Похідні фосфонооксихіназоліну і їх фармацевтичне застосування
Номер патенту: 83814
Опубліковано: 26.08.2008
Автори: Мортлок Ендрю Остен, Юнг Фредерік Генрі, Херон Нікола Мердок, Паске Жорж Рене
Формула / Реферат
1. Сполука формули (І):
, формула (І)
у якій А являє собою 5-членний гетероарил, який містить атом азоту й необов'язково містить один або два додаткових атоми азоту;
X являє собою О, S, S(O), S(O)2 або NR14;
m являє собою 0, 1, 2 або 3;
Z являє собою групу, вибрану з -NR1R2, фосфоноокси, С3-С6-циклоалкілу, де С3-С6-циклоалкіл заміщений фосфоноокси, або С1-С4-алкілу, заміщеного фосфоноокси, і 4-7-членного кільця, зв'язаного за допомогою атома вуглецю, яке містить атом азоту й необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце може бути насиченим, частково насиченим або ненасиченим і заміщене біля атома вуглецю або азоту фосфоноокси або С1-С4-алкілом, заміщеним фосфоноокси, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкільними групами;
R1 являє собою групу, вибрану з -COR8, -CONR8R9 й С1-С6-алкілу, де С1-С6-алкіл заміщений фосфоноокси й необов'язково додатково заміщений 1 або 2 галогеновими або метоксигрупами;
R2 являє собою групу, вибрану з водню, -COR10, -CONR10R11 й С1-С6-алкілу, де С1-С6-алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкоксигрупами або -S(O)pR11 (де р являє собою 0, 1 або 2) або фосфоноокси, або R2 являє собою групу, вибрану з С2-С6-алкенілу, С3-С6-алкінілу, С3-С6-циклоалкілу й С3-С6-циклоалкіл-С1-С4-алкілу;
або R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце може бути насиченим, ненасиченим або частково насиченим і заміщене біля атома вуглецю або азоту групою, вибраною з фосфоноокси й С1-С4-алкілу, де С1-С4-алкіл заміщений фосфоноокси або -NR8R9, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкільними групами;
R3 являє собою групу, вибрану з водню, галогену, ціано, нітро, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілу, -OR12, -CHR12R13, -OC(O)R12, -C(O)R12, -NR12C(O)R13, -C(O)NR12R13, -NR12SO2R13 й -NR12R13;
R4 являє собою водень або групу, вибрану з С1-С4-алкілу, гетероарилу, гетероарил-С1-С4-алкілу, арилу й арил-С1-С4-алкілу, де група необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, метилу, етилу, циклопропілу й етинілу;
R5 вибраний з водню, С1-С4-алкілу, С2-С4-алкенілу, С2-С4-алкінілу, С3-С6-циклоалкілу й С3-С6-циклоалкіл-С1-С4-алкілу;
R6 й R7 незалежно вибрані з водню, галогену, С1-С4-алкілу, С3-С6-циклоалкілу, гідрокси й С1-С4-алкокси;
R8 являє собою С1-С4-алкіл, заміщений фосфоноокси й необов'язково додатково заміщений 1 або 2 галогеновими або метоксигрупами;
R9 вибраний з водню й С1-С4-алкілу;
R10 вибраний з водню й С1-С4-алкілу (необов'язково заміщеного галогеном, С1-С4-алкокси, S(O)q (де q являє собою 0, 1 або 2) або фосфонокси);
R11, R12, R13 й R14 незалежно вибрані з водню, С1-С4-алкілу й гетероциклілу;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за пунктом 1, у якій А являє собою групу формули (a), (b), (c), (d) або (e):
, 
, 
,
, 
,
де * являє собою точку приєднання до групи X формули (І) і ** являє собою точку приєднання до групи (CR6R7) формули (І);
або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за пунктом 2, у якій А являє собою групу формули (а), як вказано в пункті 2;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій X являє собою NR14, О або S;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за пунктом 4, у якій X являє собою NR14, де R14 являє собою водень або метил;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за пунктом 5, у якій X являє собою NH;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій m являє собою 0, 1, 2 або 3;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за пунктом 7, у якій m дорівнює 2; або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій Z являє собою -NR1R2 або 5- або 6-членне насичене кільце, зв'язане за допомогою атома вуглецю, яке містить атом азоту й необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту фосфоноокси або С1-С4-алкілом, заміщеним фосфоноокси;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за пунктом 9, у якій Z являє собою -NR1R2;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R1 являє собою С1-С5-алкіл, заміщений фосфоноокси, і R2 являє собою групу, вибрану з водню й С1-С6-алкілу, де С1-С6-алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкоксигрупами, або R2 являє собою групу, вибрану з С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С6-циклоалкілу й С3-С6-циклоалкіл-С1-С4-алкілу;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука за пунктом 11, у якій R1 являє собою 2-фосфонооксіетил, 2-фосфоноокси-1,1-диметилетил, 2-фосфоноокси-2-метилетил, 3-фосфоноокси-1,1-диметилпропіл, 3-фосфонооксипропіл й 4-фосфонооксибутил, і R2 являє собою водень, аліл, 2-пропініл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, 2-метилпропіл, бутил, 2,2-диметилпропіл, циклопропіл, циклопропілметил, циклобутил, циклобутилметил, циклопентил, циклопентилметил, 3,3,3-трифторпропіл або 2-метоксіетил;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R1 являє собою 2-фосфонооксіетил;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
14. Сполука за будь-яким з пунктів 1-9, у якій Z являє собою -NR1R2 і R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидинове, піролідинове або піперазинове кільце, яке заміщене групою, вибраною з фосфоноокси, фосфонооксиметилу, 2-фосфонооксіетилу, N-етил-N-(2-фосфонооксіетил)амінометилу й N-(2-фосфонооксіетил)амінометилу, й де кільце необов'язково додатково заміщене однією або двома метильними групами;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука за пунктом 14, у якій R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 2-(фосфонооксиметил)піролідиніл;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R4 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука за пунктом 16, у якій R4 являє собою 3-фторфеніл, 3,5-дифторфеніл або 2,3-дифторфеніл;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука за пунктом 17, у якій R4 являє собою 3-фторфеніл;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R5 являє собою водень або метил;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука за пунктом 19, у якій R5 являє собою водень;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R3 являє собою С1-С4-алкокси, галоген або водень;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука за пунктом 21, у якій R3 являє собою водень;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
23. Сполука за пунктом 21, у якій R3 являє собою метокси;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
24. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R6 являє собою водень;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
25. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R7 являє собою водень;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
26. Сполука за пунктом 2, у якій:
А являє собою групу формули (а), як визначено в пункті 2;
X являє собою NH;
m являє собою 1, 2 або 3;
Z являє собою -NR1R2;
R1 являє собою С1-С5-алкіл, заміщений фосфоноокси;
R2 вибраний з водню й С1-С6-алкілу, де С1-С6-алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкоксигрупами, або R2 вибраний з С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С6-циклоалкілу й С3-С6-циклоалкіл-С1-С4-алкілу;
R3 являє собою С1-С4-алкокси, галоген або водень;
R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору;
R5 являє собою водень;
R6 й R7 кожен являє собою водень;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
27. Сполука за пунктом 2, у якій:
А являє собою групу формули (а), як визначено в пункті 2;
X являє собою NH;
m являє собою 0, 1 або 2;
Z являє собою -NR1R2;
R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичене 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту групою, вибраною з фосфоноокси й С1-С4-алкілу, де С1-С4-алкіл заміщений фосфоноокси або -NR8R9, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту однією або двома С1-С4-алкільними групами;
R3 являє собою С1-С4-алкокси, галоген або водень;
R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору;
R5 являє собою водень або метил;
R6 й R7 незалежно являють собою водень, фтор, хлор або метил;
R8 являє собою 2-фосфонооксіетил; і
R9 являє собою водень, метил або етил;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
28. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи:
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піперидин-4-іл}метил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-б-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату;
2-{(2,2-диметилпропіл)[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату;
1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піперидин-3-іл дигідрофосфату;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](проп-2-ін-1-іл)аміно]етил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](ізопропіл)аміно]етил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](проп-2-ін-1-іл)аміно]етил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](2-метоксіетил)аміно]етил дигідрофосфату;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату;
2-{(циклобутилметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](3,3,3-трифторпропіл)аміно]етил дигідрофосфату;
2-{аліл[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату;
2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етилдигідрофосфату;
2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату;
2-{циклопропіл[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату;
2-{(циклопропілметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату;
2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату;
2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7-іл}окси)метил]піперидин-1-іл}етил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл](ізопропіл)аміно]етил дигідрофосфату;
3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}-3-метилбутил дигідрофосфату;
2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}етил дигідрофосфату;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл](бутил)аміно]етил дигідрофосфату;
2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату;
2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}-2-метилпропіл дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату;
3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл](етил)аміно]пропіл дигідрофосфату;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7-іл}окси)пропіл](2-метоксіетил)аміно]етил дигідрофосфату;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)бутил](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)бутил](етил)аміно]етил дигідрофосфату;
{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)бутил]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7-іл}окси)бутил](метил)аміно]етил дигідрофосфату;
{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)бутил]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату і
2-{етил[3-({6-фтор-4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
29. Сполука за будь-яким з пунктів 1-13, яка являє собою 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфат або його фармацевтично прийнятну сіль.
30. Сполука за пунктом 1, яка являє собою 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}-3-метилбутил дигідрофосфат.
31. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-29 або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
32. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 1-29 або її фармацевтично прийнятної солі для лікування.
33. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 1-29 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для лікування захворювання, при якому є корисним інгібування однієї або декількох аурора-кіназ.
34. Застосування за пунктом 33, у якому аурора-кіназа являє собою аурора-кіназу-А або аурора-кіназу-В.
35. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 1-29 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для лікування раку прямої кишки, молочної залози, легень, передміхурової залози, підшлункової залози, сечового міхура або нирки або лейкозів, або лімфом.
36. Спосіб одержання сполуки формули (І), як вказано в пункті 1, або її фармацевтично прийнятної солі, який передбачає здійснення таких стадій:
перетворення сполуки формули (II) у сполуку формули (І) шляхом фосфорилування придатної гідроксигрупи:
, формула (II)
у якій А, X, m, R3, R4, R5, R6, R7 й R9 мають значення, вказані у формулі (І);
і Z1 являє собою групу, вибрану з -NR1'R2', гідрокси, С3-С6-циклоалкілу, де С3-С6-циклоалкіл заміщений гідрокси, або С1-С4-алкілу, заміщеного гідрокси, і 4-7-членного кільця, зв'язаного за допомогою атома вуглецю, яке містить атом азоту й необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце може бути насиченим, ненасиченим або частково насиченим і заміщене біля атома вуглецю або азоту гідрокси або С1-С4-алкілом, заміщеним гідрокси, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкільними групами;
R1' являє собою групу, вибрану з -COR8', -CONR8'R9 й С1-С6-алкілу, де С1-С6-алкіл заміщений гідрокси й необов'язково додатково заміщений 1 або 2 галогеновими або метоксигрупами;
R2' являє собою групу, вибрану з водню, -COR10, -CONR10R11 й С1-С6-алкілу, де С1-С6-алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкоксигрупами або -S(O)pR11 (де р являє собою 0, 1 або 2) або гідрокси, або R2 являє собою групу, вибрану з С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С6-циклоалкілу й С3-С6-циклоалкіл-С1-С4-алкілу;
або R1' й R2' разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, яке може бути насиченим, ненасиченим або частково насиченим, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту групою, вибраною з гідрокси й С1-С4-алкілу, де С1-С4-алкіл заміщений гідрокси або -NR8'R9, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкільними групами;
і де R8' являє собою С1-С4-алкіл, заміщений гідрокси й необов'язково додатково заміщений 1 або 2 галогеновими або метоксигрупами,
і потім, при необхідності:
і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); і/або
іі) видалення будь-яких захисних груп; і/або
ііі) утворення її фармацевтично прийнятної солі.
Текст
1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 83814 або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука за пунктом 1, у якій А являє собою групу формули (a), (b), (c), (d) або (e): ** ** * N H (a) N N N ** N * H (d) * , * ** N N H (b) * , N H ** (c) , N N H (e) , , де * являє собою точку приєднання до групи X формули (І) і ** являє собою точку приєднання до групи (CR6R7) формули (І); або її фармацевтично прийнятна сіль. 3. Сполука за пунктом 2, у якій А являє собою групу формули (а), як вказано в пункті 2; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій X являє собою NR14, О або S; або її фармацевтично прийнятна сіль. 5. Сполука за пунктом 4, у якій X являє собою NR14, де R14 являє собою водень або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 6. Сполука за пунктом 5, у якій X являє собою NH; або її фармацевтично прийнятна сіль. 7. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій m являє собою 0, 1, 2 або 3; або її фармацевтично прийнятна сіль. 8. Сполука за пунктом 7, у якій m дорівнює 2; або її фармацевтично прийнятна сіль. 9. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій Z являє собою -NR1R2 або 5- або 6членне насичене кільце, зв'язане за допомогою атома вуглецю, яке містить атом азоту й необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту фосфоноокси або С1-С4-алкілом, заміщеним фосфоноокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. 10. Сполука за пунктом 9, у якій Z являє собою NR1R2; або її фармацевтично прийнятна сіль. 11. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R1 являє собою С 1-С5-алкіл, заміщений фосфоноокси, і R2 являє собою групу, вибрану з водню й С1-С6-алкілу, де С 1-С6-алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4алкоксигрупами, або R2 являє собою групу, вибрану з С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С6циклоалкілу й С 3-С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. 12. Сполука за пунктом 11, у якій R1 являє собою 2-фосфонооксіетил, 2-фосфоноокси-1,1диметилетил, 2-фосфоноокси-2-метилетил, 3фосфоноокси-1,1-диметилпропіл, 3фосфонооксипропіл й 4-фосфонооксибутил, і R2 являє собою водень, аліл, 2-пропініл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, 2-метилпропіл, бутил, 2,2диметилпропіл, циклопропіл, циклопропілметил, 4 циклобутил, циклобутилметил, циклопентил, циклопентилметил, 3,3,3-трифторпропіл або 2метоксіетил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 13. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R1 являє собою 2-фосфонооксіетил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 14. Сполука за будь-яким з пунктів 1-9, у якій Z являє собою -NR1R2 і R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидинове, піролідинове або піперазинове кільце, яке заміщене групою, вибраною з фосфоноокси, фосфонооксиметилу, 2-фосфонооксіетилу, N-етил-N(2-фосфонооксіетил)амінометилу й N-(2фосфонооксіетил)амінометилу, й де кільце необов'язково додатково заміщене однією або двома метильними групами; або її фармацевтично прийнятна сіль. 15. Сполука за пунктом 14, у якій R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 2-(фосфонооксиметил)піролідиніл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 16. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R4 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; або її фармацевтично прийнятна сіль. 17. Сполука за пунктом 16, у якій R4 являє собою 3-фторфеніл, 3,5-дифтор феніл або 2,3дифторфеніл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 18. Сполука за пунктом 17, у якій R4 являє собою 3-фторфеніл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 19. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R5 являє собою водень або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 20. Сполука за пунктом 19, у якій R5 являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль. 21. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R3 являє собою С 1-С4-алкокси, галоген або водень; або її фармацевтично прийнятна сіль. 22. Сполука за пунктом 21, у якій R3 являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль. 23. Сполука за пунктом 21, у якій R3 являє собою метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. 24. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R6 являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль. 25. Сполука відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якій R7 являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль. 26. Сполука за пунктом 2, у якій: А являє собою групу формули (а), як визначено в пункті 2; X являє собою NH; m являє собою 1, 2 або 3; Z являє собою -NR1R2; R1 являє собою С1-С5-алкіл, заміщений фосфоноокси; 5 83814 R2 вибраний з водню й С 1-С6-алкілу, де С1-С6-алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкоксигрупами, або R2 вибраний з С2С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С6-циклоалкілу й С3-С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкілу; R3 являє собою С 1-С4-алкокси, галоген або водень; R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; R5 являє собою водень; R6 й R7 кожен являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль. 27. Сполука за пунктом 2, у якій: А являє собою групу формули (а), як визначено в пункті 2; X являє собою NH; m являє собою 0, 1 або 2; Z являє собою -NR1R2; R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичене 5- або 6-членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту групою, вибраною з фосфоноокси й С 1-С4алкілу, де С1-С4-алкіл заміщений фосфоноокси або -NR8R9, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту однією або двома С1-С4-алкільними групами; R3 являє собою С 1-С4-алкокси, галоген або водень; R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; R5 являє собою водень або метил; R6 й R7 незалежно являють собою водень, фтор, хлор або метил; R8 являє собою 2-фосфонооксіетил; і R9 являє собою водень, метил або етил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 28. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи: {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}1H-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]піперидин-4-іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-бметоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 6 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{(2,2-диметилпропіл)[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Нпіразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]піперидин-3-іл дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](проп-2-ін-1іл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізопропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](проп-2-ін-1іл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](2метоксіетил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}1Н-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{(циклобутилметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}1H-піразол-3-іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](3,3,3-трифторпропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{аліл[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етилдигідрофосфату; 7 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{циклопропіл[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{(циклопропілметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)метил]піперидин-1-іл}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](ізопропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}-3-метилбутил дигідрофосфату; 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](бутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7 83814 8 іл}окси)пропіл]аміно}-2-метилпропіл дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]пропіл дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7-іл}окси)пропіл](2метоксіетил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил](етил)аміно]етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)бутил](метил)аміно]етил дигідрофосфату; {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату і 2-{етил[3-({6-фтор-4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; або її фармацевтично прийнятна сіль. 29. Сполука за будь-яким з пунктів 1-13, яка являє собою 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфат або його фармацевтично прийнятну сіль. 30. Сполука за пунктом 1, яка являє собою 3-{[3({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Нпіразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}-3-метилбутил дигідрофосфат. 31. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-29 або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 32. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 129 або її фармацевтично прийнятної солі для лікування. 33. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 129 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для лікування захворювання, при якому є корисним інгібування однієї або декількох аурора-кіназ. 34. Застосування за пунктом 33, у якому ауроракіназа являє собою аурора-кіназу-А або ауроракіназу-В. 35. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 129 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для лікування раку прямої кишки, молочної залози, легень, передмі 9 83814 хурової залози, підшлункової залози, сечового міхура або нирки або лейкозів, або лімфом. 36. Спосіб одержання сполуки формули (І), як вказано в пункті 1, або її фармацевтично прийнятної солі, який передбачає здійснення таких стадій: перетворення сполуки формули (II) у сполуку формули (І) шляхом фосфорилування придатної гідроксигрупи: R4 О А R7 X R6 R5 R3 N Z' m O N , формула (II) у якій А, X, m, R3, R4, R5, R6, R7 й R9 мають значення, вказані у формулі (І); і Z1 являє собою гр упу, вибрану з -NR 1' R2' , гідрокси, С3-С6-циклоалкілу, де С 3-С6-циклоалкіл заміщений гідрокси, або С1-С4-алкілу, заміщеного гідрокси, і 47-членного кільця, зв'язаного за допомогою атома вуглецю, яке містить атом азоту й необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце може бути насиченим, ненасиченим або частково насиченим і заміщене біля атома вуглецю або азоту гідрокси або С 1-С4-алкілом, заміщеним гідрокси, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля Даний винахід стосується певних похідних хіназоліну для застосування для лікування певних захворювань, особливо проліферативних захворювань, таких як злоякісні новоутворення, і для приготування лікарських засобів для застосування для лікування проліферативних захворювань, нових сполук хіназоліну й способів їх одержання, а також фармацевтичних композицій, які їх містять як активний компонент. Злоякісні пухлини (і інші гіперпроліферативні захворювання) характеризуються неконтрольованою проліферацією клітин. Ця втрата нормальної регуляції проліферації клітин часто є наслідком генетичного пошкодження специфічних шляхів передачі сигналів у клітинах, які контролюють проходження клітин через клітинний цикл. Вважають, що в еукаріот здійснення клітинного циклу контролюється впорядкованим каскадом фосфорилування білків. Зараз ідентифіковані деякі сімейства білкових кіназ, які відіграють вирішальну роль у цьому каскаді. Активність багатьох цих кіназ підвищена в тканинах пухлин людини в порівнянні з нормальними тканинами. Це може відбуватися або шляхом підвищення рівнів експресії білка (наприклад, у результаті ампліфікації гена), або шляхом зміни експресії коактиваторів або інгібуючи х білків. Із цих регуляторів клітинного циклу спочатку були ідентифіковані циклін-залежні кінази (або 10 атома вуглецю або азоту 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкільними групами; R1' являє собою групу, вибрану з -COR8' , CONR8' R9 й С1-С6-алкілу, де С 1-С6-алкіл заміщений гідрокси й необов'язково додатково заміщений 1 або 2 галогеновими або метоксигрупами; R2' являє собою групу, вибрану з водню, -COR10, CONR10R11 й С1-С6-алкілу, де С 1-С6-алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкоксигрупами або -S(O)pR11 (де р являє собою 0, 1 або 2) або гідрокси, або R2 являє собою груп у, вибрану з С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3С6-циклоалкілу й С 3-С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкілу; або R1' й R2' разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, яке може бути насиченим, ненасиченим або частково насиченим, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту групою, вибраною з гідрокси й С1-С4алкілу, де С 1-С4-алкіл заміщений гідрокси або NR8' R9, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкільними групами; і де R8' являє собою С1-С4-алкіл, заміщений гідрокси й необов'язково додатково заміщений 1 або 2 галогеновими або метоксигрупами, і потім, при необхідності: і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); і/або іі) видалення будь-яких захисних гр уп; і/або ііі) утворення її фармацевтично прийнятної солі. CDK) і вони найбільш широко вивчені. Активність специфічних CDK у певний час є надзвичайно важливою як для ініціації, так і для координованого проходження клітини через клітинний цикл. Наприклад, було виявлено, що білок CDK4 контролює входження в цикл поділу клітини (перехід G0-G1-S) шляхом фосфорилування продукту pRb гена ретинобластоми. Це стимулює вивільнення фактора транскрипції E2F з pRb, який потім підвищує транскрипцію генів, необхідних для входження в Sфазу. Каталітична дія CDK4 стимулюється шляхом зв'язування із взаємодіючим білком, цикліном D. Одним з перших підтверджень безпосереднього взаємозв'язку між злоякісним новоутворенням і клітинним циклом було отримано внаслідок виявлення того факту, що в багатьох пухлинах людини ген цикліну D1 ампліфіковані і рівні білка циклін D підвищені (а, отже, підвищена також активність CDK4) [огляд в Sherr, 1996, Science 274: 16721677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 6372]. У результаті інших досліджень [Loda й ін., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma й ін., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge й ін., 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392] було показано, що інгібітори дії CDK найчастіше пригнічені або еліміновані в пухлинах людини, що, до того ж, приводить до невідповідної активації цих кіназ. 11 83814 Недавно були ідентифіковані протеїнкінази, які за своєю структурою відрізняються від сімейства CDK й які відіграють надзвичайно важливу роль у регуляції клітинного циклу, а також, як встановлено, є важливими при канцерогенезі. Вони включають зовсім недавно ідентифіковані гомологи людини Ір11 білків Drosophila aurora й S. cerevisiae. Три гомологи людини цих генів Аурора-А, АурораВ й Аурора-С (також відомі як аурора2, аурора1 й аурора3 відповідно) кодують серин-треонін протеїн-кінази, які регулюють клітинний цикл [сумарний огляд Adams та ін., 2001, в Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54]. Їх максимальна експресія й активність кіназ виявляється в 62-фазі й мітозі. При деяких спостереженнях було показано, що аурорабілки людини залучені в злоякісні новоутворення. Ген Аурора-А картований на хромосомі 20q13, у ділянці, яка найчастіше ампліфікована у пухлинах людини, включаючи як пухлини молочної залози, так і пухлини ободової кишки. Аурора-А може бути головним геном-мішенню такого амплікону, тому що ДНК Аурора-А ампліфікована й мРНК понадекспресується більше ніж на 50 % у первинних пухлинах ободової кишки людини. Виявлено, що в цих пухлинах рівні білка Аурора-А значно підвищені в порівнянні із суміжними нормальними тканинами. Крім того, трансфекція фібробластів щурів Ауророю-А людини приводить до трансформації, що підтверджується здатністю рости в м'якому агарі й утворювати пухлини в безшерстих мишей [Bischoff й ін., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065]. В інших роботах [Zhou й ін., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93] було показано, що штучна понадекспресія Аурори-А приводить до підвищення кількості центросом і до зростання анеуплоїдії, яка є відомою подією в розвитку злоякісного новоутворення. У подальших роботах було показано, що експресія Аурори-В [Adams та ін., 2001, Chromsoma. 110(2):65-74] і Аурори-С [Kimura та ін., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 733440] підвищена в клітинах пухлин у порівнянні з нормальними клітинами. Також було показано, що відміна експресії й дії Аурора-А при лікуванні антисмисловими олігонуклеотидами клітинних ліній пухлин людини [WO 97/22702 й WO 99/37788] приводить до затримки клітинного циклу й виявляє антипроліферативну дію в цих клітинних лініях пухлин. Крім того, було показано, що невеликі молекули інгібіторів АурораА й Аурора-В мають антипроліферативну дію в пухлинних клітинах людини [Keen й ін., 2001, постер №2455, щорічні збори Американської асоціації дослідження раку], тому що мають селективну відміну експресії Аурора-В тільки шляхом обробки міРНК [Ditchfield й ін., 2003, journal of Cell Biology, 161(2): 267-280]. Це свідчить про те, що інгібування дії Аурора-А та/або Аурора-В буде мати антипроліферативну дію, яка може бути корисною для лікування пухлин людини й інших гіперпроліферативних захворювань. Крім того, інгібування Аурора-кіназ як терапевтичний підхід до цих захворювань може мати значні переваги в порівнянні з націлюванням на шляхи передачі сигналів, які передують клітинному циклу (наприклад, ті, які активуються тирозинкіназами рецептора фактора рос 12 ту, такого як фактор росту епідермісу (EGFR) або інших рецепторів). Оскільки клітинний цикл в остаточному підсумку регулюється всіма такими різними шляхами передачі сигналів, то передбачається, що лікування, спрямоване на клітинний цикл, таке як інгібування Аурора-кіназ, діє на всі проліферуючі пухлинні клітини, тоді як підходи, спрямовані на специфічні сигнальні молекули (наприклад EGFR), як вважають, будуть активні лише в тих пухлинних клітинах, які експресують такі рецептори. Також припускають наявність істотного "перехресного взаємозв'язку" між таким шляхами передачі сигналів, коли інгібування одного компонента може компенсуватися іншим. Раніше були запропоновані різні похідні хіназоліну для застосування для інгібування різних кіназ. Наприклад, у [заявках WO 96/09294, WO 96/15118 й WO 99/06378] описане застосування певних сполук хіназоліну як інгібіторів рецепторної тирозинкінази, які можуть бути корисними для лікування проліферативних захворювань, й у [заявці WO 00/21955] описані певні похідні хіназоліну як інгібітори дії VEGF. Також були описані похідні хіназоліну для застосування для інгібування Аурора-А кінази. У [заявці WO 02/00649] описане похідне хіназоліну, яке має 5-ти членне гетероароматичне кільце, яке, зокрема, являє собою заміщений тіазол або заміщений тіофен, і в [заявці на патент WO 03/055491], яка знаходиться на паралельному розгляді, описані похідні хіназоліну, які мають необов'язково заміщене піразольне кільце. Однак, незважаючи на сполуки, розкриті в [заявках WO 02/00649 й WO 03/055491], усе ще існує потреба в додаткових сполуках, які мають інгібуючі властивості по відношенню до Аурора-кінази. Заявниками були успішно виявлені нові групи сполук, які інгібують дію а урора-кіназ й, особливо, кіназ аурора-А та/або аурора-В, що мають певні властивості, які роблять їх особливо придатними для приготування лікарських засобів для лікування захворювання. Зокрема, сполуки придатні для лікування проліферативного захворювання, такого як злоякісне новоутворення, яке зустрічається в солідній формі або гематологічних пухлин, при яких, як відомо, активні аурора-кінази, і, особливо, при таких захворюваннях, як рак прямої кишки, молочної залози, легень, передміхурової залози, підшлункової залози, сечового міхура або нирки, а також при лейкозах або лімфомах. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується сполука формули (І): 13 83814 у якій А являє собою 5-ти членний гетероарил, який містить атом азоту й необов'язково містить один або два додаткових атоми азоту; X являє собою O, S, S(O), S(O)2 або NR14; m являє собою 0, 1, 2 або 3; Z являє собою групу, вибрану з -NR1R2, фосфоноокси, С3-С6-циклоалкілу, де С 3-С6-циклоалкіл заміщений фосфоноокси або С 1-С4-алкілу, заміщеного фосфоноокси, і 4-х - 7-ми членного кільця, зв'язаного за допомогою атома вуглецю, яке містить атом азоту й необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце може бути насиченим, частково насиченим або ненасиченим і заміщене біля атома вуглецю або азоту фосфоноокси або С1-С4-алкілом, заміщеним фосфоноокси, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту 1, 2 або 3 галогеновими або С1С4-алкільними групами; R1 являє собою групу, вибрану з -COR8, CONR8R9 й С1-С6-алкілу, де C1-C6-алкіл заміщений фосфоноокси й необов'язково додатково заміщений 1 або 2 галогеновими або метокси групами; R2 являє собою групу, вибрану з водню, COR10, -CONR10R11 й С1-С6-алкілу, де С 1-С6-алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або C1-C4-алкокси групами, -S(O)pR11 (де р являє собою 0, 1 або 2) або фосфоноокси, або R2 являє собою групу, вибрану з С2-С6-алкенілу, С2-С6алкінілу, C3-C6-циклоалкілу й С 3-С6-циклоалкіл-С 3С6-алкілу; або R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х -7-ми членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце може бути насиченим, ненасиченим або частково насиченим і заміщене біля атома вуглецю або азоту групою, вибраною з фосфоноокси й С1-С4-алкілу, де С 1-С4-алкіл заміщений фосфоноокси або -NR8R9, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкільними групами; R3 являє собою групу, вибрану з водню, галогену, ціано, нітро, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілу, OR12, -CHR12R13 , -OC(O)R12, -C(O)R12 , 12 13 12 13 12 NR C(O)R , -C(O)NR R , -NR SO 2R13 й NR12R13; R4 являє собою водень або групу, вибрану з С1-С4-алкілу, гетероарилу, гетероарил-Сі-С4алкілу, арилу й арил-С 1-С4-алкілу, де група необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, метилу, етилу, циклопропілу й етинілу; R5 вибраний з водню, С1-С4-алкілу, С2-С4алкенілу, С2-С4-алкінілу, C3-C6-циклоалкілу й С 3С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкілу; R6 й R7 незалежно вибрані з водню, галогену, С1-С4-алкілу, C3-C6-циклоалкілу, гідрокси й С 1-С4алкокси; R8 являє собою С1-С4-алкіл, заміщений фосфоноокси й необов'язково додатково заміщений 1 або 2 галогеновими або метокси групами; R9 вибраний з водню й С 1-С4-алкілу; R10 вибраний з водню й С 1-С4-алкілу, необов'язково заміщеного галогеном, С1-С4-алкокси, S(O)q (де q являє собою 0, 1 або 2) або фосфонокси; 14 R11, R12, R13 й R14 незалежно вибрані з водню, С1-С4-алкілу й гетероциклілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. У даному винаході мається на увазі, що оскільки певні сполуки формули (І), наведені у винаході, можуть існувати в оптично активних або рацемічних формах внаслідок наявності одного або декількох асиметричних атомів вуглецю або сірки, то винахід о хоплює будь-яку таку оптично-активну або рацемічну форму, яка має інгібуючу дію по відношенню до аурора-кінази, і, особливо, інгібуючу дію по відношенню до аурора-А та/або а урораВ кінази. Синтез оптично активних форм можна здійснювати за допомогою стандартних методик органічної хімії, які добре відомі в даній галузі, наприклад, шляхом здійснення синтезу з оптично активних вихідних речовин або шляхом розділення рацемічної форми. Подібним чином, визначення вищевказаної активності може здійснюватися за допомогою стандартних лабораторних методик, які будуть наведені далі. У даному винаході мається на увазі, що сполука формули (І) або її сіль можуть проявляти таутомерію й що наведені в даному описі формули можуть представляти тільки одну з можливих таутомерних форм. Мається на увазі, що винахід охоплює будь-яку та утомерну форму, яка має інгібуючу дію по відношенню до аурора-кінази, і, особливо, інгібуючу дію по відношенню аурора-А та/або аурора-В кінази й не обмежується тільки будь-якою з таутомерних форм, що використовується в наведених формулах. Також мається на увазі, що певні сполуки формули (І) і їх солі можуть існувати у вигляді сольватів, а також у вигляді несольватованих форм, таких як, наприклад, гідратовані форми. Також мається на увазі, що під обсяг винаходу підпадають всі такі сольватовані форми, які мають інгібуючу дією по відношенню до аурора-кінази, і особливо інгібуючу дію по відношенню до аурора-А та/або аурора-В кінази. Даний винахід стосується сполук формули (І), як вказано в даному винаході, а також їх солей. Солі для застосування у фармацевтичних композиціях являють собою фармацевтично прийнятні солі, однак також інші солі можуть бути придатними для одержання сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі за винаходом можуть включати, наприклад, кислото-адитиві солі сполук формули (І), як вказано у винаході, які є достатньо основними для утворення таких солей. Такі кислотоадитивні солі включають, але не обмежуючись тільки ними, такі солі, як фумарат, метансульфонат, гідрохлорид, гідробромід, цитрат, малеат і солі, утворені фосфорної й сірчаною кислотою. Крім того, якщо сполуки формули (І) є достатньо кислотними, то солі являють собою основні солі і їх прикладами є, але не обмежуючись тільки ними, сіль лужного металу, наприклад натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад кальцію або магнію, або сіль органічного аміну, наприклад триетиламіну, етаноламіну, діетаноламіну, триетаноламіну, морфоліну, N-метилпіперидину, N 15 83814 етилпіперидину, дибензиламіну або амінокислот, таких як лізин. Сполуки формули (І) також можуть знаходитися у вигляді складних ефірів, які здатні до гідролізу в умовах in vi vo. Складний ефір сполуки формули (І), що здатний до гідролізу в умовах in vivo, який містить карбоксильну або гідроксильну групу, являє собою, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який розщеплюється в організмі людини або тварини з утворенням вихідної кислоти або спирту. Такі складні ефіри можуть ідентифікуватися шляхом введення досліджуваній тварині, наприклад внутрішньовенно, тестованої сполуки й наступного визначення тестованої сполуки в рідині тварини. Підходящі фармацевтично прийнятні складні ефіри для карбоксильної групи включають С 1-С6алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, метокси метил, С1-С6-алканоїлоксиметилові складні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметиловий, фталідилові складні ефіри, С3-С8циклоалкоксикарбонілоксиС 1-С6-алкілові складні ефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил, 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, наприклад, 5-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил, і С1С6-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетил; і можуть утворюватися будь-якою карбоксильною групою сполук згідно із даним винаходом. Підходящі фармацевтично прийнятні складні ефіри для гідроксильної групи включають неорганічні складні ефіри, такі як фосфатні складні ефіри (включаючи фосфорамідні циклічні складні ефіри) і a-ацилоксіалкілові прості ефіри й відповідні сполуки, які в результаті розщеплення складного ефіру при гідролізі в умовах in vivo утворюють вихідну(і) гідроксильну(і) групу(и). Приклади aацилоксіалкілових простих ефірів включають ацетоксиметокси й 2,2-диметилпропіонілоксиметокси. Прикладами груп, які утворюють складні ефіри, здатні до гідролізу в умовах in vivo, для гідроксильної групи є С1-С10-алканоїл, наприклад форміл, ацетил, бензоїл, фенілацетил, заміщені бензоїл і фенілацетил; С1-С10-алкоксикарбоніл (для одержання алкілкарбонатних складних ефірів), наприклад етоксикарбоніл; ди-С1-С4-алкілкарбамоїл й N(ди-С1-С4-алкіламіноетил)-N-С1-С4-алкілкарбамоїл (для одержання карбаматів); ди-С1-С4алкіламіноацетил і карбоксіацетил. Прикладами кільцевих замісників на фенілацетилі й бензоїлі є амінометил, С1-С4-алкіламінометил і ди-(С1-С4алкіл)амінометил, і морфоліно- або піперазиногрупи, зв'язані за допомогою кільцевого атома азоту через метиленову сполучну гр уп у в 3-му або 4-му положенні бензоїльного кільця. Іншими складними ефірами, здатними до гідролізу в умовах in vivo, які представляють інтерес, є, наприклад, RAC(O)OС1-С6-алкіл-СО-, де RA являє собою, на 16 приклад, бензилокси-С 1-С4-алкіл, або феніл. Підходящими замісниками на фенільній групі в таких складних ефірах є, наприклад, 4-С1-С4-піперазиноС1-С4-алкіл, піперазино-С1-С4-алкіл і морфоліноС1-С4-алкіл. У даному винаході загальний термін "алкіл" включає як алкільні групи із прямим ланцюгом, так й алкільні групи з розгалуженим ланцюгом. Однак, щодо конкретних алкільних груп, таких як "пропіл", маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом, і щодо конкретних алкільних груп з розгалуженим ланцюгом, таких "трет-бутил", маються на увазі тільки групи з розгалуженим ланцюгом. Аналогічна умова застосовується й щодо інших загальних термінів, наприклад "алкенілу" й "алкінілу". "Циклоалкіл" являє собою моноциклічне, насичене алкільне кільце й "арил" являє собою моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце. Якщо спеціально не вказано інакше, то "гетероарил" являє собою моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, яке містить 5-10 кільцевих атомів, у якому 1, 2, 3 або 4 кільцевих атома вибрані з азоту, сірки або кисню, де кільцевий атом азоту або сірки може бути окислений. "Гетероцикліл" являє собою насичене, ненасичене або частково насичене моноциклічне або біциклічне кільце, яке містить 4-12 атомів, у якому 1, 2, 3 або 4 кільцевих атома вибрані з азоту, сірки або кисню, де кільце може бути зв'язане за допомогою атома вуглецю або азоту, і в якому -CH2група необов'язково може бути замінена групою C(O)-; і де кільцевий атом азоту або сірки необов'язково окислений, утворюючи N-оксид або Sоксид(и); і де кільце -NH необов'язково заміщене ацетилом, формілом, метилом або мезилом; і де кільце необов'язково заміщене одним або декількома атомами галоген. "Фосфоноокси" в одному варіанті здійснення являє собою групу формули -OP(O)(OH)2. Однак, термін "фосфоноокси" також включає солі цієї групи, такі як солі, утворені з іонами лужних металів, такими як іони натрію або калію, або з іонами лужноземельних металів, наприклад іонами кальцію або магнію. Якщо необов'язкові замісники вибрані з "1 або 2", з "1, 2, або 3" або з "1, 2, 3 або 4" груп або замісників, то мається на увазі, що це визначення охоплює всі замісники, які вибрані з однієї з конкретних гр уп, тобто всі замісники є однаковими, або замісники, які вибрані із двох або більше вказаних груп, тобто замісники не є однаковими. Сполуки згідно із даним винаходом названі за допомогою комп'ютерного програмного забезпечення (ACD/Name версія 6,6 або ACD Name Batch версія 6,0). Придатні значення для будь-якої із груп R (R1R14) або для будь-якої частини або замісника для таких гр уп включають: 17 83814 18 для С1-С4-алкілу: для С1-С6-алкілу: для С2-С4-алкенілу: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, 2-метилпропіл і трет-бутил; С1-С4-алкіл, пентил, 2,2-диметилпропіл, 3-метилбутил і гексил; вініл, аліл й 1-пропеніл; С2-С4-алкеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2-метилбут-2-еніл, 3для С2-С6-алкенілу: метилбут-1-еніл, 1-пентеніл, 3-пентеніл й 4-гексеніл; для С2-С4-алкінілу: етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл й 3-бутиніл; для С2-С6-алкінілу: С1-С4-алкініл, 2-пентиніл, гексиніл й 1-метилпент-2-иніл; для С3-С6-циклоалкілу: циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил; для С3-С6-циклоалкіл-C1-C4-алкілу: циклопропіл метил, циклопропілетил, циклобутил метил, циклопентилметил і циклогексилметил; для арилу: феніл і нафтил; для арил-С 1-С4-алкілу: бензил, фенетил, нафтилметил і нафтилетил; для галогену: фтор, хлор, бром і йод; для С1-С4-алкокси: метокси, етокси, пропокси й ізопропокси; для С1-С6-алкокси: С1-С4-алкокси, пентилокси, 1-етилпропокси й гексилокси; піридил, імідазоліл, хінолініл, цинноліл, піримідиніл, тіофеніл, піроліл, для гетероарилу: піразоліл, тіазоліл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл і піразиніл і переважно тіазоліл, піридил, імідазоліл і піримідиніл; піридилметил, піридилетил, піримідинілетил, піримідинілпропіл, піримідля гетероарил-С1-С4-алкілу: динілбутил, імідазоліл пропіл, імідазолілбутил, хінолінілпропіл, 1,3,4триазолілпропіл й оксазолілметил; фурил, тієніл, піроліл, піролідиніл, імідазоліл, триазоліл, тіазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензтієніл, бензофурил, піперидиніл, Nдля гетероциклілу: ацетилпіперидиніл, N-метилпіперидиніл, N-формілпіперазиніл, Nмезилпіперазиніл, гомопіперазиніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, морфолініл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, індолініл, піраніл, дигідро-2H-піраніл, тетрагідрофураніл, 2,5-діоксіімідазолідиніл, 2,2диметил-1,3-діоксоланіл й 3,4-диметилендіоксибензил. Слід врахува ти, що наведені приклади для термінів, які застосовуються в описі, не є обмежуючими. Переважними значеннями для A, X, m, Z, R3 , 4 R , R5, R6 й R7 є наступні значення. Такі значення можуть використовуватися, якщо вони є підходящими, відповідно до будь-яких визначень, пунктів формули або варіантів здійснення винаходу. В одному варіанті здійснення винаходу А являє собою піроліл, піразоліл, імідазоліл або триазоліл. В іншому варіанті здійснення винаходу А являє собою групу формули (a), (b), (c), (d) або (e): де * являє собою точку приєднання до групи X формули (І) і ** являє собою точку приєднання до групи (CR6R7) формули (І). У переважному варіанті здійснення винаходу А являє собою піразоліл. У більше переважному варіанті здійснення винаходу А являє собою групу формули (а), як вказано вище. В одному варіанті здійснення винаходу X являє собою NR14, O або S. В іншому варіанті здійснення винаходу X являє собою NR14. В іншому варіанті здійснення винаходу X являє собою NH. В одному варіанті здійснення винаходу m являє собою 1, 2 або 3. В одному варіанті здійснення винаходу m являє собою 1 або 2. В іншому варіанті здійснення винаходу m являє собою 0, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення винаходу m являє собою 0, 1 або 2. В іншому варіанті здійснення винаходу m являє собою 1. В подальшому варіанті здійснення винаходу m являє собою 2. В одному варіанті здійснення винаходу Z являє собою -NR1R2 або 5-ти або 6-ти членне насичене кільце, зв'язане за допомогою атома вуглецю, яке містить атом азоту й необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту фосфоноокси або С 1-С4алкілом, заміщеним фосфоноокси. В іншому варіанті здійснення винаходу Z являє собою -NR1R2. В одному варіанті здійснення винаходу R1 являє собою С1-С5-алкіл, заміщений фосфоноокси. В іншому варіанті здійснення винаходу R1 являє собою С1-С5-алкіл, заміщений фосфоноокси й додатково заміщений 1 або 2 атомами галогену. В іншому варіанті здійснення винаходу R1 являє собою 2фосфонооксіетил, 2-фосфоноокси-1,1диметилетил, 2-фосфоноокси-2-метилетил, 3фосфоноокси-1,1-диметилпропіл, 3фосфонооксипропіл й 4-фосфонооксибутил. В іншому варіанті здійснення винаходу R1 являє собою 2-фосфонооксіетил, 2-фосфоноокси-1,1 19 83814 диметилетил, 3-фосфоноокси-1,1-диметилпропіл або 3-фосфонооксипропіл. В подальшому варіанті здійснення винаходу R1 являє собою 2фосфонооксіетил. В одному варіанті здійснення винаходу R2 вибраний з водню й С1-С6-алкілу, де С 1-С6-алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкокси групами, або R2 вибраний з С2С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, C3-C6-циклоалкілу й С3-С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкілу. В іншому варіанті здійснення винаходу R2 являє собою водень, аліл, 2-пропініл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, 2метилпропіл, бутил, 2,2-диметилпропіл, циклопропіл, циклопропілметил, циклобутил, циклобутилметил, циклопентил, циклопентил метил, 3,3,3трифторпропіл або 2-метоксіетил. В одному варіанті здійснення винаходу R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичене 5-ти або 6-ти членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту групою, вибраною з фосфоноокси й С 1-С4-алкілу, де С1-С4-алкіл заміщений фосфоноокси або NR8R9, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту однією або двома С1-С4-алкільними групами. В іншому варіанті здійснення винаходу R1 й R 2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидинове, піролідинове або піперазинове кільце, яке заміщене групою, вибраною з фосфоноокси, фосфонооксиметилу, 2-фосфонооксіетилу, N-етил-N(2-фосфонооксіетил)амінометилу й N-(2фосфонооксіетил)амінометилу й де кільце необов'язково додатково заміщене однією або двома метильними групами. В іншому варіанті здійснення винаходу R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4(фосфонооксиметил)піперидиніл, 2(фосфонооксиметил)піролідиніл, 4-(2фосфонооксіетил)піперазиніл, 3(фосфоноокси)піролідиніл, 3(фосфоноокси)піперидиніл, 2-[N-етил-N-(2фосфонооксіетил)амінометил]піролідиніл, 4(фосфоноокси)піперидиніл, 2-[N-(2фосфонооксіетил)амінометил]піролідиніл, 4-(2фосфонооксіетил)піперидиніл, 2-(2фосфонооксіетил)піролідиніл й 2-(2фосфонооксіетил)піперидиніл. В іншому варіанті здійснення винаходу R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4(фосфонооксиметил)піперидиніл, 2(фосфонооксиметил)піролідиніл, 2-(2фосфонооксіетил)піролідиніл й 3(фосфоноокси)піперидиніл. В іншому варіанті здійснення винаходу R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 2(фосфонооксиметил)піролідиніл. В одному варіанті здійснення винаходу R3 являє собою С 1-С4-алкокси, галоген або водень. В подальшому варіанті здійснення винаходу R3 являє собою С 1-С4-алкокси або водень. В іншому варіанті здійснення винаходу R3 являє собою метокси. В іншому варіанті здійснення винаходу R3 являє собою водень. В подальшому варіанті здійснення винахід R3 являє собою фтор. 20 В одному варіанті здійснення винаходу R4 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору. В іншому варіанті здійснення винаходу R4 являє собою 3фтор феніл, 3-хлорфеніл, 3,5-дифторфеніл, 3,4дифторфеніл, 2-фторфеніл, 2,3-дифторфеніл, 2,4дифторфеніл й 2,5-дифторфеніл. В іншому варіанті здійснення винаходу R4 являє собою 3фтор феніл, 3,5-дифторфеніл й 2,3-дифторфеніл. В одному варіанті здійснення винаходу R4 являє собою 3-фторфеніл. В іншому варіанті здійснення винаходу R4 являє собою 3,5-дифторфеніл. В іншому варіанті здійснення винаходу R4 являє собою 2,3-дифторфеніл. В одному варіанті здійснення винаходу R5 являє собою водень або метил. В іншому варіанті здійснення винаходу R5 являє собою водень. В одному варіанті здійснення винаходу R6 являє собою водень, фтор, хлор або метил. В іншому варіанті здійснення винаходу R6 являє собою водень. В одному варіанті здійснення винаходу R7 являє собою водень, фтор, хлор або метил. В іншому варіанті здійснення винаходу R7 являє собою водень. В одному варіанті здійснення R8 являє собою 2-фосфонооксіетил. В одному варіанті здійснення винаходу R9 являє собою водень, метил або етил. В одному варіанті здійснення винаходу R10 являє собою водень, метил або етил. В одному варіанті здійснення винаходу R11 являє собою водень, метил або етил. В одному варіанті здійснення винаходу R12 являє собою водень або метил. В одному варіанті здійснення винаходу R13 являє собою водень або метил. В одному варіанті здійснення винаходу R14 являє собою водень або метил. Переважним класом сполук є сполуки формули (І), у якій: А являє собою групу формули (a), (b), (c), (d) або (e), як вказано вище; X являє собою NH; m являє собою 0, 1, 2 або 3; Z являє собою -NR1R2 або 5-ти або 6-ти членне насичене кільце, зв'язане за допомогою атома вуглецю, яке містить атом азоту й необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту фосфоноокси або С1-С4-алкілом, заміщеним фосфоноокси; R1 являє собою С 1-С6-алкіл, заміщений фосфоноокси; R2 вибраний з водню й С1-С6-алкілу, де С 1-С6алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С 1-С4-алкокси групами або R2 вибраний з С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С6циклоалкілу й С 3-С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкілу; або R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичене 5-ти або 6-ти членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту гр упою, вибраною з фосфоноокси й С 1-С4-алкілу, де С 1-С4-алкіл заміщений фосфоноокси або -NR8R9, і де кільце необов'язково 21 83814 додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту однією або двома С1-С4-алкільними групами; R3 являє собою С1-С4-алкокси, галоген або водень; R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; R5 являє собою водень або метил; і R6 й R7 незалежно являють собою водень, фтор, хлор або метил; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Переважним класом сполук є сполуки формули (I), у якій: А являє собою групу формули (a), (b), (c), (d) або (e), як вказано вище; X являє собою NH; m являє собою 1, 2 або 3; Z являє собою -NR1R2; R1 являє собою С1-С6-алкіл, заміщений фосфоноокси; R2 вибраний з водню й С1-С6-алкілу, де С1-С6алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С 1-С4-алкокси групами, або R2 вибраний з С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С6циклоалкілу й С 3-С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкілу; R3 являє собою С1-С4алкокси, галоген або водень; R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; R5 являє собою водень або метил; і R6 й R7 незалежно являють собою водень, фтор, хлор або метил; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Іншим переважним класом сполук є сполуки формули (І), у якій: А являє собою групу формули (а), як вказано вище; X являє собою NH; m являє собою 1, 2 або 3; Z являє собою -NR1R2; R1 являє собою С1-С5-алкіл, заміщений фосфоноокси; R2 вибраний з водню й С1-С6-алкілу, де С1-С6алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С 1-С4-алкокси групами, або R2 вибраний з С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С6циклоалкілу й С 3-С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкілу; R3 являє собою С1-С4-алкокси, галоген або водень; R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; R5 являє собою водень; і R6 й R7 кожний являє собою водень; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Іншим переважним класом сполук є сполуки формули (І), у якій: А являє собою групу формули (а), як вказано вище; X являє собою NH; m являє собою 1 або 2; Z являє собою -NR1R2; R1 являє собою С1-С5-алкіл, заміщений фосфоноокси; 22 R2 вибраний з водню й С1-С6-алкілу, де С 1-С6алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С 1-С4-алкокси групами, або R2 вибраний з С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С6циклоалкілу й С 3-С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкілу; R3 являє собою С 1-С4-алкокси; R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; R5 являє собою водень; і R6 й R7 кожний являє собою водень; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Подальшим переважним класом сполук є сполуки формули (І), у якій: А являє собою групу формули (а), як вказано вище; X являє собою NH; m являє собою 1, 2 або 3; Z являє собою -NR1R2; R1 являє собою С 1-С5-алкіл, заміщений фосфоноокси; R2 вибраний з водню й С1-С6-алкілу, де С 1-С6алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С 1-С4-алкокси групами, або R2 вибраний з С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С6циклоалкілу й С 3-С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкілу; R3 являє собою водень; R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; R5 являє собою водень; і R6 й R7 кожний являє собою водень; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Подальшим переважним класом сполук є сполуки формули (І), у якій: А являє собою групу формули (а), як вказано вище; X являє собою NH; m являє собою 1 або 2; Z являє собою -NR1R2; R1 являє собою С 1-С5-алкіл, заміщений фосфоноокси; R2 вибраний з водню й С1-С6-алкілу, де С 1-С6алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С 1-С4-алкокси групами, або R2 вибраний з С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С6циклоалкілу й С 3-С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкілу; R3 являє собою фтор; R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; R5 являє собою водень; і R6 й R7 кожний являє собою водень; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Переважним класом сполук є сполуки формули (І), у якій: А являє собою групу формули (a), (b), (c), (d) або (e), як вказано вище; X являє собою NH; m являє собою 0,1 або 2; Z являє собою - NR 1R2; R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичене 5-ти або 6-ти членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце заміщене групою, виб 23 83814 раною з фосфоноокси й С 1-С4-алкілу, де С1-С4алкіл заміщений фосфоноокси або -NR8R9, і де кільце необов'язково додатково заміщене однією або двома С1-С4-алкільними групами; R3 являє собою С1-С4-алкокси, галоген або водень; R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; R5 являє собою водень або метил; і R6 й R7 незалежно являють собою водень, фтор, хлор або метил; Rs являє собою 2-фосфонооксіетил; і R9 являє собою водень, метил або етил; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Подальшим переважним класом сполук є сполуки формули (І), у якій: А являє собою групу формули (а), як вказано вище; X являє собою NH; m являє собою 0, 1 або 2; Z являє собою -NR1R2; R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичене 5-ти або 6-ти членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту гр упою, вибраною з фосфоноокси й С 1-С4-алкілу, де С 1-С4-алкіл заміщений фосфоноокси або -NR8R9, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту однією або двома С1-С4-алкільними групами; R3 являє собою С1-С4-алкокси, галоген або водень; R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; R5 являє собою водень або метил; і R6 й R7 незалежно являють собою водень, фтор, хлор або метил; R8 являє собою 2-фосфонооксіетил; і R9 являє собою водень, метил або етил; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Подальшим переважним класом сполук є сполуки формули (І), у якій: А являє собою групу формули (а), як вказано вище; X являє собою NH; m являє собою 0, 1 або 2; Z являє собою -NR1R2; R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичене 5-ти або 6-ти членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту гр упою, вибраною з фосфоноокси й С 1-С4-алкілу, де С 1-С4-алкіл заміщений фосфоноокси або -NR8R9, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту однією або двома С1-С4-алкільними групами; R3 являє собою С 1-С4-алкокси; R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; R5 являє собою водень; і R6 й R7 кожний являє собою водень; R8 являє собою 2-фосфонооксіетил; і 24 R9 являє собою водень, метил або етил; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Подальшим переважним класом сполук є сполуки формули (І), у якій: А являє собою групу формули (а), як вказано вище; X являє собою NH; m являє собою 0, 1 або 2; Z являє собою -NR1R2; R1 й R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичене 5-ти або 6-ти членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту гр упою, вибраною з фосфоноокси й С 1-С4-алкілу, де С 1-С4-алкіл заміщений фосфоноокси або -NR8R9, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту однією або двома С1-С4-алкільними групами; R3 являє собою водень; R4 являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома атомами фтору або хлору; R5 являє собою водень; і R6 й R7 кожний являє собою водень; R8 являє собою 2-фосфонооксіетил; і R9 являє собою водень, метил або етил; або їх фармацевтично прийнятна сіль. В іншому варіанті здійснення винаходу, переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піперидин-4іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; 25 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{(2,2-диметилпропіл)[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піперидин-3-іл дигідрофосфату; {(2R)-[1-3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](проп-2-ін-1іл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізопропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](проп-2-ін-1іл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](2метоксіетил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{(циклобутилметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](3,3,3трифторпропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{аліл[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{циклопропіл[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3 83814 26 іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{(циклопропілметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату й 2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Більш переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)метил]піперидин-1-іл}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](ізопропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}-3-метилбутил дигідрофосфату; 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](бутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл]окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}-2-метилпропіл дигідрофосфату; 27 83814 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]пропіл дигідрофосфату 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл](2-метоксіетил)аміно]етил дигідрофосфа ту 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил](етил)аміно]етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)бутил](метил)аміно]етил дигідрофосфату; та {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Подальшою переважною сполукою є: 2-{етил[3-({6-фтор-4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфат; або його фармацевтично прийнятна сіль. Більш переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл]окси)пропіл]піперидин-4іл}метил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{(2,2-диметилпропіл)[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піперидин-3-іл дигідрофосфату; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6 28 метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](3,3,3трифторпропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{циклопропіл[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{цикпобутил[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}-2-метилпропіл дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]пропіл дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл](2-метоксіетил)аміно]етил дигідрофосфа ту; і 2-{етил[3-({6-фтор-4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3іл)аміно]хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Подальшою переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піперидин-4іл}метил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{(2,2-диметилпропіл)[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3 29 83814 іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піперидин-3-іл дигідрофосфату; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](3,3,3трифторпропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{циклопропіл[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; і 2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Іншою переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{(2,2-диметилпропіл)[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](3,3,3трифторпропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{циклопропіл[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; і 2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Більш переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; 30 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}-2-метилпропіл дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]пропіл дигідрофосфату; і 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл](2-метоксіетил)аміно]етил дигідрофосфа ту; або його фармацевтично прийнятної солі. Особливо переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(3фтор феніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}-2-метилпропіл дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]пропіл дигідрофосфату; і 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл](2-метоксіетил)аміно]етил дигідрофосфа ту; або його фармацевтично прийнятної солі. Подальшою переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; 31 83814 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; і 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](проп-2-ін-1іл)аміно]етил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Подальшою переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; і 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](проп-2-ін-1іл)аміно]етил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Іншою більш переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізопропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](проп-2-ін-1іл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](2метоксіетил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{(циклобутилметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{аліл[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6 32 метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{(циклопропілметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)метил]піперидин-1-іл}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](ізопропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}-3-метилбутил дигідрофосфату; 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](бутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил](етил)аміно]етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)бутил](метил)аміно]етил дигідрофосфату; і {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7 33 83814 іл}окси)бутил]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Більш переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізопропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](проп-2-ін-1іл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](2метоксіетил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{(циклобутилметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{аліл[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; і 2-{(циклопропілметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Іншою переважною сполукою за винаходом є також будь-яка сполука, вибрана з: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізобутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6 34 метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл](ізопропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](проп-2-ін-1іл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл](2метоксіетил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{(циклобутилметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1H-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{аліл[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; і 2-{(циклопропілметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-6-метоксихіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Іншою переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)метил]піперидин-1-іл}етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](ізопропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}-3-метилбутил дигідрофосфату; 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](бутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-(циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3 35 83814 іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил](етил)аміно]етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)бутил](метил)аміно]етил дигідрофосфату; і {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Іншою переважною сполукою за винаходом є також будь-яка сполука, вибрана з: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](етил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](ізопропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)пропіл]аміно}-3-метилбутил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл](бутил)аміно]етил дигідрофосфату; 2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3дифторфеніл)аміно]-2-оксоетил}-1Н-піразол-3іл)аміно]-хіназолін-7-іл}окси)пропіл]аміно}етил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил](пропіл)аміно]етил дигідрофосфату; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил](етил)аміно]етил дигідрофосфату; і 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]хіназолін-7іл}окси)бутил](метил)аміно]етил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Подальшою більш переважною сполукою за винаходом є будь-яка сполука, вибрана з: {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піперидин-4іл}метил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6 36 метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піперидин-3-іл дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-6метоксихіназолін-7-іл}окси)пропіл]піролідин-2іл}метил дигідрофосфату; 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]2-оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}етил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1H-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)пропіл]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; і {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфеніл)аміно]-2оксоетил}-1Н-піразол-3-іл)аміно]-хіназолін-7іл}окси)бутил]піролідин-2-іл}метил дигідрофосфату; або його фармацевтично прийнятної солі. Подальший варіант здійснення винаходу о хоплює будь-який з: N-2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{[1-(2гідроксіетил)піперидин-4-іл]метокси}хіназолін-4іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(3-гідрокси1,1-диметилпропіл)аміно]пропокси}хіназолін-4іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2гідроксіетил)піролідин-1-іл]пропокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2гідроксіетил)(бутил)аміно]пропокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; 2-{3-[(7-{3-[циклопентил(2гідроксіетил)аміно]пропокси}-хіназолін-4-іл)аміно]1Н-піразол-5-іл}-N-(2,3-дифторфеніл)ацетаміду; 37 83814 N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]пропокси}-хіназолін4-іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]пропокси}-хіназолін4-іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; 2-{3-[(7-{3-[циклопентил(2гідроксіетил)аміно]пропокси}-хіназолін-4-іл)аміно]1Н-піразол-5-іл}-N-фторфеніл)ацетаміду; N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[етил(2гідроксіетил)аміно]пропокси}-хіназолін-4-іл)аміно]1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2-гідрокси-1,1диметилетил)аміно]пропокси}хіназолін-4-іл)аміно]1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2гідроксіетил)(пропіл)аміно]пропокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]пропокси}-хіназолін4-іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{4-[(2гідроксіетил)(пропіл)аміно]бутокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{4-[етил(2гідроксіетил)аміно]бутокси}-хіназолін-4-іл)аміно]1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]бутокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{4-[(2гідроксіетил)(метил)аміно]бутокси}хіназолін-4іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл} ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]бутокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}ацетаміду; 2-{3-[(7-{3-[етил(3гідроксипропіл)аміно]пропокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}-N-(3фтор феніл)ацетаміду; N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2-гідроксіетил)(2метоксіетил)аміно]пропокси}хіназолін-4-іл)аміно]1H-піразол-5-іл}ацетаміду; і 2-{3-[(7-{3-[етил(2гідроксіетил)аміно]пропокси}-6-фторхіназолін-4іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}-N-(3фтор феніл)ацетаміду; або його фармацевтично прийнятну сіль. Способи синтезу будь-якої із цих сполук можна знайти в прикладах. Переважною сполукою в цьому варіанті здійснення винаходу є будь-яка зі сполук, вибрана з: N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]пропокси}-хіназолін4-іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}ацетаміду; 2-{3-[(7-{3-[циклопентил(2гідроксіетил)аміно]пропокси}-хіназолін-4-іл)аміно]1Н-піразол-5-іл}-N-(3-фторфеніл)ацетаміду; N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[етил(2гідроксіетил)аміно]пропокси}-хіназолін-4-іл)аміно]1H-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2-гідрокси-1,1диметилетил)аміно]пропокси}хіназолін-4-іл)аміно]1H-піразол-5-іл}ацетаміду; 38 N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2гідроксіетил)(пропіл)аміно]пропокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]пропокси}-хіназолін4-іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{4-[етил(2гідроксіетил)аміно]бутокси}-хіназолін-4-іл)аміно]1H-піразол-5-іл}ацетаміду; 2-{3-[(7-{3-[етил(3гідроксипропіл)аміно]пропокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}-N-(3фтор феніл)ацетаміду; N-{3-фторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2-гідроксіетил)(2метоксіетил)аміно]пропокси}хіназолін-4-іл)аміно]1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; і 2-{3-[(7-{3-[етил(2гідроксіетил)аміно]пропокси}-6-фторхіназолін-4іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}-N-(3фтор феніл)ацетаміду; або його фармацевтично прийнятної солі. Іншою переважною сполукою є будь-яка зі сполук, вибрана з: N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{[1-(2гідроксіетил)піперидин-4-іл]метокси}хіназолін-4іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(3-гідрокси1,1-диметилпропіл)аміно]пропокси}хіназолін-4іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2гідроксіетил)піролідин-1-іл]пропокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2гідроксіетил)(бутил)аміно]пропокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; 2-{3-[(7-{3-[циклопентил(2гідроксіетил)аміно]пропокси}-хіназолін-4-іл)аміно]1H-піразол-5-іл}-N-(2,3-дифторфеніл)ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]пропокси}-хіназолін4-іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{4-[(2гідроксіетил)(пропіл)аміно]бутокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1Н-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]бутокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}ацетаміду; N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{4-[(2гідроксіетил)(метил)аміно]бутокси}хіназолін-4іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}ацетаміду; і N-(2,3-дифторфеніл)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]бутокси}-хіназолін-4іл)аміно]-1H-піразол-5-іл}ацетаміду; або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, який передбачає перетворення сполуки формули (II) у сполуку формули (І) шляхом фосфорилування підходящої гідроксигрупи: 39 83814 40 ню при температурі від -10 до 25°C протягом 2-18 годин. При знятті захисних трет-бутильних груп необхідно одержати фосфатну груп у як кінцеву стадію із цими реагентами й вона легко може бути отримана за допомогою обробки 4,0 н. соляною кислотою в 1,4-діоксані при 10-35°C протягом 1218 годин. Цей процес додатково може включати спосіб одержання сполуки формули (II), у якій Z' являє собою -NR1' R2' , який включає взаємодію сполуки формули (III), у якій L являє собою групу, яка вилучається, таку як галоген (наприклад, хлор): у якій А, X, m, R3, R4, R5, R6, R7 й R9 мають значення, вказані у формулі (І); і Z' являє собою груп у, вибрану з -NR1R2', гідрокси, С3-С6циклоалкілу, де C3-C6-циклоалкіл заміщений гідрокси або С 1-С4-алкілу, заміщеного гідрокси, і 4-х - 7ми членного кільця, зв'язаного за допомогою атома вуглецю, яке містить атом азоту й необов'язково містить додатковий атом азоту, де кільце може бути насиченим, ненасиченим або частково насиченим і заміщене біля атома вуглецю або азоту гідрокси або С 1-С4-алкілом, заміщеним гідрокси, і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкільними групами; R1 являє собою груп у, вибрану з -COR8, -CONR8R9 й С1-С6-алкілу, де С1-С6-алкіл заміщений гідрокси й необов'язково додатково заміщений 1 або 2 галогеновими або метокси групами; R2' являє собою групу, вибрану з водню, -COR10, -CONR10R11 й С1-С6-алкілу, де С 1С6-алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкокси групами або -S(O)pR11 (де р являє собою 0, 1 або 2) або гідрокси, або R 2 вибраний з C2-C6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С3-С6циклоалкілу й С 3-С6-циклоалкіл-С 1-С4-алкілу; або R1' й R2' разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х -7-ми членне кільце, яке необов'язково містить додатковий атом азоту, яке може бути насиченим, ненасиченим або частково насиченим, де кільце заміщене біля атома вуглецю або азоту групою, вибраною з гідрокси й С1-С4-алкілу, заміщеного гідрокси або -NR8'R9 і де кільце необов'язково додатково заміщене біля атома вуглецю або азоту 1, 2 або 3 галогеновими або С1-С4-алкільними групами; і де R8' являє собою С1-С4-алкіл, заміщений гідрокси й необов'язково додатково заміщений 1 або 2 галогеновими або метокси групами: і потім, при необхідності: і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); і/або іі) видалення будь-яких захисних гр уп; і/або ііі) утворення її фармацевтично прийнятної солі. Фосфорилування підходяще можна здійснити шляхом обробки 1-Н тетразолом (або підходящою заміною, такою як S-етил тетразол або гідрохлорид піридинію) і ди-третбутилдіетилфосфорамідитом або дибензилдіетилфосфорамідитом при 5-35°С в інертній атмосфері протягом 30 хвилин - 4 годин з наступною обробкою окисником, таким як мета-хлорпербензойна кислота (mCPBA) або 30% водним перекисом вод з аміном формули (IV): Підходящими умовами реакції для цього способу є нагрівання сполуки формули (III) з надлишком аміну формули (IV) в інертному розчиннику, такому як диметилацетамід, при додаванні підходящого каталізатора або без нього (такого як йодид тетра-н-бутиламонію або йодид калію) при температурі від 50 до 100°С протягом 12-72 годин. В альтернативній методиці група L, яка вилучається, у формулі (III) може являти собою карбоксальдегід і взаємодію з аміном (IV) можна здійснювати у відновних умовах, використовуючи відновник, такий як ціаноборогідрид натрію. Аміну формули (IV) відомі в даній галузі техніки або можуть бути о тримані середнім фахівцем, використовуючи методики, відомі в даній галузі. Цей процес додатково може включати спосіб одержання сполуки формули (III), у якій X являє собою NR14, який включає взаємодію сполуки формули (V), у якій Rє й R" являють собою алкільні групи, такі як метил й етил, і L має значення, вказане для формули (III): 41 83814 зі сполукою формули (Vl), у якій R може являти собою водень або групу, таку як трет-бутокси карбоніл (Вос) або тритил: Така реакція може здійснюватися в умовах, описаних у літературі, таких як нагрівання сполуки формули (V) зі сполукою формули (Vl) у розчиннику, такому як оцтова кислота, при температурі від 100 до 130°C протягом 2-18 годин. Альтернативно, процес додатково може включати спосіб одержання сполуки формули (III), у якій X являє собою NR14, O або S, який включає взаємодію сполуки формули (VII), у якій R* являє собою групу, яка вилучається, таку як галоген (наприклад, хлор): зі сполукою формули (Vl), у якій R являє собою водень або трет-бутоксикарбоніл (Вос) або тритил. Така реакція може здійснюватися в умовах, описаних у літературі, таких як нагрівання сполуки формули (VII) зі сполукою формули (Vl) у розчиннику, такому як ізопропанол або диметилацетамід, у присутності кислотного каталізатора, такого як соляна кислота, при температурі від 80 до 100°C протягом 2-6 годин. Альтернативно, реакцію можна проводити за допомогою основи, такої як гідрид натрію, здійснюючи реакцію в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, при температурі від 50 до 80°C протягом 2-6 годин. Сполуки формули (V) можуть бути отримані зі сполуки формули (VIII), у якій P являє собою гідрокси-захисну гр упу, таку як бензил: 42 шляхом взаємодії зі сполукою формули (IX)1 у якій L' являє собою групу, яка вилучається, таку як галоген (наприклад, бром) і L має значення, вказане для формули (III): Ця реакція може здійснюватися (після видалення захисної групи за допомогою способу, вибраного із уже описаних у літературі) в умовах, описаних у літературі, таких як нагрівання сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX) у присутності каталізатора, такого як карбонат цезію, у розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурі від 80 до 100°С протягом 1-4 годин. Спосіб одержання сполуки формули (VIII) включає взаємодію сполуки формули (X), у якій P має значення, вказане для формули (VIII): з підходящим ацеталем, таким як N,Nдиметилформамід диметилацеталь. Реакцію підходяще здійснювати в органічному розчиннику, такому як толуол або бензол, при підвищеній температурі, підходяще при температурі флегми розчинника. Сполуки формули (X) є відомими сполуками або вони легко можуть бути отримані фахівцем у даній галузі техніки за допомогою звичайних способів. Зокрема, сполуки формули (X) можуть бути отримані шляхом відновлення відповідної нітросполуки формули (Xl), у якій P має значення, вказане для формули (VIII): 43 83814 44 Підходящі умови реакції описані далі. Сполуки формули (Xl) можуть бути отримані шляхом нітрування сполуки формули (XII), у якій P має значення, вказане для формули (VIII): наприклад, використовуючи азотну кислоту як нітрувальний реагент. Крім того, підходящі умови реакції описані далі. Нітрил формули (XII) можна одержувати шляхом взаємодії підходящого альдегіду формули (XIII) з гідроксиламіном, як описано далі: Процес додатково може включати спосіб одержання сполуки відповідно до формули (VII), який включає взаємодію сполуки формули (XIV) у якій L* являє собою гідрокси групу, з підходящим хлорувальним засобом, таким як тіонілхлорид, фосфорилхлорид або пентахлорид фосфору. Крім того, підходящі умови реакції описані далі. Сполуки формули (XIV) є відомими сполуками або вони легко можуть бути отримані фахівцем у даній галузі техніки за допомогою звичайних способів. Зокрема, сполуки формули (XIV) можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки формули (XV), у якій L" являє собою групу, яка вилучається, таку як галоген (фтор) зі сполукою формули (XVI), у якій L* являє собою гідрокси групу: Підходящі умови реакції описані далі. Сполуки формули (XV) є відомими сполуками або вони легко можуть бути отримані фахівцем у даній галузі техніки за допомогою звичайних способів. Зокрема, сполуки формули (XV) можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки формули (XVII) (де L" являє собою групу, яка вилучається, таку як галоген (фтор) і L''' являє собою алкокси або гідрокси групу) шляхом взаємодії з нерозбавленим формамідом при температурі від 140 до 200°C протягом 3-6 годин. Підходящі умови реакції описані далі. Сполуки формули (XVII) є відомими сполуками або вони легко можуть бути отримані фахівцем у даній галузі техніки за допомогою звичайних способів. Зокрема, сполуки формули (XVII) можуть бути отримані шляхом відновлення сполуки формули (XVIII) (де L" являє собою груп у, яка вилучається, таку як галоген (фтор) і L''' являє собою алкокси або гідрокси групу), використовуючи відновник, таке як дитіоніт натрію у воді: системі розчинників дихлорметану при температурі навколишнього середовища протягом 1-3 годин. Сполуки формули (XVIII) можуть бути отримані шляхом нітрування сполуки формули (XIX), у якій L" й L''' мають значення, вказані для формули (XVIII) 45 83814 наприклад, використовуючи азотну кислоту як нітрувальний реагент. Крім того, підходящі умови реакції описані далі. Процес додатково може включати спосіб одержання сполуки відповідно до формули (Vl), у якій X являє собою NR14, O або S, який включає взаємодію сполуки формули (XX), у якій P являє собою підходящу захисну груп у: з аміном формули HNR4R5 у присутності зв'язувальної речовини (такої як гексафторфосфат О(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилуронію) і діізопропілетиламіну в розчиннику (такому як диметилацетамід) в інертних і безводних умовах. Сполука формули (XX), у якій X являє собою NR14 й P являє собою COOR, може бути отримана зі сполуки формули (XXI): 46 бутил)дикарбонату й триетиламіну в тетрагідрофурані при 0°C в атмосфері водню. Сполука формули (III) також може бути отримана (з наступним зняттям захисту) зі сполуки формули (XX) шляхом її взаємодії зі сполукою формули (V) в умовах, описаних у лі тературі, таких як нагрівання реакційної суміші в розчиннику, такому як оцтова кислота при температурі від 100 до 130°C протягом 2-18 годин. Потім продукт, сполуку формули (XXIII): Підходящі реагенти й умови реакції для цієї взаємодії включають застосування ди(трет можна піддавати взаємодії з аміном формули HNR4R5 у присутності зв'язувальної речовини (такої як гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію) і діізопропілетиламіну в розчиннику (такому як диметилацетамід) в інертних і безводних умовах. Сполука формули (XXIII) також може бути отримана шляхом взаємодії сполуки формули (XX), з якої знятий захист, зі сполукою формули (VII) в умовах, описаних у літературі, таких як нагрівання реакційної суміші в розчиннику, такому як ізопропанол або диметилацетамід, у присутності кислотного каталізатора, такого як соляна кислота, при температурі від 80 до 100°C протягом 2-6 годин. Альтернативно, реакцію можна проводити за допомогою основи, такої як гідрид натрію, здійснюючи реакцію в інертному розчиннику, такому як диметилформамід при температурі від 50 до 80°C протягом 2-6 годин. Сполуки формули (XXI), які містять гетероароматичне кільце, одержують відповідно до методик, описаних в літературі. Проте, з метою ілюстрації, якщо А являє собою піразольне кільце, то сполука формули (XXI) може бути отримана відповідно до наступної схеми: Також слід взяти до уваги, що певні різні кільцеві замісники в сполуках згідно із даним винаходом можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або отримані шляхом модифікації звичайних функціональних груп як перед, так і безпосередньо після способів, описаних вище, і по суті включені у варіант здійснення способу відповідно до винаходу. Такі реакції й модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників й окислення замісників. Реагенти й умови реакцій для таких методик добре відомі в галузі хімії. Конкретними прикладами реакцій ароматичного заміщення є введення нітрогрупи за допомогою концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи за допомогою, наприклад, ацилгалогеніду й кислоти Л'юіса (такої як трихлорид зі сполукою формули (XXII), у якій L являє собою підходящу гр упу, яка вилучається: 47 83814 алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; введення алкільної групи за допомогою алкілгалогеніду й кислоти Л'юіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; і введення галогенової групи. Конкретними прикладами модифікацій є окислення нітрогрупи до аміногрупи, наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з нікелевим каталізатором або обробкою залізом у присутності соляної кислоти при нагріванні; окислення алкілтіогрупи до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу. Також слід взяти до уваги, що при здійсненні деяких реакцій, описаних у даному винаході, може бути необхідним/бажаним захищати будь-які чутливі групи в сполуках. Приклади, коли такий захист необхідний або бажаний й підходящі способи захисту відомі фахівцеві в даній галузі хімії. Можуть застосуються звичайні захисні групи відповідно до стандартних способів [див., наприклад, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley й Sons, 1991]. Таким чином,якщо реагуючі речовини містять, наприклад, такі групи, як аміногрупа, карбоксильна група або гідроксильна група, може бути бажаним захищати таку груп у в деяких реакціях, описаних у даному винаході. Підходящою захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або третбутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином залежать від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або ароїльна група, можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки підходящою кислотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота й арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кислотою Л'юіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Підходящою альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яке може бути відщеплена шляхом обробки алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном, або гідразином. Підходящою захисною групою для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, або арилметильна група, наприклад, бензил. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп в основному будуть залежати від вибору захисної гр упи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група, може бути відщеплена, наприклад, за допомогою гідролізу з підходящою основою, такою як 48 гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Підходящою захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, естерифікована група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з основою, такою як гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Захисні групи можуть бути відщеплені на будьякій підходящій стадії синтезу за допомогою звичайних методик, добре відомих в галузі хімії. Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, як вказано у винаході, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Композиції за винаходом можуть знаходитися у формах, які придатні для перорального застосування (наприклад, у вигляді таблеток, ромбоподібних таблеток, твердих або м'яких капсул, водних або масляних суспензій, емульсій, диспергованих порошків або гранул, сиропів або еліксирів), для місцевого введення (наприклад, у вигляді паст, мазей, гелів, водних або масляних розчинів або суспензій), для введення шляхом інгаляції (наприклад, у вигляді тонкоподібненого порошку або рідкого аерозолю), для введення шляхом вдування (наприклад, у вигляді тонкоподрібненого порошку), або для парентерального введення (наприклад, у вигляді стерильного водного або масляного розчину для внутрішньовенного, підшкірного або внутрішньом'язового введення, або у вигляді супозиторію для ректального введення). Композиції за винаходом можуть бути отримані звичайними способами при використанні звичайних фармацевтичних наповнювачів, добре відомих у даній галузі. Таким чином, композиції, призначені для перорального введення, можуть містити, наприклад, одного або кілька барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів та/або консервантів. Підходящі фармацевтично прийнятні наповнювачі для таблетки включають, наприклад, інертні розріджувачі, такі як лактоза, карбонат натрію, фосфа т кальцію або карбонат кальцію, гранулювальні і дезінтегруючі засоби, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні речовини, такі як крохмаль; замаслювачі, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк; консерванти, такі як етил або пропіл п-гідроксибензоат, і антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота. Лікарські препарати у вигляді таблеток можуть бути без покриття або можуть мати покриття або для модифікації їх розпаду й наступного всмоктування активної речовини в шлунково-кишковому тракті, 49 83814 або для поліпшення їх стабільності та/або зовнішнього вигляду, для цього використовуються звичайні засоби для покриття й методики, які добре відомі в даній галузі. Композиції для перорального застосування можуть знаходитися у вигляді твердих желатинових капсул, у яких активний компонент змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, у яких активний компонент змішаний з водою або маслом, таким як арахісова олія, рідкий парафін, олія соєвих бобів, кокосова олія або, переважно, маслинова олія, або іншим підходящим наповнювачем. Водні суспензії, як правило, містять активний компонент у формі тонкоподрібненого порошку разом з одним або декількома суспендувальними засобами, такими як карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівініл-піролідон, трагакантова камедь й аравійська камедь; диспергувальними або змочувальними засобами, такими як лецитин або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами (наприклад поліоксіетиленстеарат), або продукти конденсації етиленоксиду із довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з похідними неповних складних ефірів жирних кислот і гекситу, такі як поліоксіетиленсорбітмоноолеат, або продукти конденсації етиленоксиду із довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з похідними неповних складних ефірів жирних кислот і гекситу, такі як полиоксіетиленсорбітмоноолеат, або продукти конденсації етиленоксиду з похідними неповних складних ефірів жирних кислот з ангідридами гекситу, наприклад поліетиленсорбітмоноолеат. Водні суспензії також можуть містити один або декілька консервантів (таких як етил або пропіл пгідроксибензоат, антиоксидантів (таких як аскорбінова кислота), барвників, ароматизаторів та/або підслолоджувачів (таких як сахароза, сахарин або аспартам). Масляні суспензії можуть бути приготовлені шляхом суспендування активного компонента в рослинній олії (такій як арахісова олія, маслинова олія, кунжутна олія або кокосова олія) або в мінеральному маслі (такому як рідкий парафін). Масляні суспензії також можуть містити загусники, такі як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Також можуть додаватися підсолоджувачі, такі як перераховані вище, і ароматизатори для одержання смачного препарату для перорального введення. Ці композиції також можуть бути захищені від розкладання шляхом додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. Дисперговані або ліофілізовані порошки й гранули, які підходять для одержання водної суспензії або розчину шля хом додавання води, як правило, містять активний компонент разом з диспергувальним або змочувальним засобом, суспендувальним засобом й одним або декількома консерван 50 тами. Прикладами підходящих диспергувальних або змочувальних засобів і суспендувальних засобів є засоби, згадані вище. Також можуть включатися додаткові наповнювачі, такі як підсолоджувачі, ароматизатори й барвники. Фармацевтичні композиції за винаходом також можуть знаходитися у вигляді емульсій масло-уводі. Масляною фазою може бути рослинна олія, така як маслинова олія або арахісова олія, або мінеральне масло, таке як, наприклад, рідкий парафін або суміш будь-яких перерахованих засобів Підходящими емульгувальними засобами можуть бути, наприклад, природні смоли, такі як аравійська камедь або трагакантова камедь, природні фосфатиди, такі як соя, лецитин, складні ефіри або похідні неповних складних ефірів жирних кислот з ангідридами гекситу (наприклад сорбітмоноолеат) і продукти конденсації вказаних неповних складних ефірів з етиленоксидом, такі як поліоксіетиленсорбітмоноолеат. Емульсії також можуть містити підсолоджувачі, ароматизатори й консерванти. Сиропи й еліксири також можуть бутиприготовлені з підсолоджувачами, такими як гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт, аспартам або сахароза, а також можуть містити засіб, який зменшує подразнення, консервант, ароматизатор та/або барвник. Фармацевтичні композиції також можуть знаходитися у формі стерильного розчину для ін'єкцій або масляної суспензії, розчинів, емульсій або особливих систем, які можуть бути приготовлені відповідно до відомих методик, використовуючи один або більше підходящих диспергувальних або змочувальних засобів і суспендувальних засобів, описаних вище. Стерильний препарат для ін'єкцій також може являти собою стерильний розчин для ін'єкції або суспензію в нетоксичному розріджувачі або розчиннику, який є прийнятним для парентерального введення, наприклад, розчин у поліетиленгліколі. Лікарські препарати у вигляді супозиторіїв можуть бути приготовлені шляхом змішування активного компонента з підходящим неподразнювальним наповнювачем, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при ректальній температурі, і тому він розплавляється в прямій кишці, вивільняючи лікарський засіб. Підходящими наповнювачами є, наприклад, масло какао й поліетиленгліколі. Лікарські препарати для місцевого застосування, такі як креми, мазі, гелі, водні або масляні розчини або суспензії, як правило, можуть бути отримані шляхом приготування активного компонента зі звичайним наповнювачем або розріджувачем, який є підходящим для місцевого введення, використовуючи звичайну методику, відому в даній галузі техніки. Композиція для введення шляхом вдування може знаходитися у вигляді тонкоподрібненого порошку, який містить частинки із середнім діаметром, наприклад, 30мкм або менше, переважно 5мкм або менше, і більш переважно в інтервалі 5мкм-1мкм і порошок містить або сам активний компонент або розведений одним або декількома фізіологічно прийнятними носіями, такими як лактоза. Потім порошок для вдування звичайно помі 51 83814 щають у капсулу, яка містить, наприклад, 1-50мг активного компонента для застосування в пристрої для турбоінгаляції, такому як застосовується для вдування відомої речовини кромоглікату натрію. Композиції для введення шляхом інгаляції можуть знаходитися у вигляді звичайного аерозолю під підвищеним тиском, пристосованого для розподілу активного компонента як у вигляді аерозолю, який містить токноподрібнену тверду речовину, так і рідких крапель. Можуть застосовуватися звичайні пропеленти для аерозолю, такі як леткі фторовані вуглеводні або вуглеводні, і аерозольний пристрій являє собою звичайний пристрій для розподілу дозованої кількості активного компонента. Додаткова інформація щодо приготування лікарських препаратів міститься [в главі 25.2, том 5 «Загальної медичної хімії» (Comprehensive Medicinal Chemistry) (Corwin Hansch; голова редакційної колегії), Pergamon Press 1990]. Таким чином, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування. Крім того, забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб. Також забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування захворювання, при якому є корисним інгібування однієї або декількох аурора-кіназ. Зокрема, вважають, що інгібування аурора-А кінази та/або аурора-B кінази може бути корисним. Переважно корисним є інгібування аурора-В кінази. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль також застосовується для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як злоякісне новоутворення, і, зокрема, раку прямої кишки, молочної залози, легень, передміхурової залози, підшлункової залози, сечового міхура або нирки або лейкозів або лімфом. Додатково забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі терапевтичного лікування теплокровної тварини, такого як людина. Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі лікування людини, яка страждає від захворювання, при якому є корисним інгібування однієї або декількох аурора-кіназ, який включає введення особі, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Зокрема, вважають, що інгібування аурора-А кінази та/або аурора-В кінази може бути корисним. Переважно корисним є інгібування аурора-В кінази. Також забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі лікування людини, яка страждає від гіперпроліферативного захворювання, такого як злоякісне новоутворення, і, зокрема, раку прямої кишки, молочної залози, легень, передміхурової залози, підшлункової залози, сечового міхура або нирки або лейкозів або лімфом, який включає введення особі, яка цього потребує, те 52 рапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для лікування захворювання, при якому є корисним інгібування однієї або декількох аурора-кіназ. Зокрема, вважають, що інгібування аурора-А кінази та/або аурора-В кінази може бути корисним. Переважно корисним є інгібування аурора-В кінази. В іншому варіанті здійснення винаходу забезпечується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як злоякісне новоутворення, і, зокрема, раку прямої кишки, молочної залози, легень, передміхурової залози, підшлункової залози, сечового міхура або нирки або лейкозів або лімфом. Для вищеописаних застосувань для лікування доза, яка вводиться, змінюється залежно від застосовуваної сполуки, способу введення, необхідного лікування, вказаного розладу й віку й ста ті тварини або хворого. Таким чином, доза визначається відповідно до добре відомих підходів у медицині. Сполука формули (І), яка застосовується для лікування або профілактики, звичайно вводиться в добовій дозі в інтервалі, наприклад, від 0,05мг/кг до 50мг/кг ваги пацієнта, яка, при необхідності, може бути розділена на декілька прийомів. Загалом, при парентеральному введенні застосовуються більш низькі дози. Так, наприклад, для внутрішньовенного введення звичайно застосовують дозу в інтервалі, наприклад, від 0,05мг/кг до 25мг/кг ваги тіла. Подібним чином, для введення шляхом інгаляції застосовується доза в інтервалі, наприклад, від 0,05мг/кг до 25мг/кг ваги тіла. Лікування, описане вище, може застосовуватися у вигляді монотерапії, або, додатково до сполуки за винаходом, можна також застосовувати звичайні хірургічні методи або радіотерапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати один або декілька наступних класів протипухлинних засобів: (і) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх комбінації, які застосовуються в онкології, такі як алкілувальні засоби (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан і нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як фторпіримідини, такі як 5-фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабінозид цитозину й гідроксисечовина; протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбин і таксоїди, такі як таксол і таксотер); і інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан і камфотецин); (іі) цитостатичні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, 53 83814 дролоксифен і йодоксифен), антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерон ацетат), антагоністи LHRH або агоністи LHRH (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бузерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол й ексеместан) і інгібітори 5aредуктази, такі як фінастерид; (ііі) засоби, які інгібують інвазію злоякісних клітин (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат, і інгібітори функції рецептора урокіназного активатора плазміногену); (iv) інгібітори дії фактора росту, наприклад, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту, антитіла до рецептора фактора росту (наприклад, анти-еrbb2 антитіло трастузумаб [HerceptinÔ ] й анти-еrbb1 антитіло цетуксимаб [С225]), інгібітори фарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин-треонін кінази, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту епідермісу (наприклад, інгібітори EGFR сімейства тирозинкіназ, такі як N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітініб, ZD1839), N-(3-етинилфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI774) і 6-акриламідо-N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (Cl 1033)), наприклад, інгібітори сімейства фактора росту похідних тромбоцитів й, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів; (v) антиангіогенні речовини, такі як ті, які інгібують дію фактора росту ендотелію судин, (наприклад, антитіло до фактора росту ендотелію судин бевацизумаб [AvastinÔ ], сполуки, які описані в [міжнародних заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 й WO 98/13354]) і сполуки, які діють за іншим механізмом (наприклад, ліномід, інгібітори дії інтегрину avb3 й ангіостатин); (vi) речовини, які пошкоджують судини, такі як комбретастатин А4 і сполуки, описані в [міжнародних заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 й WO 02/08213]; (vii) антисислова терапія, наприклад, така, яка спрямована на перераховані вище мішені, такі як ISIS 2503, антисмислова терапія на основі гена ras; (viii) способи генної терапії, включаючи, наприклад, способи заміни аберантних генів, такі як способи аберації р53 або аберації BRCA1 або BRCA2, GDEPT (пролікарська терапія, спрямована на ген ферменту) способи з використанням деамінази цитозину, тимідинкінази або бактеріальної нітроредуктази й способи підвищення стійкості пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, такі як генна терапія резистентності до багатьох лікарських засобів; і (іх) способи імунотерапії, включаючи, наприклад, способи підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта в умовах e x vi vo й in vi vo, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів, способи зниження активності T-клітин, способи з використанням трансфектованих імунних клітин, таких як цитокін 54 трансфектованні дендритні клітини, способи з використанням цитокін-трансфектованих ліній пухлинних клітин і способи з використанням антиідіотипових антитіл. Крім того, сполука за винаходом може застосовува тися в сполученні з одним або декількома інгібіторами клітинного циклу. Зокрема, з інгібіторами клітинного циклу, які інгібують bub1, bubR1 або CDK. Таке комбіноване лікування можна здійснювати шляхом одночасного, послідовного або окремого введення окремих компонентів для лікування. Такі комбіновані продукти містять сполуки відповідно до даного винаходу в межах застосовуваних доз, описаних раніше в даному винаході, і іншу фармацевтично активну речовину в межах застосовуваних доз. Додатково до їх застосування в терапевтичній медицині, сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі також корисні як фармацевтичні засоби для розвитку й стандартизації тестованих систем в умовах in vitro й in vi vo для оцінки дій інгібіторів активності клітинного циклу в лабораторних тварин, таких як коти, собаки, кролики, мавпи, щури й миші, як компонент пошуку нових терапевтичних засобів. В інших вищевказаних варіантах фармацевтичної композиції, способу, методу, застосування й приготування лікарського засобу також застосовуються альтернативні й переважні варіанти здійснення сполук, описані в даному винаході. Сполуки за винаходом інгібують серин-треонін кіназну активність аурора-кіназ, зокрема, аурора-А та/або аурора-В й у такий спосіб інгібують клітинний цикл і проліферацію клітин. Ці властивості можуть бути оцінені, наприклад, за допомогою однієї або декількох методик, наведених надалі. Не бажаючи обмежуватися теорією, вважають, що описані сполуки формули (І) можуть діяти як проліки. У методиках (в) і (г), наведених нижче, вважають, що фосфоноокси група, яку містить сполуку формули (І), відщеплюється in situ, утворюючи гідрокси групу, і таке розщеплення необхідно для дії в ци х дослідженнях. (а) Дослідження інгібування аурора-А кінази в умовах in vitro У цьому дослідженні визначали здатність тестованої сполуки інгібувати серин-треонін кіназну активність. ДНК, яка кодує аурора-А, може бути отримана шляхом синтезу цілого гена або шляхом клонування. Потім цю ДНК можна експресувати у підходящій експресійній системі для одержання поліпептиду, який має серин-треонін-кіназну активність. Для аурори-А із кДНК виділяли кодувальну послідовність за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і клонували в бакуловірусному експресійному векторі pFastBac HTc з ділянками для рестрикційної ендонуклеази ВатН1 й Not1 (GibcoBRL/Life technologies). 5'-ПЛР-праймер містив послідовність розпізнавання для рестрикційної ендонуклеази ВатН1 5' до кодувальної послідовності аурора-А. Цього досягали вставкою гена Аурора-А в рамку із шістьома залишками гістидину, спейсерною ділянкою й сайтом розщеплення протеазою rTEV, що кодується вектором pFastBac HTc. 3'-ПЛР-праймер заміняли стоп-кодоном Ау 55 83814 рора-А з додатковою кодувальною послідовністю перед стоп-кодоном і послідовністю розпізнавання для рестикційної ендонуклеази Not1. Ця додаткова кодувальна послідовність (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') кодує поліпептид, який має послідовність YPYD VPDYAS. Ця послідовність, яка має походження від білка гемаглютиніну вірусу грипу, часто використовується як епітопна послідовність-мітка, яка може визначатися за допомогою специфічних моноклональних антитіл. Таким чином, рекомбінантний вектор pFastBac кодує білок аурора-А, мічений на Nкінцевій ділянці 6 залишками гістидину, а на Cкінцевій ділянці мічений епітопом гемаглютиніну вірусу грипу. Подробиці способів збирання рекомбінантних молекул ДНК можна знайти в стандартних посібниках, наприклад, [Sambrook й ін., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2-ий випуск, Cold Spring Harbor Laboratory press й Ausubel й ін., 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley й Sons Inc.]. Одержання рекомбінантного вірусу можна здійснювати відповідно до протоколу виробника від GibcoBRL. Коротко, вектором pFastBac-1, який містить ген Аурора-А, трансформували клітини E. coli DH10Bac, які містять бакуловірусний геном (бакмідна ДНК) і за допомогою транспозиції в клітинах, ділянку вектора pFastBac, що містить ген стійкості до гентаміцину й ген Аурора-A, що включає бакуловірусний поліедриновий промотор, переносили безпосередньо на бакмідну ДНК. Шляхом відбору з гентаміцином, канаміцином, тетрацикліном й X-gal одержували білі колонії, які повинні містити рекомбінантну бакмідну ДНК, яка кодує аурора-А. Бакмідну ДНК екстрагували в невеликій кількості з культури декількох білих колоній ВН10Вас і трасфектували клітини Spodoptera frugiperda Sf21, які ростуть на живильному середовищі ТС100 (GibcoBRL), яке містить 10%-ну сироватку, за допомогою реагенту CeIIFECTIN (GibcoBRL) відповідно до інструкцій виробника. Вірусні частинки збирали шляхом збору клітинного культурального середовища через 72 години після трансфекції. 0,5мкл цього середовища застосовували для інфікування 100мл суспензійної культури Sf21, яка містить 1х107клітин/мл. Клітинне культуральне середовище збирали через 48 годин після інфікування й визначали титр вірусу за допомогою стандартної методики дослідження бляшок. Вірусні штами використовували для інфікування клітин Sf9 й "High 5" при множинності зараження (МЗ) 3 для встановлення експресії рекомбінантного білка аурора-А. Для експресії активності кінази аурора-А у великій кількості клітини комах Sf21 вирощували при 28°C у живильному ТС100 середовищі, доповненому 10%-ною фетальною телячою сироваткою (Viralex) і 0,2% F68 Pluronic (Sigma) на обертовому пристосуванні Wheaton при 3об./хв. Коли щільність клітин досягала 1,2х106клітин/мл, їх заражали рекомбінантним вірусом аурора-А, очищеним від бляшок, при множинності зараження 1 і збирали через 48 годин. Всі наступні стадії очи щення здійснювали при 4°С. Заморожений осад клітин комах після центрифугування, що містить загалом 56 2,0х108 клітин, розморожували й розводили лізуючим буфером (25мМ HEPES (N-[2гідроксіетил]піперазин-N'-[2-етансульфонова кислота]) рН 7,4 при 4°C, 100мМ KCI, 25мМ NaF, 1мМ Na3VO 4, 1мМ PMSF (фенілметилсульфонілфторид), 2мМ 2-меркаптоетанол, 2мМ імідазол, 1мкг/мл апротиніну, 1мкг/мл пепстатину, 1мкг/мл лейпептину) при використанні 1,0мл на 3х107 клітин. Лізис здійснювали при використанні ультразвукового гомогенізатора, після чого лізат центрифугували при 41тис. g протягом 35 хвилин. Отриманий супернатант наносили на хроматографічну колонку з діаметром 5мм, яка містить 500мкл Ni NTA (нітрило-триоцтова кислота) агарози (Qiagen, продукт №30250), яку врівноважували в буфері для лізису. Базового рівня УФ поглинання для елюента досягали після промивання колонки за допомогою 12мл буфера для лізису й наступного промивання за допомогою 7мл буфера для промивання (25мМ HEPES рН 7,4 при 4°С, 100мМ KCI, 20мМ імідазол, 2мМ 2-меркаптоетанол). Зв'язаний білок аурора-А елюювали з колонки при використанні буфера для елюювання (25мМ HEPES рН 7,4 при 4°С, 100мМ KCI, 400мМ імідазол, 2мМ 2-меркаптоетанол). Збирали фракцію елюювання (2,5мл), що відповідає піку УФ поглинання. Елюйовану фракцію, яка містить активну аурора-А кіназу, піддавали повному діалізу проти діалитичного буфера (25мМ HEPES рН 7,4 при 4°C, 45% гліцерин (об/об), 100мМ KCI, 0,25% Nonidet P40 (об/об), 1мМ дитіотреїт). Кожну нову партію ферменту аурора-А титр ували в аналізі шляхом розведення за допомогою розріджувача для ферменту (25мМ Трис-НСІ рН 7,5, 12,5мМ KCI, 0,6мМ DTT). Для типової партії маточний фермент розводили 1 до 666 за допомогою розріджувача для ферменту й 20мкл розведеного ферменту використовували для кожної аналітичної лунки. Досліджувані сполуки (при концентрації 10мМ у диметилсульфоксиді (ДМСО)) розводили водою й 10мкл розведеної сполуки переносили в лунки аналітичних планшетів. "Загальні" й "холості" лунки контролів містили 2,5% ДМСО замість сполуки. До всіх лунок додавали двадцять мікролітрів свіжорозведеного ферменту, окремо від "холостих" лунок. До "холостих" лунок додавали 20 мікролітрів розріджувача для ферменту. Після цього до всіх досліджуваних лунок додавали двадцять мікролітрів реакційної суміші (25мМ Трис-НСІ, 78,4мМ KCI, 2,5мМ NaF, 0,6мМ дитіотреїт, 6,25мМ МnСІ2, 6,25мМ АТФ, 7,5мкМ пептидного субстрату [біотинLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]), що містить 0,2мкКі [g33Р]АТФ (Amersham Pharmacia, специфічна активність ³2500Кі/ммоль) для початку реакції. Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Для зупинки реакції до всіх лунок додавали 100мкл 20% об/об ортофосфорної кислоти. Пептидний субстрат уловлювали на позитивно заряджену нітроцелюлозну фільтрувальну основу Р30 (Whatman) при використанні пристрою для збору вмісту планшету на 96 лунок (TomTek), а потім аналізували на вбудовування 33 P за допомогою бета-лічильника для планшета. Значення "холостого" (без ферменту) і "загально 57 83814 го" (без сполуки) контролів використовували для визначення інтервалу розведення досліджуваної сполуки, що забезпечує 50%-не інгібування активності ферменту. У цьому аналізі сполуки відповідно до винаходу забезпечували 50%-не інгібування активності ферменту при концентраціях від 0,3нМ до 1000нМ, зокрема, сполука 5 у таблиці 1 давала 50%-не інгібування ферментативної активності при концентрації 5,5нМ. (б) Аналіз інгібування аурора-В кінази в умовах in vitro У цьому аналізі визначали здатність досліджуваної сполуки інгібувати серин-треонін кіназну активність. ДНК, яка кодує аурора-В, може бути отримана шляхом синтезу цілого гена або шляхом клонування. Цю ДНК потім можна експресувати у прийнятній експресійній системі для одержання поліпептиду з активність серин-треонін кінази. У випадку із кДНК виділяли кодувальну послідовність аурора-В шляхом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і клонували в pFastBac системі способом, подібним до описаного вище для аурора-А (тобто, за допомогою безпосередньої експресії білка аурора-В, міченого 6-гистидином). Для експресії активності аурора-В у більших кількостях клітини комах Sf21 вирощували при 28°С у середовищі ТС100 з додаванням 10%-ної 10% фетальної телячої сироватки (Viralex) і 0,2% F68 Pluronic (Sigma) на обертовому пристосуванні Wheaton при 3об./хв. Коли щільність клітин досягала 1,2х106клітин/мл, їх заражали рекомбінантним вірусом аурора-В, очищеним від бляшок, при множинності зараження 1 і збирали через 48 годин. Всі наступні стадії очищення здійснювали при 4°C. Заморожений осад клітин комах після центрифугування, що містить загалом 2,0х108 клітин, розморожували й розводили лізуючим буфером (50мМ HEPES (n-[2-гідроксіетил]піперазин-n'[2-етансульфонової кислоти]) рН 7,5 при 4°С, 1мМ Na3VO 4, 1мМ PMSF (фенілметилсульфонілфторид), 1мМ дитіотреїт, 1мкг/мл апротиніну, 1мкг/мл пепстатину, 1мкг/мл лейпептину) при використанні 1,0мл на 2х107 клітин. Лізис здійснювали при використанні ультразвукового гомогенізатора, після чого лізат центрифугували при 41тис. g протягом 35 хвилин. Отриманий супернатант наносили на хроматографічну колонку з діаметром 5мм, що містить 1,0мл CM сефарози Fast Flow (Amersham Pharmacia Biotech), яку врівноважували в буфері для лізису. Базового рівня УФ поглинання для елюента досягали після промивання колонки за допомогою 12мл буфера для лізису й наступного промивання за допомогою 7мл буфера для промивання (50мМ HEPES рН 7,4 при 4°С, 1мМ дитіотреїт). Зв'язаний білок аурора-В елюювали з колонки при використанні градієнта буфера для елюювання (50мМ HEPES рН 7,4 при 4°С, 0,6M NaCI, 1мМ дитіотреїт, починаючи від 0% буфера для елюювання до 100% буфера для елюювання протягом 15 хвилин при швидкості потоку 0,5мл/хв). Збирали фракції елюювання (1,0мл), які відповідають піку УФ поглинання. Фракції елюювання піддавали повному діалізу проти діалітичного буфера (25мМ HEPES рН 7,4 при 4°С, 45% глі 58 церин (об/об), 100мМ KCI, 0,05% (об/об) IGEPAL СА630 (Sigma Aldrich), 1мМ дитіотреїт). У діалізованих фракціях визначали активність аурора-В кінази. Кожну нову партію ферменту аурора-В титр ували в аналізі шляхом розведення за допомогою розріджувача для ферменту (25мМ Трис-НСІ рН 7,5, 12,5мМ KCI, 0,6мМ DTT). Для типової партії маточний фермент розводили 1 до 40 за допомогою розріджувача для ферменту й 20мкл розведеного ферменту використовували для кожного аналітичної лунки. Досліджувані сполуки (при концентрації 10мМ у диметилсульфоксиді (ДМСО) розводили водою й 10мкл розведеної сполуки переносили в лунки аналітичних планшетів. "Загальні" й "холості" лунки контролів містили 2,5% ДМСО замість сполуки. До всіх лунок додавали двадцять мікролітрів свіжерозведеного ферменту, окремо від "холостих" лунок. До "холостих" лунок додавали 20 мікролітрів розріджувача для ферменту. Після цього до всіх досліджуваних лунок додавали двадцять мікролітрів реакційної суміші (25мМ Трис-НСІ, 78,4мМ KCI, 2,5мМ NaF, 0,6мМ дитіотреит, 6,25мМ MnCl2, 37,5мМ АТФ, 25мкМ пептидного субстрату [біотинLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]), що містить 0,2мкКі [у33Р]АТФ (Amersham Pharmacia, специфічна активність ³2500Кі/ммоль) для початку реакції. Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Для зупинки реакції до всіх лунок додавали 100мкл 20% об/об ортофосфорної кислоти. Пептидний субстрат уловлювали на позитивно заряджену нтроцелюлозну фільтрувальну основу Р30 (Whatman) при використанні пристрою для збору вмісту планшета на 96 лунок (TomTek), а потім аналізували на вбудовування 33 P за допомогою бета-лічильника для планшета. Значення "холостого" (без ферменту) і "загального" (без сполуки) контролів використовували для визначення інтервалу розведення досліджуваної сполуки, що забезпечує 50%-не інгібування активності ферменту. У цьому аналізі сполуки відповідно до винаходу забезпечували 50%-не інгібування активності ферменту при концентраціях від 0,3нМ до 1000нМ, зокрема, сполука 5 у таблиці 1 давала 50%-не інгібування ферментативної активності при концентрації 1,6нМ. (в) Аналіз клітинної проліферації в умовах in vitro Цей та інші аналізи можуть бути використані для визначення здатності досліджуваної сполуки інгібувати ріст прикріплених ліній клітин ссавців, наприклад, лінії пухлинних клітин людини SW620 (ATCC CCL-227). Цей аналіз визначає здатність досліджуваної сполуки інгібувати вбудо вування аналога тимідину, 5'-бром-2'-дезоксиуридину (BrdU) у клітинну ДНК. SW620 або інші прикріплені клітини звичайно висівали при концентрації 1х105 клітин на лунку у середовищі L-15 (GIBCO) плюс 5% фетальної телячої сироватки, 1% L-глутаміну (100мкл/лунку) в оброблений планшет для культури тканин на 96 лунок (Costar) і залишали для прикріплення протягом ночі. Наступного дня клітини дозували зі сполукою (одержували розведення з 59 83814 10мМ маточного розчину в ДМСО при використанні L-15 (з 5% FCS, 1% L-глутамін)). Лунки з необробленим контролем й лунки, що містять сполуку, відому як така, яка забезпечує 100% інгібування вбудовування Brdll, включали в кожен планшет. Через 48 годин у присутності / за відсутності досліджуваної сполуки визначали здатність клітин до вбудовування BrdU протягом 2-годинного періоду мічення при використанні набору Boehringer (Roche) клітинної проліферації BrdU ELISA (кат. №1647229) відповідно до вказівок виробника. Коротко, 15мкл BrdU міченого реагенту (розведеного 1:100 у середовищі L-15, 5% FCS, 1% L-глутамін) додавали до кожної лунки й планшет повертали у зволожений термостат (+5% СО2) при 37°С протягом 2 годин. Через 2 години видаляли реагент для мічення шляхом декантації й вибивання планшета на паперову серветку. До планшетів додавали розчин FixDenat (50мкл на лунку) і інкубували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин зі струшуванням. Розчин FixDenat видаляли шляхом декантації й вибивання перевернутого планшета на паперову серветку. Планшет потім промивали один раз за допомогою фосфатно-сольового буферного розчину (PBS) і додавали 100мкл/лунку розчину антитіла анти-BrdU-POD (розведеного 1:100 у буфері для розведення антитіла). Потім планшет інкубували при кімнатній температурі при струшуванні протягом 90 хвилин. Незв'язане антиBrdU-POD антитіло видаляли шляхом декантації й промивання планшета чотири рази за допомогою PBS перед висушуванням промоканням. Додавали розчин TMB субстрату (100мкл/лунку) і інкубували протягом приблизно 10 хвилин при кімнатній температурі при струшуванні доти, поки не ставало видно зміну кольорів. Потім визначали оптичну густину лунок при довжині хвилі 690нм при використанні пристрою для зчитування планшетів Titertek Multiscan. Використовували значення контролів при обробці сполукою, без обробки сполукою й 100% інгібуванні для визначення інтервалу розведення досліджуваної сполуки, що дає 50%-не інгібування вбудовування BrdU. Сполуки відповідно до винаходу проявляли активність в інтервалі від 0,3нМ до 10000нМ у цьому аналізі, зокрема, сполука 5 у таблиці 1 була активною при концентрації 0,1нМ. (г) Аналітичне визначення клітинного циклу in vitro Цей аналіз визначає здатність досліджуваної сполуки затримувати клітини в специфічних фазах клітинного циклу. Багато різних клітинних ліній ссавців може бути використано для цього аналізу, клітини SW620 включені в даний опис як приклад. Клітини SW620 висівали при концентрації 7х105 клітин на флакон Т25 (Costar) в 5мл L-15 (5% FCS, 1% L-глутамін). Потім флакони інкубували протягом ночі у зволоженому термостаті при 37°С з 5% CO2. Наступного дня до флакона додавали 5мкл L-15 (5% FCS, 1% L-глутамін), що несуть прийнятну концентрацію досліджуваної сполуки, розчиненої в ДМСО. Також включали контрольні обробки, які не містять сполуки (0,5% ДМСО). Потім клітини інкубували протягом певного часу (24 години) зі сполукою. Після закінчення цього часу середови 60 ще відсмоктували й клітини промивали за допомогою 5мл попередньо підігрітого (37°С) стерильного PBSA, потім відокремлювали їх від флакона за допомогою короткої інкубації із трипсином, і після цього ресуспендували в 5мл 1% бичачого сироваткового альбуміну (BSA, Sigma-Aldrich Co.) у стерильному PBSA. Після цього зразки центрифугували при 2200об./хв протягом 10 хвилин. Супернатант відсмоктували, одержуючи 20мкл розчину PBS/BSA. Осад після центрифугування ресуспендували в цих 200мкл розчину шляхом піпетування 10 разів для одержання однієї клітинної суспензії. До кожної клітинної суспензії повільно додавали один мл охолодженого льодом 80% етанолу й зразки зберігали при -20°C протягом ночі або доти поки, не було потрібно фарбування. Клітини осаджували за допомогою центрифугування, відсмоктували етанол й осади після центрифугування ресуспендували в 200мкл PBS, що містить 100мкг/мл РНКази (Sigma Aldrich) і 10мкг/мл йодиду пропідію (Sigma Aldrich). Клітинні суспензії інкубували при 37°С протягом 30хв., потім додавали 200мкл PBS і зразки зберігали в темряві при 4°С протягом ночі. Потім кожен зразок 10 разів піпетували при використанні шприца з голкою 21 розміру. Після цього зразки переносили в LPS пробірки й аналізували вміст ДНК на клітину за допомогою флуоресцентного сортування активованих клітин (FACS) при використанні FACScan проточного цитометра (Becton Dickinson). Звичайно реєстрували результат на рівні 30,000, що визначали при використанні програмного забезпечення CellQuest версія 1.1 (Verity Software). Розподіл популяції відповідно до фаз клітинного циклу підраховували при використанні програмного забезпечення Modfit (Verity Software) і виражали як відсоток клітин з 2N (G0/G1), 2N-4N (S фаза) і з 4N (G2/M) вмістом ДНК. Сполуки відповідно до винаходу є активними в цьому аналізі при концентрації від 0,3нМ до 10000нМ. Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які його не обмежують й у яких можуть використовуватися стандартні методики, відомі фахівцеві в галузі хімії й методики, аналогічні до описаних в цих прикладах, якщо вони є підходящими, і в яких, якщо спеціально не вказано інакше: (і) випаровування здійснювали шляхом роторного випаровування у вакуумі й процедуру звичайної обробки здійснювали після видалення залишків твердих речовин, таких як осушники, шляхом фільтрації; (іі) дії здійснювали при температурі навколишнього середовища, як правило, в інтервалі 18-25°C й у присутності повітря, якщо спеціально не вказано інакше, або якщо фахівець у даній галузі не вважає за потрібне працювати в атмосфері інертного газу, такого як аргон; (ііі) колонкову хроматографію (шляхом фле шметодики) і рідинну хроматографію середнього тиску (MLPC) здійснювали на діоксиді кремнію Merck Kieselgel (Art. 9385);
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPhosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
Автори англійськоюHeron Nicola Murdoch, Jung Frederic Henri, Pasquet Georges Rene, Mortlock Andrew Austen
Назва патенту російськоюПроизводные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение
Автори російськоюХерон Никола Мердок, Юнг Фредерик Генри, Паске Жорж Рене, Мортлок Эндрю Остен
МПК / Мітки
МПК: C07D 403/14, C07D 403/12, C07F 9/6558
Мітки: фармацевтичне, застосування, фосфонооксихіназоліну, похідні
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/64-83814-pokhidni-fosfonooksikhinazolinu-i-kh-farmacevtichne-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні фосфонооксихіназоліну і їх фармацевтичне застосування</a>
Похідні циклоалкандіону, спосіб їх одержання та фармацевтичне застосування
Номер патенту: 79801
Опубліковано: 25.07.2007
Автори: Фречілла Мансо Діана, Лопес Родрігес Лус М., Фуентес Куберо Хосе, Дель Ріо Самбрана Хоакін, Дельчадо Валласе Мерседес, Бенаму Салама Беллінда
МПК: C07D 277/20, C07D 277/34, A61P 43/00, C07D 513/04, A61K 31/427, C07D 417/12, A61P 9/10, A61K 31/34, C07D 487/04, A61K 31/4188, A61K 31/429, A61P 9/00
Мітки: фармацевтичне, циклоалкандіону, одержання, спосіб, похідні, застосування
Формула / Реферат:
1. Сполука загальної формули (І):,I де:R1 вибраний з групи, утвореної Н, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -CH2-S-CH2-, -S-CH2-CH2-;R2 вибраний з групи, утвореної N, S;n має значення 0 або 1;Z вибраний з групи, утвореної С2-С10-алкілом, С2-С10-алкенілом, С2-С10-алкінілом;R3 вибраний з групи, утвореної Н, С1-С10-алкілом, арилом,...
Похідні 2″-деоксигігроміцину
Номер патенту: 63995
Опубліковано: 16.02.2004
Автор: Лінде Роберт Джеральд ІІ
МПК: C07H 15/26, A61P 31/04, A61K 31/7048, A61K 31/7028
Мітки: похідні, 2"-деоксигігроміцину
Формула / Реферат:
1. Похідні 2’’-деоксигігроміцину формули (1)(1)та їх фармацевтично прийнятна сіль, проліки або сольват, в яких:R1 являє собою Н і R2 являє собою -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 або -OR3;або R1 та R2, взяті разом, утворюють =O, =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3, або =CR4C(O)NR3R4;кожний R3, незалежно, вибирають з Н, С1-С10алкілу, С2-С10алкенілу, -(СН2)t(С3-С10циклоалкілу), -(СН2)t(С6-С10арилу) і...
Лактами та їх фармацевтичне застосування
Номер патенту: 76969
Опубліковано: 16.10.2006
Автори: Ііно Юкьо, Ота Фумьо, Ямазакі Акійо, Хірама Рюсуке, Ікенуе Такао, Масузава Йоко, Хатанака Тосіхіро, Мацуеда Хіроюкі, Кондо Нобуо
МПК: C07D 513/04, A61P 3/04, C07D 487/04, A61P 27/02, A61K 31/554, C07D 498/04, A61P 3/10, A61K 31/5517, A61P 13/12, C07D 243/10, C07D 491/147
Мітки: застосування, лактами, фармацевтичне
Формула / Реферат:
1. Лактам поданої нижче загальної формули (І) або його фармацевтично прийнятна сіль:, (I)де А є ароматичний цикл, гетероцикл або аліфатичний цикл; R2, R3 та R4 можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від інших, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа,...
Похідні хіноліну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювань, які виникають внаслідок патологічного запалення або аутоімунітету
Номер патенту: 64791
Опубліковано: 15.03.2004
Автори: Фекс Томас, Хедлунд Гунар, Бьйорк Андерс, Йонсон Стіг
МПК: A61K 31/47, C07D 215/22, C07D 215/56, C07D 215/18
Мітки: фармацевтична, запалення, похідні, хіноліну, внаслідок, спосіб, аутоімунітету, композиція, одержання, виникають, захворювань, лікування, патологічного
Формула / Реферат:
1. Похідні хіноліну загальної формули (І),(І)деR вибирають з групи: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил та аліл;R' вибирають з групи: метил, метокси, фтор, хлор, бром, трифторметил та OCHxFy;де х = 0 - 2;у = 1 - 3 за умови, щох + у = 3;R" вибирають з групи: водень, фтор та хлор, за умови що...
Похідні 6-алкеніл-, 6-алкініл- і 6-епоксиепотилону, спосіб їх одержання і їхнє застосування у фармацевтичних препаратах
Номер патенту: 73118
Опубліковано: 15.06.2005
Автори: Клар Ульріх, Хоффманн Йєнс, Бухманн Бернд, ШВЕДЕ Вольфганг, Скубалла Вернер, Ліхтнер Роземарі
МПК: C07D 417/04, A61K 31/422, C07D 405/14, A61K 31/4427, A61P 35/00, C07D 413/04, C07D 417/14, A61K 31/335, C07D 493/08, C07D 417/06, C07D 413/06, C07D 493/04, A61K 31/429, C07D 413/14, C07D 405/04, A61P 35/02, A61P 43/00, C07D 405/06
Мітки: їхнє, застосування, 6-алкеніл, фармацевтичних, похідні, 6-епоксиепотилону, спосіб, 6-алкініл, препаратах, одержання
Формула / Реферат:
1. Епотилонова сполука формули І I,в якійR1а, R1b однакові або різні і являють собою атом водню, С1-С10алкіл, С6-С12арил або С7-С20аралкіл, кожен необов'язково заміщений, або узяті разом являють собою групу -(СН2)m-, в якій m = 1, 2, 3, 4 або 5, або групу -(СН2)-О-(СН2)-, R2a являє собою водень, С1-С10алкіл, С6-С12арил або С7-С20аралкіл, кожен...
Попередній патент: Порошковий лікарський засіб, що містить сіль тіотропію та ксинафоат салметеролу
Наступний патент: Спосіб модернізації візка вантажного вагона
Випадковий патент: Фотокаталізатор знешкодження мікродомішок хлорорганічних токсикантів у воді видимим світлом