Похідні 4-(7-гало-2-хіно(кса-)лінілокси)феноксипропіонової кислоти як протипухлинні засоби

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 79293 4 Y являє собою гідрокси або (С1-С7)алкокси; і Z яводин від одного являють собою водень, (С1ляє собою -NRaRb; С7)алкіл, (С1-С7)алканоїл, арил або арил(С1де Ra і Rb незалежно один від одного являють соС7)алкіл. бою водень, (С1-С7)алкіл, (С1-С7)алканоїл, арил, 29. Сполука за будь-яким з пп. 21-27, в якій Z яварил(С 1-С7)алкіл, або де Ra і Rb разом з атомом ляє собою з’єднану з азотом піролідинову, піпериазоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову чи морфолінову гр упу. динову, піперидинову, морфолінову, 1,330. Сполука за будь-яким з пп. 21-27, в якій Z явбензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5ляє собою з’єднану з азотом 1,3-бензодіазепінову, бензодіазепінову гр уп у; 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову груабо її фармацевтично прийнятна сіль. пу. 13. Сполука за п. 12, в якій Y являє собою -ОН. 31. Сполука формули (І): A 14. Сполука за п. 12, в якій Y являє собою -ОМе. H 15. Сполука за будь-яким з пп. 12-14, в якій X являє собою -Сl. (І) C X N O O C(=O)-Z 16. Сполука за будь-яким з пп. 12-14, в якій X явY ляє собою -Вr. CH3 17. Сполука за будь-яким з пп. 12-16, в якій Z явде ляє собою -NRaRb, де Ra та Rb кожен незалежно А являє собою N; один від одного являють собою водень, (С1Х являє собою F, Сl або Вr; С7)алкіл, (С1-С7)алканоїл, арил або арил(С1Y являє собою гідрокси; і Z являє собою -NRaRb; С7)алкіл. де Ra і Rb незалежно один від одного являють со18. Сполука за будь-яким з пп. 12-16, в якій Z явбою водень, (С1-С7)алкіл, (С1-С7)алканоїл, арил, ляє собою -NH2. арил(С 1-С7)алкіл, або де Ra і Rb разом з атомом 19. Сполука за будь-яким з пп. 12-16, в якій Z явазоту, до якого вони приєднані, утворюють піроліляє собою -NHСН3. динову, піперидинову, морфолінову, 1,320. Сполука за будь-яким з пп. 12-16, в якій Z явбензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5ляє собою з’єднану з азотом 1,3-бензодіазепінову, бензодіазепінову гр уп у; 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову груабо її фармацевтично прийнятна сіль. пу. 32. Сполука за п. 30, в якій Ra і Rb незалежно один 21.Сполука формули (І): від одного являють собою водень, (С1-С7)алкіл, A (С1-С7)алканоїл, арил, арил(С1-С7)алкіл або Ra і Rb H разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, (I) X N O O C C(=O)-Z утворюють піролідинову, піперидинову, морфоліY нову гр уп у. CH3 33. Сполука за п. 31 або 32, в якій Х являє собою де А являє собою СН; Сl. Х являє собою F, Сl або Вr; 34. Сполука за п. 31 або 32, в якій Х являє собою Y являє собою водень, гідрокси або (С1Вr. С7)алкокси; і Z являє собою -NRaRb; 35. Сполука за будь-яким з пп. 31-34, в якій Z явRa і Rb незалежно один від одного являють собою ляє собою -NRaRb, де Ra та Rb кожен незалежно водень, (С1-С7)алкіл, (С1-С7)алканоїл, арил, один від одного являють собою водень, (С1арил(С 1-С7)алкіл, або де Ra і Rb разом з атомом С7)алкіл, (С1-С7)алканоїл, арил або арил(С1азоту, до якого вони приєднані, утворюють піроліС7)алкіл. динову, піперидинову, морфолінову, 1,336. Сполука за будь-яким з пп. 31-34, в якій Z явбензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5ляє собою -NH2. бензодіазепінову гр уп у; 37. Сполука за будь-яким з пп. 31-34, в якій Z явабо її фармацевтично прийнятна сіль. ляє собою -NНСН3. 22. Сполука за п. 21, в якій Ra і Rb незалежно один 38. Сполука за будь-яким з пп. 31-34, в якій Z яввід одного являють собою (С1-С7)алканоїл, арил, ляє собою -N(СН3)2. арил(С 1-С7)алкіл, або де Ra і Rb разом з атомом 39. Сполука за будь-яким з пп. 31-34, в якій Z явазоту, до якого вони приєднані, утворюють піроліляє собою з’єднану з азотом піролідинову, піперидинову, піперидинову, морфолінову, 1,3динову чи морфолінову гр упу. бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,540. Сполука за будь-яким з пп. 31-34, в якій Z явбензодіазепінову гр уп у. ляє собою з’єднану з азотом 1,3-бензодіазепінову, 23. Сполука за п. 21 або 22, в якій Y являє собою 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову груН. пу. 24. Сполука за п. 21 або 22, в якій Y являє собою 41. Сполука формули (І): ОН. A H 25. Сполука за п. 21 або 22, в якій Y являє собою ОМе. C (I) X N O O C(=O)-Z 26. Сполука за будь-яким з пп. 21-25, в якій Х явY CH3 ляє собою -Сl. де А являє собою N; 27. Сполука за будь-яким з пп. 21-25, в якій Х явХ являє собою F, Сl або Вr; ляє собою -Вr. Y являє собою водень, гідрокси або (С128. Сполука за будь-яким з пп. 21-27, в якій Z явС7)алкокси; і Z являє собою -NRaRb; ляє собою -NRaRb, де Ra та Rb кожен незалежно 5 79293 6 де Ra і Rb незалежно один від одного являють со50. Сполука за будь-яким з пп. 1-49, що являє собою (С1-С7)алканоїл, арил, арил(С1-С7)алкіл, або бою (R)-енантіомер. де Ra і Rb разом з атомом азоту, до якого вони 51. Сполука за будь-яким з пп. 1-49, що являє соприєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, бою (S)-енантіомер. морфолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,452. Сполука за будь-яким з пп. 1-51, при цьому бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову груп у; сполуку виділяють і очищають. або її фармацевтично прийнятна сіль. 53. Сполука за п. 52, при цьому сполука являє со42. Сполука за п. 41, в якій Y являє собою Н. бою тверду речовину. 43. Сполука за п. 41, в якій Y являє собою -ОН. 54. Сполука за п. 52, при цьому сполука являє со44. Сполука за п. 41, в якій Y являє собою -ОМе. бою кристалічну тверду речовину. 45. Сполука за будь-яким з пп. 41-44, в якій X яв55. Сполука за п. 1, в якій А являє собою СН. ляє собою -Сl. 56. Сполука за п. 7 або 11, в якій А являє собою N. 46. Сполука за будь-яким з пп. 41-44, в якій Х яв57. Фармацевтична композиція, яка містить сполуляє собою -Вr. ку за будь-яким з пп. 1-56 і фармацевтично прийн47. Сполука за будь-яким з пп. 41-46, в якій Ra і Rb ятний розчинник або носій. незалежно один від одного являють собою (С158. Фармацевтична композиція за п. 57, виготовС7)алканоїл, арил або арил(С1-С7)алкіл. лена у вигляді одиничної лікарської форми. 48. Сполука за будь-яким з пп. 41-46, в якій Ra і Rb 59. Фармацевтична композиція за п. 58, при цьому разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, одинична лікарська форма сформована для пероутворюють піролідинову, піперидинову, морфолірального застосування. нову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову 60. Фармацевтична композиція за п. 58, при цьому або 1,5-бензодіазепінову груп у. одинична лікарська форма сформована для за49. Сполуки стосування шляхом ін’єкцій. 2-{4-((7-бром-261. Сполука за будь-яким з пп. 1-56 для викорисхінолініл)окси)фенокси}пропіонметиламід; тання в медичній терапії. 2-{4-((7-хлор-262. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-56 хінолініл)окси)фенокси}пропіондиметиламід; для виготовлення лікарського засобу для лікуван(2-(4-(7-хлор-2ня раку у ссавців. хіноксалініл)окси)фенокси)пропіоніламіно етансу63. Терапевтичний спосіб лікування раку у ссавців, льфонова кислота; що включає введення ссавцю, який потребує такої (2-(4-(7-бром-2терапії, ефективної кількості сполуки за будь-яким хінолініл)окси)фенокси)пропіоніламіно етансульз пп. 1-56. фонова кислота; 64. Терапевтичний спосіб лікування раку у ссавців, {2-{4-(7-бром-хінолін-2що включає введення ссавцю, який потребує такої ілокси)фенокси}пропіоніламіно}оцтова кислота; терапії, ефективної кількості фармацевтичної ком{2-{4-(7-хлор-хіноксалін-2позиції за будь-яким з пп. 57-60. ілокси)фенокси}пропіоніламіно}оцтова кислота; 65. Терапевтичний спосіб лікування раку у ссавців, (R)(2-(4-(7-бром-2що включає спільне введення ссавцю, який потрехінолініл)окси)фенокси)пропіоніламіно етансульбує такої терапії, ефективної кількості суміші двох фонова кислота; або більше сполук за будь-яким з пп. 1-56. (R){2-[4-(7-бромхінолін-266. Терапевтичний спосіб лікування раку у ссавців, ілокси)фенокси]пропіоніламіно}оцтова кислота що включає спільне введення ссавцю, який потреабо бує такої терапії, ефективної кількості суміші двох (R){2-{4-(7-хлорхіноксалін-2або більше фармацевтичних композицій за будьілокси)фенокси}пропіоніламіно}оцтова кислота; яким з пп. 57-60. або їх фармацевтично прийнятні солі. Винахід, що описаний тут, було зроблено при частковій урядовій підтримці у виді гранта NCI-NIH №СА82341, який видано Національним інститутом ракових захворювань. Уряд Сполучених Штатів має певні права в даному винаході. Дана заявка підтверджує пріоритет попередньої патентної заявки США №60/393,858, що зареєстрована 3.07.2002, і включена в дану заявку у вигляді посилання. У патентах США №№5,364,831 і 6,197,728 описані гербіцидні сполуки формули: де X являє собою атом галогену; R включає -C(=O)R1, де R1 являє собою різні заміщені алкокси-радикали, -SR3-радикали і МNH4радикали, при цьому R4 являє собою групи С 1-4алкоксикарбонілалкіл, гідроксиалкіл, феніл, С1-4алкоксиалкіл чи ді- С1-4-алкіламіно. У патенті США №4,629,493 описані гербіцидні сполуки формули: де А являє собою СН або N; 7 79293 8 X являє собою галоген; n=0, 1 або 2; пухлинних засобах. R1 являє собою водень або нижчий алкіл; і Даний винахід стосується сполук, що є е фекR2 являє собою -ОН, -О-алкіл, -ОМ (неорганічтивними протипухлинними засобами. Відповідно, ну або органічну сіль), сполуками за винаходом є сполуки формули (І): -NR3R4, де R3 і R4, відповідно, являють собою водневий атом або нижчий алкіл. Одна з цих сполук у даний час серійно випускається для боротьби з однорічними і багаторічними трав'янистими бур'янами широколистих де культур. Ця сполука має наступну формулу: А являє собою СН або N; Corbett et. al, Investigational New Drugs, 16, 129-139 (1998), провели оцінку серії хіноксалінових сполук на активність проти твердих пухлин у мишей. Наступна сполука (далі позначена ХК469) була описана як та, що має широкий спектр дії проти трансплантованих пухлин мишей. Ця сполука також була описана як та, що має відносно низьку ефективність і декілька небажаних побічних ефектів, у тому числі токсичність in vivo, що включає, наприклад, паралітичну непрохідність кишечнику, ушкодження епітелію ШКТ (шлунково-кишкового тракту), мозкову токсичність, нервово-м'язову токсичність і утрату ваги. Hazeldine et al, J. Med. Chem., 2001, 44, 17581776, описують протипухлинні сполуки формули: де, наприклад, W може являти собою Η або СІ; X може являти собою Н, СІ, F або NО2; Υ може являти собою Н, F, СІ, Вr, І, метокси або N3; Ζ може являти собою Η, СІ або метокси; і R може являти собою ОН, алкокси або NR'R", де R' і R" являють собою Н, метил, NH2 або ОН, див. табл. 5 зазначеної публікації. Hazeldine et al. [J. Med. Chem., 2002, 45, 3130] описують біоізостери і когенери протипухлинної сполуки (ХК469). У попередній заявці, що знаходиться на одночасному розгляді, США, серійний №60/309,144, що зареєстрована 7.07.2001, у даний час заявка PCT/US02/24442, за назвою "Протипухлинні засоби", описана сполука формули: де Υ являє собою F, СІ, Вr, метил або метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. У даний час існує необхідність у нових проти X являє собою F, СІ або Вr; Υ являє собою водень, гідрокси або (С1С7)алкокси; і Ζ являє собою амінокислоту або гетероцикл; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Деякі варіанти здійснення винаходу відносяться також до сполук за винаходом, що мають формулу (І), що зазначена вище: де А являє собою СН; X являє собою F, СІ або Вr; Υ являє собою гідрокси або (С1-С7)алкокси; і Ζ являє собою -NRaRb; де Ra і Rb незалежно один від одного являють собою водень, (С1-С7)алкіл, (С1-С7)алканоїл, арил, арил(С 1-С7)алкіл, або Ra і Rb разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, морфолінову, 1,3бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5бензодіазепінову гр уп у; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються також сполук за винаходом, що мають формулу (І), що зазначена вище: де А являє собою СН; X являє собою F, СІ або Вr; Υ являє собою водень, гідрокси, або (С1С7)алкокси; і Ζ являє собою -NRaRb; де Ra і Rb незалежно один від одного являють собою (С1-С7)алканоїл, арил, арил(С1-С7)алкіл, або Ra і Rb разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, морфолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4бензодіазепіновую або 1,5-бензодіазепінову груп у; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються також сполук за винаходом, що мають формулу (І), що зазначена вище: де А являє собою N; X являє собою F, СІ або Вr; Υ являє собою гідрокси; і Ζ являє собою -NRaRb; де Ra і Rb незалежно один від одного являють собою водень, (С1-С7)алкіл, (С1-С7)алканоїл, арил, арил(С 1-С7)алкіл, або Ra і Rb разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, морфолінову, 1,3бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5бензодіазепіновую гр уп у; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються також сполук за винаходом, що мають формулу (І), що зазначена вище: 9 79293 10 де гіпурової кислоти, октагідроіндол-2-карбонової А являє собою Ν; кислоти, статину, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3X являє собою F, СІ або Вr; карбонової кислоти, пеніциламіну, орнітину, цитΥ являє собою водень, гідрокси або (С1руліну, a-метил-аланіну, параС7)алкокси; і бензоїлфенілаланіну, фенілгліцину, пропаргілгліΖ являє собою -NRaRb,; цину, саркозину і терт-бутилгліцину). Цей термін де Ra і Rb незалежно один від одного являють також включає природні і неприродні амінокислособою (С1-С7)алканоіл, арил, арил(С1-С7)алкіл, або ти, що містять звичайну амінозахисну гр уп у (наRa і Rb разом з атомом азоту, до якого вони приєдприклад, ацетил або бензилоксикарбоніл), а також нані, утворюють піролідинову, піперидинову, морприродні і неприродні амінокислоти, що захищені фолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4на карбокси-закінченнях (наприклад, такими грубензодіазепінову або 1,5-бензодіазетнову гр упу; пами, як (С1-С7)алкіл, феніл, бензиловий ефір або або їх фармацевтично прийнятна сіль. амід; або такими як a-метилбензиламід). Інші приВинахід також стосується терапевтичного сподатні аміно- і карбокси- захисні групи також відомі собу інгібування росту пухлинних кліток у ссавців, фа хівцям [див., наприклад, Т.W. Greene, Protecting який передбачає введення ссавцю, що потребує Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981, такого лікування, ефективної кількості сполуки за і посилання, що приведеш там]. Амінокислоти мовинаходом. жуть бути з'єднані з іншою частиною сполуки форВинахід також стосується терапевтичного спомули (І) через карбокси-закінчення, амінособу лікування рака у ссавців, який передбачає закінчення або через будь-яке інше зручне місце введення ссавцю, що потребує такого лікування,приєднання, наприклад, через сірку цистеїну. Найефективної кількості сполуки за винаходом. більш переважною амінокислотою є таурин (H2NВинахід також стосується терапевтичного спо(CH2)2-SO3H) (або його солі), який приєднаний кособу лікування рака у ссавців, який передбачає валентним зв'язком з боку його N-закінчення до спільне введення ссавцю, що потребує такого лікарбонілу сполуки формули (І)· кування, ефективної кількості суміші двох чи більш Термін "гетероцикл" означає Z-радикал, який сполук за винаходом, наприклад, попередника приєднаний або зчеплений з вуглецевим атомом сполуки формули (І). карбонілу через кільцевий азотний атом моноцикВинахід також стосується використання сполулічної, злитої біциклічної або з'єднаної мостиковим ки за винаходом в медичній терапії. зв'язком біциклічної насиченої або ненасиченої Винахід також стосується використання сполукільцевої системи, що містить п'ять або дванадки за винаходом для виготовлення лікарського цять кільцевих атомів, у тому числі вуглецевих і 1засобу для лікування раку у ссавців. 4 гетероатома, які незалежно один від одного обАвтори виявили, що сполуки формули (І) за рані із групи, що включає непероксидний кисень, винаходом, а також продукти попередників сполук сірку і, щонайменше, один N(X), де X відсутня або формули (І) за винаходом, що метаболізуються in являє собою Н, О, (С1-С4)алкіл, феніл або бензил. vi vo, застосовані окремо або в комбінації, можуть Переважні гетероцикли можуть бути, наприклад, бути корисними в якості протипухлинних засобів і піролідиновою, піперидиновою, морфоліновою, засобів для лікування раку. 1,3-бензодіазепіновою, 1,4-бензодіазепіновою або Перелічені далі терміни, якщо не зазначено 1,5-бензодіазепіновою групами. інше, означають наступне: "Виділена" сполука означає сполуку, яка виді«Галоген» означає фтор, хлор, бром або йод. лена із середовища, у якому вона може бути при«Алкіл», «алкокси» і. т.п. означає нерозгалужені і сутня при нормальних умовах. Наприклад, сполука розгалужені групи; але посилання на конкретний може бути виділена з навколишнього середовища радикал, наприклад, "пропіл", означає тільки нез одержанням виділеної сполуки. розгалужений радикал, а розгалужений ізомер, Вираз "частково ненасичений", наприклад, (С1такий як "ізопропіл", буде згаданий окремо. Якщо С7)алкіл, що може бути частково ненасиченим, алкіл може бути частково ненасиченим, цей алкіозначає, що зазначений замісник має одну або льний ланцюг може мати одну чи більш (наприбільш ненасичених зв'язків, наприклад, один або клад, 1, 2, 3 або 4) подвійних або потрійних зв'язків більш подвійних зв'язків, один або більш потрійних у ланцюзі. зв'язків, або обидва ці зв'язки. Термін "арил" означає фенільний радикал або "Очищена" сполука означає сполуку, яка у даорто-злитий біциклічний карбоциклічний радикал, ній кількості речовини має концентрацію, щонайщо містить ~9-10 кільцевих атомів, у якому щоменше, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% і проміжні знанайменше одне кільце є ароматичним. чення концентрацій. Наприклад, виділена сполука Термін "арилалкіл" або "арил(С1-С7)алкіл" відможе мати концентрацію 51%, 52%, 53%, 54% і т.п. носиться до групи формули арил(С 1-С7)алкіл-, де Переважно, сполука має концентрацію 90%-95% і арил і (С1-С7)алкіл мають значення, що викладено проміжні значення. Більш переважно, сполука має вище. концентрацію 95%-99% і проміжні значення. Ще Термін "амінокислота" означає залишки прибільш переважно, сполука має концентрацію 99%родних амінокислот (наприклад, Ala, Arg, Asn, Asp, 99,9% і проміжні значення. Найбільше переважно, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, сполука має концентрацію більш 99,9% даної кільPhe, Pro, Ser, Thr, Trp, Туr, і Val) у D- або L-формі, кості. а також неприродних амінокислот (наприклад, та"Можливий" або "можливо" означає, що подія урину, фосфосерину, фосфотреоніну, фосфотироабо стан, які описуються, не обов'язково повинні зину, гідроксипроліну, гама-карбоксиглутамату, мати місце, і що опис містить випадки, коли подія 11 79293 12 або стан мають місце, і випадки, коли вони не маІншим специфічним значенням для X є Вr. ють місце. Наприклад, "можливо заміщений" ознаСпецифічним значенням для Υ є водень, гідчає, що зазначений замісник може бути присутнім, рокси або (С1-С7)алкокси. а може не бути присутнім, і що опис містить випаІншим специфічним значенням для Υ є водень дки, коли зазначений замісник присутній, і випад(-Н). ки, коли зазначений замісник не присутній. Іншим специфічним значенням для Υ є гідроВирази "включаючи", "наприклад", "такі як" і кси (-ОН). т.п. використовуються з ілюстративною метою і не Іншим специфічним значенням для Υ є (С1обмежують область винаходу. С7)алкокси. Іменники в однині в даній заявці варто розціІншим специфічним значенням для Υ є метокнювати як "щонайменше один" або "один чи си (-ОМе). більш", у тому числі у формулі винаходу, якщо не Специфічним значенням для Ζ є -NR aRb. зазначене інше. Іншим специфічним значенням для Ζ є -ΝΗ2. Фахівцям буде зрозуміло, що сполуки за винаІншим специфічним значенням для Ζ є ходом, які мають хіральний центр, можуть існувати NНСН3. в оптично активних і рацемічних формах і можуть Іншим специфічним значенням для Ζ є бути виділені в цих формах. Деякі сполуки можуть N(CH3)2 виявляти поліморфізм. Варто розуміти, що даний Іншим специфічним значенням для Ζ є піролівинахід містить всі рацемічні, оптично активні, подиновий радикал. ліморфні або стереоізомерні форми, або їх суміші, Іншим специфічним значенням для Ζ є піперисполук за винаходом, які мають корисні властиводиновий радикал. сті, що описані тут, тому що в науці добре відомі Іншим специфічним значенням для Ζ є морспособи одержання оптично активних форм (нафоліновий радикал. приклад, шляхом виділення рацемічної форми Іншим специфічним значенням для Ζ є 1,3різними способами перекристалізації, шляхом синбензодіазепіновий радикал. тезу цільової сполуки з оптично активних вихідних Іншим специфічним значенням для Ζ є 1,4матеріалів, шляхом хірального синтезу, або шлябензодіазепіновий радикал. хом хроматографічного поділу з використанням Іншим специфічним значенням для Ζ є 1,5хіральної нерухомої фази) і способи виявлення, бензодіазепіновий радикал. наприклад, протипухлинної активності, гербіцидної Іншим специфічним значенням для Ζ є аміноактивності або іншої терапевтичної активності з кислота. використанням стандартних тестів, що описані тут Іншим специфічним значенням для Ζ є альфаабо з використанням інших подібних тестів, що амінокислота. добре відомі у науці. Іншим специфічним значенням для Ζ є аміноСпецифічні і переважні значення радикалів, кислота, що містить альфа-вуглецевий атом, що замісників і діапазонів, що перелічені нижче, примає неводневий замісник у (L)-конфігурації. ведені лише для ілюстрації і не виключають інших Іншим специфічним значенням для Ζ є амінозазначених значень або інших значень у межах кислота, що містить альфа-вуглецевий атом, що зазначених діапазонів для радикалів і замісників. має неводневий замісник у (D)-конфігурації. Сполуки за винаходом містять сполуки формули Іншим специфічним значенням для Ζ є -NH(І), що охоплюють будь-яку комбінацію значень, (CH2)2-SO3H. специфічні значення, більш специфічні значення і Іншим специфічним значенням для Ζ є -NHпереважні значення, які описані тут. CH2-CO2H. Зокрема, (С1-С7)алкіл може являти собою меІншим специфічним значенням для Ζ є -NНтил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторСН(СН3)-СО2Н. бутил, пентил, 3-пентил, гексил або гептил; (С1Специфічна група сполук формули (І) містить С7)алкокси може являти собою метокси, етокси, сполуки, в яких вуглець, що несе метальну групу, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, вторзнаходиться в (D)-конфігурації. бутокси, пентокси, 3-пентокси, гексилокси, 1Преважна група сполук формули (І) містить метилгексилокси або гептилокси; (С1-С7)алканоїл сполуки, в яких вуглець, що несе метальну групу, може являти собою ацетил, пропаноїл, бутаноїл, знаходиться в (L)-конфігурації. пентаноїл, 4-метилпентаноїл, гексаноїл або гептаПреважні сполуки за винаходом містять, зокноїл; арил може являти собою феніл, інденіл або рема: нафтил. 2-{4-((7-бром-2Якщо (С1-С7)алкіл є ненасиченим або частково хінолініл)окси)фенокси}пропіонметиламід; ненасиченим, він може, зокрема, являти собою 2-{4-((7-хлор-2вініл, аліл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутеніл, 2хінолініл)окси)фенокси}пропіонметиламід; бутеніл, 3-бутеніл, 1,3-бутадієніл, 1-пентеніл, 2(2-(4-(7-хлор-2пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 1-гексеніл, 2хіноксалігексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, етиніл, ніл)окси)фенокси)пропіоніламіноетансульфонова 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3кислота; бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 4(2-(4-(7-бром-2пентиніл, 5-гексен-1-иніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 4хінолігексиніл або 5-гексиніл. ніл)окси)фенокси)пропіоніламіноетансульфонова Специфічним значенням для X є F, СІ або Вr. кислота; Іншим специфічним значенням для X є СІ. {2-{4-(7-бром-хінолін-2 13 79293 14 ілокси)фенокси}пропіоніламіно}оцтова кислота; за винаходом передбачає спільне введення різних {2-{4-(7-хлор-хіноксалін-2сполук формули (І) за винаходом, наприклад, суілокси)фенокси}пропіоніламіно}оцтова кислота; міші двох чи більш сполук формули (І). (R) (2-(4-(7-бром-2У випадках, коли сполуки є досить основними хіноліабо кислотними для утворення стабільних нетокніл)окси)фенокси)пропіоніламіноетансульфонова сичних солей з кислотами або основами, може кислота; бути доцільним введення сполуки у вигляді солі. (R) {2-[4-(7-бром-хінолін-2Приклади фармацевтично прийнятних солей місілокси)фенокси]протоніламіно}оцтова кислота; і тять солі, які отримані реакцією з органічними кис(R) {2-{4-(7-хлор-хіноксалін-2лотами, що утворюють фізіологічно прийнятний ілокси)фенокси}пропіоніламіно}оцтова кислота; аніон, наприклад, тозилат, метансульфонат, ацеабо їх фармацевтично прийнятні солі. тат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, Переважні сполуки за винаходом містять, нааскорбат, a-кетоглутарат і a-гліцерофосфат. Моприклад, сполуки формули: жуть бути також утворені прийнятні неорганічні солі, наприклад, гідрохлорид, сульфа т, нітрат, бікарбонат і карбонат. Фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані з використанням стандартних методик, які добре відомі у науці, наприклад, реакцією доде сить основної сполуки, такої як амін, із придатною X являє собою СІ, кислотою, що утворює фізіологічно прийнятний Υ являє собою водень або (С1-С7)алкокси, а аніон. Можуть бути також отримані солі лужних Ζ являє собою -NRaRb або амінокислоту; і металів (наприклад, натрію, калію чи літію) або сполука за винаходом формули: лужноземельних металів (наприклад, кальцію) з карбоновими кислотами. Сполуки формули (І) можуть застосовуватися в складі фармацевтичних композицій і вводитися ссавцю, такому як людина, у різних формах, адаптованих до обраного способу введення, тобто, пероральному чи парентеральному, зокрема, внуде трішньовенному, вн утрішньом'язовому, місцевому X являє собою СІ або Вr, або підшкірному. Υ являє собою водень (С1-С7)алкокси, а Таким чином, описані сполуки можуть вводиΖ являє собою -NRaRb або амінокислоту; тися системно, наприклад, перорально, у комбінаабо їх фармацевтично прийнятні солі. ції з фармацевтично прийнятним носієм, таким як Більш переважно, сполуки за винаходом місінертний розчинник або засвоюваний харчовий тять сполуки формули: носій. Вони можуть бути уміщені у тверді чи м'які желатинові капсули, можуть бути спресовані в таблетки або можуть вводитися безпосередньо з їжею, що приймається пацієнтом. Для перорального терапевтичного застосування активна сполука може бути змішана з одним або більш наповнюваде чем і використана у формі ковтальних таблеток, X являє собою СІ або Вr, букальних таблеток, жувальних таблеток, капсул, Υ являє собою водень або метокси, а еліксирів, суспензій, сиропів, пігулок і т.п. Такі комΖ являє собою амінокислоту; позиції і препарати повинні містити, щонайменше, або їх фармацевтично прийнятні солі. 0,1% активної сполуки. Процентний склад компоНайбільш переважно, сполуки за винаходом зицій і препаратів, безумовно, може варіюватися і містять сполуки формули: переважно може складати від ~2 до ~60%ваг. даної одиничної лікарської форми. Кількість активної сполуки в таких терапевтично корисних композиціях повинна забезпечувати ефективний дозуючий рівень. Таблетки, пастилки, пігулки, капсули і т.п. моде жуть також містити наступні компоненти: зв'язуючи X являє собою СІ або Вr, речовини, такі як трагакантова камедь, гуміарабік, Υ являє собою водень або метокси, кукурудзяний крохмаль желатин; наповнювачі, такі Ζ являє собою амінокислоту у вигляді відповіяк дикальція фосфат; розпушувачі, такі як кукурудного (ІІ)-енантіомеру (енантіомерів); дзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгіноабо їх фармацевтично прийнятні солі. ва кислота і т.п.; мастильні речовини, такі як стеаВинахід також стосується терапевтичного спорат магнію; і підслащувачи, такі як сахароза, собу лікування раку у ссавців, що передбачає ввефр уктоза, лактоза або аспартам; або ароматизадення ссавцю, що потребує такого лікування, ефетори, такі як перцева м'ята, гаультерієва олія або ктивної кількості сполуки за винаходом, вишневий ароматизатор. Якщо одинична лікарська наприклад, сполуки формули (І), у якій Ζ являє форма являє собою капсулу, вона може містити, собою таурин або гліцин. Інший спосіб лікування крім речовин, що перелічені вище, рідкий носій, 15 79293 16 наприклад, рослинну олію або поліетиленгліколь. моване сушіння, у результаті яких одержують поМожуть також бути присутніми різні інші речовини, рошок активного інгредієнта разом з додатковим наприклад, для покриття або іншої модифікації бажаним інгредієнтом, який є присутнім в стерильфізичної форми твердого лікарського препарату. но-фільтрованих розчинах, що описані вище. Наприклад, таблетки, пігулки чи капсули можуть У випадку місцевого застосування описані мати покриття з желатину, воску, шелаку чи цукру і сполуки можуть наноситися в чистому вигляді, т.п. Сироп або еліксир може містити активну спотобто, якщо вони являють собою рідини. Однак у луку, сахарозу або фр уктозу в якості підслащувацілому переважно нанесення їх на шкіру у виді ча, метил- і пропілпарабени як консерванти, барвкомпозицій або складів, у комбінації з дерматолоник і ароматизатор, наприклад, вишневий або гічно прийнятним носієм, що може бути твердим апельсиновий. Безумовно, будь-яка речовина, що чи рідким. використована для виготовлення лікарської форПридатні тверді носії містять мілкодисперсні ми, повинна бути фармацевтично прийнятною і по тверді речовини, такі як тальк, глину, мікрокристасуті нетоксичною у використованих кількостях. лічну целюлозу, кремнезем, глинозем і т.п. ПридаКрім того, активна сполука може бути введена до тні рідкі носії містять воду, диметилсульфоксид складу препаратів і пристроїв уповільненого виві(DMSO), спирти, гліколі або водоспиртольнення. ві/водогліколеві суміші, у яких описані сполуки моАктивна сполука може також вводитися внутжуть бути розчинені або дисперговані в ефективрішньовенно або інтраперитонеально шляхом них кількостях, можливо, за допомогою вливання або ін'єкції. Розчини активної сполуки нетоксичних поверхнево-активних речовин. Допоабо її солей можуть бути виготовлені на воді, моміжні добавки, такі як ароматизатори і додаткові жливо, у суміші з нетоксичною поверхневопротимікробні засоби, можуть бути додані для опактивною речовиною. Можуть бути також виготовтимізації властивостей композиції для даного залені дисперсії в гліцерині, рідких поліетиленглікостосування. Отримані рідкі композиції можуть налях, триацетат і їх суміша х, а також в оліях. У звиноситися з поглинаючих прокладок, чайних умовах збереження і використання ці використовува тися для просочення бинтів і інших препарати містять консервант, що запобігає росту пов'язок або розпорошува тися на уражену область мікроорганізмів. з використанням пульверизаторів або аерозольЛікарські форми, що призначені для ін'єкцій них розпилювачів. або вливань, можуть містити стерильні водяні розТакож у складі рідких носіїв можуть бути викочини чи дисперсії, або стерильні порошки, що маристані загусники, такі як синтетичні полімери, ють активний інгредієнт, і які адаптовані для ексжирні кислоти, солі та ефіри жирних кислот, жирні темпорального виготовлення стерильних розчинів спирти, модифіковані целюлози або модифіковані чи дисперсій для ін'єкцій або вливань, можливо, мінеральні речовини, для утворення паст, гелів, інкапсульовані в ліпосомах. В усіх випадках кінцемазей, мил і т.п., що легко намазуються, для нанева лікарська форма повинна бути стерильною, сення безпосередньо на шкіру пацієнта. текучою і стабільною в умовах виготовлення і збеПриклади придатних дерматологічних компореження. Рідкий носій може являти собою розчинзицій, що можуть бути використані для нанесення ник або рідке дисперсійне середовище, що міссполук формули (І) на шкіру, відомі у фармацевтитить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, ці; наприклад, дивись Jacquet et al. [патент США гліцерин, пропіленгліколь, рідкі поліетиленгліколі і №4,608,392], Geria [патент США №4,992,478], т.п.), рослинні олії, нетоксичні ефіри гліцерину і їх Smith et al. [патент США №4,559,157], і Wortzman придатні суміші. Відповідна плинність може під[патент США №4,820,508]. тримуватися, наприклад, шляхом утворення ліпоВідповідні дози сполук формули (І) можуть бусом, шляхом підтримки необхідного розміру часток ти визначені шляхом порівняння їх активності in у випадку дисперсії або шляхом використання поvitro і in vi vo у модельних тварин. Способи екстраверхнево-активних речовин. Запобігання впливу поляції ефективних доз у мишей і інших тварин на мікроорганізмів може здійснюватися за допомогою людей відомі в науці; наприклад, див. патент США різних антибактеріальних і фунгіцидних засобів, №4,938,949. наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, соКількість сполуки, її активної солі або її похідрбінової кислоти, тімеросалу і т.п. У багатьох виного, яка необхідна для використання у лікуванні, падках є переважним використання ізотонічних буде змінюватися не тільки в залежності від конкзасобів, наприклад, цукрів, буферів або хлориду ретної обраної солі, але і від способу застосуваннатрію. Пролонговане усмоктування ін'єкційних ня, природи захворювання, що підлягає лікуванню, композицій може здійснюватися шляхом викориса також віку і стан у пацієнта, і, в остаточному підтання в цих композиціях засобів, що сповільнюють сумку, буде визначатися лікарем-куратором. усмоктування, наприклад, моностеарата алюмінія і Сполуку краще застосовують у вигляді одинижелатину. чної лікарської форми; наприклад, що містить 5Стерильні ін'єкційні розчини готують шляхом 1000мг/м 2, переважно 10-750мг/м 2, найбільше певведення активної сполуки в необхідній кількості у реважно, 50-500мг/м 2 активного інгредієнта на відповідний розчинник, разом з різними іншими одиничну лікарську форму. інгредієнтами, які зазначені вище, у міру необхідОбрана доза може бути представлена у виності, з наступною фільтраційною стерилізацією. гляді однократної дози або у вигляді розділеної У випадку стерильних порошків для готування загальної дози, що повторюється через визначені стерильних ін'єкційних розчинів, переважними інтервали часу, наприклад, два, три, чотири або способами готування є вакуумне сушіння і сублібільш субдози у день. Сама субдоза може бути 17 79293 18 також розділена, наприклад, на ряд окремих при(107-108). Для дослідження більш пізніх стадій або йомів, які вільно розподілені у часі. стадій прогресування пухлинам давали вирости Сполуки за винаходом є діючими протипухпротягом 5 або більш днів до початку лікування. линними засобами і мають високу ефективність Пухлини вимірювали кронциркулем двічі в тиж і/або знижену токсичність в порівнянні з ХК469. день. Мишей умертвляли, коли вага пухлини досяПереважно, сполуки за винаходом більш ефективгала 1500мг. Вагу пухлини оцінювали на основі ні і менш токсичні, чим ХК469 (R), і/або не попададвомірних вимірів: ють у потенційне місце катаболічної стадії метаВага пухлини (у мг) = (а ´ b2)/2, болізму, що характерно для ХК469, тобто, мають де а і b являють собою довжину і ширину пухметаболічний профіль, який відмінний від ХК469. лини (мм), відповідно. Даний винахід відноситься до терапевтичних Кінцеві крапки для оцінки протипухлинної акспособів лікування рака у ссавців, які передбачативності стосовно твердих пухлин ють введення ссавцю, що страждає раком, ефекa) Уповільнення росту пухлини (величина Т-С), тивної кількості сполуки або композиції за винаходе Τ - середній час (у днях), необхідне для досягдом. Термін "ссавці" означає приматів, людей, нення пухлинами в групі лікування попередньо гризунів, собачих, котячих, велику рогату худобу, заданої величини (наприклад, 1000мг), а С - сереовець, коней, свиней, кіз і т.д. Термін "рак" охопдній час (у днях), необхідне для досягнення пухлює будь-який тип злоякісних новоутворень, налинами в контрольній групі того ж розміру. Миші, приклад, рак товстої кишки, рак молочної залози, що вижили, зі зниклими пухлинами були виключені меланому і лейкоз, і що в цілому відрізняється з цих розрахунків (для випадків вилікування скланебажаною проліферацією клітин, наприклад, недена окрема таблиця). Ця величина являє собою регульованим ростом, відсутністю диференціації, важливий критерій протипухлинної активності, локальною тканинною інвазією і метастазами. тому що вона дає можливість кількісної оцінки Здатність сполуки за винаходом до лікування убивання пухлинних клітин. раку може бути визначена з використанням аналіb) Розрахунок вбивання пухлинних клітин для тичних методик, які добре відомі у науці. Наприпухлин, що підшкірно (SC) зростають. Логарифм клад, розробка програм лікування, оцінка токсичубивання клітин розраховували по наступній форності, аналіз даних, кількісна оцінка убивання мулі: пухлинних клітин і біологічної значимості скринінгу log10 загального убивання клітин (у масі) = (вез використанням пухлин, що трансплантуються, личина Т-С у днях) / (3,32) (Td), описані в літературі. Крім того, здатність сполуки де Т-С - уповільнення росту пухлини, як опиза винаходом до лікування раку може бути визнасано вище, a Td - час подвоєння обсягу пухлини (у чена з використанням тестів, які описані нижче. днях), що оцінено по оптимально підігнаній прямій Для оцінки сполук за винаходом і відомих прона логарифмічному графіку експонентного росту типухлинних сполук використовували наступні пухлин у контрольній групі (у діапазоні від 100 до загальні методики: 800мг). Перевід величин Т-С у десятковий логаУ дослідженнях використовували аденокарцирифм убивання клітин можливий завдяки тому, що ному-03 проток підшлункової залози, аденокарциTd пухлин, які відновили ріст після лікування (поному-16/С молочної залози, аденокарциномузначається Rx) наближається до значень Td пух17/Adr молочної залози і людську меланому LOX. лин у необроблених контрольних мишей. Пухлини підтримували у ви хідному штамі мишей У деяких випадках, як для даних оцінки in vivo (С57В1/6 для пухлин підшлункової залози 03 і С3Н за минулий період, так і для даних, які представдля пухлин молочної залози). Мишей Balb/c SCID лені у даному винаході, важливе порівняння лога(що де фіцитні на В- і Т-клітини) використовували рифмічних величин убивання у дослідженнях, що для підтримки пухлин і іспитів по хіміотерапії людістотно відрізняються за методикою. З цією метою ської меланоми LOX. П ухлини трансплантували у була складена таблиця активності, яка приведена відповідний гібрид F1 (B6D2F1=С57В1/6 самки нижче. Слід зазначити, що потрібен рейтинг активності в діапазоні від +++ до ++++, для того щоб ´DBA/2 самці) або у вихідний штам для хіміотерапевтичних іспитів. Індивідуальні значення ваги тіла викликати часткову регресію (PR) або повну ремишей для кожного досліду відрізнялися в межах гресію (CR) більшості трансплантованих твердих 5г, а усі миші на початку лікування важили більш пухлин мишей масою 100-300мг. Таким чином, 17г. Ми ші одержували їжу і воду без обмежень. сполука з рейтингом активності + або ++ не може Тварин групували, імплантували підшкірно 30розглядатися як активна за звичайними клінічними 60мг фрагментів пухлин за допомогою троакара 12 критеріями. PR являє собою зниження маси пухкалібру в день 0, і знову групували шляхом невилини менш чим на 50% від розміру до лікування. борчого розподілу на різні групи лікування і контCR являє собою зниження маси пухлини до велирольні групи. На ранній стадії лікування хіміотерачини менш ніж розмір, що пальпується, (тобто, пію починали протягом 1-3 днів після імплантації зниження до найменшої маси, що виявляється). пухлини, коли кількість клітин була відносно мала 19 79293 20 рази в день у дні 7-8 до загальної дози 660мг/кг. Переклад десяткового логарифму убивання Утрата ваги склала -0,4г (-1,8%), а смерть від ліків клітин в оцінку активності - 0/5. Ця доза показала мінімальну активність і забезпечила Т/С=40% і логарифм убивання клітин 0,7 (рейтинг активності +). Клітка 7: Сполуку 14а вводили IV при дозі 30мг/кг, 1 раз у день у дні 3-6, 9-11 і два рази в день у дні 7-8 до загальної дози 330мг/кг. Утрата ваги склала 0,4г (-1,8%), летальних результатів не було. Ця доза виявилася неактивною і показала Т/С=74% і логарифм убивання клітин 0,3 (рейтинг активності негативний (-)). Клітка 8: Сполуку ХК469 вводили IV при дозі 60мг/кг один раз у день у дні 3-5 до загальної дози 180мг/кг. Лікування припинили завчасно через поганий стан мишей і утрати ваги -3,6г (-15,5%), при Виміри в групах лікування та в контрольних нижчому значенні в день 8. Смертей від ліків не групах проводили, коли розмір пухлин у контрольбуло, і миші відновили вагу на 13-й день. Відомо, ній групі досягав приблизно 700-1200мг (середнє що MTD (максимальна припустима доза) для значення в групі). Величина Т/С в відсотках є поХК469 складає 450-480мг/кг IV. Проте, дана субопказником протипухлинної ефективності: Т/С=0% тимальна доза 180мг/кг була активною і забезпеозначає відсутність пухлинного росту. Т/С=100% чила Т/С=11% і логарифм убивання клітин 1,43 означає відсутність протипухлинної активності, (рейтинг активності ++). тобто, оброблені і контрольні пухлини росли однаТаблиця 2. Ці дані містять порівняння активково. Величина Т/С£42% розглядається як істотна ності ХК469 і сполуки 14b стосовно аденокарцинопротипухлинна активність за критеріями Drag ми проток підшлункової залози 03 ранньої стадії. Evaluation Branch of the Division of Cancer TreatСполуку 14b, моно-метиламід ХК469, оцінюваment (NCI) (підрозділ оцінки лікарських засобів ли стосовно аденокарциноми проток підшлункової відділу лікування рака Національного інституту залози 03 ранньої стадії. Слід зазначити, що ця ракових захворювань). Величина Т/С 20%). Штам С3Н не є надзвичайно у день у дні 1-6, два рази в день на 7-й день до витривалим, і звичайна MTD складає 360-450мг/кг. загальної дози 700мг/кг. Ця доза показала мінімаПроте, сполука ХК469 була активною (Т/С=4%, льну протипухлинну активність (Т/С=71%, логалогарифм убивання клітин =1,6, рейтинг активносрифм убивання = 0,3). Симптоми, що є присутніми ті ++). при використанні R-енантіомера (див. вище), не Сполука 11c (R): цю сполуку вводили один раз виявлялися при введенні S-форми препарату. у день дозою 48мг/кг/ін'єкцію IV у дні 1-5 до загаМиші, що одержували S-енантіомер, набрали вагу льної дози 240мг/кг. Ін'єкції припинили через утрав ході лікування (+2,0% на 8-й день) і показали ту ваги і поганий зовнішній вигляд тварин (утрата помірне збудження / гіперактивну поведінку в ваги -17,5% на 6-й день і кошлатий вигляд). Вага останній день лікування. продовжувала падати, і у деяких тварин була відХК469 (R) вводили IV, один раз у день у дні 1мічена діарея на 8-й і 9-й день. Одна тварина вме7 до загальної дози 175мг/кг. Ця доза показала рла на 10-й день, і результат розтину підтвердив протипухлинну активність (Т/С=34%, логарифм смерть від ліків (діарея в момент смерті, розм'якубивання 0,8). Відомо, що миші SCID переносять шення стінок ШКТ, зменшена печінка і селезінка). приблизно 50% звичайної мишачої MTD (360мг/кг). Дану дозу можна вважати токсичною через надТаблиця 7. Ці дані містять порівняння активлишкову утрату ваги (нижче значення -29,4% на 9ності рацемічної сполуки 14g, сполуки ХК469 (R) і й день), хоча миші, що вижили, відновили вагу до 2-{4-((7-бром-2-хінолініл)окси)фенокси} пропіонозначення, що відповідає вазі до початку ін'єкцій, на вої кислоти сполуки 11з (R), стосовно аденокарци13-й день. Сполука 11з виявилася активною при номи молочної залози 16/С ранньої стадії. Подовцій токсичній дозі (Т/С 0%, логарифм убивання клітин = 1,8, рейтинг активності ++). жений курс ін'єкцій (через день ´7 ін'єкцій) міг би Інші сполуки оцінювали in vivo, як описано низабезпечити краще порівняння за рахунок запобіжче і показано в Таблицях 8-10. гання надлишкової утрати ваги. Цю оцінку повтоТаблиця 8. R-енантіомери сполуки 11с, сполурювали на основі подовженого курсу ін'єкцій з ви 25 79293 26 ки ХК469 і сполуки 14f оцінювали окремо, на основали ІР (інтраперитонеальні) ін'єкції. За винятком ві подовженого курсу ін'єкцій, стосовно мишачої необхідності в більш високій дозі для 14g (R), ця аденокарциноми молочної залози 16/С ранньої сполука показала ефективність (Клітка 3, рейтинг стадії. Цей дослід підтверджує активність Rактивності ++), яка еквівалентна ефективності викомпонента 14f. Слід зазначити, сходні риси актихідної сполуки (11с (R)) (Клітка 5, рейтинг активновності 11с (R) (Клітка 2), ХК469 (R) (Клітка 3), і 14f сті ++), при такому способі введення і короткому (R) (Клітка 4), крім необхідності в більш високій інтенсивному графіку лікування. дозі для 14f. R-енантіомери виявили по суті еквіR-енантіомери 14g і 11с вводили IP щодня валентну активність і забезпечили логарифм убипроти аденокарциноми підшлункової залози 03 вання клітин >4,0 (рейтинг активності ++++) при ранньої стадії. IP-введення використовували по подовженому курсі періодичних ін'єкцій. Усі три двох причинах. По-перше, R-форма 14g має межу засоби добре переносилися, при цьому для ХК469 розчинності 25мг/кг (0,2мл/ін'єкцію). Це близько була відзначена помірна утрата ваги (-7,4%). 14f і 40% дози, що вводиться IV для рацемічної суміші 11с (R) показали меншу утрату ваги (-3,0% і -4,3%, (60мг/кг, див. Табл. 7). Низька розчинність Rвідповідно). При всіх значеннях утрати ваги повне форми робить ІV-ін'єкцію технічно неприйнятним відновлення наступило протягом 2-4 днів з моменспособом введення через надмірну кількість ін'єкту нижчого значення, що означає швидке відновцій, що необхідні для доставки адекватної загальлення хазяїна. ної дози. По-друге, хоча ця лікарська серія активна 11с (R): Тварини в Клітці 2 одержували ін'єкції при пероральному введенні, РО-спосіб у даному 60мг/кг/ін'єкцію через день, починаючи в день 1, до експерименті не використовували через можлизагальної дози 480мг/кг. При цьому подовженому вість розщеплення амідного зв'язку сильними графіку сполука 11с (R) виявилася добре переношлунковими кислотами. По тій же причині 14g (R) симою, і ніяких несприятливих ефектів відзначено готували без кислоти або основи, щоб мінімізувати не було. Утрата ваги була помірною -1,14г (-4,3%); можливість розщеплення з відновленням вихідної нижче значення наступило на 14-й день, при повсполуки (11с (R)). ному відновленні на 17-й день. Ця доза виявилася 14g (R): Тваринам в Клітці 2 вводили це сповисоко активною (Т/С 0%, логарифм убивання клілуку IP дозою 75мг/кг/ін'єкцію два рази в день (2´ тин 4,8, рейтинг активності ++++), але вилікувань день) у дні 3-5 до загальної дози 450мг/кг. Був відне було. значений збільшений об'єм сечовипускання і змаXK469 (R): Тварини в Клітці 3 одержували ін'єрнілий вигляд тварин, що означає можливий діукції 60мг/кг/ін'єкцію через день, усього 8 ін'єкцій, ретичний ефект препарату. Доза виявилася починаючи з 1-го дня, до загальної дози 480мг/кг. токсичною, при цьому відбулася одна смерть від При цьому подовженому графіку сполука ХК469 ліків на 10-й день. Результати розтину показали (R) також була добре переносимою і призвела до нормальний розмір шлунка і рідке заповнення утрати ваги -2,0г (7,4%); нижче значення наступиверхнього і нижнього відділів ШКТ (діарея). Серело на 17-й день, при повному відновленні ваги на днє значення утрати ваги 23,4% було досягнуто на 20-й день. Сполука ХК469 (R) при такій схемі ви9-й день, а інші тварини, що вижили, відновили явилася високо активною (Т/С=0%, логарифм убивагу до вихідного доін'єкціонного значення на 17-й вання клітин = 5,4, рейтинг активності ι ι ι і). Вилідень. Хоча ця доза виявилася токсичною, сполука кувань не було. 14g (R) була активною (Т/С=0%, логарифм уби14f (R): Тварини в Клітці 4 одержували дози з вання клітин = 1,52, рейтинг активності ++). Оглятаким збільшенням: 80мг/кг/ін'єкцію (1-й день), даючись назад, тепер можна сказати, що подов100мг/кг (3-й день), 120мг/кг (4-й день), 160мг/кг (5жений графік ін'єкцій через день краще б й день), 200мг/кг (дні 7, 9) і 250мг/кг (дні 11, 13, 15) переносився. до загальної дози 160мг/кг. Сполука 14f (R) виявиТваринам в Клітці 3 вводили цю сполуку IP долася добре переносимою при таких дозах і графіку зою 45мг/кг/ін'єкцію два рази в день у дні 3-7 до введення і призвела до помірної утрати ваги -0,8г загальної дози 450мг/кг. Потім ін'єкції припинили, (-3,0%). Нижче значення утрати ваги наступило на оскільки у цих тварин також виявилися ознаки діу14-й день, при повному відновленні на 16-й день. ретичного ефекту. Середнє значення утрати ваги R-енантіомер сполуки 14f виявився високо актив6,7% було досягнуто на 9-й день, а повне відновним (Т/С=0%, логарифм убивання клітин = 4,2, лення ваги на 12-й день. Ця доза виявилася актирейтинг активності ++++). Ніяких негативних симпвною при такому графіку введення і забезпечила томів після ін'єкції сполуки 14f (R) відзначено не Т/С=12,6%, логарифм убивання клітин = 1,72, рейбуло і вилікувань також не було. тинг активності ++. Тварини в Клітці 5 одержували дози з таким 11c (R): Тваринам в Клітці 4 вводили цю спозбільшенням: 50мг/кг/ін'єкцію (1-й день), 65мг/кг (3луку IP при таких дозах: 50мг/кг/ін'єкцію в дні 3-5, 7 й день), 75мг/кг (4-й день), 100мг/кг (5-й день) і і 60мг/кг/ін'єкцію в день 6 до загальної дози 125мг/кг (дні 6, 7, 9) до загальної дози 665мг/кг. На 260мг/кг. Ін'єкції припинили через утрату ваги (ницьому ін'єкції припинили для економії лікарського жче значення -16,7% при повному відновленні на препарату. Ця, більш низька, доза 14f (R) також 17-й день) і поганого зовнішнього вигляду тварин була активною (Т/С=14%, логарифм убивання клі(кошлатий, зщулений вигляд, великий обсяг сечотин 1,8, рейтинг активності ++). випускання). Одна смерть від ліків відбулися на Таблиця 9. Дана оцінка підтвердила активність 11-й день. Результати розтину показали нормальR-енантіомеру сполуки 14g. Оцінці 14g (R) перену селезінку, рідке заповнення верхнього і нижньошкоджала нижня межа розчинності цієї сполуки го відділів ПІКТ і побіління лап. Оглядаючись напри IV уведенні, тому в даному випадку застосузад, тепер можна сказати, що подовжений графік 27 79293 28 ін'єкцій через день краще б переносився. розпластувалися на період до 1 години після ін'єкТваринам в Клітці 5 вводили цю сполуку ції - класична больова реакція. Спостерігалася 30мг/кг/ін'єкцію (дні 3-5, 7) і 37,5мг/кг/ін'єкцію (день виражена утрата ваги -1,6г (-6,7%) у 7-й день (ни6) до загальної дози 157,5мг/кг. При цій дозі не жче значення) з повним відновленням на 9-й день. було утрати ваги або зовнішніх ознак виснаження. Незважаючи на низьку загальну дозу, що введена Доза виявилася активною (Т/С=26%, логарифм таким чином, сполука 14і (R) при ІР-введенні виубивання клітин = 1,58, рейтинг активності ++). явилася активною і забезпечила Т/С=10% і логаТаблиця 10. R-енантіомери 14h (R), 14і (R), рифм убивання клітин 1,1 (рейтинг активності +). 11з (R) і ХК469 (R) оцінювали на основі подовжеКлітка 3: дозу 80мг/кг вводили IP тільки в 3-й них графіків ін'єкцій стосовно аденокарциноми день. Як і для тварин у Клітці 2, після цього ін'єкції підшлункової залози 03 ранньої стадії. Низька воприпинили через тривалу больову реакцію (протядорозчинність сполуки 14h (R) (даний експеригом години). На 4-й день відбулася одна смерть мент) і випробуваної раніше сполуки 14g (R) (див. від ін'єкції (запалення верхнього відділу ШКТ, що Табл. 9), не дає можливості IV-введення з технічвиявили при розтині). Незважаючи на низьку ввених причин (занадто багато ін'єкцій). Пероральний дену дозу, 14і (R) у цій групі також виявилося ак(РО) спосіб введення, що є кращим альтернативтивним, хоча і дуже помірковано (Т/С=37%, логаним способом для цієї серії лікарських засобів, був рифм убивання 0,7, рейтинг активності +). визнаний за непридатний через можливе розщепКлітка 4: первісна доза 50мг/кг IP, що введена лення амідних зв'язків 14h і 14і (R) у кислотному на 3-й день, не викликала ніяких негативних реаксередовищі шлунка. Таким чином, у даному тесті цій після ін'єкції. Спосіб введення змінили на IV всі сполуки спочатку вводили IP, з метою виявчерез істотні больові відчуття, що були викликані лення прийнятного альтернативного способу ввебільш високими дозами, і ін'єкції продовжували дення. Однак після першої IP ін'єкції сполуки 14і через день (загальною кількістю 7) до 15-го дня до (R) була відзначена поява тривалих больових відзагальної дози 455мг/кг. Помірна утрата ваги до чуттів. Оскільки дана сполука зберігає гарну водонижчого значення -0,8г (-3,4%) відбулася на 7-й розчинність, для наступних ін'єкцій спосіб введендень, з повним відновленням на 11-й день (приріст ня змінили на IV (Клітка 4). При загальній дозі ваги під час лікування). Ця доза виявилася помір455мг/кг, що вводиться відповідно до подовженого но активною (Т/С=8%, логарифм убивання 1,6, графіка, 14і (R) показала Т/С=10%, логарифм убирейтинг активності ++). З огляду на помірну утрату вання 1,6 (рейтинг активності ++), що підтверджує ваги, можна припустити, що можуть бути введеш активність R-форми цієї сполуки. З огляду на поміістотно більш високі дози цієї речовини (очевидно, рну утрату ваги, можна припустити, що можуть з більшою ефективністю). бути введені і більш високі дози (очевидно, з більХК469 (R): Клітка 5: SC ін'єкції 80мг/кг/ін'єкцію шою ефективністю). вводили в дні 3-5 до загальної дози 240мг/кг. Ін'єкОднак 14і (R) вимагає більш високої дози, чим ції припинили через істотну утрату ваги -16,7% вихідна сполука, ХК469 (R). Тваринам в Клітці 7 (нижче значення наступило на 9-й день, повне вводили ХК469 (R) до загальної дози 350мг/кг, відновлення на 14-й день). Одна смерть від ліків шляхом IP ін'єкцій по тому ж графіку, і одержали відбулася на 10-й день (розтин: діарея, рідке запо5% Т/С, логарифм убивання 2,2, що відповідає внення збудженого ШКТ, що показує епітеліальне рейтингу активності +++. ушкодження ШКТ). Цей спосіб і графік введення 14h (R): Ін'єкції IP також викликали больові вибрали для визначення того, чи є сполука ХК469 відчуття. На відміну від 14і (R), дана сполука має (і дана серія) активною при SC-введенні. Огляданабагато більш низьку водорозчинність. Таким ючись назад, тепер можна сказати, що більш низьчином, для досягнення адекватної загальної дози, ка доза, що вводиться за графіком, краще б передля наступних ін'єкцій спосіб введення був зміненосилась. Проте, сполука ХК469 (хоча і при дозі ний на SC (підшкірний) (SC у задній частині шиї, LD20 по цьому графіку) при SC-введенні виявилапухлини були імплантовані SC із двох сторін, на ся активною і забезпечила Т/С=9% і логарифм боках миші, у середній частині між передніми і убивання 1,6, рейтинг активності ++. задніми лапами). При подовженому графіку ін'єкКлітка 6: IP ін'єкції 80мг/кг/ін'єкцію вводили в цій до загальної дози 615мг/кг сполука 14h (R) подні 3 і 5. Були відзначені спорадичні витягування казала Т/С=3%, логарифм убивання 1,9 (рейтинг задніх кінцівок (минаючий біль), що продовжуваактивності ++), що підтверджує активність Rлись 1-2 хвилини після ін'єкції. У дні 7 і 9 миші не форми сполуки. Однак сполука 14h (R) виявилася одержували ін'єкцій через поганий зовнішній вименш активною і вимагала більшої загальної дози, гляд і перенесену утрату ваги (-11,6%, нижче значим вихідна сполука 11з (R) (загальна доза чення на 9-й день). Повне відновлення відбулося 400мг/кг), що вводиться IP по такому ж графіку на 11-й день, і ін'єкції відновили в дні 11 і 13 до тваринам в Клітці 11 (Т/С=0%, логарифм убивання загальної дози 320мг/кг. Сполука ХК469 виявилась 3,3, 1/5 вилікування від пухлини на 148-й день). дуже активною при IP способі введення по цьому Цій тварині знову імплантували пухлин у Р03/142. графіку (Т/С=5%, логарифм убивання клітин 2,0, Імплантати росли успішно, що показує відсутність рейтинг активності +++). участі імунологічних факторів у попереднім вилікуКлітка 7: IP ін'єкції 50мг/кг/ін'єкцію вводили чеванні. рез день ´7 ін'єкцій, починаючи з 3-го дня, до зага14і (R): Клітка 2: дозу 135мг/кг ввели IP тільки льної дози 350мг/кг. Ця доза виявилася добре пев день 3. Більше ін'єкцій не було через тривалу реносимою, без негативних симптомів після больову реакцію, що спричинена таким способом ін'єкції. Нижче значення утрати ваги -0,8г (-3,0%) введення і дозою. Миші витягали задні кінцівки і наступило на 8-й день, а повне відновлення - на 29 79293 30 11-й день (приріст ваги під час лікування). Сполука пухлина, і цей стан зберігся до 148-го дня, коли ХК469 виявилася дуже активною при IP способі тварині знову імплантували Р03/142. Пухлинні введення по цьому подовженому періодичному імплантати росли успішно, що показує відсутність графіку і забезпечило Т/С=5% і логарифм убиванучасті імунологічних факторів у попереднім вилікуня 2,2 (рейтинг активності +++). ванні. 14h (R): Клітка 8: Первісну дозу 135мг/кг ввоКлітка 12: IP ін'єкції при дозі 50мг/кг/ін'єкіцю дили IP у 3-й день. Була відзначена минаюча навводили через день ´7 ін'єкцій, починаючи з 3-го бряклість і больова реакція після ін'єкції, тому надня, до загальної дози 350мг/кг. Ця доза виявиластупні ін'єкції вводили SC. 14h (R) вводили SC у ся добре переносимою, без негативних симптомів дні 5 і 7 (135мг/кг), при цьому ніяких реакцій після після ін'єкції. Утрата ваги була помірною, нижче ін'єкції не було відзначено. На 9-й день зробили значення -0,8г (-3,2%) наступило на 8-й день, поперерву в ін'єкціях через злегка кошлатий вигляд вне відновлення на 11-й день (приріст ваги під час тварин і утрату ваги (нижче значення на 9-й день) лікування). Сполука 11с (R) виявилася активною 2,8г (-11,6%). Хоча до 20-го дня миші не відновили при IP способі введення з використанням такого цілком своєї початкової ваги, вони стабільно набиподовженого періодичного графіка, і забезпечила рали вагу і їх зовнішній вигляд поліпшувався, поТ/С=3% і логарифм убивання 1.4 (рейтинг активчинаючи з 11-го дня, тому лікування відновили з ності ++). 11-го дня (50мг/кг) і продовжували в дні 13 і 15 Загальні методики виготовлення (80мг/кг) до загальної дози 615мг/кг. Сполука 14h Виготовлення {4-((7-Заміщених-2(R) при цій дозі виявилася активною і забезпечила хінолініл)окси)фенокси}сполук пропіонової кислоти Т/С=3% і логарифм убивання клітин 1,9 (рейтинг (Схеми І-ІІ) активності ++). Як показано на Схемі І, одноетапне виготовКлітка 9: IP ін'єкції при дозі 80мг/кг/ін'єкцію лення транс-3-етоксиакрилоїлхлориду (3) шляхом вводили в дні 3, 5 і 7. Були відзначені спорадичні реакції етилвінілового ефіра (1) і оксалілхлорида витягування задніх кінцівок (минаючий біль), що (2), з наступним декарбоксилюванням, що описано продовжувався 1-2 хвилини після ін'єкції. На 9-й в Tietze et al., Synthesis, 1079-1080 (1993). день зробили перерву в ін'єкціях через кошлатий вигляд мишей і утрату ва ги (нижче значення 13,3% на 10-й день). Хоча до 20-го дня миші не відновили цілком своєї початкової ваги, вони стабільно набирали вагу і їхній зовнішній вигляд поліпшувався, починаючи з 11-го дня, тому ін'єкції відновили в дні 11, 13 і 15 до загальної дози 480мг/кг. Сполука 14h (R) також виявилася дуже активною при цій дозі і забезпечила Т/С=6% і логарифм убивання клітин 1,7 (рейтинг активності ++). Клітка 10: IP ін'єкції при дозі 50мг/кг/ін'єкцію вводили через день ´7 ін'єкцій, починаючи з 3-го дня, до загальної дози 350мг/кг. Ця доза виявилася добре переносимою, без негативних симптомів після ін'єкції. Утрата ваги була помірної, нижче значення -1,6г (-6,6%) на 8-й день, повне відновлення на 15-й день (приріст ваги під час лікування). Сполука 14h (R) виявилася помірно активною при IP введенні з використанням такого періодичного графіка, і забезпечила Т/С=16,5% і логарифм убивання 1,0 (рейтинг активності +). Амідування метазаміщених анілінів (4а-е) спо11з (R): Клітка 11: IP ін'єкції при дозі лукою 3, тобто, перетворення в 5а-і, було моде80мг/кг/ін'єкцію вводили в дні 3 і 5. Були відзначені люване на основі методики, що описана Campbell і спорадичні витягування задніх кінцівок (минаючий Roberts (патент США №4,710,507), для виготовбіль), що продовжувалось 1-2 хвилини після ін'єклення транс-N(4-бром-3-метилфеніл)-3ції. У дні 7 і 9 зробили перерву в ін'єкціях через етоксипропенаміду. Циклізацію останнього в суміш кошлатий вигляд мишей і вираженої утрати ваги 5- (7а-е) і 7-заміщених хінолін-2-олов (6а-е) прово18% (нижче значення на 9-й день). Хоча до 16-го дили в концентрованій сірчаній або в соляній кисдня миші не відновили цілком своя початкової валотах [Campbell і Roberts]. Цю суміш, у свою чергу, ги, вони стабільно набирали вагу і їх зовнішній перетворювали у відповідні похідні 2-хлорхіноліну вигляд поліпшувався, починаючи з 11-го дня, тому (8а-е) і (9а-е), шляхом нагрівання зі зворотним ін'єкції відновили в дні 11,13 і 15 до загальної дози холодильником із хлороксидом фосфору [Campbell 400мг/кг. Хоча перенесена утрата ваги у мишей і Roberts]. Більшість 7-заміщених похідних (8а-е) даної групи лікування означає майже LD10 дозу відокремлювали від регіоізомеру (9а-е) фракціо(при 20% утрати ваги тіла доза вважається наднованою кристалізацією. Із залишку додатково звичайно токсичною по стандартах NCI), сполука отримували сполуку 8а-с колоночною хроматогlie (R) виявилася високо активною при IP введенні рафією на силікагелі. Як показано на Схемі II, 2і забезпечила Т/С=0% і логарифм убивання клітин хлорхіноліни 8а-е з'єднували з 2-(43.3 (рейтинг активності ++++). В однієї миші зникла 31 79293 32 гідроксифенокси)пропіоновою кислотою (20) з виомерної чистоти (R-)-11b і (R-)-11c. користанням NaH або К2СО3 у D MF (Ν,ΝДалі винахід буде описано за допомогою надиметилформамід) зі зворотним холодильником з ступних не обмежуючих прикладів: наступним підкисленням для отримання кислот Виготовлення {4-((7-заміщених-2(21а-е) з використанням наступної методики. До хінолініл)окси)фенокси} пропіонамідних сполук розчину 7-заміщеного-2-хлорхіноліну і 2-(4(А Н ) і {4-{(7-заміщених-2-хіноксалініл)окси}С = гідроксифенокси)пропіонової кислоти (1 экв.), які фенокси} пропіонамідних сполук (А=N) (Схема III) розчинені у DMF (5мл/ммоль), додали порціями Далі іде опис перетворення однієї з 2-{4-((760% Na (3 экв.) і суміш обережно нагрівали зі звобром і 7-хлор-2-хінолініл)окси)фенокси} сполук ротним холодильником протягом 2 годин. Після пропіонової кислоти у відповідні моно- і дізаміщені охолодження суміш концентрували з одержанням пропіонамідні похідні. Сполуку формули 14 отритвердої речовини, до якої додали воду, і розчин мували з відповідних сполук формули 13а-d з випрофільтрували через целіт, потім промили вокористанням реакційних умов, як описано нижче. дою. Фільтрат екстрагували ефіром, водяний шар Позначення конкретних замісників X, Y, A, Z, Ra і підкисляли 1M HC1 до pH 3-4. Rb у кінцевих сполук формули 14а-і представлені 2-(4-гідроксифенокси)пропіонову кислоту (1 в табл. А. экв.), яка розчинена в DMF (5мл/ммоль), додали У результаті реакції 2-{4-{(7-бром-2порціями 60% Na (3 экв.), і суміш обережно нагріхінолініл)окси}фенокси} пропіонової кислоти 11с вали зі зворотним холодильником протягом 2 го(А=СН) (Схема II) з тіонілхлоридом отримали продин. Після охолодження її концентрували з отриміжні хлорангідриди, що після обробки метиламіманням твердої речовини, до якої додали воду і ном у THF (тетрагідрофурані) перетворилися в розчин профільтрували через целіт, а потім промонометиламід 14d (Табл. А) з гарним виходом. мили водою. Фільтрат екстрагували ефіром, водяПодібним чином, у результаті реакції хлорангідриний шар підкисляли IM HC1 до pH3-4. Після оходу сполуки lib (Х=СІ , Υ=Η , Α=СН ) у THF (тетрагідлодження тверду речовину зібрали, висушили, рофурані) з диметиламіном отримали Ν,Ν'розчинили в AcOEt і профільтрували через силікадиметиламід 14е (Табл. А). гель. Фільтрат концентрували до зменьшення об'Обробкою хлорангідридів (RS)-, (R+)- або (S-)єму, тверду речовину зібрали і перекристалізували сполук ХК469 (А=Ν) і сполук 11с (А=СН), відповідіз AcOEt-гептана з отриманням сполук пропіонової но, амінокислотою таурином (NH2CH2CH2SO3H) у кислоти (11а-і). В альтернативі, реакція може бути THF і в присутності 1 M NaOH отримали відповідні проведена з використанням K2CO3 (2,5 экв.) за{(RS)-, (R+)- або (S-)-}тауринові сполуки с гарним мість NaH, але час реакції при цьому звичайно виходом у формі натрієвої солі (14f і 14g) з гарним виходом. Ті ж реакції з амінокислотою гліцином збільшується, наприклад, до ~12 годин. Ці кислоти (NH2CH2CO2H) дозволяють отримати Nможуть бути також перетворені в їх солі з металаамінокислотні похідні (14h і 14і, Табл. А). ми (12а-е) шляхом реакцій з гідроксидами металів. Сполука ХК469, що має один стереогенний центр у положенні С-2 пропіонової кислоти, звичайно одержують у формі рацемічної суміші. R-(+)форми 11b і 11с одержували шля хом етерифікації R-(+)-2-(4-гідроксифенокси)пропіонової кислоти, яка серійно випускається, з 8b і 8с. Хіральна HPLC (високоефективна рідинна хроматографія) Rформи 11b і 11с показала, що ці сполуки були отримані з чистотою >99% ее (енантіомерний надлишок). HPLC-поділ рацемічних сполук 11b і 11с проводили з використанням колонки ASTEC Chirobiotic Т250´4,6мм, 65% Н2О, 35% СН3ОН, 20мМ ΝΗ4ΝΟ3 при 1мл/хв., виявлення при 250нм. Ту саму колонку, систему розчинників і спектральні параметри використовували для визначення енанті 33 79293 34 14d (0,20г, 95%) у вигляді білих кристалів; т. пл. 150-151°С; 1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.56 (bs, 1H), 4.68 (q, J=6.4 Hz, 1H), 2.87 (d, J=5.2 Hz, 3H), 1.60 (d, J=6.4 Hz, 3H). 13C ЯМР (100 MHz, CDCl3) δ 173.0, 162.6, 154.2, 148.0, 147.3, 139.8, 130.4, 128.8, 128.4, 124.4, 124.2, 123.1, 116.5, 113.3, 75.9, 26.2, 19.1. MS (EI) m/z (%) 400 (M+, 33), 342 (40), 328 (6), 316 (22), 298 (7), 206 (17), 189 (5), 149 (6), 137 (18), 127 (17), 121 (10), 109 (9), 95 (16), 86 (20), 81 (51), 69 (100), 57 (19), 55 (21), 45 (7). HRMS (мас-спектроскопія високої здатності розділення) (EI) (електронна іонізація,) m/z 400.0426 (розрахунок для C19H17N2Br 3 400.0423). Приклад 2 2-{4-((7-Хлор-2-хінолініл)окси)фенокси} пропіондиметиламід (14е) Суміш 2-{4-[(7-хлор-2-хінолініл)окси]фенокси} пропіонової кислоти 13с (0,45г, 1,3ммоль) і SOCl2 (0,48мл, 0,78г, 6,6ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1год. Після охолодження розчин випарили при зниженому тиску з отриманням жовтої рідини, яку розчинили в THF (15мл). Додали диметиламін (2М у THF), поки суміш не стала основною, і шляхом випарювання отримали світло-коричневу тверду речовину. Додали воду (15мл) і насичений NаНСО3 до pH 8, суміш екстрагували AcOEt (2´25мл). Об'єднані екстракти промили насиченим NaCl (2´10мл) і після сушіння (MgSO4) шляхом випарювання отримали жовту рідину. Цю рідину очистили колоночною флешхроматографією (1:4 гексани:АсОЕt) (Rf=0,44 (1:4 гексани: AcOEt)) з отриманням білої твердої речовини, що кристалізували з EtOH-гептаном з отриманням зазначеної сполуки 14е (0,42г, 87%) у вигляді брудно-білої твердої речовини, т.пл. 148150°С; 1Н ЯМР (400 MH z, CDCl3) δ 8.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.2 H z, 1H), 7.34 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.96 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.62 (d, /= 7.2 Hz, 3H). 13C Я МР (100 MH z, CDCl 3) δ 171.3, 162.8, 154.6, 147.6, 147.2, 139.6, 135.9, 128.7, 127.2, 125.8, 124.1, 122.9, 115.9, 113.0, 74.5, 36.8, 36.6, 17.9. IR (інфрачервона спектроскопія) (КВr) 1650, 1605, 1590, 1570, 1485, 1435, 1420, 1410, Приклад 1 1395, 1370, 1365, 1340, 1295, 1280, 1250, 1225, 2-{4-((7-Бром-21190, 1160, 1140, 1115, 1100, 1080, 1065, 1030, хінолініл)окси)фенокси}пропіонметиламід (14d) 1005, 990, 960, 940, 875, 850, 825, 805, 790, 770, Суміш 2-{4-[(7-бром-2-хінолініл)окси]фенокси} 730, 625, 605, 505, 480, 450, 360см -1. MS (EI) m/z пропіонової кислоти 11с (0,20г, 0,52ммоль) і SOCl2 (%) 370 (Μ+, 30), 298 (48), 270 (21), 254 (15), 236 (0,40мл, 0,66г, 5,4ммоль) нагрівали протягом 1 (3), 220 (3), 191 (8), 135 (3), 127 (11), 105 (3), 100 години, потім шляхом випарювання отримали жов(100), 91 (4), 72 (47), 69 (6), 57 (6), 55 (8), 44 (6), 28 тувату тверду речовину. Цю речовину розчинили в (15). Аналогічний розрахунок для С 20Н19N2Cl3: С, THF (10мл); додали метиламін (2М у THF), поки 64.78; Η, 5.16; Ν, 7.55. Виявлено: С, 64.55; Η, 5.15; суміш не стала основною, і шляхом випарювання Ν, 7.47. отримали жовтувату тверду речовину. Додали Приклад 3 воду (10мл) і насичений NaHCO3 до pH8 і екстраНатрію (2-(4-(7-хлор-2гували суміш AcOEt (2´25мл). Об'єднані екстракти хіноксалініл)окси)фенокси)пропіоніламінопромили насиченим NaCl (10мл) і після сушіння етансульфонат (14f) (MgSO4) профільтрували через силікагель і шляСуміш (ХК469) (0,49г, 1,4ммоль) і SOCl2 хом випарювання отримали брудно-білу тверду (0,52мл, 0,85г, 7,1ммоль) нагрівали протягом 1 речовину. Цю речовину перекристалізували з години, а потім шляхом випарювання отримали ЕtOН-гептаном з отриманням зазначеної сполуки жовту рідину, яку розчинили в THF (1,5мл). Отри 35 79293 36 маний розчин і 1M NaOH (1,6мл, 1,6ммоль) додали Виготовили за методикою, яка описана вище по краплях з рівномірною швидкістю до розчину (А. Рацемічна), з тим виключенням, що сполуку 11с отримали шляхом етерифікації 8с і 11-(+)-2-(4натрію b-аміноетилсульфонату (та урину) (0,17г, гідроксифенокси) пропіонової кислоти 10, що ви1,3ммоль) у 1M NaOH (1,4мл, 1,4ммоль) при 0°С. пускається серійно. Після перемішування протягом 0,5 години при кімнатній температурі суміш розбавили водою (10мл) (R)-енантіомер: т.пл.251-253°С, [a]D=+20.0° і додали IM H2SO4 до pH3. Суміш промили ефіром (с=0.25, СН3ОН). Розподіл хіральною HPLC (Sенантіомер 21,8 хвилин, R-енантіомер 25,7 хви(2´25мл) і у водяний шар додали IM NaOH до pH лин) з використанням колонки Regis (R,R)-Whelk7, а потім випарили і висушили з отриманням жовтуватої твердої речовини. Цю речовину розтерли з O1 250´4,6мм, 75% гексани, 25% 2-PrOH, 15мМ гарячим СН 3ОН, нерозчинний матеріал відфільтAcONH4 при 1,5мл/хв, виявлення при 230нм. рували, фільтрат випарили і перекристалізували з Приклад 5 CH3OH-EtOH з отриманням зазначеної сполуки A. Рацемічна. {2-[4-(7-бром-хінолін-2-ілокси)14f; (0,47г, 74%) у вигляді білих кристалів, т. пл. фенокси]-пропіоніламіно}оцтова кислота (14h) 250-252°С; 1Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, Виготовили за методикою Приклада 4 з тим 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), виключенням, що розчин гліцину замінили розчи7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.06 ном таурину для отримання сполуки формули, що (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.72 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.74-3.58 відповідає 14h, де R=Η, тобто, Ζ=-NHCH2CO2H, (m, 2H), 3.03-2. 88 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 3H). IR т.пл.157-159°С або її солей. (КВr) 3260, 1650, 1565, 1550, 1500, 1485, 1440, B. (R)-енантіомер. {2-[4-(7-бром-хінолін-21395, 1370, 1330, 1290, 1260, 1230, 1195, 1140, ілокси)-фенокси]-пропіоніл-аміно}оцтова кислота 1105, 1090, 1055, 1000, 915, 835, 820, 805, 770, (14h (R)). 695, 665, 635, 610, 530, 500, 430 см -1;. MS (ΕΙ, неВиготовили за методикою, яка описана вище гативний іон) m/z (%) 450 (M-Na , 100), 343 (3). (А. Рацемічна), з тим виключенням, що сполуку Розподіл хіральною HPLC (S-енантіомер 19,6 11с отримали шляхом етерифікації 8с і R-(+)-2-(4хвилин, R-енантіомер 23,2 хвилини) з використангідроксифенокси)пропіонової кислоти 10, що випускається серійно. ням колонки Regis (R,R)-Whelk-O1 250´4,6мм, 75% гексани, 25% 2-РrОН, 15мМ AcONH4 при 1,5мл/хв, (R)-енантіомер: т.пл.172-174°С, [a]D=+8.6° виявлення при 245нм. (с=0.50, СН3ОН). Розподіл хіральною HPLC (SТу ж серію реакцій проводили зі сполукою енантіомер 24,0 хвилин, R-енантіомер 29,0 хвиХК469 (R+) або (S-) для отримання відповідного лин) з використанням колонки Regis (R,R)-Whelkенантіомера сполуки 14f; (R+) т. пл.250-252°С, O1 250´4,6мм, 65% гексани, 35% 2-PrOH, 15м [a]D=+20.2° (с=0.50, Н2О); або (S-) 251-253°С, AcONH4 при 1мл/хв., виявлення при 220нм. Приклад 6 [a]D=-20.0° (с=0.50, Н2О). A. Рацемічна. {2-{4-(7-Хлор-хіноксалін-2Приклад 4 А. Рацемічна. Натрію (2-(4-(7-бром-2ілокси)-фенокси}пропіоніламіно}оцтова кислота (14і). хінолініл)окси)фенокси)пропіоніламіноВиготовили за методикою Приклада 3 з тим етансульфонат (14g) виключенням, що розчин гліцину замінили розчиСуміш сполуки 11с (X=7-Вr; А=СН ) (яку отрином таурину для одержання сполуки формули, що мали відповідно до J. Med Chem. 2002, 45, 3130, 3135, див. сполуку 11d) (0,23г, 0,59ммоль) і SOCl2 відповідає 14і, де R=Н, тобто, Ζ=-NHCH2CO2H, т.пл.188-190°С або її солей. (0,45мл, 0,73г, 6,2ммоль) нагрівали протягом 1 B. (R)-енантіомер. {2{4-(7-хлор-хіноксалін-2години, а потім шляхом випарювання отримали ілокси)-фенокси}пропіоніламіно}оцтова кислота жовту тверду речовину, яку розчинили в THF (14і (R)). (2,0мл). Цей розчин і 1М NaOH (0,7мл, 0,7ммоль) додали по краплях до розчину таурину (0,07г, Виготовили за методикою, що описана вище (А. Рацемічна), з тим виключенням, що ХК469 0,55ммоль) у 1M NaOH (0,6мл, 0,6ммоль) при 0°С. отримали шляхом етерифікації R-(+)-2-(4Після перемішування протягом 0,5 години при кімгідроксифенокси)пропіонової кислоти 10, що випунатній температурі суміш розбавили водою (5мл) і скається серійно. додали 1M H2SO 4 до pH3. С уміш промили ефіром (2´10мл), у водяний шар додали 1M NaOH до pH7, (R)-eнaнтioмep: т.пл.190-192°С, [a]D=+19.0° (с=0.50, 0,1М NaOH). Розподіл хіральною HPLC (Sпотім випарили і висушили з отриманням зазначеенантіомер 21,7 хвилин, R-енантіомер 26,7 хвиної сполуки 14g у вигляді брудно-білої твердої лин) з використанням колонки Regis (R,R)-Whelkречовини. Цю речовину змішали з гарячим СН3ОН, нерозчинний матеріал відфільтрували, а фільтрат O1 250´4,6мм, 65% гексани, 35% 2-PrOH, 15мМ випарили і перекристалізували з СН 3ОН з отриAcONH4 при 1мл/хв., виявлення при 240нм. манням зазначеної сполуки (0,21г, 75%) у вигляді Приклад 7 брудно-білих кристалів. Т.пл. 231-233°С; 1H ЯМР Далі представлені зразки фармацевтичних лі(400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, карських форм, що містять сполуку формули І J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 H z, 1H), 7.55 (dd, ("Сполука X") для терапевтичного або профілактиJ=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, чного використання у людей. 2H), 4.72 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.042.90 (m, 2H), 1.57 (d, J= 7.6 Hz, 3H). В. (Н)-енантіомер. Натрію (2-(4-(7-бром-2хінолініл)окси)фенокси)пропіоніламіноетансульфонат {14g (R)} 37 79293 38 Склади, що приведені вище можуть бути отримані звичайними способами, які відомі у фармацевтичній технології. Усі публікації, патенти і патентні документи включені в дану заявку у вигляді посилання, так якби кожний з них був включений у дану заявку у вигляді посилання. Винахід описаний на прикладах різних специфічних і кращих варіантів здійснення і методик. Однак варто розуміти, що в межах області винаходу може бути зроблено безліч змін і модифікацій. 39 79293 40 41 79293 42 43 79293 44 45 79293 46 47 79293 48 49 Комп’ютерна в ерстка В. Мацело 79293 Підписне 50 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601