Поліциклічні похідні фталазину та лікарський препарат

1 ПОЛІЦИКПІЧНІ ПОХІДНІ фталазину загальної формули І R1 ІГО. R3O 1 О ОШз | 2 де R означає карбоксіалкіл або карбоксіарил, a R і R3 незалежно один від одного означають водень або ацил, а також солі, ефіри і аміди сполук формули І, за умови, що група R1 відрізняється від карбоксифенільної групи, яка, можливо, є заміщеною, якщо R3 являє собою Сі s-алканоіл 2 Сполука формули І по п 1, яка відрізняється тим, що R1 означає радикал формули -(CR4R5)nCOY або Винахід відноситься до нових ПОЛІЦИКЛІЧНИХ похідних фталазину, зокрема, до 2-карбоксиалкілі 2-карбоксиарил-заміщеним мадурафталазинам (10,12,15,16-тетрапд рокси-8-метокси-11 -метил1,9,14-триоксо-1,2,6,7,9,14-гексапдронафтацено COY де R і R = Н, алкіл, арил або заміщений арил п = 1-4, R6 = Н, алкіл, ОН або алкокси, a Y = OR , де R7 = Н, алкіл, арил або заміщений арил іон лужного металу або іон амонію, або Y = NR8R , де R81 R9 незалежно один від одного означають Н, алкіл, арил або заміщений арил або аралкіл 3 Сполука формули І по п 1, яка відрізняється тим, що R1 являє собою карбокси-Сі 4-алкіл або Сі 4-алкоксикарбоніл-Сі 4-алкіл або являє собою карбоксифеніл, a R2 і R3 являють собою водень, при цьому карбоксигрупа присутня у ВІЛЬНІЙ формі або в формі солі 4 Сполука формули І по п 1, яка відрізняється тим, що знаходиться в формі солі 5 Сполука формули І по п 2, яка відрізняється тим, що R7 являє собою іон триалкіламонію або іон ІЧ-метил-О-глюкамонію 6 Сполука формули І по будь-якому з пп 1-5, яка відрізняється тим, що являє собою фармацевтично активний компонент ЛІКІВ 7 2-карбоксиметил-мадурафталазин і його солі по п 1 8 Сполука формули І по п 7, яка відрізняється тим, що являє собою фармацевтично активний компонент ЛІКІВ 9 Фармацевтичний препарат, що включає активний компонент і одну або більш фармацевтичну допоміжну речовину, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою сполуку формули І по будь-якому з пп 1-6 [1,2-д]-фталазинам), а також їх солям, ефірам і амідам Вони являють собою речовини, що володіють сильною антибактерійною дією проти Staphylococci, зокрема, проти грам-позитивних Staphylococci і особливо проти полірезистентних о со о З 49031 Staphylococci (MRSA) і резистентних Enterococci, і ють водень або ацил, а також солей, ефірів і амі1 можуть бути використані для боротьби з інфекційдів з'єднань формули І, при умові, що група R ними захворюваннями людей і тварин Ці сполуки відрізняється від карбоксифенільної групи, яка, 3 придатні для виготовлення самих різних фармаможливо, є заміщеною, якщо R являє собою Сі s цевтичних препаратів і лікарських форм алканоил Ці сполуки є першими представниками невіУ рамках даного винаходу термін "алкіл" (тадомої до цього часу кільцевої системи, а саме кож в складних словах, таких як "алкокси-" і "карнафтацено-[1,2-д]-фталазину Вони походять від боксиалкіл" означає С-і ю алкіл, який може бути мадурапдроксилактону або мадуранової кислоти, прямоланцюговим або розгалуженим алкілом, пеяка може бути отримана бютехнолопчним спосореважно Сі 4 алкілом, в той час як арильний радибом з Actmomadura rubra (W Fleck, D G Strauss, J кал (включаючи будь-який з арильних радикалів, Meyer, Z Allg Mikrobiol 18,368-398(1978)) Буописаних нижче, або в складних словах, таких як дова мадурапдроксилактону (формула II) була "аралкіл") означає заміщену або незаміщену арививчена Е F Paulus з співробітниками (Е F Paulus, льну групу, зокрема, відповідну фенільну групу, К Dornberger, W Werner, D Fenske, Acta Cryst заступниками в якій можуть бути ОН, О-алкіл, О(1994) C50, 2064 - 2067) Сам мадурапдроксилакарил, галоген, алкіл або арил У рамках даного витон виказує лише незначну біологічну активність находу термін "ацил" спочатку означає СівалкаМадурапдроксилактон утворює частину класу бенноільну, Сі в алкоксикарбонільну або ароільну грузонафтаценхинону з якого недавно стали відомипу, зокрема, бензоільну або заміщену бензоільну ми, зокрема, бенаноміцини і прадиміцини, як прогрупу (в якій містяться такі ж заступники, як в затигрибкові речовини, що представляють інтерес міщеному арилі) і, можливо, карбамоільну групу, (Т Oki in "Recent Progress in Antirugal Chemotherзаміщену одним або двома Сі &, алкільними радиapy", Eds H Yamaguchi, G S Kobayachi, H Takaкалами hashi, Marcel Dekker, Inc , New York, Basle, Hong Приклади ВІДПОВІДНИХ радикалів R1 включають Kong, 1992, page 38) радикалів формули -(CR4R5)n-COY або Даний винахід надає 2-заміщені, зокрема, 2карбоксалкіл- і 2-карбоксиарил-заміщені мадурафталазини (10,12,15,16-тетрапдрокси-8-метоксиСОУ 11 -метил-1,9,14-триоксо-1,2,6,7,9,14-гексапдронафтацено-[1,2-д]-фталазини) і ВІДПОВІДНІ СОЛІ, ефіри і аміди, а також відноситься до їх застосування За допомогою цих з'єднань були зроблені спроби розширити діапазон антибактерійних препаратів, особливо препаратів, ефективних по відношенню до грам-позитивних бактерій і, зокрема, по відношенню до полірезистентних Staphylococci Нові сполуки, що описуються, особливо підходять для цієї задачі, оскільки ВІДОМІ сполуки або протиінфекційні препарати володіють серйозними недоліками, наприклад, недостатньою ефективністю проти надрезистентних бактерійних штамів (W Witte, С Braulke, D Heuck, С Cuny, "Analysis of nosocomial outbreaks with multiple- and methicillmresistant Staphylococcus aureus (MRSA) in Germany implications for hospital hygiene", Infection 22, (1994), Suppl 2, 128 - 134, G M Ehopulos, "Increasing problems in the therapy of enterococcal infection", Eur J Chn Microbiol Infect Dis 12, (1993) 409-412) Ця задача вирішується по винаходу за рахунок створення нових ПОЛІЦИКЛІЧНИХ похідних фталазину загальної формули 1 де R і R = Н, алкіл, арил або заміщений арил, п = 1 - 4, R6 = Н, алкіл, ОН, алкокси в орто-, метаабо пара-положенні або COY в орто-, мета- або пара-положенні, a Y - OR7, де R7 = Н, алкіл, арил або заміщений арил, іон лужного металу, такий як Na+ або К , або іон амонію (NH/ або іон моно-, диабо триалкіламонію, або сіль N-метил-Оглюкамонію), або Y = NR8R9, де R8 і/або R9 можуть являти собою Н, алкіл, арил або заміщений арил або аралкіл Якщо присутні асиметричні атоми С, даний винахід також відноситься до ВІДПОВІДНИМ D- і L-формам, енантюмерам і діастереоізомерам, а також відноситься до рацематам або сумішей енантюмерів і діастереоізомерів У найбільш переважних сполуках формули І R1 являє собою карбокси- Сі 4-алкіл або Сі &,алкокси карбоніл- Сі л-алкіл, або являє собою карбоксифеніл, a R2 і R являють собою водень, при цьому карбоксигрупа присутня у ВІЛЬНІЙ формі або в формі солі Сполуки формули І і їх солі, що згадуються в прикладах, потрібно виділити особливо Сполуки по винаходу отримують, наприклад, реакцією мадурапдроксилактону або мадуранової кислоти (3,9,11,14,15-пентапдрокси-10-метил-7метокси-1,8,13-триоксо-1,3,5,6,8,13-гексапд ронафтацено-[1,2-1]-бензоізофуран) формули II Ол H3C ОСНз де R1 означає карбоксиалкіл або карбоксиарил, a R2 і R3 незалежно один від одного означа 49031 з пдразиноалкілкарбоновимі кислотами або пдразинофенілкарбоновимі кислотами або їх ефірами і амідами, можливо, в формі їх солей Реакція проводиться з використанням ВІДПОВІДНИХ розчинників, наприклад, крижаної оцтової кислоти Температура реакції звичайно відповідає температурі кипіння розчинника, а час реакції може варіюватися від одной до декількох годин Сполуки формули І, що отримуються по винаходу, можуть бути перетворені в ІНШІ сполуки формули І способами, відомими в ХІМІЧНІЙ технології Так, сполуки формули І, які можуть бути отримані згаданою реакцією і в яких Y = О-алкіл, можуть бути перетворені у ВІДПОВІДНІ кислоти (формула І, де Y = ОН) шляхом лужного омилення, наприклад, при допомозі 2М їдкого натра, і подальшого підкислення, наприклад, 2М соляної кислоти У альтернативі сполуки формули І які можуть бути отримані згаданою реакцією і в яких R2 або R3 = водень, можуть бути перетворені в О-ацильні ПОХІДНІ, ВІДПОВІДНІ формулі І, з R або R3 = Н або ацил (наприклад, -СО-алкіл або СОО-алкіл), шляхом ацилировання фенольних ОН-груп на другій стадії Ця стадія реакції проводиться звичайними способами ацилировання фенольних ОН-груп, наприклад, за допомогою ангідриду кислоти (наприклад, оцтового ангідриду або пропионового ангідриду) або за допомогою складних ефірів хлормуравьиної кислоти (наприклад, метилхлорформату) в лужному розчині, такому як 2М розчин їдкого натра, або в тетрапдрофураніл'риетиламині Температура реакції може варіюватися від -20°С до +20°С Сполуки, що отримуються, в яких Y = ОН, звичайними способами можуть перетворюватися у ВІДПОВІДНІ солі, в яких Y = OR7, де R7 може являти собою іон лужного металу, такий як Na+ або К+, або іон амонію (NH/ або іон моно-, ди-або триалкіламонію, наприклад, іон триетиламонію, або сіль М-метил-О-глюкамонію) Синтезовані сполуки можуть бути обчищені звичайними способами (наприклад, перекристалізуванням або колоночной хроматографією) Сполуки, що отримуються по винаходу, інгібують зростання бактерій, зокрема, грам-позитивних бактерій, особливо полірезистентних Staphylococci і резистентних EnterococcL Особливу важливість представляє той аспект, що ці сполуки також володіють високою ефективністю по відношенню до хинолон-резистентним Staphylococci і по відношенню до полірезистентних штамів (MRSA), і навіть по відношенню до глікопептид-резистентних штамів, наприклад, ванкоміцин-резистентних госпитальних штамів Була перевірена мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) з'єднань за допомогою методики розбавлення мікробульона по DIN 58 940 (Part 8), проти наступних бактерійних штамів Staphylococcus aureus, штами 8325-4 (чутливий штам Staphylococcus aureus, який є представником вигляду), NCTC 6571 (чутливий міжнародний контрольний штам), 108/83 ("старий" MRSA без хинолонрезистентности), 134/94 ("новий" MRSA з хинолонрезистентністью), Staphylococcus epidermidis CCM 2124 (чутливий контрольний штам), Enterococcus faecium 70/90 (ванкоміцин-резистентний штам) і 64/3 (чутливий штам) Для порівняння у випробу ваннях використали ВІДОМІ речовини ванкоміцин, тейкопланін і ципрофлоксацин, хоч вони і мають шьшу будову Порівняння результатів антибактерійних випробувань приведені в Таблиці Результати показують, що речовини по винаходу володіють інгибіруючей дією проти різних бактерійних штамів, яка значно перевершує дію речовин, взятих для порівняння, і здатні успішно долати бактерійну СТІЙКІСТЬ З точки зору антибактерійних властивостей сполуки загальної формули І придатні для застосування як ліки при бактерійних інфекціях, зокрема, зараження полірезистентним StaphylococcL При захворюваннях такого роду сполуки формули І можуть бути використані індивідуально або з фізіологічне сумісними допоміжними речовинами або носіями, при цьому, в принципі, можливі всі звичайні фармакологічні форми застосування і фізіологічне прийняте дозування Приймають сполуки оральним або парентеральним шляхом, наприклад, внутрішньовенне Приклади Приклад 1 Речовина 1 2-(4-карбоксифеніл)- мадурафталазин (2-(4карбоксифеніл-10,12,15,16-тетрапд рокси-8метокси-11 -метил-1,9,14-триоксо-1,2,6,7,9,14гексапдро-нафтацено-[1,2-д]-фталазин), формула І, де R1 = 4-карбоксифеніл, R2, R = Н, C33H22N2O10(606 54) Суміш ЮОмг (0 2 моль) мадурапдроксилактону (80%) і 50мг 4-пдразин-бензойной кислоти (0 2 моль) кип'ятили при дефлегмації в Юмл крижанои оцтовой кислоти протягом 4 годин Отримані червоні кристали промили ефіром Речовину ДВІЧІ очистили за допомогою препаративной DC (готові 1 м Si 60 пластини Merck, жвава фаза СН2СІ2/СНз0Н (9 1)), розчинили в ТГФ, профільтрували і осадили петролейним ефіром Вихід 78МГ (63% від теоретичного), т пл (350°С, чистота, визначена в HPLC (Eurospher, ацетонітрил/воту (3 2)) = 94 7%, час = 9 4хв , DC (Merck Alufohe Si 60, жвава фаза СН2СІ2/СН3ОН (9 1)), Rf = 0 77, MS FAB (3NBA) [M+H]+ знайдеду масове число = 6 0 7 1 , 1 НЯМР (диметилсульфоксид-Оє) d (в млн1) 14 1, 13 6, 12 98, 11 2 (4Н, s, 10-, 12-, 15-, 16-ОН) 8 6 (1Н, s, 4-СН) 7 3 і 7 5 (2х 1Н, s, 5-CH і 13-СН), 7 8, 7 83, 8 08, 8 12 (4Н, 2-фенілен), 3 85 (ЗН, s, 8ОСН 3 )2 1 (ЗН, s, 11-СНз) Приклад 2 Речовина 2 2-етоксикарбонілметил-мадурафталазин (10,12,15,16-тетрапд рокси-8-метокси-2етоксикарбоніл-метил-11 -метил-1,9,14-триоксо1,2,6,7,9,14-гексапдро-нафтацено-[1,2-§]фталазин), формула І, де R1 = СН2СООС2Н5, R2, R3 = Н, C3oH24N2010(572 53) Суміш 1г мадурановой кислоти (97%) (2 моль) і 400мг етил гід разинацетата пдрохлориду (2 5 моль) кип'ятили в 20мл крижаної оцтової кислоти при перемішуванні протягом 2 годин Після фільтрації при відсмоктуванні продукт ретельно промили водою і крижаною оптовой кислотою і перекристалізували з крижанои оптовой кислоти Світло 7 красні кристали, т пл 324 - 325°С (розкладання) Вихід 622МГ (54% від теоретичного) Чистота, визначена в HPLC (Nucleosil RP18, ацетонітрил/вода (З 2)) = 98 14%, час = 10 45хв. DC (Mefck Alufohe Si 60) бутилацетат/крижана оцтова кислота (4 1), Rf = 0 87, MS FAB (3NBA) [M+H]+ знайдене масове число = 573 1, 1 НЯМР (диметилсульфоксид-Оє) d (в млн 1 ) 1407, 1356, 1277, 11 18 (4хН, s, 10, 12, 15 і 16ОН) 8 50 (1Н, s, 4-СН) 7 40 і 7 28 (2Н, s, 5-CH і 13СН), 4 97 (2Н, s, NCH2) 4 15-4 25 (2Н, q, CH 2 етилу), 3 81 (ЗН, s, 8-ОСНз) 2 08 (ЗН, s, 10-СН3), 1 201 268 (ЗН, t, СНз етилу) Приклад З Речовина 3 2-карбоксиметил-мадурафталазин (10,12,15,16-тетрапдрокси-8-метокси-2-карбоксиметил-11 -метил-1,9,14-триоксо-1,2,6,7,9,14-гексапдро-нафтацено-[1,2-д]- фталазин), формула І, де R1 = СН2СООН, R2, R3 = Н, C28H2oN2Oio(544 47) 570мг (1 моль) 2-карбетоксиметил-мадурафталазину (речовина 2) залишили на 1 добу в 35мл 2М розчині їдкого натра Потім продукт підкислили 2М соляною кислотою Отримані червоні кристали очистили перекристалізуванням, або кипячінням в крижаній оцтовій кислоті, або розчиненням в тетрапдрофурані і осадженням петролейним ефіром Т пл = 234 - 236°С (розкладання), вихід = 322мг (59% від теоретичного) Чистота, визначена в HPLC (Nucleosil RP18, ацетонітрил/вода (3 2)) = 99 8%, час = 0 87хв , DC (Merck Alufohe Si 60) бутилацетат/крижана оцтова кислота (4 1), Rf = 0 31, MS FAB (3NBA) [M+H]+ знайдене масове число = 545 0, 1 НЯМР (диметилсульфоксид-Оє) d (в млн 1 ) 14 0, 13 5, 12 8, 11 2 (4хН, s, 10, 12, 15 і 16-ОН) 8 42 (1Н, s, 4-СН) 7 2 і 7 З (2Н, s, 5-CH і 13-СН), 3 9 (ЗН, s, 7-ОСНз), 2 9 і 2 5 (2х2Н, s, 6- і 7-СН2), 2 1 (ЗН, s, 10-СНз), 13 С ЯМР\СОСІ3) 28 С-атомів, d (в млн 1) 187 66 і 185 54 (група хинона), 169 0 (2-СООН), 6104 (ОСНз), 52 30 (NCH2), 29 21 і 22 21 (6- і 7-СН2), 8 17 £11 -СНз) С ЯМР DEPT 135 28 С-атомів, d (в млн 1 ) 139,4 (СН = N) 114 19, 106 06 (2 х АпЧ), 60 79 (8ОСНз), 52 04 (NCH2), 29 05, 21 96 (2 х СН2), 7 92 (11-СНз) 49031 8 Водорозчинна сіль триалкіламонію, наприклад, сіль триетиламонію або сіль N-метил-Оглюкамонію, може бути отримана з речовини З шляхом приєднання амину, іаприклад, триетиламину або ІЧ-метил-О-глюкамину, у відповідному розчиннику, наприклад, тетрапдрофурані Приклад 4 Речовина 4 2-(О,І_-а-карбоксирпопил)мадурафталазин (10,12,15,16-тетрапд рокси-8-метокси-2-(О, L-a-карбоксирпопил)-11 -метил-1,9,14-триоксо-1,2,6,7,9, 14-гексапдро-нафтацено-[1,2-д]-фталазин), формула І, де R1 = D.L-a-карбоксирпопил, R , R3 = Н, C3oH24N2010(572 15) Суміш 2г (4 1 моль) мадурапдроксилактону і 0 52г (4 4 моль) О,І_-а-пдразинмасляной кислоти кип'ятили в 20мл крижаної оцтової кислоти при дефлегмації протягом 2 годин Після відстоювання протягом ночі темно-червоні кристали відфільтровували при відсмоктуванні, промили ефіром і перекристалізували з крижаной оцтовой кислоти Вихід = 1 8г (76% від теоретичного), т пл 225 230°С (розкладання), чистота, визначена в HPLC (RP18 Eurospher 100 С7, ацетонітрил/вода (3 2) + 0 05% грифтороцотовой кислоти) = 99 6%, час = 13 Зхв , DC (Merck Alufohe Si 60) бутилацетат/крижана оцтова кислота (4 1), R F 0 79, MS FAB%(3NBA) [M+H]+ знайдене масове число = 573 4, 1 НЯМР (диметилсульфоксид-Оє) d (в млн 1 ) 14 1, 13 6, 12 9, 11 3(4Н, s, 10, 12, 15 і 16-ОН) 8 5 (1Н, s, 4-СН) 7 2 і 7 4 (2Н, s, 5-CH і 13-СН), 5 3 (1Н, d, NCH), 3 9 (ЗН, s, 7-OCH3), 2 0 (ЗН, s, 10СНзУ 0 9(ЗН, s, СНзалиф) С ЯМР (диметилсульфоксид-Оє)Оері 135 d(B млн 1) 29 48, 22 43, 22 22(3 х СН2) Скорочення, що використовуються в прикладах, мають наступні значення DC -тонкослойна хроматографія ТГФ -тетрапдрофуран HPLC - рідинна хроматографія високого тиску хв - хвилини т пл -точка плавлення MS - мас-спектрометрія ЯМР-ядерний магнітний резонанс Таблиця Ефективність похідних мадурафталазину проти різних грам-позитивних бактерійних штамів МІК (мг/мл) Речовина Staphylococcus aureus Staphylococcus Enterococcus 8325-4а) 108/83b) 134/94с) NCTC epidermidis faecium 6571 CCM 2124 70/90 64/3 1 0,5 0,25 0,5 < 0,125 < 0,125 0,5 0,5 2 0,063 0,063 0,25 < 0,125 < 0,125 2 0,5 3 0,063 0,032 0,016 ванкоміцин 0,5 0,5 0,5 0,5 1024