transport in Microbes, Plants and Animals", Eds Winkelmann, G , van Helm, D , Neilands, J В , V Ch -Verlagsgesellschaft Weinheim, 1987), наприклад, ентеробактин, який є сидерофором для Е соїі або інших бактерійних штамів, являє собою тример І\І-(2,3-дипдроксибензоил)-І_-серина Мономер також є ефективним в якості сидерофора (Hantke, К , FEMS Microbiol Lett 67 (1990), 5) Було виявлено, що І\І-(2,3-дипдроксибензоил)глицин є сидерофором для В Subtihs (Ito, Т, Neilands, J В , J Amer Chem Soc 80 (1958), 4645) Деякі катехол-заміщені ПОХІДНІ амінокислот вже отримують синтетично, наприклад, N-(2,3дипдрокси-бензоил)-І_-треонин (Kanai, F , Kaneko, Т , Monshima, Н , Isshiki, К , Taketa, T , Takeuchi, T , Umezawa, H, J Antibiot 38 (1985), 39), N2,N6-6ic(2,3-дипдроксибензоил)-І_-лізин (Corbm, J L , Bulen, W A , Biochemistry 8 (1969), 757, McKee, J A , Sharma, S К, Miller, M J , Bioconjugate Chem 2 (1991) 281) і N2,N6-6ic-(2,3-flHriflpoKCH6eH3omT)лизил-^-біс-(2,3-ддпдроксибензоил)-лізин (Chimiak, A , Neilands, J В , Structure and Bonding 58, (1984), 89) Відомо також, що деякі бензпдразони глиоксильних кислот, ПОХІДНІ оксанильних кислот і т д можуть служити як сидерофори для різних бактерійних штамів (Reissbrodt, R , Hemisch, L , Mollmann, U , Rabsch, W , Ulbncht, H , BioMetals 6 (1993), 155) Деякі дипдроксибензилиденамшобензойні кислоти описані в літературі, але без деяких згадок про їх ефективність в якості сидерофоров (Takita Н , Noda, S , hiada, К, Mukaida, Y S , TOJI, M K, Kobayashi, H , DE 3 414 049 (1984), H Wolf, Monatsh Chem 31 (1910), 903) Antimicrob Agents Chemother 35 (1991), 653), існує настійна необхідність в інших нових синтетичних сидерофорах, які володіють поліпшеними фармакологічними і фармако-кшетичними властивостями і придатні для утворення кон'югатів з антибіотиками З іншого боку, сидерофори як хелатуючи агенти для заліза володіють потенційною здатністю різними засобами впливати на біологічний метаболізм заліза і пов'язані з ним захворювання Так, сидерофор десферриоксамш (десферал) з успіхом використовується при захворюваннях, викликаних надміром заліза (наприклад, талассемії) Основна задача цього винаходу складається у відкритті нових синтетичних похідних катехола, які мають базовими структурами азометин-карбонові кислоти, бензпдразони, амінокислоти, амінобензойні кислоти або дипептиди, пиролідин або оксазолідин-карбонові кислоти і формілкарбоксиметилоксими, які можуть функціонувати як сидерофори і/або як біологічні хелатуючи агенти для заліза і які в формі кон'югатів з активними інгредієнтами, наприклад, антибіотиками, поліпшують проникнення цих з'єднань в бактерійні клітини і, отже, підвищують їх антибактерійну ефективність, і які дають можливість удосконалити методи боротьби з СТІЙКІСТЮ бактерійних інфекцій до антибіотиків, зумовленою характером проникнення Хоч скріплення різних з'єднань катехола з рлактамами вже здійснювалося і за рахунок цього досягалося збільшення антибактерійної активності цих антибіотиків завдяки їх перенесенню в бактерійну клітину через бактерійні шляхи транспортування заліза (наприклад, Ansawa, М , Sekme, Y , Shimizu, S , Takano, H , Angehrn, P , Then, R L , Сполуки по винаходу ефективні як сидерофори для грам-негативних бактерій, тобто вони можуть забезпечувати бактерії іонами заліза і, у вигляді кон'югатов з активними інгредієнтами, наприклад, антибіотиками (у вигляді кон'югатів "сидерофор-антибютик"), можуть перенести ці сполуки в бактерійну клітину через шляхи транспортування заліза і, таким чином, підвищувати їх ефективність Крім того, сполуки по винаходу є більш ефективними і можуть бути отримані простішими способами, ніж раніше ВІДОМІ сполуки, а в формі кон'югатів з активними інгредієнтами дають можливість удосконалити методи боротьби з СТІЙКІСТЮ бактерійних інфекцій до антибіотиків, зумовленою характером проникнення Нарешті, даний винахід надає нові хелатуючи агенти для заліза, які можуть різними засобами впливати на біологічний метаболізм заліза і, таким чином, впливати на пов'язані з ним захворювання Заявляються нові синтетичні ПОХІДНІ катехола загальної формули І Формула 1 де радикали R ідентичні або незалежні один 2 від одного і позначають ОН і/або Оацил, a R являє собою наступні групи в 3-й і/або 4-й позиції а залишки ароматичних азометин-карбонових кислот і/або залишки азобензол-карбонових кислот .COY =R 7 Х = С Н , N, CH=CH-CH Y= ОА, де А= Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений іон амонію, або Y= залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH, R = один або два Оацильних радикали, якщо R1 = ОН і/або Оацил, або R3= H, якщо R1 = Оацил, або 54437 8 заміщений іон амонію, або Y= залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH, R =Н, алкил, R =Н, алкил, галоген, ОН, Оалкил, Оацил, або п20„ R і R обидва або незалежно один від одного означають Н, ОН, Оацил або Оалкил в позиції 2,3- і/або 3,4d амінокислотні залишки COY R1 Y=OA, де A=H, алкил, арил, аралкил, юн лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений іон амонію, або Y= залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH, R = алкил, - пдроксиалкил (який містить С-і-С-5, якщо R1=Oaцил і С3-С5, якщо R =ОН) або алкоксиалкил, ацилоксиалкил, арилалкоксиалкил, або R" R = радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н і/або Оацил, або COY =R 8 Y= ОА, де А= Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений іон амонію, або Y= залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH, R = радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил b бензпдразонові радикали 5 R2_ R \ / f v C 0 R 18 0 R = обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил, п - ціле число від 1 до 5, якщо R1=Oaцил і R15=H і/або Оацил, або п - ціле число від 1 до 3, якщо R1=H і RI5=H і/або ОН, або CH)nl 15 ) — =о« R = радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил, а ги і П 2 15 R'°= радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил, R4 і/або R5 являють собою Н або COY, де Y = ОА, де А= Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений іон амонію, або Y= залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH, с залишки амінобензойних кислот R ]&.2 1 Y ,R* О Y = ОА, де А = Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або ЦІЛІ числа від 1 до 5 є залишки пиролідин- і/або оксазолидинкарбонових кислот 6 1 У-к C H zYo R, =O, C R14 2 R16 і R17 незалежно один від одного означають Н, алкил або арил, Y= ОА, де А=Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений іон амонію, або Y= залишок активного інгредієнта, який вмистить групу ОН або NH, f формил-О-карбоксиметилоксими R2=CH=NOCH2COY, де 54437 Y=OA, де А= Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Na, К), юн амонію або заміщений іон амонію, або Y= залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або NH У зведених вище формулах і далі по тексту термін "ацил" означає прямоланцюговий або розгалужений Сі-Сб-алканоил чи прямоланцюговий або розгалужений Сі-Сє-алкокси-алканоил Прямоланцюговий або розгалужений алкил і прямоланцюговий або розгалужений алкокси-радикал, також в складних словах, таких як алкоксиалкил або ацилоксиалкил, означає, зокрема, прямоланцюговий або розгалужений Ci-Cs-алкил або -алкокси Арил означає фенил, зокрема, заміщений фенил, такої як фенил, заміщений прямоланцюговим або розгалуженим алкилом, галогеном, зокрема, СІ або F, прямоланцюговим або розгалуженим алкокси-, гідрокси- або карбокси-радикалом чи прямоланцюговим або розгалуженим алкоксикарбонилом, галогеном-заміщеним алкилом або заміщеним фенилом, а аралкил означає, зокрема, фенилметил і 1-або 2-фенилетил Вказані радикаЗ 5 15 20 ли R , R , R , R та COY можуть розміщуватися у всіх можливих позиціях Заміщений іон амонію являє собою іон амонію, який заміщений, наприклад, алкилом Термін "залишок активного інгредієнта" означає залишок будь-якого ВІДПОВІДНОГО антибактерійного активного інгредієнта, що включає вільну групу ОН або NH, наприклад, якщо активний інгредієнт етерифікован або перетворений в амид радикалом катехола через цю групу ОН або NH Зв'язок між похідним катехола і антибіотиком може бути прямою або через звичайні групи-лшкер, наприклад, амінокарбонові кислоти, пдроксикарбонові кислоти, диаміни або диоли Термін "антибіотик" потрібно розуміти, наприклад, як ВІДПОВІДНИЙ [3-лактам, який містить групу ОН або NH, наприклад, цефалоспорин, такої як цефалексин, цефадроксил або клафоран, або пеніцилін, такий як ампіцилін або амоксицилін, або похідне тетрациклину, наприклад, аміндиоксициклин, або антибіотик типу аміногликозида, макролида, хинолона або карбапенема Якщо присутній асиметричний атом С, винахід також відноситься до ВІДПОВІДНИМ D-I L-формам, енантиомерам і диастереомерам, а також до рацематам і сумішей енантиомеров і диастереомеров Сполуки по винаходу можуть бути отримані, наприклад, а реакцією катехол-заміщених бензальдегидов (формула І, де R2=CHO), у відповідному розчиннику, такому як етанол або толуол, з водовідділителем або з засобами скріплення води, такими як молекулярне сито в пристрм для відсмоктування, при температурі реакції від +50°С до +120°С, як правило - при температурі кипіння розчинника, з ВІДПОВІДНИМИ амінобензойними кислотами з утворенням ароматичних азометин-карбонових кислот (формула І, де R 2 =R 7 a6o R8), або b реакцією катехол-заміщених бензпдразидов (формула І, де R2=CONHNH2), у відповідному розчиннику, такому як вода, етанол або оцтова кисло 10 та, при температурі від +10°С до +120°С і переважно - при температурі кипіння розчинника, з ВІДПОВІДНИМИ формилбензоиними кислотами або з фенил глиоксильними кислотами з утворенням ВІДПОВІДНИХ бензпдразонов (формула І, де R2=R9), або с реакцією ди(алкокси)бензоилхлоридів (формула І, де, наприклад, R1=OCOCH3, a R2=COCI) з амінобензойними кислотами або їх складними ефірами, у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран з третинним аміном, наприклад, триетиламіном, при температурі від -30°С до +20°С, або у водному розчині бікарбонату натрію при температурі від 0°С до +10°С, з утворенням N[ди(алкокси)бензоил]-амшобензойних кислот або ефірів, можливо, з перетворенням цих ефірів у ВІЛЬНІ кислоти (формула І, де R2=R10), або d реакцією 2,3ди(бензилокси)бензоилхлориду (формула І, де R1=OCH2C6H5, a R2=COCI), у відповідному розчиннику, такому як тетрапдрофуран з третинним аміном, наприклад, триетиламіном, при температурі від -30°С до +20°С, або у водному розчині бікарбонату натрію при температурі від 0°С до +10°С, з амінокислотами, диамшокислотами або дипептидами з утворенням ВІДПОВІДНИХ захищених N-[2,3ди(бензоилокси)бензоил]-амшокислот, з перетворенням останніх, з використанням звичайних методик видалення захисних груп, наприклад, каталітичною гідрогенізацією в етанолі, у ВІЛЬНІ катехолзаміщені ПОХІДНІ амінокислот або пептидів (формула І, де R2=R11, R12, R13 або R14, де Z=CH2), або є реакцією дипдрокси- або диацилоксибензоилхлориду (формула І, де R1=OH або Оацил, а R2=COCI) з оксазолидинкарбоксилатом, отриманим відомими способами з серину і альдегідів, наприклад, формальдегиду, у водному лужному розчині з подальшим підкисленням у відповідному розчиннику, наприклад, в етанолі або в суміші етанолу з водою, при температурі від -10°С до +10°С, з утворенням заміщених похідних оксазолидин-карбоновой кислоти (формула І, де R2=R14, a Z= О), або f реакцією катехол-заміщеного бензальдегиду (формула І, де R2=CHO), у відповідному розчиннику, з О-карбоксиметілпдроксиламінамі або їх солями з створенням ВІДПОВІДНИХ формил-Окарбоксиметилоксимів (формула І, де R2=CH=NOCH2COOH) Сполуки формули І по винаходу, в яких Y в R2= залишок активного інгредієнта, який містить вільну групу ОН або NH, отримують, наприклад, реакцією сполуки формули І, в якому Y в R2=OH, наприклад, змішаним ангідридним способом, спочатку зі складним ефіром хлормурашинної кислоти і третинним аміном, наприклад, триетиламіном, а потім з ВІДПОВІДНИМ активним інгредієнтом, який містить вільну групу ОН або NH і який, можливо, містить звичайну групу-лшкер, наприклад, залишок диамшокарбонової кислоти, пдроксикарбонової кислоти або ж діаміну або диолу, разом з ВІДПОВІДНИМ третинним аміном, наприклад, триетиламіном, у відповідному розчиннику, наприклад, тетрапд 12 11 54437 рофурані ма, використовувалися наступні мутантні індикатори Pseudomonas aerugmosa РАО 6609, К 407, Сполуки формули І по винаходу, які містять 690, Е coli AB 2847, Salmonella typhimunum enb-7, карбоксильну групу, можуть існувати у вигляді віТА 270, Klebsiella pneumoniae KN 4401, Yersmia льних кислот, їх солей або легкорозщеплюємих enterokohtica WAH, Proteus mirabihs 12 (початкоскладних ефірів, зокрема, ефірів, які розщіплювий) Proteus vulgans 718 (початковий) і Morganella ються в фізіологічних умовах Сполуки очищаютьmorgann SBK3 (початковий) Початкові штами, пося звичайними способами, відомими в колишній значені "початковий", містять лише недостатні технологи, наприклад, перекристалізацієй або за системи поглинання заліза, тому введення сидедопомогою хроматографічних методик рофору приводить до зростання Контрольні доСполуки по винаходу ефективні як сидерофосліди включали ферриоксамш Е для штамів Pseuри для різних грам-негативних штамів бактерій domonas, ферриоксамш G і ентеробактин для Дослідження ефективності сидерофорів викоштамів Salmonella, феррихром для штамів Е coli, нували з використанням різних бактерійних мутанKlebsiella і Y enterokol і 3,4-дипдроксибензилидентних індикаторів, які при недоліках сидерофорів 2,4,6-триметиланилин для Morganella morgami показують тільки затримку зростання і які здібні до (див приведене вище посилання на Reissbrodt et збільшення зростання після введення досліджуваal) них речовин, замінюючих сидерофори У мутантних індикаторах синтез ВІДПОВІДНИХ сидерофорів, На мутантні Е coli IR 112 і Н 1728 з недоліком наприклад, пиовердина, пиохелина, ентеробактимембранних протеїнів ТопВ або Сіг і Fiu, важливих на, аеробактина або иерсиниабактина, або біосиндля активного транспортування заліза, всі дослітез ароматичних сполук блокований, або в них не джувані речовини не надали дії Це показує, що вистачає рецепторів до ентеробактину, пиохелину дані речовини працюють тільки як сидерофори або пиовердину і до інших важливих компонентів Області зростання мутантних індикаторів (діабактерійного транспортування заліза (наприклад, метр в мм) під впливом досліджуваних речовин мембранних протеїнів Cir, Fiu, FepA і ТопВ) Тому приведені в Таблицях 1-3 Примітки 4- і (+) віднов умовах недостачі заліза ці мутанти не можуть сяться до неспецифічного посилення зростання зростати, або їх зростання дуже обмежене ЗокреТаблиця 1. Області зростання (в мм) штамів індикаторів сидерофорів з новими синтетичними похідними катехалу Речовина № Pseudomonas aerugimsa Ш coil Salmonella lyphimunum енЬ-7 ТА 2700 РАО 6609 К 407 690 АВ2847 1 20 16 23 0 35 0 2 17 18 17 0 ЗО 0 3 0 0 0 22 28 0 4 17 18 18 18 34 0 5 0 0 0 15 0 0 6 14 17 19 17 34 0 а. 7 0 0 0 0 0 0 3 13 15 0 13 0 0 10 0 0 0 22 20 Ь. 9 10 0 0 0 11 14 0 12 0 10 0 12 14 0 12 14 0 0 18 23 23 38 20 13 10 11 10 Котр. 35 35 40 (див текст) 13 54437 14 Таблиця 2. Області зростання (в мм) штамів індикаторів сидерефорїв з новими синтетичними похідним» катехолу Klebsietta рпешпопіае KN4401 WAH 1 К 407 Proteus mirabilts 12 Proteus vuigaris 718 Morganella morganii SBK3 0 10 26 35 35 2 35 0 16 25 20 3 32 0 18 18 20 4 33 12 23 24 27 0 19 21 21 23 25 25 Речовина № а. 5 0 6 25 7 23 0 20 22 22 8 20 12 20 20 20 Ь. 9 27 10 9 10 18 26 15 16 16 11 32 10 15 20 20 12 ЗО 25 17 20 15 13 15 10 23 23 24 14 27 10 10 12 11 15 0 12 Контр. (дав. текст) 25 26 11 18 25 18 Таблиця З. Області зростання (в мій) штамів індикаторів сидерофорів з новими СИНТЕТИЧНИМИ похідними катехолу Речовина № Pseudomoms aemgiflosa Е. coli Salmonella typhimurmm enb-7 ТА 2700 РАО 6609 К 407 690 АВ 2847 16 20 20 20 24 25 17 0 26 0 М тощ. SBK3 с 10 12 4 18 20 17 18 30 48 50 19 10 0 11 29 17 20 10 0 18 ЗІ 12 21 14 15 15 33 36 40 22 48 40 50 0 50 S O 14 22 27 20 20 40 50 40 23 24 20 25 18 30 28 38 26 0 14 32 10 Контр, (див. текст) 35 23 38 20 35 40 20 54437 15 Завдяки тому, що вони володіють властивостями бактерійних сидерофорів, сполуки загальної формули І можуть служити як транспортні засоби або прискорювачами проникнення для противомикробних антибіотиків і інших активних інгредієнтів, тобто в сполуці з антибіотиками або іншими активними інгредієнтами вони можуть служити для транспортування останніх в клітину мікроба по шляхах транспортування заліза і таким чином підвищують їх ефективність Сполуки загальної формули І, в яких Y в R2= залишок активного інгредієнта, володіють антибактерійною ефективністю, наприклад, частково навіть по відношенню до бактерій, стійких до інших р-лактамам Тому декілька сполук, в яких Y= залишок активного інгредієнта, наприклад, речовини 28 - 37, були перевірені по методиці дифузії в агарі по відношенню до особливих бактерійних штамів, частково стійких до інших р-лактамам (Табл 4) Використовувалися наступні штами Pseudomonas aerugmosa SG 137 (карбеницилін-стійкий), KW 799 WT (початковий тип), KW 799/61 (мутантний за проникненням, пошкоджена стінка клітини, і прони 16 кнення полегшується), АТСС 27853 (початковий тип), АТСС 9027 (початковий тип), NCTC 10662 (АТСС 25668, КЛІНІЧНО виділений, карбеницилінстійкий), NCTC 10701 (карбеницилін-стійкий), NPS1 і Охаб (плазмид-кодована р-лактамаза), Е coli DCO (початковий тип), DC2 (мутантний за проникненням, пошкоджена стінка клітини, і проникнення полегшується), Klebsiella pneumoniae АТСС 10031 (початковий тип), а також SG 117, Salmonella gallmarum АТСС 9184, Stenotrophomonas maltophiha GN 12873 (ампіцилін-, азлоцилін- і карбапенем-стійкий) і MET 10402 Несподівано було виявлено, що досліджувані речовини виявляють надзвичайну ефективність не тільки по відношенню до ампіцилін-стійких і/або до інпбітор-р-лактамази-стійким початковим штамам, але також і до двох штамів Pseudomonas, що включають плазмид-кодовану р-лактамазу (NPS1, Охаб) і мульти-стійкі штами Stenotrophomonas, по відношенню до яких, наприклад, азлоцилін, а також частково меропенем і имипенем були неефективними Таблиця 4. Антибактеріальна ефективність кон'югатів сндерофор-антибїотик по методу дифузії в агарі (концентрація 100 мкг/мл; діаметр плями інгібїрозання в мм). Речовина Jfs Pseudomonas aerugmosa F coll Klebsiella pneumomo Stenotrophomonas maltophiha ШЕГ CM 12873 10401 0 0 Ампщилш K W SG 137 799/WT 0 0 Азлоцшіш 17 27 40 19 15 17 27 0 0 33 16 15 18 0 0 0 37 0 0 0 0 0 0 29 18 21 29 0 22 20 28 22 28 30 27 27 27 27 31 25 30 25 28 37 31 33 33 37 [38] 32 [38] 29 35 19 IS 21 16 17 0 10 18 12 12 19 13 30 27 28 31 33 38 28 38 19 33 21 23 22 25 27 28 22 24 13 27 Амоксіщшн /кяавуланова кислота Імшенем 27 28 29 30 31 Na-31 ЗІ 16 Na-35 31 25 36 Na-37 22 П при 50 мкг/мл 32 KW 799/61 41 ATCC 27853 0 ATCC 9027 0 NCTC 10662 0 NCTC 10701 0 NFS I 0 OXA 6 0 DC2 DO C 32 22 23 34 22 19 21 Несподівано висока ефективність була також підтверджена тестом по методиці мікроразбавлення Мінімальні шпбіруючи концентрації (МІК) визначали для наступних бактерійних штамів Pseudomonas aerugmosa NCTC 10701, NCTC 10662, SG 137, ATCC 27853, KW 799 WT і KW 799/61, E coll DCO, DC2 і ATCC 25922, Serratia marcescens SG 621, Salmonella gallmarum ATCC 9184, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 і SG 117 Результати випробувань приведені в Табл 5 Згідно З ЦИМИ результатами, всі кон'югати сидерофор-антибютик показали високу ефективність в порівнянні з азлоциліном і ампіциліном як стандарт, зокрема, по відношенню до Pseudomonas aerugmosa SG 137, який є мікробом, особливо стійким до карбенициліну Вони також показали високу ефективність по відношенню до початкових ATCC 10031 SG 117 19 17 17 15 21 26 20 17 22 23 16 19 0 22 20 19 19 23 29 19 28 24 16 21 Salmonella gallinarum ATCC 9184 34 21 34 0 29 24 23 24 22 29 29 34 28 33 23 29 штамів Pseudomonas і були також частково ефективні по відношенню до Е coli і Serratia За допомогою мікробів KW 799 WT і KW 799/61 штаму Pseudomonas і DCO і DC2 штами Е, coli досліджувався вплив поліпшення проникаючої здатності на ефективність речовин KW 799/61 і DC2 являють собою мутанти, що володіють більш проникною зовнішньою мембраною в порівнянні з початковими типами KW 799 WT і DCO, ВІДПОВІДНО Для порівняння, величини проникаючої здатності азлоциліна і ампіциліна, які були більш або менш низькі, визначалися виходячи із значної різниці в їх активності по відношенню до початкових штамів і до мутантів їх поведінка сильно відрізнялася від кон'югатів, які показали хорошу проникаючу здатність 54437 17 18 Таблица 5 Антибактеріальна ефеютвтсть кон'югатів сидерофор-ангибіотик по методу мікророзбавлення (значення МІК в Psevdomonas aeru0ttosa E. coil Serrafta marcese SG 137 >10 KW 799AVT >100 KW ATCC 799/61 27853 0.4 >100 NCTC NCTC DC2 DCO ATCC SG621 10662 10701 2592a >100 >I00 1,56 6.25 6,250 25 Азлоцшіін U 6,25 ЗД2 0,2 6,25 6.25 Амохсицилін /клавуланова кислота Меропенем 27 2S 29 ЗО 31 Na-3I 32 Na-35 36 Na-37 >10 0 >100 MOO Речовина № Ампіцилін 0,1 3,12 1,56 0,78 0,4 0,1 0,1 1,56 0,1 0,4 0,4 0,78 1,56 3,12 0,78 0,78 0,2 0,4 0,4 0,2 0,2 1,56 0,4 0,2 6,25 0,78 12,5 6,25 6,25 0,78 1,56 3,12 3,12 0,2 0,78 12,5 6,25 50 Salmon. GaUinar ATCC 91S4 ATCC 10031 0,2 50 3,12 6,25 3.12 6,25 0,4 0,78 1,56 6,25 12,5 0,4 0,4 1,56 0,4 0,2 3,12 1,56 50 6,25 12,5 1,56 12,5 Результати, отримані для мутантів по проникненню Pseudomonas KW799/61 і Е coh DC2 і їх початкових типів підтверджують, що більшість нових речовин володіють набагато кращою проникаючою здатністю, ніж ампіцилін і азлоцилін За допомогою подальших експериментів з використанням спеціальних мутантів Е coh з недоліком поринав отрС і ompF, через які р-лактами звичайно входять в бактерійну клітину, або з недоліком мембранного протеїну tonB, важливого для активного транспортування заліза, було показано, що описані вище кон'югати сидерофорантибютик можуть використати два шляхи проник 100 >100 50 25 12,5 3,12 0,4 6,25 6,25 1,56 6,25 нення (через порини отрС і ompF і через tonBзумовлені транспортні шляхи заліза), в той час як протимікробна активність ампіциліна і азлоциліна залежала тільки від наявності поринов Тому ефективність по відношенню до формувачів рлактамази і по відношенню до мульти-стійких мікробів визначається новим типом механізму подолання СТІЙКОСТІ до проникнення, за допомогою якого співвідношення активного інгредієнта і ензима в бактерійній КЛІТИНІ регулюється таким чином, що не всі молекули антибіотика шактивуются до того, як вони досягнуть своєї мети Таблиця 6. Залежність антибактерійної активності нових речовин від поринів іtonBдля мутантів Е, соїі (діаметр плями ингибировання вадмпри дифузії в агарі). IS Мутанти: КВ5 КВ4 PLB326S BR 5 AB2847 Речовина ошрС ompF ompF++ tonB tonB+ 27 7,5 8,5 14 1 7 28 її 11,5 ІЗ 0 8,5 29 7 9,5 14 0 6 ашіщшшї 9,5 10 17,5 12,5 12,5 азлоцилш 4 6,5 17,5 S 8 PLB268: був понадміру виражений ompF-. Крім того, в Табл 7 приведеш результати тесту CAS, Тест CAS (тест на хромазурол) по Schwyn and Neilands (Anal Biochem 160, 47 (1987)) заснований на колірній реакції за рахунок вищолочення Fe з комплексу хромазурол-S і скріплення його сполукой катехолу, за допомогою чого виявляється здатність сполуки виконувати функцію сидеро фору Результати тестів CAS для нових речовин були позитивними, в той час як для ампіциліна і азлоциліна - повністю негативними Це також підтверджує несподіване відкриття, що нові антибіотики входять вбактерійну клітину більш активно, а саме - через шляхи транспортування заліза в доповнення до шляху через порини 19 54437 20 Таблиця 7. Комплексоутворенвя нових типів антибіотиків з Fe (тест CAS) Речовина № TecTCAS 27 -н 28 29 амшщшн азлоцилін Завдяки тому, що вони володіють властивостями сидерофорів або хелатуючих агентів для заліза, сполуки загальної формули І, їх солі, що включають кислотні групи, а також їх складні ефіри, які можуть розщіплюватися в фізіологічних умовах, придатні для застосування як ліки для лікування захворювань, які викликані розладом фізіологічного метаболізму заліза Завдяки їх антибактерійній активності, сполуки загальної формули І, в яких Y в R2= залишок активного інгредієнта, тобто залишок антибіотика, який містить вільну групу ОН або NH, а також їх солі, що включають кислотні групи, і їх складні ефіри, які можуть розщеплюватися в фізіологічних умовах, придатні для застосування як ліки для боротьби з бактерійними інфекціями у людини і домашніх тварин Сполуки формули І можуть використовуватися при вказаних захворюваннях в чистому вигляді або в формі фармацевтичних препаратів з фізіологічно сумісними ад'ювантами або носіями, відомими в даній технологи, при цьому можливі, в принципі, всі звичайні фармакологічні форми застосування Приклади а Ароматичні азометин-карбонові кислоти Загальна методика для Прикладів 1, 2 і 7 2ммоль ВІДПОВІДНОГО бензальдегиду і 2ммоль відповідної амінобензойної кислоти нагрівали в ЮОмл безводного толуола протягом 4 - 5 годин при дефлегмації, в установці, що включає водовідділителем Кристали, осаджені після охолоджування до кімнатної температури або після зменшення КІЛЬКОСТІ розчинника, відфільтровували при відсмоктуванні і перекристалізували Загальна методика для Прикладів 3, 4, 5, 6 і 8 2ммоль ВІДПОВІДНОГО бензальдегиду і 2ммоль відповідної амінобензойної кислоти (Іммоль для диамшосполук) нагрівали в 80мл безводного етанолу протягом 3 - 4 годин при дефлегмації Для скріплення води, що утворюється в ході реакції, використали екстракційне пристосування з відсмоктувачем, заповнене молекулярним ситом Кристали, осаджені після охолоджування до кімнатної температури або після зменшення КІЛЬКОСТІ розчинника, відфільтровували при відсмоктуванні і перекристалізували Приклад 1 3-[3,4-ди(метоксикарбонилокси)бензилиденаміно]-бензойна кислота (1) Формула І, де R1=OCOOCH3, R2=R7 в 4-й позиції, з R3=H, COY в 3-й позиції і Х=СН, YOH Речовину (1) отримували реакцією 3,4ди(метоксикарбонилокси)-бензальдегиду і 3 амінобензойної кислоти, з виходом 53 % від теоретичного, у вигляді жовтоватої твердої речовини з точкою плавлення 198-199°С (толуол) Приклад 2 3-[3,4-ди(метоксикарбонилокси)бензилиденамшо]-4-пдроксибензойна кислота (2) Формула І, де R1=OCOOCH3, R2=R7 в 4-й позиції, з R3=2-OH, COY в 5-й позиції і Х=СН, YOH Речовину (2) отримували реакцією 3,4ди(метоксикарбонилокси)-бензальдегиду і 3-аміно4-пдроксибензойноі кислоти, з виходом 30% від теоретичного, у вигляді жовтуватої твердої речовини з точкою плавлення 221 - 223°С (толуол) Приклад З 3-(2,3-дипдрокси)бензилиденамш]-4пдроксибензойна кислота (3) Формула І, де R1=OH, R =R7 в 3-й позиції, при R3=2-OH, COY в 5-й позиції і Х=СН, YOH Речовину (3) отримували реакцією 2,3дипдроксибензапьдегиду і З-амшо-4пдроксибензойної кислоти, з виходом 59 % від теоретичного, у вигляді червоних кристалів, точка плавлення 273 - 274°С (етанол) Приклад 4 3,5-біс-[3,4-ди(метоксикарбонилокси)бензилиденамшо]-бензойна кислота (4) Формула І, де R1=OCOOCH3, R2=R7 в 4-й позиції, і де :оосн3 ОСООСНз в 3 " й позиції, з COY в 5-й позиції, Х=СН, Y=OH Речовину (4) отримували реакцією 3,4ди(метоксикарбонилокси)-бензальдегиду і 3,5диамшобензойної кислоти, з виходом 49% від теоретичного, у вигляді жовтуватої твердої речовини, точка плавлення 145 - 148°С (толуол) Приклад 5 4-(2,3-ддпдрокси-бензилиденамшо)-3пдроксибензойна кислота (2) Формула І, де R1==OH, R2=R7 в 3-й позиції, з R3=2-OH, COY в 4-й позиції і Х=СН, Y=OH Речовину (5) отримували реакцією 2,3дипдроксибензальдегиду і 4-амшо-Зпдроксибензойної кислоти, з виходом 85% від теоретичного, у вигляді червоних кристалів, точка плавлення 278 - 280°С (етанол) Приклад 6 4-(3,4-диацетоксибензилиденамшо)-бензойна кислота (6) Формула І, де R1=OCOCH3, R2=R7 в 4-й позиції, з R3=H, COY в 5-й позиції і Х=СН, Y=OH 54437 22 21 Речовину (6) отримували реакцією 3,4етанолу Отримали безбарвні кристали (етадиацетоксибензальдегиду і 4-амшобензойноі киснол/вода), вихід 909мг (61% теоретичного), точка лоти, з виходом 77% від теоретичного, у вигляді плавлення 301 - 302°С жовтої твердої речовини, точка плавлення 180 Приклад 11 182°С (толуол) 4-[(3,4-дипдроксибензоил)-пдразонметил]бензойна кислота (11) Приклад 7 3-[(3,4-диацетоксифенилимино)-метил]-4,5Формула І, де R1=OH, R2=R9 в 4-й позиції, з R4, ддипдроксибензойна кислота (7) R15=H, R5=4-COOH Формула І, де R1=OCOCH3, R2=R8 в 3-й пози0,6г (5ммоль) 4-формилбензойноі кислоти і ції, з R -2,3, COY в 5-й позиції і Y=OH 0,85г (5ммоль) 3,4-дипдроксибензпдразиду кип'ятили протягом 1 години при дефлегмації в 10 мл Речовину (7) отримували реакцією 3-формшІетанолу Отримали безбарвні кристали, обчищені 4,5-дипдроксибензойноі кислоти і 3,4шляхом розчинення в диметилформамиді, фільтди(ацетокси)-анілшу, з виходом 79% від теоретичрації і осаджені водою, виходу 889мг (61% теореного, у вигляді червоних кристалів, точка плавлентичного), точка плавлення 314 - 315°С ня 240 - 243°С 1 Приклад 12 Н NMR(flHOKcaH-d8, 5 в млн1) 8 79 (s, 1H, CH=N), 7 76 (s, 1Н, ArH), 7 56 (s, 1Н, АгН), 7 28 (т, {[(3,4-ди(метоксикарбонилокси)-бензоил)]ЗН, АгН), 2 26 (s, ЗН, СНзСО), 2 24 (s, ЗН, СН3СО) пдразон}-фенилоцтова кислота (12) Формула І, де R1=OCOOCH3, R2=R9 в 4-й поПриклад 8 зиції, з R4=COOH, R5=H, R15=H 3-(3,4-дипдрокеифенилазо)-бензойна кислота 300мг (Іммоль) (3,4-дипдроксибензоил)[(8) пдразон]-фенилоцтовоі кислоти (Іммоль продукти Формула І, де R1=OH, R2=R7 в 4-й позиції, з з Прикладу 9) перемішували протягом Юмін при X=N, R^=H, COY в 3-й позиції і Y=OH 0°С з 2мл метилхлорформату в 2мл 2N водних 3-амінобензойну кислоту (612мг, 4,5ммоль) розчини гідроксиду натрію і Змл води Потім цю диазотировали 312мг нитрита натрію при 0°С в порцію ощелочили знов 2 N водним розчином гід15мл етанолу і 2,5мл концентрованих соляних роксиду натрію, додали 1мл метилхлорформату і кислоти До розчину солі диазонию при 0°С додапорцію перемішували знов протягом ЗОхв Потім 2 ли при перемішуванні розчин 0,97г (4,5ммоль) моN соляною кислотою відрегулювали рН суміші до нобензоата катехолу в 20мл етанолу Для корек2 Отримали безбарвні кристали (з етанол/вода), тування рН до 9 додали 5мл 25% розчини ЫагСОз вихід 221 мг (53% теоретичного), точка плавлення Реакційну суміш перемішували протягом подаль171 - 172°С (розклад) ших 2 годин при 0°С, відрегулювали НСІ до рН 2 і 1 екстрагували дихлорметаном Органічну фазу Н NMR (диметилсульфоксид^є, 5 в млн1) промили водою і висушили над сульфатом натрію 7 4-7,9 (m, 8Н, АгН), 3 87-3 85 (2 х ЗН, ОСОСН3) Сирий продукт, отриманий після видалення розПриклад 13 чинника під вакуумом, перекристаллизовали з 3-формил-4,5-дипдрокисбензойноі кислотиетанолу/води Вихід 327мг (28% від теоретично(2,3-дипдрокси-бензпдразон) (13) го), червоно-коричневі кристали, точка плавлення Формула І, де R1=OH, R =R9 в 3-й позиції, з 5 213-215°С (етанол) R =5-COOH, R4=H, R15=3,4-OH 1 1 Суміш 364мг З-формил-4,5Н NMR (диметилсульфоксид-сіб, 5 в млн , J в дипярокисбензойної кислоти, розчиненої в гарячій Гц) 8 28 (m, Ш, АгН), 8 04 (dd, J= 1,8, 7,8, 2Н, АгН), воді, і 340мг 2,3-дипдроксибегапдразида, розчи7 69 (t, J= 7,8, ArH), 7 42 (dd, J= 2,3, 8,3, 1H, ArH), неного в 5мл 2 N соляної кислоти, кип'ятили про7 36 (d, J= 2,3, 1H, J= ArH), 6 94 (d, J= 8,3, 1H, ArH) тягом Юхв при перемішуванні Отримали безбара Бензпдразони вні кристали (з крижаної оцтової кислоти), вихід Приклад 9 431 мг (65% теоретичного), точка плавлення 280 [(3,4-дипдроксибензоил)-пдразон]281 °С (розкладання) фенилоцтова кислота (9) 1 Формула І, де R1=OH, R2=R9 в 4-й позиції, з Н NMR (диметилсульфоксид^є, 5 в млн1) 4 5 15 R =COOH, R =H, R =H 8 72 (1Н, s, CH=N), 6 8-7 6 (5Н, АгН), 7 74-7 75 (2 х 1Н, d, J=1,6, 2-або 6 СН бензойної кислоти), 7 351,2г фенилглиоксильної кислоти (0,01 моль) в 7 39 і 6 98-7 02 (2 х 1Н, d, J=8,4 і 6 СН бензпдразо5мл етанолу і 1,7г 3,4-дипдроксибензпдразиду ну), 6 74-6 82 (1Н, t, J=8,5, СН бензпдразону) (0,01 моль) в 5мл 2 N соляної кислоти змішали і перемішували протягом 1 години при кімнатній Приклад 14 температурі Отримали безбарвні кристали (ета4-{[3,4-ди-(метоксикарбонилокси)][-бензоил]нол) Вихід 1,18Г (40% теоретичного), точка плавпдразон-метил}-бензойна кислота (14) лення 194 - 195°С (розклад) Формула І, де R1=OCOOCH3, R2=R9 в 4-й по1 1 зиції, з R5=4-COOH, R4=H, R15=H HNMR (диметилсульфоксид^є, 5 в млн ) 300мг (Іммоль) 4-[(3,4-дипдроксибензоил)12 8 (1Н, s, NHCO), 6 86-7 69 (m, 8H, АгН) пдразон-метил]-бензойноі кислоти (продукт з ПриПриклад 10 кладу 11) розчинили в 1мл 2 N водного розчина 4-[(2,3-дипдроксибензоил)-пдразонметил]гідроксиду натрію і Змл води, охолодили розчин до бензойна кислота (10) 0°С і обробили 2 мл метилхлорформата при пеФормула І, де R1=OH, R2=R9 в 3-й позиції, з R4, ремішуванні Суміш перемішували ще ЗОхв при R15 =H, R^= 4-COOH додатковому охолоджуванні і потім відрегулювали 0,6г (5ммоль) терефталальдегидної кислоти і до рН 3 соляною кислотою Отримали безбарвні 0,85г (5ммоль) 2,3-дипдроксибензпдразиду кип'якристали (з етанол/вода), вихід 205мг (49% теоретили протягом 1 години при дефлегмації в Юмл 23 тичного), точка плавлення 184 - 187°С (розклад) 1 Н NMR (диметилсульфоксид-сіб, 5 в млн 1 ) 8 50 (s, 1Н, CH=N), 7 62-8 04 (m, 7Н, АгН), 3 88 (s, 6Н, 2 х О С О О С Н 3 ) Приклад 15 6-[(3,4-дипдроксибензошІ)-пдразон-метил]-2,3дипдроксибензойна кислота (15) Формула І, де R 1 =OH, R 2 =R в 4-й позиції, з R52-СООН, R 4 =H, R 1 5 =3,4-OH Суміш 182мг (1 ммоль) 6-формил-2,3дипдроксибензойної кислоти, розчиненої в гарячій воді, і 168мг (1 ммоль) 3,4дипдроксибензпдразида, розчиненого в 5мл 2 N соляної кислоти, кип'ятили протягом Юхв при перемішуванні Отримали блідо-жовті кристали (з води) Вихід 2 1 5 М Г (65% теоретичного), точка плавлення 252°С 1 Н NMR (диметилсульфоксид-сіб, 5 в млн 1 ) 8 53 (s, 1Н, CH=N), 6 8-7 3 (m, 5H, АгН) b ПОХІДНІ амінобензойної кислоти Приклад 16 2-(2,3-диацетокси-бензоиламшо)-бензойна кислота (16) Формула І, де R -ОСОСНз, R -R в 3-й позиції, з COY у 2-й позиції, Y=OH, R 1 8 -R 2 0 =H Спосіб 1 Із 1,50г (0,011 моль) антранилинової кислоти приготували кашку в ЮОмл 0,5М розчини ІЧаНСОз і обробили при темперарурі від 0°С до 10°С в ультразвуковій ванні при перемішуванні 2,56г (0,01 моль) 2,3-диацетоксибензоилхлорида в 8мл тетрапдрофурану Каламутний розчин, що утворився через 45 хвилин, профільтрували і обережно підкислили концентрованою соляною кислотою Отримані безбарвні кристали промили невеликою КІЛЬКІСТЮ етилацетату і висушили під вакуумом Точка плавлення 203 - 204°С, вихід 2,7г (75% теоретичного) 1 Н NMR (диметилсульфоксид-сіб, 5 в млн 1 ) 11 8 (s, 1H, NHCO), 7 2-8 5 (m, 7H, АгН), 2 15 і 2 25 (s, 2 х З Н , ОСОСНз) Спосіб 2 2 57г 2,3-диацетоксибензоилхлорида в 50мл тетрапдрофурану додали при 0°С до 1 4г (0 01моль) антранилинової кислоти в ЮОмл розчини бікарбонату натрію Реакцію проводили протягом 1 години при темперарурі від 0°С до 10°С і потім ЗОхв в ультразвуковій ванні при кімнатній температурі Потім суміш частково концентрували і обережно підкислили 2 N соляною кислотою Отримали блідо-жовті кристали (етилацетат), вихід 2,3мг (64% теоретичного), точка плавлення 198 - 200°С Приклад 16а 4-[(2,3-диметоксикарбонилоксибензоил)металаміноібензойна кислота Формула І, де R -ОСООСНз, R -R в 3-й позиції, R 1 9 =CH 3 , R 1 8 =R 2 0 =H, COY в 4-й позиції, YОН Використовуючи спосіб 1, аналогічним образом отримали названі сполуки з 4метиламінобензойної кислоти і 2,3-ди-(метоксикарбонилокси)-бензоилхлориду, з виходом 65% від теоретичного Приклад 16Ь 3,5-біс-(2,3-диацетоксибензоиламшо) 54437 24 бензойна кислота Формула І, де R 1 =OCOCH 3 , R 2 =R 1 0 в 3-й позиіо -гп 9ҐІ ції, R =R =H, R =(2,3-диацетокси)-бензоиламшо в 5-й позиції, з COY в 3-й позиції, Y=OH Використовуючи спосіб 1, аналогічним образом отримали названі сполуки з 3,5диамшобензойної кислоти і 2,3-диацетоксибензоилхлорида, з виходом 55 % від теоретичного Приклад 17 4-(2,3-диацетокси-бензоиламшо)-бензойна кислота (17) 1 9 1ҐІ Формула І, де R -ОСОСНз, R -R в 3-й позиції, з COY в 4-й позиції, YOH, R -R 2 0 =H 257мг 2,3-диацетоксибензоилхлорида в 5мл тетрапдрофурана додали до 137мг (1 ммоль) 4амінобензойної кислоти і 0,14мл триетиламшу в Юмл тетрапдрофурана Суміш перемішували протягом ЗО хвилин при 20°С і потім ЗО хвилин при кімнатній температурі Потім суміш частково концентрували і обережно підкислили 2 N соляною кислотою Отримали блідо-жовті кристали (етилацетат), вихід 215мг (60% від теоретичного), точка плавлення 134 - 135°С 1 Н NMR (диметилсульфоксид-сіб, 5 в млн 1 ) 7 3-7 9 (m, 7H, АгН), 2 1 і 2 3 (s, 2 х ЗН, ОСОСНз) с ПОХІДНІ амінокислот Загальна методика для Прикладів 19, 20, 22, 23 і 25 1-й етап (ацилювання) 2,5ммоль ВІДПОВІДНИХ амінокислоти або дипептида (у ВІЛЬНІЙ формі або у вигляді пдрохлорида або ацетату) розчинили в 10мл водного розчина NaOH (2,5ммоль NaOH для аланина, 7,6ммоль для амінокислот, 11,5ммоль для дипептида) Повільно, по краплинах і при перемішуванні, при 0°С додали розчин 2,3-ди(бензилокси)бензоилхлорида (2,5ммоль для аланина, 5,1 ммоль для амінокислот, 9ммоль для дипептида) в Юмл тетрапдрофурана, після чого нагріли до 20 - 25°С Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при цій температурі і потім відрегулювали до рН 2 при допомозі 2 М НСІ Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, органічну фазу промили насиченим водним розчином хлорида натрію і висушили над сульфатом натрію, а розчинник видалили під вакуумом Сирий продукт може бути обчищений шляхом перекристалізації (в суміші етанол/вода у випадку похідних аланина) або шляхом колоночної хроматографії (силикагель 60, Merck, елюент хлороформ етилацетат крижана оцтова кислота = 30 10 1 або етилацетат толуол крижана оцтова кислота = 1 0 10 2) 2-й етап (дебензилювання) 500мг продукту, створеного на 1-м етапі, розчинили в суміші 9мл етанолу і 1мл крижаної оцтової кислоти, обробили 50мг паладію на активованому вугіллі (10% Pd) і перемішували при 20°С і нормальному тиску в атмосфері водню до поглинання необхідної стехиометричної КІЛЬКОСТІ водню (звичайно 4 - 6 годин) Потім реакційну суміш профільтрували через целіт, розчинник перегнали, а залишок висушили під вакуумом Загальна методика для Прикладів 21, 24 і 26 1-й етап (спилювання) 2ммоль пдрохлорида аботозилата бензилового ефіру амінокислоти розчинили в Юмл дихлор 25 метана і обробили 4ммоль триетиламша (8ммоль у випадку похідних диамшокислот) Повільно, по краплинах і при перемішуванні, при -30°С додали розчин 2ммоль 2,3-диацетоксибензоилхлорида (4ммоль для похідних диамшокислот) в Юмл дихлорметана Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при -30°С і протягом 1 години при 20 - 25°С Реакційний розчин промили по черзі 1М соляною кислотою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію Органічну фазу висушили над сульфатом натрію, розчинник видалили під вакуумом, а залишок очистили шляхом перекристалізації з етанола або толуола (у випадку похідних серина) або шляхом колоної хроматографії (ПОХІДНІ лізину силикагель 60, жвава фаза етилацетат толуол = 2 1) 2-й етап (розщеплення бензилового ефіру) 1г продукту, отриманого на 1-м етапі, розчинили в суміші 20мл етанолу і 1мл крижаної оцтової кислоти, обробили ЮОмг паладію на активованому вугіллі (10% Pd) і перемішували протягом 2 годин при 20°С і нормальному тиску в атмосфері водню Продукт реакції профільтрували через цілить, а розчинник видалили під вакуумом Залишок перенесли в етилацетат і промили насиченим водним розчином хлорида натрію, а органічну фазу висушили над сульфатом натрію Після видалення розчинника під вакуумом продукт викристалізували або піддали очищенню шляхом перекристалізації Приклад 18 І_-2,5-біс-(2,3-дипдроксибензоиламшо)пентанова кислота (18) Формула І, де R1=OH, R2=R11 в 3-й позиції, з 6 R =R12, n= З, R1S= 2,3-OH, YOH, L-форма Речовину (18) отримали з L-орнитина монопдрохлорида, з виходом 66% від теоретичного, у вигляді білої твердої речовини 1 Н NMR (диметилсульфоксид-сіб, 5 в млн 1 ) 7 41 (dd, 1H, АгН), 7 27 (dd, 1H, АгН), 6 92 (m, 2H, АгН), 6 69 ( т , 2Н, АгН), 4 46 ( т , 1Н, CH-N), 3 36 ( т , 2Н, СН2), 1 84 ( т , 2Н, СН2), 1 65 (т, 2Н, СН2) Приклад 19 І_-2-(2,3-дипдроксибензоиламшо)-пропионова кислота (19) Формула І, де R1=OH, R2=R11 в 3-й позиції, з R6=CH3, YOH, L-форма Речовину (19) отримували з L-аланина, з виходом 88% від теоретичного, у вигляді білої твердої речовини 1 Н NMR (диметилсульфоксид^є, 5 в млн 1 ) 7 40 (dd, 1Н, АгН), 6 94 (dd, 1Н, АгН), 6 72 (dd, 1Н, АгН), 4 44 (т, 1Н, СН), 1 42 (d, ЗН, СН3) Приклад 20 І_-2-(2,3-дипдроксибензоиламшо)-пропионова кислота (19) Формула І, де R1=OH, R2=R11 в 3-й позиції, з 6 R =CH3, YOH, L-форма Речовину (20) отримували з L-аланина бензилового ефіру пдрохлорида, з виходом 75% від теоретичного, у вигляді безбарвних кристалів з точкой плавлення 109 - 111°С 1 Н NMR (диметилсульфоксид^є, 5 в млн 1 ) 7 50 (dd, 1Н, АгН), 7 39 ( т , 2Н, АгН), 4 33 (т, 1Н, СН), 2 29 (s, ЗН, СНзСО), 2 23 (s, ЗН, СН3СО), 1 34 54437 26 (d, ЗН, СНз) Приклад 21 L-2,4-6ic-(2,3-flariflpoKCH6eH3OHnaMiHo)масляна кислота (21) 1 2 11 Формула І де R =OH, R =R в 3-й позиції, з 6 12 i5 R =R , n=2, R =2,3-OH, YOH, L-форма Речовину (21) отримували з L-2,4диамшомасляної кислоти дипдрохлорида, з виходом 8 1 % від теоретичного, у вигляді сіро-білої твердої речовини 1 1 Н NMR (диметилсульфоксид^є, 5 в млн ) 7 42 (dd, 1H, АгН), 7 27 (dd, 1H, АгН), 6 94 (m, 2H, АгН), 6 72 ( т , 2Н, АгН), 4 48 (т, 1Н, СН), 3 42 (т, 2Н, СН2), 2 21 ( т , 1Н, СН2), 2 05 (т, 1Н, СН2) Приклад 22 L-3-[2,6-6ic-(2,3-flHriflpoKCH6eH3OHnaMLUo)гексаноил-аміно]-2-(2,3-дипдроксибензоиламшо)пропионова кислота (22) Формула І, де R =OH, R2=R11 в 3-й позиції, з 6 R =R13, пі=1, п2=4, R15=2,3-OH, Y=OH, L-форма Речовину (22) отримували з L-2-aMmo-3-(2,6диамшо-гексаниламіно)-пропионовоі кислоти, з виходом 70% від теоретичного, у вигляді білої твердої речовини 1 Н NMR (диметилсульфоксид^є, 5 в млн 1 ) 7 42 (dd, 1H, АгН), 7 26 (m, 2H, АгН), 6 91 ( т , ЗН, АгН), 6 69 (т, 2Н, АгН), 6 67 (т, ЗН, АгН), 4 55-4 28 ( т , ЗН, CH-N, CH2-N), 4 10-3 09 ( т , ЗН, CH2-N), 1 72 ( т , 2Н, СН2), 1 51-1 28 ( т , 4Н, СН2) Приклад 23 L-2-[2,3-диaцeтoкcибeнзoилaмlнo)-3пдроксипропионова кислота (23) Формула І, де R1=OCOCH3, R2=R11 в 3-й позиції, з R^CH 2 , OH, Y=OH, L-форма Речовину (23) отримували з L-серина бензилового ефіру пдрохлорида, з виходом 53% від теоретичного, у вигляді безбарвних голчатих кристалів з точкою плавлення 165 - 168°С (ацетон/гексан) 1 Н NMR (диметилсульфоксид^є, 5 в млн 1 ) 7 59 (dd, 1Н, АгН), 7 42 ( т , 2Н, АгН), 4 42 ( т , 1Н, СН), 3 76 ( т , 1Н, СН2О), 2 29 (s, ЗН, СН3СО), 2 28 (s, ЗН, СН3СО) Приклад 23а L-3-6eH3nnoKCH-2-(2,3диацетоксибензоиламшо)-пропионова кислота Формула І, де R1=OCOCH3, R2=R11 в 3-й позиції, з R^CH 2 OCH 2 (C 6 H 5 ), YOH, L-форма Речовину отримали у вигляді білих кристалів з О-бензил-L-cepHHa бензилового ефіру, аналогічно речовині (23), але з використанням паладію на активованому вугіллі (10% Pd) і циклогексадиєна на етапі 2 Приклад 24 О-2,5-біс-(2,3-дипдроксибензоиламшо)пентанова кислота (24) Формула І, де R1=OH, R2=R11 в 3-й позиції, з R6= R12, n=3, R1g= 2,3-OH, Y=OH, D-форма Речовину (24) отримували з D-орнитина монопдрохлорида, з виходом 66% від теоретичного, у вигляді білої твердої речовини 1 Н NMR (диметилсульфоксид^є, 5 в млн 1 ) 7 41 (dd, 1H, АгН), 7 27 (dd, 1H, АгН), 6 93 (m, 2H, АгН), 6 70 ( т , 2Н, АгН), 4 46 ( т , 1Н, CH-N), 3 33 ( т , 2Н, CH2-N), 1 84 ( т , 2Н, СН2), 1 64 ( т , 2Н, СН2) Приклад 25 27 54437 і-2,6-біс-(2,3-диацетоксибензоиламіно)гексанова кислота (25) Формула І, де R 1 =OCOCH 3 , R 2 =R 1 1 в 3-й позиції, з R 6 = R12, n=4, R 1 5 = 2,3-ОСОСНз, Y=OH, Lформа Речовину (25) отрим5лаали з L-лізина бензилового ефіру дитозилату, з виходом 7 1 % від теоретичного, у вигляді білої твердої речовини 1 Н NMR (CDCI 3 l 5 в млн , J в Гц) 7 65 (dd, J= 1 9 , 7 4, 1Н, ArH), 7 47 (dd, J= 2 3, 7 2, 1Н, ArH), 7 32-7 22(m, J= 1 8, 7 З, 5Н, ArH, CONH), 6 59 (t, J= 5 7, 1H, CONH), 4 75 (m, J= 5 2, 7 2, 1H, CH-N), 3 38 (m, 2H, CH 2 -N), 2 34 (s, 3H, CH 3 CO), 2 30 (s, 3H, CH3CO), 2 29 (s, 3H, CH3CO), 1 99 (m, 1H, CH 2 ), 1 85 (m, 1H, CH 2 ), 1 60 (m, 2H, CH 2 ), 1 28 (m, 2H, CH 2 ) є Залишки оксазолидин-карбонових кислот Приклад 26 (3)-3-(2,3-дицетоксибензоил)-оксазолидин-4карбонова кислота (26) Формула І, де R - ОСОСНз, R -R в 3-й позиції, з Z=O, R 1 6 = R l 7 = H, Y=OH, S-форма L-серин (105мг, 1ммоль) розчинили в 0,5мл 2М водного розчина гідроксиду натрію і обробили при 0°С 0,1 мл водного розчина формальдегида (36,5%) Реакційну суміш залишили на 24 години при 0°С, потім додали 84мг (Іммоль) гідрокарбонату натрію і 1мл ацетону і охолодили суміш до 5°С Після ЦЬОГО порціями, при перемішуванні, додали 257мг (1 ммоль) 2,3ди(ацетокси)бензоилхлориду Після перемішування протягом 1 години при -5°С - 0°С реакційну суміш розбавили Юмл води і екстрагували діетиловим ефіром Водну фазу підкислили до рН 2 - 3 1М соляною кислотою і знов екстрагували діетиловим ефіром (3 х 20мл) Органічну фазу висушили над сульфатом натрію, а розчинник видалили під вакуумом Отриманий продукт висушили під вакуумом Вихід 263мг (78% ВІД теоретичного) Біла піна 1 Н NMR (CDCI 3 , 5 в млн 1 ) 7 35-7 27 (m, ЗН, АгН), 4 90 (s, 2H, O-CH 2 -N), 4 82 (m, 1H, СН), 4 39 ( т , 1Н, СН 2 ), 4 28 ( т , 1Н, СН 2 ), 2 33 (s, ЗН, СН 3 ), 2 31 (s, ЗН, СНз) f Кон'югати з антибіотиками Приклад 27 І\І-[І_-2-(2,3-диацетоксибензоиламіно)пропионил]-ампіцилш (по номенклатурі IUPAC 6-{2-[2-(2,3диацетоксибензоиламшо)-пропиониламшо]-2фенил-ацетиламшо } -3,3 -диметил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло[3 2 0]гептан-2-карбонова кислота) (27) Формула І, де R 1 =OCOCH 3 , R 2 =R 1 1 в 3-й позиції, з R =СНз (L-форма), Y= N-ампіцилшо 500мг (1,62ммоль) І_-2-(2,3диацетоксибензоиламшо)-пропионовоі кислоти (речовина 20) розчинили в 15мл тетрапдрофурана і додали при -20°С, по краплинах, при перемішуванні, 0,18мл (1,62ммоль) N-метилморфолина, а потім 0,21мл (1,62ммоль) изобутила хлорформата Після перемішування протягом 1 години по краплинах додали розчин 565мг (1,62ммоль) ампіциліна трипдрата в 5мл 80% тетрапдрофурана, охолодженого до 0°С Суміш перемішували протягом 1 години при -20°С і протягом 1 години при кімнатній температурі, а потім концентрували під вакуумом Потім додали воду і етилацетат і обережно 28 підкислили суміш до рН 2 1М соляною кислотою Суміш ретельно і швидко перемісили шляхом струшування до повного розчинення і потім ВІДДІЛ И Л И етилацетатну фазу, промили и до нейтральної реакції водним розчином куховарської солі і висушили над сульфатом натрію Після концентрації під вакуумом зробили осадження петролейним ефіром Вихід сирого продукту -1г, чистота по HPLC (рідка хроматографія високого тиску, Europher 100-7) - 75% Очищення проводили за допомогою препаративної HPLC (RPis, ацетонитрил/вода = 40 60 + 0 50% трифтороцетної кислоти, швидкість течи 10мл/хв) Фракції, ВМІСНІ продукт, негайно екстрагували етилацетатом, а органічну фазу промили водою, висушили, концентрували, потім осадили продукт петролейним ефіром Чистота по HPLC - 95% 1 Н NMR (300 МГц, CDCI 3 , 5 в млн \ J в Гц) 7 63 (dd, J=1 9, 7 4, ArH), 7 33-7 19 (m, 7H, ArH), 5 61 (m, J= 4 1, 2H, CH-N), 5 42 (m, d, J=4 1, 1H, CH-S), 5 00 (m, J=7 3, 1H, CH-Me), 4 29 (s, 1H, CHCOO), 2 30 (s, ЗН, СН3СО), 2 27 (s, ЗН, СН3СО), 1 43 (s, ЗН, СНз), 1 40 (d, J= 7 1 , 3H, CH 3 ), 1 37(s, ЗН, СНз) Приклад 28 ^[2-(2,3-диацетоксибензоиламшо)-бензоил]амгацилін (по номенклатурі IUPAC 6-{2-[2-(2,3диацетоксибензоиламшо)-бензоиламшо]-2-фенилацетиламшо}-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло[3 2 0]гептан-2-карбонова кислота) (28) Формула І, де R 1 =OCOCH 3 , R 2 =R 1 0 в 3-й позиції, R1 -R 2 0 = Н, з COY у 2-й позиції, Y= Nампіциліно 0,11мл (Іммоль) N-метилморфолина і каталітична КІЛЬКІСТЬ 4-диметиламінопиридина спочатку додали при -20°С до розчину 357мг (Іммоль) 2(2,3-диацетоксибензошІамшо)-бензойноі кислоти (речовина 17) в 5 мл чистого тетрапдрофурана, після чого додали 126мкл изобутила хлорформата при перемішуванні Суміш перемішували протягом 1 години при -20°С, а потім порціями додали розчин 371 мг (Іммоль) натрієвої солі ампіциліна в Змл 80% тетрапдрофурана Суміш перемішували протягом 1 години при -20°С і протягом 2 годин при кімнатній температурі Розчинник перегнали під вакуумом, а до залишку додали 20мл води і 20мл етилацетату Суміш обережно підкислили до рН З 1М соляною кислотою і ретельно перемісили шляхом струшування Органічну фазу ВІДДІЛИЛИ, тричі промили водним розчином куховарської солі і висушили над сульфатом натрію Після концентрування зробили осадження петролейним ефіром Вихід сирого продукту - 420мг Сирий продукт ВІДДІЛИЛИ за допомогою препаративної HPLC (Nucleosil 7 С 18, Macherey & Nagel, жвава фаза 50/50 ацетонитрил/вода + 0 05 % трифтороцтової кислоти) 2-я фракція ^(2-(2,3-диадетоксибензоиламшо)-бензоилампіцилін Вихід З 4 2 0 М Г сирого продукту - біля 90мг, HPLC (Europher 100 С 18-7, мобільна фаза 60/40 ацетонитрил/вода + 0 05% трифтороцтової кислоти) 1 Н NMR (диметилсульфоксид^є, 5 в млн 1) 29 54437 7 3-8 4 (m, 12H, АгН), 5 9 (d, 1Н, J= 7 7 Гц, СН), 5 53 (q, 1Н, СН), 5 42 (d, 1Н, J= 4 0 Гц, СН), 4 2 (s, 1Н, СН), 2 32, 2 24 (s, 2 х ЗН, СН3), 1 40, 1 50 (s, 2 х ЗН, СНз) Приклад 29 М-(4-(2,3-диадетоксибензоиламшо)-бензоилампіцилін(29) Формула І, де R1= ОСОСНз, R2=R10 в 3-й позиції, Rl8-R2 = Н, з COY в 4-й позиції, Y^N-амтцилшо Речовину (29) отримували аналогічно речовині 28 з 4-(2,3-диацетоксибензоиламшо)-бензойноі кислоти (речовина 17) і натрієвої солі ампіциліна Сирий продукт ВІДДІЛИЛИ за допомогою препаративної HPLC (Nucleosil 7 С 18, Macherey & Nagel, жвава фаза 50/50 ацетонитрил/вода + 0 05% трифтороцтової кислоти) 1 Н NMR (диметилсульфоксид^є, 5 в млн 1) 7 3-7 9 (m, 12H, АгН), 5 9 (d, 1H, а-СН), 5 53 (q, 1H, 6-СН), 5 41 (d, 1H, 7-СН), 4 2 (s, 1H, 3-СН), 2 20, 2 28 (s, 2 х ЗН, СНз), 1 40, 1 52 (s, 2 х ЗН, СН3) Приклад 30 (S)-N- [3 -(2,3 -ди(метоксикарбонилокси)бензоил]-оксазолидин-4-оил]-ампіцилін (по номенклатурі IUPAC (S)-6-(2-{3-(2,3ди(метоксикарбонилокси)-бензоил)-оксазолидин4-карбонил]-амшо)-2-фенилацетиламіно}-3,3 диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3 2 0]гептан-2карбонова кислота) (30) Формула І, де R -ОСООСНз, R2=R14 в 3-й ПОЗИЦІЇ, з Z=O, R16, R17=H, (S-форма), Y=Nампіциліно Речовину (ЗО) отримували аналогічно речовині 28 з (3-3-(2,3-ди-(метоксикарбоннилокси)бензоил)-оксазолидин-4-карбоновоі кислоти і ампіциліну трипдрату Приклад 31 г\І-[І_-2,6-біс-(2,3-диацетоксибензоиламшо)гексаноил]-ампіцилш (по номенклатурі IUPAC 6-{І_-2-2,6-біс-(2,3диацетокси-бензоиламшо)-гексаноиламшо]-2фенилацетиламіно }-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло[3 2 0]гептан-2-карбонова кислота) (31) Формула І, де R1= ОСОСНз, R2=R11 в 3-й позиції, з R6=R12, n=4, R15=2,3, (L-форма), Y= Nампіциліна Речовину 31 отримували аналогічно речовині 28 з І_-2,6-біс-(2,3-диацетоксибензоиламшо)гексанової кислоти (речовина 25) і ампіциліну трипдрату Приклад 32 І\І-[І_-3-ацетокси-2-(2,3диацетоксибензоиламіно)-пропионил]-ампіцилш (по номенклатурі IUPAC 6-{І_-2-[3-ацетокси-2(2 ,3-диацетоксибензоиламшо)-пропиониламшо]-2фенилацетиламіно} -3,3 -диметил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло[3 2 0]гептан-2-карбонова кислота) (32) Формула І, де R1=OCOCH3, R2=R11 в 3-й позиції, з R -СН 2 СООСН 3 (L-форма), Y= N-ампіцилша Речовину 32 отримували аналогічно речовині 27 з І_-3-ацетокси-2-(2,3-диацетоксибензоиламшо)пропионової кислоти і ампіциліна трипдрата Чистота сирого продукту, визначувана HPLC (Nucleosil 7 С 18, Macherey & Nagel, жвава фаза 40/60 ацетонитрил/вода + 0,05% трифтороцтної кислоти, швидкість течи 1мл/хв ), становила 85% Приклад 33 ЗО ^[І_-2-(2,3-диацетоксибензоиламшо)пропионил]-цефадроксил (по номенклатурі IUPAC 7-{L-2-[2-(2,3диацетоксибензоиламшо)-пропиониламшо]-2-(4пдроксифенил)-ацетиламшо} -3 -мітив-8-оксо-5тиа-1 -аза-бицикло[4 2 ]окт-2-ен-2-карбонова кислота) (33) Формула І, де R1=OCOCH3, R2=R11 в 3-й позиції, з R -СНз (L-форма), Y= N-цефадроксил (33) Речовину 33 отримували аналогічно речовині 28 з L-2-(2,3-диaцeтoкcибeнзoилaмlнo)пропионової кислоти (речовина 20) і цефадроксила Очищення проводили шляхом препаративної HPLC (RP18, ЗО 70 ацетонитрил/вода + 0,1% трифтороцетної кислоти) Отримані сполуки (33) мали чистоту 91% Приклад 34 ^[1-3-бензилокси-2-(2,3-диацетоксибеюоиламіно)-пропионил]-ампіцилш Формула І, де R1=OCOCH3, R2=R11 в 3-й позиції, R6- СНгОСНг^бНб), L-форма, Y= N-ампіцилша Речовину отримували аналогічно речовині 28 з L-3-бeнзилoкcи-2-(2,3-диaцeтoкcи-бeнзoилaмlнo)пропионової кислоти (речовина 23а) і ампіциліну трипдрату Приклад 35 ^|1-2,6-біс-(2,3-диацетокси-бензоиламіно)гексаноил]-амоксицилін Формула І, де R1=OCOCH3, R2=R11 в 3-й позиції, R6=R12, n=4, R15=2,3-OCOCH3, L-форма, Y= Nамоксициліно Речовину отримували аналогічно речовині 28 з L-2,6-бlc-(2,3-диaцeтoкcибeнзoилaмlнo)-гeкcaнoвol кислоти (речовина 25) і амоксициліну трипдрата, з виходом 84 % від теоретичного Приклад 36 ^[3,5-бис-(23-диацетокси-бензоиламшо)бензоил]-ампіцилш Формула І, де R1=OCOCH3, R2=R11 в 3-й позиції, R -R = Н, R =(2,3-диацетокси)-бензоиламшо в 5-й позиції, з COY в 3-й позиції, Y= Nамоксициліно Речовину отримували аналогічно речовині 28 з 3,5-біс-(2,3-диацетокси-бензоиламшо)-бензойноі кислоти (речовина 16Ь) і натрієвої солі ампіциліна Приклад 37 ^{4-[(2,3-ди-метоксикарбонилокси-бензоил)метил-аміно]-бензоил}-ампіцилш Формула І, де R1=OCOOCH3, R2=R10 в 3-й позиції, R19= СНз, R18= R2°= H, COY в 4-й позиції, Y^N-ампіцилшо Розчин 280мг 4-[(2,3-ди-метоксикарбонилоксибензоил)-метил-амшо]-бензоилхлорида (отриманого з 4-[(2,3-ди-метоксикарбоншІокси-бензоил)метил-амшо]-бензойноі кислоти = речовина 16а і пентахлорид фосфору) додали по краплинах при 5°С і при перемішуванні до розчину 245мг натрієвої солі ампвцилша в 5мл водного тетрапдрофурану (80% тетрапдрофурана) Суміш перемішували протягом 1 години при 0°С і протягом 1 години при 20°С, а потім концентрували під вакуумом Залишок довели до рН З IN соляною кислотою і екстрагували етилацетатом Екстракти промили водним розчином хлорида натрію і висушили над сульфатом натрію Після сильної концентрації шляхом випарювання обробили цю порцію петро 31 54437 32 лейним ефіром Після ЦЬОГО осадили 425мг, (88% били розчином 0,5г натрію 2-етил-гексаноата в від теоретичного виходу) названої сполуки у виЗмл етилацетату і розбавили суміш ЗОмл петрогляді білого порошку лейного ефіру (точка кипіння 40 - 65°С) Натрієві Натрієві солі речовин 27, 28, ЗО, 31, 35 і 37 солі, осаджені таким чином, ВІДДІЛИЛИ, висушили Натрієві солі вищеназваних речовин можуть під вакуумом і очистили за допомогою препаратибути отримані по наступній загальній методиці вної HPLC в колоні RP18 Вихід 50 - 80 % Розчин 1,1г кислоти в 5мл етилацетату обро Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Catechol derivatives and medical product

Назва патенту російською

Производныне катехола и лекарственный препарат

МПК / Мітки

МПК: A61K 47/48, C07D 499/00, A61K 31/401, A61K 31/431, C07C 245/00, C07C 235/64, C07C 251/24, C07D 207/16, C07C 237/22, A61K 31/43, C07D 501/00, C07C 251/86, A61K 31/545, C07D 263/06, A61P 3/00, C07C 251/80, C07C 235/60, A61P 31/04

Мітки: катехолу, лікарський, похідні, препарат

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/16-54437-pokhidni-katekholu-i-likarskijj-preparat.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні катехолу і лікарський препарат</a>

Подібні патенти