Спосіб одержання похідних 3 (2н) пірідазінона, або фармацевтично прийнятних солей

И з о б р е т ш и е относится к г е т е р о циклическим соединениям, в частности к получению производных 3(2Н) яирида зннома формуяы КЁЯ-ИТИ й m - целое число * или группа -(СН г ),,ОН, п е v « 2 , 3 , = или группа - С'!2С 3 * R £ - СІ, Br; v ^ и Yz ~ одинаковые или различные, каждый независимо водород, алкал С«- С э » агскегчл С,, галої єн при ycjiOBHH, что \% - У2 одновременно не являются водородоч; roynna™OR ss где R 5 - водо род ^ЗЛКЇ-ІП C^-C-j, бензил или фене тил; группа CO a R 6 , где R s - водород ЇІЛИ алкил С,—С л і группа - W(R f ), * где К, - ал кчл С 4 - С | , - ЯСН,4 затем сопоставляют сокращательные реакции на LTD 4 с контрольньии реакциями, которые получают от спаренной трахеи в отсутствие испытуемых соединений. Сокращения, вызванные LTD 4 , выражали как процентную долю от максимальной реакции на гистамии. Величину антагонизма определяли следующим образом: ч 15 антагонизм,% = (1,0 - % сокращения при испытании / % сокращения в контрольном состоянии) х 100. Величина антагонизма LTD, от испытуемых соединений при их концент- ?Q рации Ю " г/мл представлена в табл.4. В ізтой таблице величины со звездочкой * получены по методу (і), а другие - по методу испытаний (ii). 25 і Т а б л и д а 4 4 Испытуемое соединение -антагонизм,. 30 30 32 34 64' 49 те х 35 36 70f 37 87 К 38 80* 39 87' 40 99 41 87 42 96 43 78 44 38 47 31 48 28 49 42 50 гг 46 45 20 45 4о 55 Продолжение табл.4 50 зо • 52 22 53 37 54 44 55 54 FPT-557I2 • 1 76", 94 і і і - Влияние на анафилактическое сокращение бронхов в пассивно иммунизированной морской свинке. Самцов морской свинки (весом 350450 г) пассивно иммуньзируют путем внутривенной инъекции 0,!25 мл кроличьей анти-ЕА (яичный альбумин) сыворотки (фирма Капель Лэбраторииз) за 1-2 сут до эксперимента. Индуцированные антигеном анафилак гические сокращения бронхов измеряют модифицированным методом Концетта и Росслера. Иммунизированных морских свинок анестезируют посредством внутрибрюшинной инъекции уретана (доза 1»5 г/кг). В правую яремную вену вводят полую трубочку для введения всех агентов, причем трахею соединяют с полой трубочкой для того* чтобы записывать общее легочное сопретивление. Морских свинок соединяют с аппаратом искусственого дыхания с помощью небольшого респиратора для животньпс (фирма Шииано, модель ЭсЭн—480-7) t который работает с единичной подачей 4,5 мл со скоростью 50 тактов дыхания в минуту. Изменение легочного сопротивления измеряют с , помощью преобразователя давления (фирма Нихон Кохден. Модель Ти-Пи602Ти), подсоединенного через тройник на трахеальной полой трубке. Увеличение объема перетекающего воздуха выражают в процентных долях от максимального сокращения бронхов, полученного путем зажиманияітрахеи. После хирургической подготовки животных предварительно обрабатывают индометадиномг (0,2 мг/кг, 10 мин), пи- f риламином (2 мг/кг» 6 мин) и пропранолом (0,1 мг/кг^5 мин) до Р\-заражения (0,1 или 10 мг/кг). Все испытуемые соединения вводят внутривенно или перорально до ЕА-заражения. Процент ингибирования сокращения Сэронхов оп 28 27 і 468415 ределяют следующим образом; % ингибиСреднее значение ингибирования сорования = (l s 0 - % максимального сокпоставляют со значением для вещестращения бронхов при испытании/ X маква FPL-55712 (фирма Фисонэ Лтд) слесимального сокращения бронхов в конт- „ дующей формулы: рольных условиях) х 100. Максимальное сокращение бронхов измеряют в теэ чение 30 мин после ЕА-заражения. Количество испытуемых животных составC02Na 2 2 ляет четыре при внутривенном испыта- ю п-Рг п-Рг нии и шесть при пероральном испытании . Испытание острой токсичности. Внутривенное испытание представлеі - Метод испытания I. но в табл. 5. Летальное отношение определяют на Испытуемое вещество (2 мг/кг 15 самцах мыши расы ddT (возраст четыре доза) суспендируют или растворяют в недели) на седьмые сутки после внут3% Твина 80 (полиэтиленгликоль) и рибрюшинной инъекции испытуемых соевводят внутривенно за 1 мин до ЕА-задинений. Результаты представлены в ражения (10 мг/кг). Реакция в конт- \ табл.7. рольных условиях составляет 73+9 20 Т а б л и ц а 7 (среднее значение ± стандартная ошибка, четыре изменения), которая Испытуемое Доза, Летальное отношеподавляется на 27% дозой 2 мг/кг соединение мг/кг ние (число смертвещества FPL-55712. ных случаев/колиТ а б л и ц а 5 25 чество опытов) сн -с одо осн снси о но Испытуемое соединение 3 Ингибиров ание 3 12 13 25 FPL-55712 30 31 3J 19 27 27 . 12 13 200 400 200 400 200 400 0/2 0/1 0/2 0/1 0/2 0/1 ii - Метод испытания 2. Летальное отношение определяют на самцах мыши расы ddl (возраст четыре недели) на седьмые сутки после перорального введения испытуемых соедине' ний. Результаты представлены в 40 табл.8. 35 Пероральное испытание представлено в табл.6. Испытуемое соединение суспендируют в 5% арабской камеди и вводят перорально за 2 ч до ЕА-заражения (0,2 мг/кг). Реакция в контрольных Испытуемое условиях составляет 62±6%„ При перосоединение ральном введении FPL-55712 в дозиров- 45 ке 100 мг/кг не наблюдается существенного ингибирования, Т а б л и ц а 6 38 50 Испытуемое Ингибирование, соединение 30 32 36 38 38 50 50 50 30 50 65 71 68 53 62 Т а б л и ц а 8 Доза, мг/кг 400 800 Летальное отношение (число смертных случаев/количество опытов) 0/3 0/3 Из этих результатов Р И Д Н О , что вещества по предлагаемому способу 55 оказывалзт весьма заметное действие на антагонизм SRS-A и ее основные , составные части LTC 4 и LTD 4 как вне организма, так и в организме. е 30 2» 14684 5 ся водородом, группа - 0R y , Вещества является полетными в качест'где Ry - водород, С 4 -С 7 -алве профилактических и терапевтических кил, бензил или фенетил, лекарственных средств для лечения группа - СОг R6 f где R 6 - воразличных аллергических заболеваний, _ . дород или С,-С,-алкил, групвызванных SRS-A, например бронхиальпа - N ( R T ) V , где R r - С^-С 3 ной астмы, аллергического ринита и ялкил, -SCH ? , кожной аллергии. или их фармацевтически приемлемые Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я теч, 10 соли, о т л и ч а ю щ и й с я что соединение общей формулы Способ получения производных 3(2Н)пиридазинона общей формулы О NHCH где R, и R имеют указанные значения; 7* - хлор или бром, где R - водород, метил, аллил, цикла - 20 подвергают взаимодействию с соединепентил, бензил, фенил» групнием формулы па - ( C H 1 ) P n C 0 4 R v r A e R 3 водород или третбутші, га целое число 1 или 2, группа H C H -(СН а ) п ОН, где п • 2,3, = 25 2* 2