Спосіб одержання солей тіотропію, солі тіотропію, а також лікарський засіб, який їх містить

Номер патенту: 82413

Опубліковано: 10.04.2008

Автори: Зігер Петер, БАНХОЛЬЦЕР Рольф, Пфренгле Вальдемар

Є ще 7 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Спосіб одержання солей тіотропію формули 1

, 1

у якій X- означає аніон, який відрізняється тим, що сіль тіотропію формули 2

 , 2

у якій Y- означає відмінний від X- аніон, вибраний із групи, яка включає галогенід, С1-С10алкілсульфонат, С1-С10алкілсульфат й С6-С10арилсульфонат, піддають взаємодії в прийнятному розчиннику із джерелом іонів формули Kat-X, де Kat означає катіон, а X може мати вказані вище значення.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як джерело іонів формули Kat-X використовують ті сполуки, у яких катіон Kat вибраний із групи лужних або лужноземельних металів або в яких катіон Kat являє собою амоній (NH4+) або ж тетраалкіламоній (N(С1-С8алкіл)4+, переважно N(С1-С4алкіл)4+.

3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що розчинник вибраний із групи, яка включає воду, спирти, аміди, прості ефіри й нітрили.

4. Спосіб за п. 1, 2 або 3, який відрізняється тим, що реагент формули Kat-X використовують у надлишку відносно застосовуваної вихідної сполуки формули 2.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що як вихідний продукт використовують ті сполуки формули 2, у яких Y- означає відмінний від X- аніон, вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, бромід, йодид, С1-С4алкілсульфат, С1-С4алкілсульфонат, який в алкільному залишку необов'язково може бути одно- або багатозаміщений фтором, і фенілсульфонат, який у фенільному кільці необов'язково може бути одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, переважно метилом.

6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5 для одержання сполук формули 1, у яких X- означає аніон, вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, бромід, йодид, С1-С4алкілсульфат, сульфат, гідросульфат, фосфат, гідрофосфат, дигідрофосфат, нітрат, малеат, ацетат, трифторацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат, С1-С4алкілсульфонат, який в алкільному залишку необов'язково може бути одно-, дво- або тризаміщений фтором, і фенілсульфонат, який у фенільному кільці необов'язково може бути одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом.

7. Застосування сполук формули 2, у яких Y- може мати вказані в пп. 1-6 значення, як вихідної сполуки для одержання сполук формули 1.

8. Вихідні сполуки формули 2, у яких Y- може мати вказані в пп. 1-6 значення, за винятком броміду, необов'язково у вигляді їх сольватів або гідратів.

9. Вихідні сполуки формули 2 за п. 8, у яких Y- означає метансульфонат або метилсульфат, необов'язково у вигляді їх сольватів або гідратів.

10. Сполуки формули 1, у яких X- може мати вказані в пп. 1-6 значення, за винятком броміду, необов'язково у вигляді їх сольватів або гідратів.

11. Сполуки формули 1 за п. 10, у яких X- означає хлорид або йодид, необов'язково у вигляді їх сольватів або гідратів.

12. Кристалічний тіотропійхлорид, необов'язково у вигляді його сольватів або гідратів.

13. Кристалічний тіотропійхлорид за п. 12, який відрізняється тим, що на його рентгенівській порошковій дифрактограмі є серед іншого характеристичні значення d, які дорівнюють 6,15 Å, 5,58 Å, 4,45 Å й 3,93 Å.

14. Кристалічний тіотропіййодид, необов'язково у вигляді його сольватів або гідратів.

15. Кристалічний тіотропіййодид за п. 14, який відрізняється тим, що на його рентгенівській порошковій дифрактограмі є серед іншого характеристичні значення d, які дорівнюють 6,30 Å, 5,19 Å, 4,47 Å, 4,11 Å й 3,55 Å.

16. Застосування солі тіотропію за будь-яким з пп. 10-15 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) і астми.

17. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що він містить сіль тіотропію за будь-яким з пп. 10-15.

18. Лікарський засіб за п. 17, який відрізняється тим, що він представлений у вигляді придатної для інгаляції лікарської форми.

19. Лікарський засіб за п. 18, який відрізняється тим, що лікарська форма вибрана із групи, яка включає інгаляційні порошки, дозовані аерозолі із пропелентом й інгаляційні розчини або суспензії без пропеленту.

20. Лікарський засіб за п. 19, який відрізняється тим, що він являє собою інгаляційний порошок, який містить разом із сіллю тіотропію одну або декілька фізіологічно нешкідливих допоміжних речовин, вибраних із групи, яка включає моносахариди, дисахариди, оліго- і полісахариди, багатоатомні спирти, циклодекстрини, амінокислоти, а також солі й суміші таких допоміжних речовин між собою.

21. Лікарський засіб за п. 20, який відрізняється тим, що допоміжна речовина вибрана із групи, яка включає глюкозу, фруктозу, арабінозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, декстрани, декстрини, мальтодекстрин, крохмаль, целюлозу, сорбіт, маніт, ксиліт, -циклодекстрин, -циклодекстрин, -циклодекстрин, метил--циклодекстрин, гідроксипропіл--циклодекстрин, гідрохлорид аргініну, хлорид натрію, карбонат кальцію й суміші таких допоміжних речовин між собою.

22. Лікарський засіб за п. 20 або 21, який відрізняється тим, що вміст у ньому тіотропію становить від 0,01 до 2 %.

23. Лікарський засіб за п. 19, який відрізняється тим, що він являє собою композицію для аерозольної інгаляції, яка містить пропелент, що містить сіль тіотропію в розчиненому або диспергованому вигляді.

24. Лікарський засіб за п. 19, який відрізняється тим, що він являє собою інгаляційний розчин або інгаляційну суспензію без пропеленту, який містить, відповідно яка містить, як розчинник воду, етанол або суміш води з етанолом.

Текст

1. Спосіб одержання солей тіотропію формули 1 2 (19) 1 3 82413 9. Вихідні сполуки формули 2 за п.8, у яких Yозначає метансульфонат або метилсульфат, необов'язково у вигляді їх сольватів або гідратів. 10. Сполуки формули 1, у яких X- може мати вказані в пп.1-6 значення, за винятком броміду, необов'язково у вигляді їх сольватів або гідратів. 11. Сполуки формули 1 за п.10, у яких X- означає хлорид або йодид, необов'язково у вигляді їх сольватів або гідратів. 12. Кристалічний тіотропійхлорид, необов'язково у вигляді його сольватів або гідратів. 13. Кристалічний тіотропійхлорид за п.12, який відрізняє ться тим, що на його рентгенівській порошковій дифрактограмі є серед іншого характеристичні значення d, які дорівнюють 6,15 Å, 5,58 Å, 4,45 Å й 3,93 Å. 14. Кристалічний тіотропіййодид, необов'язково у вигляді його сольватів або гідратів. 15. Кристалічний тіотропіййодид за п.14, який відрізняється тим, що на його рентгенівській порошковій дифрактограмі є серед іншого характеристичні значення d, які дорівнюють 6,30 Å, 5,19 Å, 4,47 Å, 4,11 Å й 3,55 Å. 16. Застосування солі тіотропію за будь-яким з пп.10-15 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) і астми. 17. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що він містить сіль тіотропію за будь-яким з пп.10-15. 18. Лікарський засіб за п.17, який відрізняється тим, що він представлений у вигляді придатної для інгаляції лікарської форми. 19. Лікарський засіб за п.18, який відрізняється тим, що лікарська форма вибрана із групи, яка включає інгаляційні порошки, дозовані аерозолі із Даний винахід стосується способу одержання нових солей тіотропію, цих нових солей тіотропію як таких, лікарських композицій, які їх містять, а також їх застосування для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) і астми. Із [заявки ЕР 418716 А1] відомий тіотропійбромід, який має наступну хімічну стр уктур у: Тіотропійбромід є високоефективним антихолінергічним засобом з дією, що зберігається тривалий час, яку можна використовува ти для лікування захворювань дихальних шля хів, насамперед для лікування хронічного обструктивного захворювання легень й астми. Під тіотропієм мається на увазі вільний амонієвий катіон. 4 пропелентом й інгаляційні розчини або суспензії без пропеленту. 20. Лікарський засіб за п.19, який відрізняється тим, що він являє собою інгаляційний порошок, який містить разом із сіллю тіотропію одну або декілька фізіологічно нешкідливих допоміжних речовин, вибраних із групи, яка включає моносахариди, дисахариди, оліго- і полісахариди, багатоатомні спирти, циклодекстрини, амінокислоти, а також солі й суміші таких допоміжних речовин між собою. 21. Лікарський засіб за п.20, який відрізняється тим, що допоміжна речовина вибрана із групи, яка включає глюкозу, фр уктозу, арабінозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, декстрани, декстрини, мальтодекстрин, крохмаль, целюлозу, сорбіт, маніт, ксиліт, a -циклодекстрин, bциклодекстрин, c -циклодекстрин, метил- b циклодекстрин, гідроксипропіл- b -циклодекстрин, гідрохлорид аргініну, хлорид натрію, карбонат кальцію й суміші таких допоміжних речовин між собою. 22. Лікарський засіб за п.20 або 21, який відрізняється тим, що вміст у ньому тіотропію становить від 0,01 до 2%. 23. Лікарський засіб за п.19, який відрізняється тим, що він являє собою композицію для аерозольної інгаляції, яка містить пропелент, що містить сіль тіотропію в розчиненому або диспергованому вигляді. 24. Лікарський засіб за п.19, який відрізняється тим, що він являє собою інгаляційний розчин або інгаляційну суспензію без пропеленту, який містить, відповідно яка містить, як розчинник воду, етанол або суміш води з етанолом. Інші солі тіотропію, відмінні від броміду, дотепер не були в явному вигляді описані в рівні техніки. За описаною у [заявці ЕР 418716] методикою (див. схему 1) у принципі аналогічним шляхом можна одержувати й галогеніди, а також алкіл- і арилсульфонати тіотропію. Однак інші солі тіотропію за цією методикою одержувати неможливо. В основу даного винаходу було покладена задача розробити альтернативний спосіб одержання солей тіотропію, що дозволяв би синтезувати іншої солі тіотропію за простою, універсальною в застосуванні й щадящою методикою. Вказана вище задача вирішується за допомогою запропонованого у винаході способу, який докладно описані нижче. Відповідно до цього у винаході пропонується спосіб одержання нових солей тіотропію формули 1 5 82413 у якій X- означає аніон, який відрізняється тим, що сіль тіотропію формули 2 у якій Υ- означає відмінний від X- аніон, вибраний із групи, яка включає галогенід, С1С10алкілсульфонат, С1-C10алкілсульфат й С 6С10арилсульфонат, піддають взаємодії в прийнятному розчиннику із джерелом іонів формули Kat-X, де Kat означає катіон, а X може мати вказані вище значення. При здійсненні запропонованого у винаході способу як джерело аніонів X- використовують сполуки формули Kat-X. При цьому мова йде про солі, які поряд з аніоном X- містять катіон (Kat). У принципі для запропонованого у винаході перетворення можуть використовуватися всі ті солі KatX, у яких X може мати вказані вище значення. Переважно, однак, використовувати ті солі Kat-X, у яких Kat являє собою катіон із групи, яка включає лужні й лужноземельні метали. Крім цього відповідно до винаходу можна також використовувати ті солі, у яких Kat являє собою амоній (NH4+) або ж тетраалкіламоній (N(С1-С8алкіл)4+, переважно + N(С1-C4алкіл)4 . При здійсненні запропонованого у винаході способу найбільш переважно застосовувати ті сполуки Kat-X, у яких Kat означає катіони, утворені літієм, натрієм, калієм, магнієм, кальцієм, амонієм або N(С1-С4алкілом)4+. У випадку полівалентних катіонів утворені ними солі (такі, наприклад, як Mgl2) відповідно до винаходу також включені в позначення "Kat-X", яке відповідно до цього не повинне розглядатися як обмежене солями стехіометричного складу. Особливий інтерес відповідно до винаходу представляють солі, утворені натрієм, калієм або амонієм, переважно натрієм, тетрабутиламонієм або амонієм, більш переважно натрієм або амонієм. Запропонований у винаході спосіб переважно проводити в полярному розчиннику. Найбільш переважно використовувати при цьому ті розчинники, у яких розчинні й застосовуваний реагент Kat-X, і побічний продукт Kat-Y, який утворюється. Відповідні, придатні для цього розчинники можна легко виявити проведенням простим, відомих фахівцям стандартних експериментів. Особливо переважні відповідно до винаходу ті розчинники, розчинність у яких продукту формули і, наприклад, при кімнатній температурі (близько 20-25°С) нижче, ніж компонентів Kat-X й Kat-Y, і які тому дозволяють істотно полегшити переробку реакційної суміші. До переважних розчинників належать протонні розчинники, такі як спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол) і вода, переважно вода з рН2 - 6, а також полярні органічні розчинники, вибрані із групи, яка включає спирти, такі, наприклад, як етиленгліколь і діетиленгліколь, аміди, такі, наприклад, як диметилформамід й Nметилпіролідинон, прості ефіри, такі, наприклад, 6 як тетрагідрофуран, діоксан, диметиловий ефір, і нітрили, такі, наприклад, як ацетонітрил. Найбільш переважно застосовувати як розчинник воду, метанол, етанол, ізопропанол, етиленгліколь, діетиленгліколь, диметилформамід, Nметилпіролідинон, піролідинон, діоксан, диметиловий ефір або ацетонітрил, серед яких особливо переважна відповідно до винаходу вода, насамперед водні розчини з рН приблизно 2 - 6. Для здійснення запропонованого у винаході способу реагент Kat-X необхідно використовувати принаймні в стехіометричних кількостях відносно застосовуваної вихідної сполуки формули 2. Відповідно до винаходу переважно, однак, використовувати реагент Kat-X у надлишку. У переважному варіанті пропонується використовувати принаймні 2 еквіваленти, переважно принаймні 5 еквівалентів, більш переважно принаймні 10 еквівалентів, найбільш переважно принаймні 50 еквівалентів, реагенту Kat-X у перерахунку на застосовуван у сполуку формули 2. У принципі ж відповідно до винаходу переважні ті реакції, у яких надлишок реагенту Kat-X досягає максимально можливої величини. При цьому залежно від вибору застосовуваного розчинника слід враховува ти розчинність у ньому реагенту Kat-X. Відповідно до винаходу особливо переважне застосування насичених розчинів реагенту Kat-X. У переважному варіанті при здійсненні запропонованого у винаході хімічного перетворення сполуку формули 2 розчиняють у насичених сполукою Kat-X розчинах і проводять реакцію при температурі від принаймні 0°С максимум до температури кипіння використовуваного розчинника. Більш доцільно, однак, проводити реакцію при температурі нижче 100°С, переважно нижче 80°С, більш переважно нижче 60°С. У найбільш переважному варіанті запропоноване у винаході хімічне перетворення проводять при температурі в інтервалі від 10 до 40°С, переважно приблизно від 20 до 30°С. Проведення реакції при температурі в інтервалі приблизно від 10 до 40°С може трохи сповільнити її протікання в порівнянні зі швидкістю реакції, яку проводять при більш високих температурах. Проте реакцію переважно відповідно до винаходу проводити саме при температурах в інтервалі приблизно від 10 до 40°С завдяки щадящим умовам протікання реакції при таких температурах. Для переробки реакційної суміші сполуки формули 1 відфільтровують і при необхідності перекристалізовують. Запропоновані у винаході хімічні перетворення можна також проводити з використанням відомих з рівня техніки іонообмінників. Під вказаними іонообмінниками маються на увазі відомі з рівня техніки матеріали. Як приклад матеріалів, які можна використовува ти в цих цілях, можна назвати матеріали із групи, яка включає стирол, стиролдивінілбензол (стирол-ДВБ), а також поліакрил. Найбільш переважно застосовувати ті іонообмінні смоли, які містять катіонні функціональні групи і які тому можна насичувати вказаними вище аніонами X". Як приклад таких іонообмінних смол можна назвати стирол-ДВБ із функціональними групами, обраними з -NMe3+, -NMe 2(CH2CH2OH)+, а також 7 82413 NH3+. Такі іонообмінні смоли відомі з рівня техніки і є в продажі. Подібні іонообмінні смоли можна насичува ти відповідними іонами X- під дією розчинів, які містять сполуки Kat-X. Розчини вихідних сполук формули 2 в одному з вищевказаних розчинників можна відповідно до винаходу вводити в контакт із насиченими іонами X- іонообмінними смолами. У розчинах, одержуваних потім після відділення іонообмінника або пропускання реакційної суміші через насичену відповідними іонами іонообмінну колонку, містяться сполуки формули 1. Їх можна далі виділяти з таких розчинів у високочистій формі. В переважному варіанті здійснення запропонованого у винаході способу як ви хідний продукт використовують ті сполуки формули 2, у яких У означає відмінний від X- аніон, вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, бромід, йодид, С1С4алкілсульфат, С1-С4алкілсульфонат, який в алкільному залишку необов'язково може бути одноабо багатозаміщений фтором, і фенілсульфонат, який у фенільному кільці необов'язково може бути одно- або багатозаміщений С 1-С4алкілом, переважно метилом. При здійсненні запропонованого у винаході способу переважно далі використовувати як вихідний продукт ті сполуки формули 2, у яких Y- означає відмінний від X- аніон, вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, бромід, йодид, метилсульфат, етилсульфат, метансульфонат, етансульфонат, фторметансульфонат, дифторметансульфонат, трифторметансульфонат, фенілсульфонат і толуолсульфонат. В описаному ви ще варіанті здійснення запропонованого у винаході способу більш переважно використовува ти як вихідний продукт ті сполуки формули 2, у яких Y- означає відмінний від X- аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, метилсульфат, етилсульфат, метансульфонат, трифторметансульфонат і толуолсульфонат. У найбільш переважному варіанті здійснення запропонованого у винаході способу як вихідний продукт використовують ті сполуки формули 2, у яких Y- означає відмінний від X- аніон, вибраний із групи, яка включає бромід, метилсульфат, метансульфонат, трифторметансульфонат і толуолсульфонат, переважно бромід, метилсульфат і метансульфонат. В переважному варіанті запропонованим у винаході способом одержують ті солі формули 1, у яких X- означає аніон, вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, бромід, йодид, С1С4алкілсульфат, суль фат, гідросульфат, фосфат, гідрофосфат, дигідрофосфат, нітрат, малеат, ацетат, трифторацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат, С1-С4алкілсульфонат, який в алкільному залишку необов'язково може бути одно-, дво- або тризаміщений фтором, і фенілсульфонат, який у фенільному кільці необов'язково може бути одно- або багатозаміщений С 1С4алкілом. У більш переважному варіанті запропонованим у винаході способом одержують ті солі формули 1, у яких X- означає аніон, вибраний із групи, 8 яка включає фторид, хлорид, йодид, метилсульфат, етилсульфат, сульфат, гідросульфат, фосфат, гідрофосфа т, дигідрофосфат, нітрат, малеат, ацетат, трифторацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, фторметансульфонат, дифторметансульфонат, три фторметансульфонат, фенілсульфонат і толуолсульфонат. У найбільш переважному варіанті запропонованим у винаході способом одержують ті солі формули 1, у яких X- вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, йодид, нітрат, малеат, ацетат, трифторацетат, бензоат, метансульфонат, трифторметансульфонат і толуолсульфонат, при цьому особливо переважно запропонованим у винаході способом одержувати ті солі формули t, у яких X- вибраний із групи, яка включає хлорид, йодид, ацетат, трифторацетат і бензоат, переважно хлорид й йодид. Даний винахід стосується також застосування сполук формули 2, де Y- може мати вказані вище значення, як вихідної сполуки для одержання сполук формули 1. Під С1-С10алкілом маються на увазі, якщо не вказане інше, розгалужені й нерозгалужені алкільні групи з 1 - 10 атомами вуглецю, переважно з 1 4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, пропіл або бутил. Для позначення подібних гр уп, тобто метилу, етилу, пропілу або ж бутилу, у деяких випадках використовуються також відповідні їм скорочені назви Me, Et, Prop або Вu. Якщо не вказане інше, то в поняття "пропіл" й "бутил" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, у поняття "пропіл" включений н-пропіл й ізопропіл, у поняття "бутил" включений ізобутан, втор-бутил і трет-бугт і т.д. Якщо не вказане інше, алкільні залишки, у тому числі й коли вони є фрагментами інших залишків (наприклад, в алкілсульфонаті), необов'язково можуть бути заміщені, наприклад, одним або декількома замісниками, вибраними із групи, яка включає фтор, хлор, бром, CF3, гідроксигрупу й метоксигрупу. Галоген згідно із даним винаходом являє собою фтор, хлор, бром або йод. Терміном "С6-С10арил" означається ароматична кільцева система з 6 - 10 атомами вуглецю. Переважними арильними залишками є феніл і нафтил. Вони необов'язково можуть бути заміщені, наприклад, одним або декількома замісниками, вибраними із групи, яка включає метил, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, CF3 і метоксигрупу. Вихідні сполуки формули 2 одержують, наприклад, аналогічно до описаної в [ЕР-А-418716] методики. Ця методика проілюстрована на наведеній нижче схемі 1. Схема 1 9 82413 Вихідні сполуки формули 2 одержують зі скопінового ефіру дитієнілгліколевої кислоти формули 3 його взаємодією з реагентом Me-Y. Дотепер у рівні техніки був описаний лише синтез тіотропійброміду (відповідно до схеми 1). Оскільки ті сполуки формули 2, у яких У має відмінне від броміду значення, є новими й так само, як і тіотропійбромід, можуть використовуватися як вихідні сполуки в запропонованому у винаході синтезі з одержання сполук формули 1, даний винахід стосується також вихідних сполук формули 2 як таких, у яких Y- може мати всі, за винятком броміду, вказані вище значення, необов'язково у вигляді їх сольватів або гідратів. Цим способом одержують, наприклад, наступні вихідні сполуки формули 2, які ще не описані в рівні техніки і які найбільш переважні відповідно до винаходу: - метометансульфонат скопінового ефіру ди(2-тієніл)гліколевої кислоти (тіотропійметансульфонат), - метометилсульфат скопінового ефіру ди-(2тієніл)гліколевої кислоти (тіотропійметил сульфат). Оскільки ці сполуки можуть як вихідні сполуки використовува тися при здійсненні запропонованого у винаході способу, даний винахід у найбільш переважному варіанті стосується також обох вищевказаних сполук як таких, необов'язково у вигляді їх сольватів або гідратів. Нижче винахід більш докладно розглянутий на прикладах, при цьому, однак, обсяг винаходу не обмежений розглянутими в цих прикладах конкретними варіантами його здійснення. А.І. Ви хідні матеріали А.l.1. Тіотропійбромід Тіотропійбромід можна одержувати, наприклад, способом, описаним у [заявці ЕР 418716]. А.І.2. Тіотропійметансульфонат 75,5г скопінового ефіру ди-(2-тієніл)гліколевої кислоти при слабкому нагріванні розчиняють в 750мл ацетонітрилу. Після додавання 22мл метилового ефіру метансульфонової кислоти суміш перемішують при 55°С. Після завершення реакції при зниженому тиску відганяють приблизно 350мл розчинника. Після кристалізації продукту його відфільтровують. Продукт очищають перекристалізацією з метанолу/ацетону. Вихід: 83,35г білих кристалів (74,3%) з tпл 229231°С (з розкладанням). А.І.3. Тіотропійметилсульфат Аналогічно до описаного вище в розділі 1.2 методу 75,5г скопінового ефіру ди-(2тієніл)гліколевої кислоти піддають взаємодії в 750мл ацетонітрилу з 20,9мл диметилсульфату. Сирий продукт, який викристалізувався, відокремлюють й очищають перекристалізацією з метанолу. Вихід: 83,89г білих кристалів (77,5%) з tпл 183 184°C (з розкладанням). А.ІІ. Приклади запропонованого у винаході синтезу Приклад 1: Тіотропійхлорид 1,00г тіотропійброміду суспендують в 100мл насиченого розчину NaCl (35,8г NaCl на 100г демі 10 нералізованої води) і перемішують протягом 14год. при кімнатній температурі. Потім суміш фільтрують й отриманий у результаті продукт знову суспендують в 100мл насиченого розчину NaCl (35,8г на 100г води) і перемішують протягом 4 год. Продукт виділяють шляхом фільтрації, сушать і потім розчиняють в 15мл метанолу при температурі його кипіння. Потім від розчину в гарячому стані відфільтровують речовину, яка не розчинилася, і фільтрат охолоджують до кімнатної температури, що супроводжується кристалізацією продукту. Вихід: 486,2мг (53,7%) безбарвного кристалічного порошку з tпл 234°C (розкладання). Визначення аніонів за допомогою РХВР: хлорид 7,99% (розр.: 8,28%), бромід більше не виявляється. Приклад 2: Тіотропіййодид 5,00г тіотропійброміду суспендують в 50мл насиченого розчину йодиду амонію (85г NH4I на 50г води) і перемішують протягом 2 днів при кімнатній температурі. Потім суміш фільтрують й отриманий у результаті продукт сушать, після чого розчиняють в 85мл метанолу при температурі його кипіння. Потім від розчину в гарячому стані відфільтровують речовину, яка не розчинилася, і фільтрат охолоджують до кімнатної температури, що супроводжується кристалізацією продукту. Вихід: 4,41г (80%) безбарвного кристалічного порошку з 1пл 205°С. Визначення аніонів за допомогою РХВР: йодид 24,28% (розр.: 24,43%), бромід більше не виявляється. Аналогічним шляхом продукти формули 1 одержують виходячи з тіотропійметилсульфату або тіотропійметансульфонату. А.ІІІ. Визначення характеристик сполук, отриманих у прикладах запропонованого у винаході синтезу Для визначення характеристик отриманих описаним вище способом сполук їх детально досліджували рентгенівською порошковою дифрактометрією. Представлені нижче рентгенівські порошкові дифрактограми одержували наступним шляхом. Для одержання рентгенівських порошкових дифрактограм відповідно до винаходу використовували дифрактометр Bruker D8 Advanced, обладнаний позиційно-чутливим детектором (детектором оптичного випромінювання) (Kα випромінювання міді, l=1,5418Å, 30кВ, 40мА). Приклад 1: Тіотропійхлорид Отриманий за описаною вище методикою тіотропійхлорид являє собою висококристалічний продукт, який одержують у безводній формі. Його детально досліджували рентгенівською порошковою дифрактометрією. Отримана для безводного тіотропійхлориду рентгенівська порошкова дифрактограма наведена на Фіг.1. Нижче в таблиці 1 наведені значення, які відповідають характеристичним пікам, і значення їх відносної інтенсивності. 11 82413 У наведеній вище таблиці величина "2q [°]" означає кут ди фракції в градуса х, а величина "dhkl [Å]" означає визначені міжплощинні відстані в ангстремах (Å). Отриманий запропонованим у винаході способом синтезу тіотропійхлорид являє собою висококристалічний продукт, який тому найбільш придатний для приготування на його основі, наприклад, лікарських композицій, які вводять в організм шляхом інгаляції, таких як інгаляційні порошки або ж, наприклад, композиції, які містять пропелент, для аерозольного розпилення. Відповідно до цього даний винахід стосується також тіотропійхлориду як такого, насамперед кристалічного тіотропійхлориду, необов'язково у вигляді його гідратів або сольватів. Найбільш переважний при цьому кристалічний тіотропійхлорид, який відрізняється тим, що на його рентгенівській порошковій дифрактограмі є серед іншого характеристичні значення d, які дорівнюють 6,15 Å, 5,58 Å, 4,45 Å й 3,93 Å. Отримуваний описаним вище способом тіотропійхлорид можна шляхом цілеспрямованого впливу на нього вологи (наприклад, водяної пари й т.п.) безпосередньо переводити в його відповідний гідрат. Відповідно до цього даний винахід стосується також вищевказаного тіотропійхлориду у вигляді його гідрату. Приклад 2: Тіотропіййодид Отриманий за описаною вище методикою тіотропіййодид являє собою висококристалічний продукт, який одержують у безводній формі. Його детально досліджували рентгенівською порошковою дифрактометрією. Отримана для безводного тіотропіййодиду рентгенівська порошкова дифрактограма наведена на Фіг.2. Нижче в таблиці 2 наведені значення, які відповідають характеристичним пікам, і значення їх відносної інтенсивності. 12 У наведеній вище таблиці величина "2q [°]" означає кут ди фракції в градуса х, а величина "dhkl [Å]" означає визначені міжплощинні відстані в ангстремах (Å). Отриманий запропонованим у винаході способом синтезу тіотропіййодид являє собою висококристалічний продукт, який тому найбільш придатний для приготування на його основі, наприклад, лікарських композицій, які вводять в організм шляхом інгаляції, таких як інгаляційні порошки або ж, наприклад, композиції, які містять пропелент, для аерозольного розпилення. Відповідно до цього даний винахід стосується також тіотропіййодиду як такого, насамперед кристалічного тіотропіййодиду, необов'язково у вигляді його гідратів або сольватів. Найбільш переважний при цьому запропонований у винаході кристалічний тіотропіййодид, який відрізняється тим, що на його рентгенівській порошковій дифрактограмі є серед іншого характеристичні значення d, які дорівнюють 6,30 Å, 5 ,19 Å, 4,47 Å, 4,11 Å й 3,55 Å. Б. Лікарські композиції Об'єктом даного винаходу є далі нові лікарські композиції, які містять вищевказані нові солі тіотропію тіотропійхлорид або тіотропіййодид. Тіотропійхлорид і тіотропіййодид переважно вводити в організм шляхом інгаляції. Для цієї мети можуть використовува тися порошкові композиції, які вводять в організм шляхом інгаляції, композиції, які містять пропелент, для аерозольного розпилення або інгаляційні розчини без пропеленту. Б.1. Інгаляційні порошки Даний винахід стосується також інгаляційних порошків, які містять від 0,001 до 3% тіотропію у вигляді його запропонованого у винаході хлориду або йодиду в суміші з фізіологічно нешкідливою 13 82413 допоміжною речовиною. Під тіотропієм при цьому мається на увазі амонієвий катіон. Переважні відповідно до винаходу інгаляційні порошки, які містять від 0,01 до 2% тіотропію. Більш переважні інгаляційні порошки, які містять тіотропій у кількості від приблизно 0,03 до 1%, переважно від 0,05 до 0,6%, найбільш переважно від 0,06 до 0,3%. Особливе значення відповідно до винаходу мають далі інгаляційні порошки, які містять приблизно від 0,08 до 0,22% тіотропію. Вказані вище значення відносного вмісту тіотропію стосуються кількості катіона тіотропію, який міститься в порошку. Фактично ж запропоновані у винаході інгаляційні порошки містять тіотропій у вигляді його запропонованого у винаході хлориду або йодиду. Використовувані в передбачених винаходом цілях допоміжні речовини одержують шляхом відповідного розмелювання й/або просіювання традиційними, відомими з рівня техніки методами. У деяких випадках застосовувані відповідно до винаходу допоміжні речовини являють собою їх суміші, одержувані змішуванням між собою різних фракцій допоміжної речовини з різним середнім розміром її частинок. Як приклад фізіологічно нешкідливих допоміжних речовин, які можуть використовуватися для одержання інгаляційних порошків, застосовуваних для виготовлення запропонованих у винаході капсул, які їх містять (інгалеток), можна назвати моносахариди (наприклад, глюкозу, фр уктозу, арабінозу), дисахариди (наприклад, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу), оліго- і полісахариди (наприклад, декстрани, декстрини, мальтодекстрин, крохмаль, целюлозу), поліспирти (наприклад, сорбіт, маніт, ксиліт), циклодекстрини (наприклад, αциклодекстрин, β-циклодекстрин, c-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, гідроксипропіл-βциклодекстрин), амінокислоти (наприклад, гідрохлорид аргініну) або ж солі (наприклад, хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші вказаних допоміжних речовин. Переважно застосовувати моно- або дисахариди, при цьому особливо переважне застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у формі їх гідратів. Особливо переважно відповідно до винаходу застосовувати як допоміжну речовину лактозу, найбільш переважно у вигляді її моногідрату. Максимальний середній розмір частинок використовуваних у запропоновані у винаході інгаляційних порошках допоміжних речовин досягає 250мкм, переважно становить від 10 до 150мкм, найбільш переважно від 15 до 80мкм. За певних умов може виявитися доцільним домішувати до вказаних вище допоміжних речовин їх же фракції з меншим середнім розміром частинок, що становлять від 1 до 9мкм. Подібні допоміжні речовини з меншим розміром частинок також вибирають із описаної вище групи допоміжних речовин, застосовуваних в інгаляційних порошках. Середній розмір частинок можна визначати відомим з рівня техніки методом [див., наприклад, WO 02/30389, розділи А й С]. Після приготування суміші допоміжних речовин до неї для одержання запропонованих у винаході інгаляційних порошків домішують 14 мікронізований тіотропійхлорид або тіотропіййодид із середнім розміром частинок переважно від 0,5 до 10мкм, найбільш переважно від 1 до 5мкм. Середній розмір частинок можна при цьому визначати відомим з рівня техніки методом [див., наприклад, WO 02/30389, розділ В]. Методи розмелювання й мікронізації діючих речовин відомі з рівня техніки. Якщо як допоміжна речовина не використовується спеціально приготовлена суміш допоміжних речовин, то найбільш переважно застосовувати допоміжні речовини у вигляді частинок, середній розмір яких становить від 10 до 50мкм і серед яких 10% припадає на частку дрібної фракції. При цьому під середнім розміром (або середньою величиною) частинок у даному контексті мається на увазі розмір 50% всіх частинок, об'ємний розподіл яких за величиною визначали за допомогою лазерного дифрактометра методом сухого диспергування. Середній розмір частинок можна визначати відомим з рівня техніки методом [див., наприклад, WO 02/30389, розділи А й С]. Аналогічним образом під дрібною фракцією, на частку якої припадає 10%, у даному контексті мається на увазі фракція, яка складається 10% від усієї кількості частинок, об'ємний розподіл яких за величиною визначали за допомогою лазерного дифрактометра. Іншими словами, під дрібною фракцією, на частку якої припадає 10%, згідно із даним винаходом мається на увазі фракція частинок з розміром, що мають не більше 10% частинок від усього їх кількості (у перерахунку на їх об'ємний розподіл за величиною). Відповідно до даного винаходу наведені у відсотках дані у всіх випадках, якщо конкретно не вказане інше, являють собою масові відсотки (мас.%). У найбільш переважних інгаляційних порошках використовують допоміжну речовину із середнім розміром частинок від 12 до 35мкм, особливо переважно від 13 до 30мкм. Найбільш переважні далі насамперед ті інгаляційні порошки, у яких розмір частинок допоміжної речовини в дрібній фракції, на частку якої припадає 10% від усієї кількості частинок допоміжної речовини, становить приблизно від 1 до 4мкм, переважно приблизно від 1,5 до 3мкм. Одна з відмінних рис запропонованих у винаході інгаляційних порошків полягає відповідно до покладеної в основу винаходу задачі у можливості їх введення в організм зі стабільно високою точністю однократного дозування. При цьому коливання кількостей інгаляційного порошку, які вводять за один раз, становлять менше 8%, переважно менше 6%, найбільш переважно менше 4%, від номінальної кількості. Після відмірювання зважуванням необхідних порцій вихідних матеріалів з допоміжної речовини й діючої речовини з використанням відомих з рівня техніки методів готують інгаляційний порошок. При цьому можна послатися, [наприклад, на публікацію WO 02/30390]. Відповідно до цього запропоновані у винаході інгаляційні порошки можна одержувати, наприклад, описаним нижче методом. У розглянутих нижче методах одержання інгаляційних порошків вказані компоненти застосовують у масових 15 82413 кількостях, які відповідають кількостям, вказаним вище при описі складів інгаляційних порошків. Спочатку допоміжну речовину й діючу речовину завантажують у відповідний змішувач. Середній розмір частинок використовуваної діючої речовини становить від 0,5 до 10мкм, переважно від 1 до 6мкм, найбільш переважно від 2 до 5мкм. Діючу речовину й допоміжну речовину переважно подавати в змішувач через сито або ситовий гранулятор з розміром отворів сита від 0,1 до 2мм, більш переважно від 0,3 до 1мм, найбільш переважно від 0,3 до 0,6мм. При цьому в змішувач переважно спочатку завантажувати допоміжну речовину, а потім подавати в змішувач діючу речовину. При такій технології змішування обидва компоненти переважно подавати окремими порціями. При цьому найбільш переважним є почергове, пошарове просіювання обох компонентів. Допоміжну речовину можна змішувати з діючою речовиною вже в процесі подачі обох цих компонентів у змішувач. Більш переважно, однак, починати змішування обох компонентів тільки після завершення їх пошарового просіювання в змішувач. Даний винахід стосується також застосування запропонованих у ньому інгаляційних порошків для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування ХОЗЛ й/або астми. Запропоновані у винаході інгаляційні порошки можна вводити в організм, наприклад, за допомогою інгаляторів, у яких разова доза з видаткової ємності видається за допомогою дозуючої камери [наприклад, згідно із US 4570630] або за допомогою інших пристроїв [наприклад, згідно із DE 3625685 А]. Очевидно, що запропоновані у винаході інгаляційні порошки переважно розфасовувати в капсули (з одержанням так званих інгалеток), які застосовуються в інгаляторах, описаних, [наприклад, в WO 94/28958]. Для введення в організм запропонованих у винаході інгаляційних порошків з капсул, які їх містять, найбільш переважно використовувати інгалятор, показаний на Фіг.3. Показаний на цьому кресленні інгалятор відрізняється наявністю корпусу 1 із двома віконцями 2, пластинчастої перегородки 3, у якій передбачені впускні отвори для повітря і яка обладнана сіткою 5, яка утримується в зібраному стані відповідним кріпильним елементом 4, з'єднаною із пластинчастою перегородкою 3 камери 6, у яку поміщається капсула з інгаляційним порошком і збоку якої передбачена натискна кнопка 9, обладнана двома шліфованими голками 7 і виконана рухомою проти зусилля пружини 8, мундштука 12, який виконаний відкидним з можливістю повороту навколо осі 10, яка з'єднує його з корпусом 1, пластинчастою перегородкою 3 і ковпачком 11, і наскрізних отворів 13 для проходу повітря, які служать для регулювання аерогідродинамічного опору. Даний винахід стосується також застосування запропонованих у ньому інгаляційних порошків для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування ХОЗЛ й/або астми, яке 16 відрізняється тим, що використовують описаний вище й показаний на Фіг.3 інгалятор. При розфасовуванні запропонованих у винаході інгаляційних порошків у капсули найбільш переважно використовувати капсули, матеріал яких вибирають із групи синтетичних полімерів, особливо переважно із групи, яка включає поліетилен, полікарбонат, складні поліефіри, поліпропілен і поліетилентерефталат. Найбільш переважним синтетичним полімером як матеріал для виготовлення капсул є поліетилен, полікарбонат або поліетилентерефталат. При виготовленні капсул з поліетилену, що є одним із переважних відповідно до винаходу матеріалів, переважно застосовува ти поліетилен із густиною від 900 до 1000кг/м 3, більш переважно від 940 до 980кг/м 3, найбільш переважно приблизно від 960 до 970кг/м 3 (поліетилен високої густини). Подібні полімерні матеріали при виготовленні з них капсул можна відповідно до винаходу переробляти різноманітними, відомими з рівня техніки методами. Переважним відповідно до винаходу методом переробки полімерів є лиття під тиском. При виготовленні капсул литтям під тиском відповідно до найбільш переважного варіанта не використовують антиадгезійні мастила для вилучення капсул з форми. Для подібного методу виготовлення капсул характерна добре відпрацьована на практиці технологія й особливо висока відтворюваність. Ще одним об'єктом даного винаходу є описані вище капсули, які містять запропонований у винаході інгаляційний порошок, описаний вище. Вміст інгаляційного порошку в таких капсула х може становити приблизно від 1 до 20мг, переважно приблизно від 3 до 15мг, найбільш переважно приблизно від 4 до 12мг. Переважні відповідно до винаходу капсули містять від 4 до 6мг інгаляційного порошку. Так само переважні відповідно до винаходу й капсули для інгаляції, які містять запропоновані у винаході порошкові композиції в кількості від 8 до 12мг. Даний винахід стосується також набору для інгаляції, який складається з однієї або декількох описаних вище капсул, які містять запропоновані у винаході інгаляційні порошки, і інгалятора, показаного на Фіг.3. Даний винахід стосується також застосування описаних вище капсул, які містять запропоновані у винаході інгаляційні порошки, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шля хів, насамперед для лікування ХОЗЛ й/або астми. Заповнені запропонованими у винаході інгаляційними порошками капсули виготовляють відомими з рівня техніки методами шляхом розфасовування запропонованих у винаході інгаляційних порошків у порожні капсули. Б.1.1. Приклади запропонованих у винаході інгаляційних порошків Нижче винахід більш докладно розглянутий на прикладах, при цьому, однак, обсяг винаходу не обмежений розглянутими в цих прикладах конкретними варіантами його здійснення. Б. 1.1.1. Ви хідні матеріали Діюча речовина 17 82413 Для одержання запропонованих у винаході інгаляційних порошків використовують запропонований у винаході тіотропійхлорид або тіотропіййодид. Ці діючі речовини мікронізують аналогічно до відомих з рівня техніки методів [див., наприклад, WO 03/078429 А1]. Допоміжна речовина У наведені нижче прикладах як допоміжну речовину використовують моногідрат лактози. Як такий можна використовувати, наприклад, продукт, який випускається фірмою Borculo Domo Ingredients, Боркуло, Нідерланди, під торговельним найменуванням Lactochem Extra Fine Powder. Лактоза цього сорту задовольняє відповідним винаходу специфікаціям відносно розміру її частинок. Б. 1.1.2. Одержання запропонованих у винаході порошкових композицій І) Обладнання Для одержання інгаляційних порошків можна використовува ти, наприклад, вказані нижче машини й апарати. Змішувач, відповідно змішувач для порошків: турбозмішувач об'ємом 2л, тип 2С, виробник: фірма Willy A. Bachofen AG, розташована за адресою: СН-4500, Basel. Ручне сито: розмір комірок 0,135мм. Розфасовувати інгаляційні порошки, які містять тіотропій, в порожні капсули для інгаляції можна вручн у або в автоматизованому режимі. При цьому можна використовувати наступне обладнання. Машина для заповнення капсул: MG2, тип G100, виробник: фірма MG2 S.r.1., розташована за адресою: 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italy. Приклад композиції 1 Порошкова суміш Для одержання порошкової суміші використовують 299,39г допоміжної речовини й 0,61г мікронізованого тіотропійхлориду (або тіотропіййодиду). В отриманому із цих кількостей допоміжної речовини й діючої речовини інгаляційному порошку масою 300г на частку діючої речовини припадає в перерахунку на тіотропій 0,19% у випадку тіотропійхлориду й 0,15% у випадку тіотропіййодиду. У відповідний змішувач через ручне сито з розміром комірок 0,315мм засипають близько 40 45г допоміжної речовини. Потім у змішувач по черзі пошарово просіюють тіотропійхлорид (або тіотропіййодид) порціями приблизно по 90 - 110мг і допоміжну речовину порціями приблизно по 40 45г. Допоміжну речовину й діючу речовину завантажують у змішувач 7-ома, відповідно 6-ьма шарами. Просіяні в такий спосіб компоненти інгаляційного порошку потім перемішують у змішувачі (перемішування при 900 обертах). Отриману таким шляхом остаточну суміш ще двічі просіюють через ручне сито й після кожного просіювання перемішують (перемішування при 900 обертах). За описаною у прикладі 1 методикою або аналогічно до неї можна одержувати інгаляційні порошки, після розфасовування яких у відповідні полімерні капсули одержують, наприклад, розглянуті нижче капсули для інгаляції. 18 Приклад композиції 2 тіотропійхлорид 0,0113мг моногідрат лактози 5,4887мг поліетиленові капсули 100,0мг Всього 105,5мг. Приклад композиції 3 тіотропійхлорид 0,0113мг моногідрат лактози*) 5,4887мг поліетиленові капсули 100,0мг Всього 105,5мг. *) Лактоза містить 5% спеціально доданої до неї дрібної фракції мікронізованого моногідрату лактози із середнім розміром частинок приблизно 4мкм. Приклад композиції 4 тіотропіййодид 0,0113мг моногідрат лактози 5,4887мг поліетиленові капсули 100,0мг Всього 105,5мг. Приклад композиції 5 тіотропіййодид 0,0225мг моногідрат лактози 5,4775мг поліетиленові капсули 100,0мг Всього 105,5мг. Приклад композиції 6 тіотропійхлорид 0,0056мг моногідрат лактози 5,4944мг поліетиленові капсули 100,0мг Всього 105,5мг. Приклад композиції 7 тіотропійхлорид 0,0056мг моногідрат лактози*) 5,4944мг поліетиленові капсули 100,0мг Всього 105,5мг. *) Лактоза містить 5% спеціально доданої до неї дрібної фракції мікронізованого моногідрату лактози із середнім розміром частинок приблизно 4мкм. Приклад композиції 8 тіотропіййодид 0,0113мг моногідрат лактози*) 9,9887мг поліетиленові капсули 100,0мг Всього 110,0мг. *) Лактоза містить 5% спеціально доданої до неї дрібної фракції мікронізованого моногідрату лактози із середнім розміром частинок приблизно 4мкм. Приклад композиції 9 тіотропіййодид 0,0225мг моногідрат лактози*) 9,9775мг поліетиленові капсули 100,0мг Всього 110,0мг. *) Лактоза містить 5% спеціально доданої до неї дрібної фракції мікронізованого моногідрату лактози із середнім розміром частинок приблизно 4мкм. Б.2. Композиції, які містять пропелент, для аерозольної інгаляції Нові солі тіотропію тіотропійхлорид і тіотропіййодид при необхідності можна також вводити в організм у складі інгаляційних аерозолів, одержуваних з відповідних складів із пропелентом. Для цього можна використовувати композиції у вигляді розчинів або суспензій для аерозольного розпилення. Б.2.1. Композиції у вигляді розчинів для аерозольного розпилення Під 19 82413 композицією у вигляді розчину для аерозольного розпилення при цьому маються на увазі фармацевтичні композиції або препарати, у яких тіотропійхлорид або -йодид, а також використовувані при необхідності допоміжні речовини присутні в повністю розчиненому вигляді. Відповідно до цього в даному винаході пропонуються композиції для аерозольного розпилення, які містять тіотропійхлорид або -йодид і які поряд з однією з вищевказаних солей тіотропію містять також гідрофторвуглець (HFA) як пропелент, співрозчинник і неорганічну або органічну кислоту і які далі відрізняються тим, що концентрація кислоти лежить в інтервалі, який відповідає інтервалу значень рН від 2,5 до 4,5 у водному розчині. Вказані вище композиції у вигляді розчинів для аерозольного розпилення відрізняються особливо високою стабільністю. Переважні композиції у вигляді розчинів для аерозольного розпилення відрізняються тим, що концентрація в них кислоти лежить в інтервалі, який відповідає інтервалу значень рН від 3,0 до 4,3, більш переважно від 3,5 до 4,0, у водному розчині. У деяких випадках у запропонованих у винаході композиціях у вигляді розчинів для аерозольного розпилення може також бути присутня невелика кількість води (переважно до 5мас.%, більш переважно до 3мас.%, найбільш переважно до 2%). Запропоновані у винаході композиції у вигляді розчинів для аерозольного розпилення в переважному варіанті повинні містити тіотропійхлорид або тіотропіййодид у такій кількості, яка відповідає вмісту в них тіотропієвого катіона від 0,00008 до 0,4%, більш переважно від 0,0004 до 0,16%, найбільш переважно від 0,0008 до 0,08%. До придатних для застосування в складі композицій у вигляді розчинів для аерозольного розпилення HFA-пропелентів належать ті з них, які в суміші з використовуваними співрозчинниками утворюють гомогенну пропелентну систему, у якій можна розчинити терапевтично ефективну кількість тіотропійхлориду або -йодиду. Як HFAпропеленти переважно відповідно до винаходу використовува ти пропеленти, вибрані із групи, яка включає 1,1,1,2-тетрафоретан (HFA-134(a)), 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227), дифторометан (HFA-32), 1,1,1-трифтороетан (HFA143(a)), 1,1,2,2-тетрафторетан (HFA-134) і 1,1дифтороетан (HFA-152a). Особливо переважно відповідно до винаходу застосовувати HFA-134(a) і HFA-227, найбільш переважний з яких HFA-134(a). Замість вищевказаних HFA-пропелентів або в суміші з одним або декількома з них можна також використовува ти негалогеновані вуглеводневі пропеленти. Як приклад таких негалогенованих вуглеводнів при цьому можна назвати насичені вуглеводні, такі, наприклад, як н-пропан, н-бутан або ізобутан, або ж прості ефіри, такі, наприклад, як діетиловий ефір. Як кислоти відповідно до винаходу можна використовувати органічні або неорганічні кислоти. Неорганічні кислоти можна відповідно до винаходу вибирати із групи, яка включає соляну кислоту, 20 сірчану кислоту, азотну кислоту й фосфорну кислоту, серед яких переважно відповідно до винаходу застосування соляної або сірчаної кислоти, насамперед соляної кислоти. Органічні кислоти можна відповідно до винаходу вибирати, наприклад, із групи, яка включає аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, бензойну кислоту й винну кислоту, переважні серед яких відповідно до винаходу аскорбінова кислота й лимонна кислота. Запропоновані у винаході композиції у вигляді розчинів для аерозольного розпилення можна одержувати аналогічно до відомих з рівня техніки методів. При необхідності до складу запропонованих у винаході композицій у вигляді розчинів для аерозольного розпилення можна включати фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Так, наприклад, до складу композицій у вигляді розчинів для аерозольного розпилення можна включати розчинні поверхнево-активні речовини й мастильні речовини. Як приклад подібних поверхневоактивних речовин і мастильних речовин можна назвати сорбітантриолеат, лецитин або ж ізопропілміристат. До числа інших допоміжних речовин належать антиокисники (наприклад, аскорбінова кислота або токофероли) і речовини, які поліпшують смак (наприклад, ментол, підсолоджувальні речовини й штучні або натуральні ароматизатори). Як приклади співрозчинників, які можна використовувати в складі запропонованих у винаході композицій у вигляді розчинів для аерозольного розпилення, можна назвати спирти (наприклад, етанол, ізопропанол і бензиловий спирт), гліколі (наприклад, пропіленгліколь, поліетиленгліколі, поліпропіленгліколь, прості ефіри гліколів і блокспівполімери етиленоксиду й пропіленоксиду) або ж інші речовини, такі наприклад, як гліцерин, поліоксіетиленові спирти, ефіри поліоксіетилену й жирних кислот і глікофуроли (зокрема, глікофурол 75). Переважним відповідно до винаходу співрозчинником є етанол. Кількість застосовуваного в складі запропонованих у винаході композицій співрозчинника переважно повинна становити від 5 до 50%, більш переважно від 10 до 40%, найбільш переважно від 15 до 30%, у перерахунку на масу всієї композиції. Відповідно до даного винаходу наведені у відсотках дані, якщо не вказане інше, являють собою масові відсотки (мас.%). Запропоновані у винаході композиції можуть, як вказувалося вище, містити воду в невеликій кількості. В одному із переважних варіантів здійснення винаходу в ньому пропонуються композиції, які містять воду в кількості до 5мас.%, переважно до 3мас.%, найбільш переважно до 2%. В іншому варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються композиції у вигляді розчинів для аерозольного розпилення, які не містять воду. У таких композиціях кількість співрозчинника переважно повинна становити приблизно від 20 до 50%, більш переважно від 30 до 40%. Для застосування запропонованих у винаході композицій можна використовувати відомі з рівня 21 82413 техніки інгалятори (інгалятори, які знаходяться під тиском, з дозувальною шкалою, тІДШ). Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування розглянути х ви ще композицій, які відрізняються вмістом у них запропонованого у винаході тіотропійхлориду або -йодиду у ви гляді призначеного для аерозольного розпилення розчину для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування ХОЗЛ й/або астми. Нижче винахід більш докладно розглянутий на прикладах, при цьому, однак, обсяг винаходу не обмежений розглянутими в цих прикладах конкретними варіантами його здійснення. Б.2.1.1 Приклади композицій у вигляді розчинів для аерозольного розпилення Приклад композиції 10 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,01 етанол (абсолютний) 30,0 вода 1,0 аскорбінова кислота 0,005 HFA-134a 68,985. Приклад композиції 11 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,01 етанол (абсолютний) 40,0 лимонна кислота 0,004 HFA-227 59,986. Приклад композиції 12 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,02 етанол (абсолютний) 25,0 вода 1,0 лимонна кислота 0,003 HFA-134a 73,977. Приклад композиції 13 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,02 етанол (абсолютний) 20,0 НСl (водн.), 0,01моля/л 2,0 HFA-134a 77,98. Приклад композиції 14 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,01 етанол (абсолютний) 15,0 вода 2,0 лимонна кислота 0,004 HFA-227 82,986. Приклад композиції 15 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,01 етанол (абсолютний) 30,0 вода 1,0 аскорбінова кислота 0,005 HFA-134a 68,985. Приклад композиції 16 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,01 етанол (абсолютний) 40,0 лимонна кислота 0,004 HFA-227 59,986. Приклад композиції 17 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,02 22 етанол (абсолютний) 25,0 вода 1,0 лимонна кислота 0,003 HFA-134a 73,977. Приклад композиції 18 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,02 етанол (абсолютний) 20,0 НСl (водн.), 0,01моля/л 2,0 HFA-134a 77,98. Приклад композиції 19 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,01 етанол (абсолютний) 15,0 вода 2,0 лимонна кислота 0,004 HFA-227 82,986. Б.2.2. Композиції у вигляді суспензій для аерозольного розпилення Ще одним об'єктом даного винаходу є суспензії запропонованих у винаході солей тіотропію тіотропійхлориду й тіотропіййодиду - у пропелентах HFA 227 й/або HFA 134а, необов'язково в суміші із ще одним або декількома іншими пропелентами, переважно вибраними із групи, яка включає пропан, бутан, пентан, диметиловий ефір, CHClF2, CH2F2, CF 3CH3, ізобутан, ізопентан і неопентан. Відповідно до винаходу переважні такі суспензії, які як пропелент містять тільки HFA 227, суміш із HFA 227 й HFA 134а або тільки HFA 134а. При використанні в запропонованих у винаході композиціях у вигляді суспензій суміші пропелентів HFA 227 й HFA 134а співвідношення за масою між обома цими компонентами може варіюватися довільно. При використанні в запропонованих у винаході композиціях у вигляді суспензій разом із пропелентами HFA 227 й/або HFA 134а ще одного або декількох інших пропелентів, вибраних із групи, яка включає пропан, бутан, пентан, диметиловий ефір, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, ізобутан, ізопентан і неопентан, на частку цих інших пропелентів переважно повинно припадати менше 50%, більш переважно менше 40%, найбільш переважно менше 30%. Запропоновані у винаході суспензії в переважному варіанті повинні містити тіотропійхлорид або -йодид у такій кількості, яка відповідає вмісту тіотропієвого катіона від 0,001 до 0,8%, більш переважно від 0,08 до 0,5%, найбільш переважно від 0,2 до 0,4%. Відповідно до даного винаходу наведені у відсотках дані, якщо не вказане інше, завжди являють собою масові відсотки (мас.%). У деяких випадках у даному описі замість поняття "суспензія" використовується також поняття "композиція у вигляді суспензії". Обидва ці поняття відповідно до винаходу є рівнозначними. До складу запропонованих у винаході композицій для аерозольної інгаляції, які містять пропелент, відповідно композицій у вигляді суспензій можуть входити й інші компоненти, такі як поверхнево-активні речовини (ПАР), ад'юванти, антиокисники або смакові речовини. Поверхнево-активні речовини, які включають у деяких випадках до складу запропонованих у ви 23 82413 наході суспензій, переважно вибирати із групи, яка включає полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет (Myvacet) 9-45, мівацет 9-08, ізопропілміристат, олеїнову кислоту, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, бридж (Brij), етилолеат, гліцерилтриолеат, гліцерилмонолаурат, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилмонорицинолеат, цетиловий спирт, стеариловий спирт, цетилпіридинійхлорид, блокполімери, природне масло, етанол й ізопропанол. З переліку ви щевказаних допоміжних речовин у суспензіях переважно використовувати полісорбат 20, полісорбат 80, мівацет 9-45, мівацет 9-08 або ізопропілміристат. Найбільш переважне застосування мівацету 9-45 або ізопропілміристату. При включенні до складу запропонованих у винаході суспензій активних-поверхнево-активних речовин їх вміст переважно повинен становити від 0,0005 до 1%, найбільш переважно від 0,005 до 0,5%. Ад'юванти, які включають у деяких випадках до складу запропонованих у винаході суспензій, переважно вибирати із групи, яка включає аланін, альбумін, аскорбінову кислоту, аспартам, бетаїн, цистеїн, фосфорну кислоту, азотну кислоту, соляну кислоту, сірчану кислоту й лимонну кислоту. Більш переважно при цьому використовувати аскорбінову кислоту, фосфорну кислоту, соляну кислоту або лимонну кислоту, серед яких найбільш переважна соляна кислота або лимонна кислота. При включенні до складу запропонованих у винаході суспензій ад'ювантів їх вміст переважно повинен становити від 0,0001 до 1,0%, більш переважно до 0,0005 до 0,1%, найбільш переважно від 0,001 до 0,01%, а особливо переважний відповідно до винаходу інтервал значень вмісту ад'ювантів становить від 0,001 до 0,005%. Антиокисники, які включають у деяких випадках до складу запропонованих у винаході суспензій, переважно вибирати із групи, яка включає аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, едетат натрію, едитинову кислоту, токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол й аскорбілпальмітат, з яких найбільш переважно використовувати токофероли, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол або аскорбілпальмітат. Смакові речовини або добавки, які включають у деяких випадках до складу запропонованих у винаході суспензій, переважно вибирати із групи, яка включає м'яту перцеву, са харин, Dentomint®, аспартам й ефірні олії (наприклад, корична, анісова, ментолова, камфорна), з яких найбільш переважно використовува ти, наприклад, м'яту перцеву або Dentomint®. Враховуючи той факт, що запропоновані у винаході суспензії передбачається вводити в організм шляхом інгаляції, діючі речовини, які містяться в них, повинні бути представлені у високодисперсній формі. Для цього запропоновані у винаході солі тіотропійхлорид й -йодид або піддають розмелюванню (мікронізують), або безпосередньо одержують у високодисперсній формі іншими технологічними, у принципі відомими з рівня техніки методами (наприклад, осадженням або розпилювальним сушінням). Методи мікронізації 24 діючих речовин відомі з рівня техніки. Середній розмір частинок діючих речовин після їх мікронізації переважно повинен становити від 0,5 до 10мкм, більш переважно від 1 до 6мкм, найбільш переважно від 1,5 до 5мкм. У переважному варіанті розміри принаймні 50%, більш переважно принаймні 60%, найбільш переважно принаймні 70%, частинок діючих речовин повинні знаходитися в вказаному вище інтервалі значень. У найбільш переважному варіанті розміри принаймні 80%, особливо переважно принаймні 90%, частинок діючих речовин повинні знаходитися в вказаних вище інтервалах значень. Ще одним об'єктом даного винаходу є суспензії, які містять тільки одну із двох запропонованих у винаході діючих речовин і не містять ніяких інших добавок. Запропоновані у винаході суспензії можна одержувати відомими з рівня техніки методами. Відповідно до них компоненти суспензії змішують із пропелентом або пропелентами (при необхідності при низьких температурах) і потім отриману суспензію розфасовують у відповідні ємності (змінні балончики). Для введення в організм описаних вище запропонованих у винаході суспензій із пропелентом можуть використовуватися відомі з рівня техніки інгалятори (інгалятори, які знаходяться під тиском, з дозувальною шкалою, тІДШ). Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби у вигляді описаних вище суспензій у сполученні з одним або декількома придатними для їх введення в організм інгаляторами. Ще одним об'єктом даного винаходу є інгалятори, які відрізняються тим, що вони містять описані вище запропоновані у винаході суспензії із пропелентом. Даний винахід стосується також ємностей (змінних балончиків), які будучи обладнані відповідним клапаном можуть використовуватися у відповідному інгаляторі і які містять одну з описаних вище запропонованих у винаході суспензій із пропелентом. Подібні ємності (змінні балончики) і способи їх заповнення запропонованими у винаході суспензіями із пропелентом відомі з рівня техніки. З урахуванням фармацевтичної ефективності тіотропію даний винахід стосується також застосування запропонованих у ньому суспензій для одержання лікарського засобу, який вводять в організм шляхом інгаляції або назально, переважно для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного або назального лікування захворювань, при яких антихолінергічні засоби здатні проявляти терапевтичний ефект. У найбільш переважному варіанті даний винахід стосується також застосування запропонованих у ньому суспензій для одержання лікарського засобу, призначеного для інгаляційного лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед астми або ХОЗЛ. Нижче даний винахід більш докладно пояснюється на прикладах, які носять винятково ілюстративний характер і не обмежують його обсягу. Б.2.1.2. Приклади композицій у вигляді суспензій для аерозольного розпилення 25 82413 Суспензії, які містять разом з діючою речовиною й пропелентом інші компоненти: Приклад композиції 20 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,02 ізопропілміристат 0,30 HFA-227 20,00 HFA-134a 79,68. Приклад композиції 21 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,04 олеїнова кислота 0,005 HFA-227 99,955. Приклад композиції 22 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,02 олеїнова кислота 0,01 HFA-227 60,00 HFA-134a 39,97. Приклад композиції 23 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,02 ізопропілміристат 1,00 HFA-227 98,98. Приклад композиції 24 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,02 мівацет 9-45 0,3 HFA-227 99,68. Приклад композиції 25 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,02 мівацет 9-45 0,1 HFA-227 60,00 HFA-134a 39,88. Приклад композиції 26 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,04 полісорбат 80 0,04 HFA-227 99,92. Приклад композиції 27 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,01 полісорбат 20 0,20 HFA-227 99,78. Приклад композиції 28 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,04 мівацет 9-08 01,00 HFA-227 98,96. Суспензії, які містять тільки діючу речовину й пропелент: Приклад композиції 29 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,04 HFA-227 80,00 HFA-134a 19,96. Приклад композиції 30 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,02 HFA-227 60,00 HFA-134a 39,98. Приклад композиції 31 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,02 HFA-227 99,98. 26 Приклад композиції 32 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропіййодид 0,02 HFA-134a 99,98. Приклад композиції 33 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,02 HFA-227 99,98. Приклад композиції 34 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,02 HFA-134a 99,98. Приклад композиції 35 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,02 HFA-227 20,00 HFA-134a 79,98. Приклад композиції 36 Компоненти Концентрація [мас.%] тіотропійхлорид 0,04 HFA-227 40,00 HFA-134a 59,96. Б.3. Композиції для аерозольної інгаляції без пропеленту Нові солі тіотропію тіотропійхлорид і тіотропіййодид при необхідності можна також вводити в організм у складі інгаляційних аерозолів, одержуваних з відповідних композицій без пропеленту. Для одержання таких інгаляційних аерозолів використовують склади, які не містять пропеленту, у вигляді лікарських розчинів однієї з нових солей тіотропію - тіотропійхлориду або тіотропіййодиду. Розчинником при цьому може служити тільки вода або суміш води з етанолом. Відносний вміст етанолу в перерахунку на кількість води не обмежений якими-небудь конкретними межами, переважно, однак, щоб максимальний вміст етанолу становив до 70об.%, насамперед до 60об.%, найбільш переважно до 30об.%. Інша кількість, якої не вистачає до 100об.%, припадає на воду. Переважним розчинником є вода без додавання етанолу. Концентрація однієї із запропонованих у винаході нових солей тіотропію -тіотропійхлориду або тіотропіййодиду - у перерахунку на частку тіотропію в готовій лікарській композиції залежить від цільового терапевтичного ефекту. Для лікування більшості захворювань, при яких показане застосування тіотропію, його концентрація в готових лікарських композиціях повинна становити від 0,0005 до 5мас.%, переважно від 0,001 до 3мас.%. Значення рН запропонованої у винаході композиції становить від 2,0 до 4,5, переважно від 2,5 до 3,5, більш переважно від 2,7 до 3,3, найбільш переважно від 2,7 до 3,2. Особливо переважні значення рН, верхня межа яких обмежена величиною 3,1. Значення рН встановлюють на необхідне додаванням фармакологічно прийнятних кислот. Як приклад переважних щодо цього неорганічних кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту й/або фосфорну кислоту. Як приклад найбільш придатних для застосування в вказаних цілях органічних кислот можна назвати аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучн у кислоту, винну кис 27 82413 лоту, малеїнову кислоту, янтарну кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, м урашину кислоту й/або пропіонову кислоту, а також інші кислоти. Переважними неорганічними кислотами є соляна кислота й сірчана кислота. Можливо також використання кислот, які вже утворюють із діючою речовиною кислотно-адитивну сіль. Серед органічних кислот переважні аскорбінова кислота, фумарова кислота й лимонна кислота, насамперед лимонна кислота. За певних умов допустимо використання й сумішей вказаних кислот, насамперед у випадку тих кислот, які поряд з їх властивостями, які підвищують кислотність, мають і інші властивості, наприклад, як смакові речовини або антиокисники, як, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота. З переліку перерахованих вище неорганічних кислот як особливо переважну варто виділити насамперед соляну кислоту. За певних умов для точного відтитровування значення рН можна також використовувати фармакологічно прийнятні основи. Як приклад придатних для застосування в цих цілях основ можна назвати гідроксиди й карбонати лужних металів. Переважним іоном лужного металу є натрій. При застосуванні подібних основ їх слід вибирати з таким розрахунком, щоб й утворені з них солі, які в цьому випадку будуть присутні в готовому лікарському препараті, були фармакологічно сумісні з відповідною кислотою з переліку вказаних вище. Відповідно до винаходу можна відмовитися від додавання до запропонованого в ньому композиції едитинової кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, зокрема едетату натрію, як стабілізатора або комплексоутворювача. Однак в інших варіантах здійснення винаходу передбачається використання едитинової кислоти й/або її вищевказаних кислот. В одному з таких переважних варіантів, у якому передбачене застосування едетату натрію, його концентрація в розчині становить менше 10мг на 100 мл. У цьому випадку один із переважних інтервалів концентрацій едетату натрію в композиції охоплює значення від 5 до менше 10мг на 100мл, а інший - від більше 0 до 5мг на 100мл. В іншому варіанті концентрація едетату натрію становить від 10 аж до 30мг на 100мл, а переважно становить максимум 25мг на 100мл. В одному із переважних варіантів пропонується повністю відмовитися від застосування цієї добавки. Сказане вище у відношенні едетату натрію справедливо й у відношенні інших порівнянних з ним добавок, які мають комплексоутворюючі властивості і які можна використовувати замість нього, як, наприклад, нітрилотриоцтова кислота і її солі. Під комплексоутворювачами згідно із даним винаходом переважно маються на увазі молекули, які здатні утворювати комплексні (координаційні) зв'язки. Такі сполуки переважно повинні утворювати комплекси з катіонами, найбільш переважно з катіонами металів. До запропонованого у винаході композиції поряд з етанолом можна додавати й інші співрозчинники й/або інші допоміжні речовини. Як такі співрозчинники, якщо тільки вони вже не застосовуються як основний розчинник або 28 суспендуючий агент, переважно використовувати такі, які містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад, спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, прості ефіри гліколів, гліцерин, поліоксіетиленові спирти й ефіри поліоксіетилену й жирних кислот. Під допоміжними речовинами й добавками в даному контексті мається на увазі будь-яка фармакологічно прийнятна речовина, застосування якої доцільно з терапевтичної точки зору і яка не є діючою речовиною, але яку можна разом з нею включати до складу композиції у фармакологічно прийнятному розчиннику для поліпшення якісних характеристик такої композиції. Ці речовини переважно не повинні проявляти ніякої або з урахуванням цільового терапевтичного ефекту ніякої скільки-небудь значної або принаймні ніякої небажаної фармакологічної дії. До подібних допоміжних речовин і добавок належать, наприклад, поверхневоактивні речовини, такі як соєвий лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, зокрема сорбітантриолеат, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворювачі, антиокисники й/або консерванти, які забезпечують зберігання готового лікарського препарату або які дозволяють продовжити строк його придатності, смакові речовини, вітаміни й/або інші відомі з рівня техніки добавки. До таких добавок належать також фармакологічно прийнятні й фізіологічно нешкідливі солі, такі, наприклад, як хлорид натрію. До числа переважних допоміжних речовин належать антиокисники, такі, наприклад, як аскорбінова кислота, якщо тільки вона вже не використовується для регулювання значення рН, вітамін А, вітамін Е, токофероли й аналогічні вітаміни, які зустрічаються в організмі людини, або провітаміни. Консерванти можуть використовува тися для захисту композиції від зараження патогенними мікроорганізмами. Як подібні консерванти можуть використовува тися відомі з рівня техніки речовини, насамперед бензалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно бензоати, такі як бензоат натрію, у відомі з рівня техніки концентраціях. Переважні композиції крім розчинника, яким є вода, і однієї з нових солей тіотропію - тіотропійхлориду або тіотропіййодиду - містять також тільки бензалконійхлорид й едетат натрію. В іншому переважному варіанті пропонується повністю відмовитися від застосування едетату натрію. Запропоновані у винаході розчини переважно вводити в організм за допомогою інгалятора Respimat®. Удосконалена конструкція такого інгалятора розглянута [в заявці WO 97/12687] і на доданій до неї Фіг.6. Б.3.1. Приклади композицій для аерозольної інгаляції без пропеленту Нижче даний винахід більш докладно пояснюється на прикладах, які носять винятково ілюстративний характер і не обмежують його обсягу. Приклад композиції 37 Компоненти Кількість тіотропійхлорид 0,03г бензалконійхлорид 10мг едетат натрію 10мг 29 1н. НСl (водн.) вода Приклад композиції 38 Компоненти тіотропійхлорид бензалконійхлорид едетат натрію 1н. НСl (водн.) вода Приклад композиції 39 Компоненти тіотропіййодид бензалконійхлорид едетат натрію 1н. НСl (водн.) вода Приклад композиції 40 Компоненти тіотропіййодид Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 82413 до рН2,9 до 100г. 30 бензалконійхлорид едетат натрію 1н. НСl (водн.) вода Приклад композиції 41 Компоненти тіотропіййодид бензалконійхлорид едетат натрію 1н. НСl (водн.) вода Приклад композиції 42 Компоненти тіотропійхлорид бензалконійхлорид едетат натрію 1н. НСl (водн.) вода Кількість 0,10г 10мг 25мг до рН3 до 100г. Кількість 0,05г 10мг 10мг до рН2,9 до 100г. Кількість 0,03г Підписне 10мг 10мг до рН2,9 до 100г. Кількість 0,10г 10мг 25мг до рН3 до 100г. Кількість 0,04г 10мг 10мг до рН2,9 до 100г. Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same

Автори англійською

BANHOLZER ROLF, Pfrengle Waldemar, Sieger Peter

Назва патенту російською

Способ получения солей тиотропия, соли тиотропия, а также лекарственное средство, которое их содержит

Автори російською

Банхольцер Рольф, Пфренгле Вальдемар, Зигер Петер

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/46, A61P 11/00, C07D 451/10

Мітки: лікарський, спосіб, солі, засіб, містить, одержання, також, тіотропію, солей

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/15-82413-sposib-oderzhannya-solejj-tiotropiyu-soli-tiotropiyu-a-takozh-likarskijj-zasib-yakijj-kh-mistit.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання солей тіотропію, солі тіотропію, а також лікарський засіб, який їх містить</a>

Подібні патенти