Тіофенамідини, їх композиція (варіанти) та спосіб лікування комплемент-опосередкованих захворювань та станів

1. Сполука формули І: R7 Z Ar 3 R N 4 R S 2 NR R1 І або її сольват, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль; у якій: Z являє собою -S(O)- або -S(O2)-; 80131 ТА (11) (54) ТІОФЕНАМІДИНИ, ЇХ КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ) ОПОСЕРЕДКОВАНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ТА СТАНІВ (13) ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД UA ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ (19) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ 3 80131 R1 являє собою С1-4алкіл, галоген, аміно, С16алкілтіо, С 2-6алкенілтіо, С 1-6алкокси, трифторметил, метилсульфоніл або бензилтіо; Аr являє собою феніл, нафтил, піридил, імідазоліл, тіазоліл, фураніл, тієніл, бензотіазоліл, піразоліл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензофураніл, індоліл, бензотіофеніл або бензо[с]хроменіл, кожен з яких необов'язково заміщений; R2, R3 та R4 являють собою незалежно водень, С14алкіл, С 6-10арил, С 1-4гідроксіалкіл, С 1-4аміноалкіл, моно(С1-4)алкіламіно(С 2-6)алкіл, ді(С14)алкіламіно(С 2-6)алкіл, карбоксі(С 1-4)алкіл, ціано, аміно, нітро, С1-4алкокси, гідрокси, або -CO2Rw, в якому Rw являє собою водень, гідрокси, С1-4алкокси, ціано, С1-4алкоксикарбоніл, С1-4алкіл, С3-8циклоалкіл, феніл, бензил, Rf O O O O Rh O Rg або , де R та R являють собою незалежно водень, С16алкіл, С 2-6алкеніл або феніл, Rf являє собою водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл або феніл, Rg являє собою водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл або феніл, та Rh являє собою С 6-10 ар(С1-4)алкіл або С1-6алкіл; та R7 являє собою водень, хлор, фтор або аміно. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 являє собою галоген, С1-4алкілтіо або C24алкенілтіо. 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аr являє собою нафтил або феніл, заміщений одною або двома групами: С1-6алкіл, С1-6алкокси, С26алкеніл, галоген, гідрокси, феніл, фенокси, аміно або феніламіно. 4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ar являє собою 2-фенілфеніл, нафт-2-ил, 2метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 4-хлорфеніл, 2бромфеніл, 3,4-диметилфеніл, 3-метоксифеніл, 3бромфеніл, 4-етилфеніл, 4-бромфеніл, 4фенілфеніл, 3,4-диметоксифеніл, 2ізопропілфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 3-гідроксифеніл, 2-метил-5-трет-бутилфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 3бром-5-трет-бутоксифеніл, 3-бром-5гідроксифеніл, 3-бром-5-метоксифеніл, 3-бром-5вінілоксифеніл, 3-феноксифеніл, 5-бром-3метилфеніл або 2-амінофеніл. 5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ar являє собою феніл, заміщений одною або двома групами: С1-6алкіл, С1-6алкокси, С2-6алкеніл, галоген, гідрокси, феніл, фенокси, аміно, феніламіно, гідрокситетрагідропіраніл, (С1-4алкокси)тетрагідропіраніл, гідроксипіперидиніл, гідроксі-N(C1-4алкіл)-піперидиніл, гідроксипіридиніл-(С14)алкіл або (С 1-4алкокси)карбоніл(С 2-6)алкеніл. 6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ar являє собою 4-аміно-3-бромфеніл, 3-(4-гідрокситетрагідропіран4-іл)-феніл, 3-(4-гідрокси-1-метилпіперидин-4-іл)Rd d Re e 4 феніл, 3-(4-метокситетрагідропіран-4-іл)-феніл, 3(гідроксипіридин-2-іл-метил)-феніл, 3-(1етоксикарбонілпропен-2-іл)-феніл, 3-хлор-4фтор феніл або 3-йодфеніл. 7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ar являє собою піридил, імідазоліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, бензотіазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, індоліл або бензімідазоліл, кожен з яких необов'язково заміщений однією або двома групами: С1-6алкіл, С1-6алкокси, С2-6алкеніл, галоген, гідрокси, феніл, фенокси, аміно або толіл. 8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ar являє собою пірид-2-ил, пірид-3-ил, імідазол-2-іл, 1-метилімідазол-2-іл, 2-метилфуран-2-іл, тієн-2-іл, тіазол-2-іл, 4-фенілтіазол-2-іл, 5етоксибензотіазол-2-іл, бензімідазол-2-іл, 7-бром1-метил-1Н-бензоімідазоліл, 4-бром-1-метил-1Нбензоімідазоліл, 4-бром-2-метил-1Нбензоімідазоліл, 4-бром-1Н-бензоімідазоліл, 6бромбензімідазоліл, пірол-2-іл або піперидин-2-іл. 9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ar являє собою бензо[с]хроменіл, необов'язково заміщений одною або двома групами: С1-6алкіл, С16алкокси, С 2-6алкеніл, галоген, гідрокси, феніл, фенокси або аміно. 10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ar має формулу ІА: N Ry Rz Rx , ІА у якій: Rх являє собою галоген або феніл, заміщений одною або двома групами: С1-6алкіл або (С14алкіл)оксі(С 1-4)алкіл, у якому одна з С 1-4алкільних частин необов'язково заміщена карбоксигрупою; Ry являє собою водень, аміно, галоген, фенокси або С1-6алкіламіно, у якому алкільна частина необов'язково заміщена однією з груп: феніл, піридил, тетрагідрофураніл, імідазоліл, морфолініл, (С1-4галогеналкіл)-піридил, сульфонамідофеніл, гідрокси, (С1-4алкіл)-тієніл або амінопіримідиніл; та Rz являє собою водень, галоген або С1-4алкіл. 11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що Rx являє собою 2-метилфеніл, 2карбоксиметоксиметил-6-метилфеніл або бром. 12. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що Rу являє собою водень, хлор, аміно, фенокси, бензиламіно, ізопропіламіно, пірид-3-илметиламіно, пірид-4-илметиламіно, пірид-2-илметиламіно, тетрагідрофуран-2-ілметиламіно, 3-(імідазол-1-іл)пропіламіно, 2-метил-2-(морфолін-4-іл)пропіламіно, 6-трифторметилпірид-3илметиламіно, 2-(3Н-імідазол-1-іл)-етиламіно, 4сульфамоїлбензиламіно, 2,2-диметил-3гідроксипропіламіно, 3-метилтієн-2-ілметиламіно або 4-амінопіримідин-5-ілметиламіно. 13. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що R2 являє собою водень, метил або етил. 14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ar має формулу IВ: 5 80131 R15 R14 R16 N N R13 R17 R18 , ІВ у якій: R13 та R14 являють собою незалежно водень, галоген або С1-4алкіл; R15 являє собою водень, галоген або толіл; R17 являє собою водень або С1-4алкіл; та одна з груп R16 та R18 являє собою електронну пару та друга являє собою водень, С1-4алкіл, С26алкеніл, циклопропілметил, феніл, бензил, 1фенілетил, піридилметил або ізоксазолілметил, необов'язково заміщений одною або двома метильними групами, де вказаний бензил незаміщений або заміщений однією або двома групами: галоген, нітро, аміно або (2-карбоксіетил)сульфанілацетиламіно. 15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що R13 та R14 являють собою незалежно водень, метил або етил. 16. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що R15 являє собою водень, бром, хлор або о-толіл. 17. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що R17 являє собою водень, метил або етил. 18. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що один з R16 та R18 являє собою електронну пару та другий являє собою водень, метил, циклопропілметил, аліл, 3-метилбут-2-еніл, пірид-2-илметил, 3,5-диметилізоксазол-4-ілметил, феніл, 1фенілетил, бензил, 2,6-дихлорбензил, 2,5дифторбензил, 2,6-дифторбензил, 2-фтор-5нітробензил, 2-фтор-4-нітробензил, 2-фтор-5амінобензил або 5-[(2-карбоксіетил)сульфанілацетиламіно]-2-фторбензил. 19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має загальну формулу II: R5 R7 Z R3 N R4 S NR2 R1 R6 , ІІ або її сольват, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль; у якій: R1, R2, R3, R4, R7 та Z приймають значення, вказані у п. 1; R5 являє собою феніл, нафтил, тієніл, фураніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, бензотієніл, бензофураніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, піразиніл, піперидиніл або піперазиніл, кожен з яких необов'язково заміщений; та R6 являє собою водень, С1-4алкіл, гідрокси, С14алкокси, C 2-4алкенілокси, фенокси, бензилокси, галоген, аміно або нітро. 6 20. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що R5 являє собою нафтил, феніл або феніл, заміщений однією - п'я тьма групами, незалежно вибраними з групи, що включає: С 1-4алкіл, С1-4алкокси, С14гідроксіалкіл, С 1-4галогеналкіл, C 2-4алкеніл, (С 14алкіл)карбоніл, ціано, аміно, моно(С 1-4)алкіламіно, ді(С1-4)алкіламіно, форміл, (С1-4 алкокси)карбоніл, галоген(С1-4алкокси)карбоніл, феніл, фенокси, феноксифеніл, біфеніл, галоген, С1-4галогеналкокси, карбокси, нітро, метилендіоксо (-O-СН2-O-), етилендіоксо, С1-4алкілсульфоніл, С1-4алкілсульфініл, С1гідрокси, амінокарбоніл, моно(С14алкілтіо, 4алкіл)амінокарбоніл, ді(С 1-4алкіл)амінокарбоніл та галогенований С1-4гідроксіалкіл. 21. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що R5 являє собою феніл, 2-метоксифеніл, 2метилфеніл, 2-вінілфеніл, 2-гідроксиметилфеніл, 2-(1-гідроксіетил)феніл, 2-трифторметилфеніл, 2формілфеніл, 2-гідроксифеніл, 2-хлорметилфеніл, 2-аміно, 2-хлорфеніл, 3-метоксифеніл, 3метилфеніл, 3-формілфеніл, 3гідроксиметилфеніл, 3-амінофеніл, 3ізопропілфеніл, 3-етоксифеніл, 3етоксикарбонілфеніл, 3-метилкарбонілфеніл, 3карбоксифеніл, 3-гідроксифеніл, 3-нітрофеніл, 3диметиламінокарбонілфеніл, 3трифторметилфеніл, 3трифторметоксикарбонілфеніл, 4-вінілфеніл, 4трифторметоксифеніл, 4-метоксикарбонілфеніл, 4метилфеніл, 4-гідроксиметилфеніл, 4трифторметилфеніл, 4-ціанофеніл, 4-етоксифеніл, 4-диметиламінофеніл, біфеніл, 4-феноксифеніл, 4хлорметил, 4-метилсульфонілфеніл, 4гідроксифеніл, 4-фторфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 2,3-диметилфеніл, 2,5дихлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 3-гідрокси-4фенілфеніл, 3,5-бістрифторметилфеніл, 2гідрокси-5-фенілфеніл, 4-метил-3-нітрофеніл, 3,4метилендіоксофеніл, 3,5-диметилфеніл, 2,4диметоксифеніл, 2-етокси-6-метилфеніл, 3ізопропоксикарбоніл-2-метилфеніл, 3-фтор-4фенілфеніл, 4-формілфеніл, 2-карбокси-6метилфеніл, 3-форміл-2-метилфеніл, 3-гідрокси-6метилфеніл, 3-форміл-6-метилфеніл, 3-форміл-6гідроксифеніл, 3-форміл-6-метоксифеніл, 2-аміно6-метилфеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3-[(2,2,2трифтор-1-гідроксі)етил]феніл, 4-нітрофеніл, 2фтор-4-фенілфеніл, 2,4-диметоксифеніл, 4гідрокси-3-формілфеніл, 2-толіл-5-морфолінфеніл, 4-метоксифеніл, 3-гідроксіамінометилфеніл, 4фенілацетамід, 4-бензамід, 2,6-диметилфеніл, феноксифеніл, 2-метил-6-гідроксиметилфеніл, 2метил-5-гідроксиметилфеніл, 2-гідрокси-3фенілфеніл, нафтил або 4-етоксикарбонілфеніл. 22. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що R5 являє собою феніл, заміщений однією - трьома групами, незалежно вибраними з групи, яка включає: С1-4алкіл, С1-4алкокси, С1-4гідроксіалкіл, С14галогеналкіл, C 2-4алкеніл, (С 1-4алкіл)карбоніл, ціано, аміно, моно-(С1-4)алкіламіно, ді(С1-4)алкіламіно, форміл, (С1-4алкокси)карбоніл, галоген-(С1-4 алкокси)карбоніл, феніл, фенокси, феноксифеніл, біфеніл, галоген, С1-4галогеналкокси, карбокси, нітро, метилендіоксо (-O-СН2-O-), етилендіоксо, С14алкілсульфоніл, С 1-4алкілсульфініл, С 1-4алкілтіо, 7 80131 гідрокси, амінокарбоніл, моно(С1ді(С1-4алкіл)амінокарбоніл, 4алкіл)амінокарбоніл, галогенований С1-4гідроксіалкіл, карбоксі(С 1карбоксі(С1-4)алкокси, С14)алкоксі-(С 1-4)алкіл, 4алкілтіо(С 1-4)алкіл, де алкільна частина С 1-4 алкілтіо необов'язково заміщена однією або двома карбоксигрупами, фосфоно(С2-4)алкеніл, фосфоно(С14)алкіламіно, С 1-4галогеналкілсульфоніламіно, фосфоно(С 1-4)алкокси, С1-4алкілсульфоніламіно, карбоксі(С 1-4)алкіламіно, морфолініл(С 1-4)алкіл, морфолініл, морфолініл(С 1-4)алкіламінокарбоніл, піперазиніл(С 1-4)алкіл або піперазиніл, де або вказаний піперазиніл(С1-4)алкіл, або піперазиніл необов'язково N-заміщений метилом або етилом, форміламіно, морфолініл(С1-4)алкіламіно, необов'язково заміщений алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщену уреїдогрупу та необов'язково заміщену гуанідиногрупу, де вказана необов'язково заміщена алкілкарбоніламіногрупа має формулу -N(H)-C(O)-C(H)(W1)-Y1a-Х1-Y1b-Z 1, у якій: W1 являє собою водень або аміно; Y1a являє собою прямий ковалентний зв'язок або a, w - дирадикал С 1-10 прямого або розгалуженого алкану; X1 являє собою О або S, або прямий ковалентний зв'язок; Y1b являє собою a, w - дирадикал С1-10 прямого або розгалуженого алкану, необов'язково заміщеного карбоксигрупою або аміногрупою; та Z1 являє собою карбамоїл, карбокси, С1(С1-6алкокси)карбоніл, С26алкілсульфоніл, 6алканоїламіно, сульфо, фосфоно, феніл, аміносульфоніл, аміно, С1-6галогеналкілсульфоніламіно, форміламіно, С1-6алкіламіно, С1С1-6алкілсульфоніламіно 6алкіламіносульфоніл, або 2-оксогексагідротієно[3,4d]імідазол-6-іл-(С16алкіл)-карбоніламіно; або W1 являє собою водень та гр упа Y1a-X1-Y1b-Z1 являє собою водень, галоген, аміно або три-(С14алкіл)амоніо; за умови, що якщо Y1a являє собою прямий ковалентний зв'язок та Х являє собою О або S, тоді W1 являє собою водень; де вказана необов'язково заміщена уреїдогрупа має формулу -N(L1)-C(O)-N(L2)-Y2a-X2-Y2b-Z 2, у якій: L1 та L2 обидва являють собою водень, або L1 та L2 разом являють собою етилен або триметилен; Y2a являє собою прямий ковалентний зв'язок або a, w - дирадикал С 1-10 прямого або розгалуженого алкану; X2 являє собою О або S, або прямий ковалентний зв'язок; Y2b являє собою a, w - дирадикал С1-10 прямого або розгалуженого алкану, необов'язково заміщеного карбоксигрупою; та Z2 являє собою карбокси, (С1-6алкокси)карбоніл, фенокси, карбоксифенокси, С1-6алкілсульфоніл, феніл, бензилоксикарбоніламіно, аміно, С14алкіламіно, галогенфеніл, індоліл, дифенілметил, фенілсульфоніламіно, N'-(карбоксі(С 14)алкіл)уреїдо, тетразоліл, фосфоно або феніламіно; 8 або Y2a-X2-Y2b-Z2 являє собою С 1-4 алкілсульфоніл або -(CH2CH2-O-)m-(CH2)n-C(O)OR, в якому m являє собою ціле число від 2 до 6, n являє собою ціле число від 2 до 4, та R являє собою водень або С1-4алкіл; та де вказана необов'язково заміщена гуанідиногрупа має формулу -N(L3)-C(=NL4)-N(L5)-Z3, у якій: L3 являє собою водень або С 1-4алкіл; L4 та L5 обидва являють собою водень, або L4 та L5 разом являють собою етилен; та Z3 являє собою водень, С1-6алкіл, феніл(С 1-6)алкіл, карбоксі(С 1-6)алкіл, С1-4алкокси, (С1-4алкіл)карбоніл або С1-4алкілсульфоніл(С 1-6)алкіл. 23. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що R5 являє собою феніл, заміщений у 2'-положенні метилом та у 4'-положенні необов'язково заміщеною гуанідиногрупою. 24. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що R5 являє собою феніл, заміщений у 2'-положенні метилом, у 4'-положенні необов'язково заміщеною гуанідиногрупою та у 6'-положенні необов'язково заміщеною алкілкарбоніламіногрупою або необов'язково заміщеною уреїдогрупою. 25. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що R5 являє собою феніл, заміщений у 2'-положенні метилом та у 6'-положенні необов'язково заміщеною алкілкарбоніламіногрупою або необов'язково заміщеною уреїдогрупою. 26. Сполука за будь-яким з пп. 23-25, яка відрізняється тим, що R2, R3 та R4 являють собою водень. 27. Сполука за будь-яким з пп. 23-25, яка відрізняється тим, що R6 являє собою водень. 28. Сполука за будь-яким з пп. 23-25, яка відрізняється тим, що R7 являє собою водень. 29. Сполука за будь-яким з пп. 23-25, яка відрізняється тим, що Z являє собою -SO2-. 30. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що R5 має формулу IIА: R11 R12 R10 R8 R9 , ІІА у якій: R8 являє собою водень або метил; R9 являє собою водень, форміламіно або карбамоїл; R10 являє собою метокси, гідрокси, карбоксиметокси, фосфонометиламіно, трифторметансульфоніламіно, фосфонометокси, карбоксиметиламіно, аміно, хлор, фтор, 2-(морфолін-4-іл)-етиламіно, карбокси, карбамоїл, (1,2-дикарбоксіетил)сульфанілацетиламіно, карбоксиметоксіацетиламіно, 4-аміно-4-карбоксибутириламіно, 6-[5-(2оксогексагідротієно[3,4-d]імідазол-6-іл)пентаноїламіно]-гексаноїламіно, бромацетиламіно, 2-аміно-4-карбоксибутириламіно, триетиламоніоацетиламіно, 2-аміно-4метансульфонілбутириламіно, аміноацетиламіно, карбамоїлметилсульфанілацетиламіно, 3фосфонопропіоніламіно, уреїдо, N'-(5карбоксипентил)-уреїдо, N'-(5 9 80131 етоксикарбонілпентил)-уреїдо, N'-(3метансульфонілпропіл)-уреїдо, гуанідино, N'-(3фенілпропіл)-гуанідино, N'-(2-фeнілетил)гуанідино, N'-(3 -метилбутил)-гуанідино, N'ацетилгуанідино, N'-(4-метансульфонілбутил)гуанідино, N'-(3-метансульфонілпропіл)-гуанідино, N'-(6-метансульфонілгексил)-гуанідино, N'-(5метансульфонілпентил)-гуанідино, N'метоксигуанідино, N-метилгуанідино, N'гексилгуанідино, N'-(5-карбоксипентил)-гуанідино або 4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іламіно; R11 являє собою водень, 3-(морфолін-4-іл)пропіламінокарбоніл або карбоксиметоксиметил; та R12 являє собою карбоксиметоксиметил, 2карбоксіетоксиметил, нітро, аміно, метил, (1,2дикарбоксіетил)-сульфанілметил, 2-фосфоновініл, морфолін-4-ілметил, 4-метилпіперазин-1-ілметил, морфолін-4-іл, форміламіно, метансульфоніламіно, карбоксиметиламіно, 3-(морфолін-4-іл)пропіламінокарбоніл, хлор, ацетиламіно, карбамоїлметилсульфанілацетиламіно, (2-карбоксіетил)сульфанілацетиламіно, 4метансульфонілбутириламіно, (1,2дикарбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, метоксикарбонілметоксіацетиламіно, карбоксиметоксіацетиламіно, бромацетиламіно, 4карбоксибутириламіно, карбамоїлметоксіацетиламіно, (2-ацетиламіно-2-карбокси-1,1-диметилетил)сульфанілацетиламіно, (2-сульфоетил)сульфанілацетиламіно, (2-метоксикарбонілетил)сульфанілацетиламіно, (2-ацетиламіно-2карбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, метансульфонілацетиламіно, 6метансульфонілгексаноїламіно, 3метансульфонілпропіоніламіно, 2метансульфонілпропіоніламіно, бензилсульфанілацетиламіно, 4-аміносульфонілбутириламіно, 11аміноундеканоїламіно, 4-трифторметансульфоніламінобутириламіно, 5карбоксивалериламіно, карбоксіацетиламіно, 3карбоксипропіоніламіно, 11карбоксіундеканоїламіно, 5-метоксикарбонілвалериламіно, N'етоксикарбонілметилуреїдо, N'карбоксиметилуреїдо, N'-[5-(4-кapбoкcифeнoкcи)пeнтил]-ypeїдo, N'-(2-метансульфонілетил)-уреїдо, N'-(5-карбоксипентил)-уреїдо, N'-(2-[2-{2-(2карбоксіетоксі)-етоксі}-етоксі]-етоксіетил)-уреїдо, N'-метансульфонілуреїдо, N'-(4метансульфонілбутил)-уреїдо, N'-(3-фенілпропіл)уреїдо, N'-бензилуреїдо, N'-(1-карбокси-2фенілетил)-уреїдо, N'-(5-бензилоксикарбоніламіно5-карбоксипентил)-уреїдо, N'-(2-фенілетил)-уреїдо, N'-(5-аміно-5-карбоксипентил)-уреїдо, N'-[2-(4бpoмфeнiл)-eтил]-ypeїдo, N'-[2-(індол-3-іл)-етил]уреїдо, N'-(3,3-дифенілпропіл)-уреїдо, N'-(2фенілсульфоніламіноетил)-уреїдо, N'-(2метансульфоніламіноетил)-уреїдо, N'-[2-(N'карбоксиметилуреїдо)-етил]-уреїдо, N'-[2-(2Нтетразол-5-іл)-етил]-уреїдо, N'-[4-(2Н-тетразол-5іл)-бутил]-уреїдо, N'-[5-(2H-тетразол-5-іл)-пентил]уреїдо, N'-(5-фосфонопентил)-уреїдо, N'-(5етоксикарбонілпентил)-уреїдо, N'-(3метансульфонілпропіл)-уреїдо, N'-(2 10 феніламіноетил)-уреїдо або 2-оксоімідазолідин-1іл. 31. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що R5 являє собою тієніл, фураніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл або піразиніл, необов'язково заміщений одною або двома групами, незалежно вибраними з групи, що включає: С1С1-4алкокси, С1-4 гідроксіалкіл, С14алкіл, C2-4алкеніл, форміл, (С14галогеналкіл, 4алкокси)карбоніл, феніл, С 1-4алкілфеніл, фенокси, галоген, С1-4галогеналкокси, карбокси, гідрокси, нітро, аміно, С1-4алкілсульфоніл(С 1-4алкіл)уреїдо, сульфо(С 1-4)алкіл, триметилсиланіл(С 14)алкоксі(С 1-4)алкіл та С 1-4алкоксі(С 1-4)алкіл. 32. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що R5 являє собою тієн-3-іл, хінолін-7-іл, 3,5диметилізоксазол-4-іл, 5-хлортієн-2-іл, пірид-3-ил, піримідин-4-іл, хінолін-3-іл, бензотієн-2-іл, бензофуран-2-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, 4-метилпірид3-ил, 3-метилпірид-2-ил, 6-метилбензімідазол-5-іл, бензімідазол-6-іл, 1-метил-4-(2'метилфеніл)бензімідазол-6-іл, 2-метил-4-(2'метилфеніл)бензімідазол-6-іл, дибензофуран-2-іл, 2-метилімідазоліл, 6-етоксибензотіазоліл, 6метилпірид-3-ил, 6-хлорпірид-3-ил та 3-хлорпірид2-ил. 33. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що R5 являє собою 3-метил-5-нітропірид-2-ил, 5-аміно-3метилпірид-2-ил, 4-метилпіримідин-5-іл, 3метилпірид-2-ил, 2-хлорпірид-3-ил, 6-формілпірид2-ил, 3-метил-5-[N'-(3-метансульфонілпроп-1-іл)]уреїдопірид-2-ил, 3-метилпірид-4-ил, 3-аміно-5метилпірид-4-ил, 3-хлор-5-трифторметилпірид-2ил, 1Н-бензімідазол-2-іл, 1-метил-1Н-бензімідазол2-іл, 3-метил-3Н-імідазол-4-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1метил-1Н-імідазол-2-іл, 1-етил-1Н-бензімідазол-2іл, 2,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл, 1-(3-сульфопроп1-іл)-1Н-бензімідазол-2-іл, 3-метилпіразин-2-іл, 5метил-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1Нбензімідазол-4-іл, 5-метил-1Н-бензімідазол-4-іл, 1метил-1Н-бензімідазол-5-іл, 2-метоксиметил-6метил-1Н-бензімідазол-5-іл, 2,6-диметил-1Нбензімідазол-5-іл або 1,6-диметил-1Нбензімідазол-5-іл. 34. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що R5 являє собою -NRaRb, де Ra та Rb являють собою незалежно С 1-6алкіл, або Ra та Rb разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють кільце, вибране з групи, що включає: піперидиніл, піролдиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл та морфолініл, де зазначене кільце необов'язково заміщене одною або двома С 14алкільними групами. 35. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що R5 являє собою піперидин-1-іл або 4-метилпіперазин1-іл. 36. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R6 являє собою водень, метил, галоген, аміно, метокси, етокси, вінілокси, гідрокси або бензилокси. 37. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 являє собою бром, метилтіо, етилтіо або проп-2ен-1-ілтіо. 11 80131 38. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що R1 являє собою бром або метилтіо. 39. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що R1 являє собою метилтіо. 40. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Z являє собою SO2. 41. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Z являє собою SO. 42. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R2, R3 та R4 являють собою незалежно водень, С16алкіл, аміно, ціано, нітро, С 1-4алкокси або гідрокси. 43. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що R2, R3 та R4 всі являють собою водень. 44. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що R2, R3 та R4 являють собою незалежно водень, метил, етил, пропіл, н-бутил, гідрокси, метокси або етокси. 45. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R2, R3 та R4 являють собою -CO2Rw де Rw, в кожному випадку, являє собою переважно один з С 1-4алкілу, С4-7циклоалкілу або бензилу. 46. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що R2, R3 та R4 являють собою незалежно водень, метил, етил, пропіл, н-бутил, гідрокси, метокси, етокси, ціано, -СO2СН3, -СO2СН2СН3 або -СO2СН2СН2СН3. 47. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R7 являє собою водень. 48. Сполука, вибрана з групи, яка включає: 4-[4'-(N'-гексилгуанідино)-2'-метилбіфеніл-3сульфоніл]-5-метилсульфанілтіофен-2карбоксамідину трифторацетат; 4-{4'-[N'-(4-метансульфонілбутил)-гуанідино]-2'метилбіфеніл-3-сульфоніл}-5метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину трифторацетат; 4-{4'-[N'-(3-метансульфонілпропіл)-гуанідино]-2'метилбіфеніл-3-сульфоніл}-5метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину трифторацетат; 4-{4'-[N'-(6-метансульфонілгексил)-гуанідино]-2'метилбіфеніл-3-сульфоніл}-5метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину трифторацетат; 4-{4'-[N'-(5-метансульфонілпентил)-гуанідино]-2'метилбіфеніл-3-сульфоніл}-5метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину трифторацетат; 4-[4'-(N'-ацетилгуанідино)-2'-метилбіфеніл-3сульфоніл]-5-метилсульфанілтіофен-2карбоксамідину трифторацетат; 4-{4'-гуанідино-2'-[3-(4-метансульфонілбутил)уреїдо]-6'-метилбіфеніл-3-сульфоніл}-5метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину трифторацетат; 4-[4'-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іламіно)-2'метилбіфеніл-3-сульфоніл}-5метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину бістрифторацетат; 4-(4'-гуанідино-2'-метил-6'-нітробіфеніл-3сульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен-2карбоксамідину біс-трифторацетат; 12 4-(6'-аміно-4'-гуанідино-2'-метилбіфеніл-3сульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен-2карбоксамідину біс-трифторацетат; 3-{[3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3сульфоніл)-4-гуанідино-6-метилбіфеніл-2ілкарбамоїл]-метилсульфаніл}-пропіонової кислоти метиловий складний ефір біс-трифторацетат; 3-{[3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3сульфоніл)-4-гуанідино-6-метилбіфеніл-2ілкарбамоїл]-метилсульфаніл}-пропіонової кислоти біс-трифторацетат; 6-{3-[3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен3-сульфоніл)-4-гуанідинобіфеніл-2-іл]-уреїдо}гексанова кислота; N-[3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3сульфоніл)-4-гуанідино-6-метилбіфеніл-2-іл]-4метансульфонілбутираміду біс-трифторацетат; 5-[3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3сульфоніл)-4-гуанідино-6-метилбіфеніл-2ілкарбамоїл]-пентанової кислоти бістрифторацетат; 4-[2'-метил-4'-(N-метилгуанідино)-біфеніл-3сульфоніл]-5-метилсульфанілтіофен-2карбоксамідину біс-трифторацетат; 6-{N'-[3'-(5-карбамімідоїл-2метилсульфанілтіофен-3-сульфоніл)-2метилбіфеніл-4-іл]-гуанідино}-гексанова кислота;4-{2'-метил-4'-[N'-(3-фенілпропіл)-гуанідино]біфеніл-3-сульфоніл}-5-метилсульфанілтіофен-2карбоксамідину біс-трифторацетат; 4-[2'-метил-4'-(N'-фенетилгуанідино)-біфеніл-3сульфоніл]-5-метилсульфанілтіофен-2карбоксамідину біс-трифторацетат; 4-{2'-метил-4'-[N'-(3-метилбутил)-гуанідино]біфеніл-3-сульфоніл}-5-метилсульфанілтіофен-2карбоксамідину біс-трифторацетат; 4-(5-{3-[3'-(5-карбамімідоїл-2метилсульфанілтіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино6-метилбіфеніл-2-іл]-уреїдо}-пентилокси)бензойної кислоти біс-трифторацетат; 11-[3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3сульфоніл)-4-гуанідино-6-метилбіфеніл-2ілкарбамоїл]-ундеканової кислоти бістрифторацетат; 4-(4'-гуанідино-2'-метилбіфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину бістрифторацетат; 4-[2'-метил-4'-(N'-метоксилгуанідино)-біфеніл-3сульфоніл]-5-метилсульфанілтіофен-2карбоксамідину біс-трифторацетат; та їх фармацевтично прийнятні солі або їх проліки. 49. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-48 та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. 50. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за п. 19 та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. 51. Спосіб лікування симптомів гострого та хронічного захворювання, опосередкованого класичним шляхом каскаду комплементу, який відрізняється тим, що включає введення ссавцю, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-48. 13 80131 14 52. Спосіб лікування симптомів гострого та хронічного захворювання, опосередкованого класичним шляхом каскаду комплементу, який відрізняється тим, що включає введення ссавцю, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 19. 53. Спосіб за пп. 51 або 52, який відрізняється тим, що вказане гостре або хронічне захворювання являє собою запалення, ураження тканини або автоімунну хворобу. 54. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, який потребує лікування комплементопосередкованої хвороби, вибраної з групи, що включає запалення, ураження тканини та їх комбінацію. 55. Спосіб за п. 54, який відрізняється тим, що вказане запалення або ураження тканини з'являється після інсульту, інфаркту міокарда, геморагічного шоку або хірургічної операції, або їх комбінації. 56. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, який потребує лікування інтестинального запалення хвороби Крона, рестенозу або псоріазу. 57. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю перед, протягом або після трансплантації органа або трансплантата для зменшення відторгнення такого органа або трансплантата ссавцем. 58. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю перед, протягом або після (1) лікування вказаного ссавця з IL-2, (2) пересадки кісткового мозку у вказаного ссавця або (3) проявів панкреатиту у вказаного ссавця, у кількості, ефективній для зниження токсичності та побічних ефектів IL-2 лікування, пересадки кісткового мозку або панкреатиту. 59. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, у якого було діагностовано автоімунну хворобу. 60. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, у якого було діагностовано хворобу Аддісона, цукровий діабет Типу 1, тиреоїдит Хашимото, гломерулонефрит і шкірні ураження системного еритематозного вовчака, інші види гломерулонефриту, бульозний пемфігоїд, герпетиформний дерматит, синдром Гудпасчера, хворобу Грейва, бульбоспінальний параліч, резистентність до інсуліну, автоімунну гемолітичну анемію, автоімунну тромбоцитопенічну пурпур у, викликаний імунним комплексом васкуліт, гломерулонефрит, колагеновикликаний артрит типу II, ревматоїдний артрит та алергійний неврит. 61. Спосіб за п. 60, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, у якого було діагностовано бульбоспінальний параліч (MG), ревматоїдний артрит або системний еритематозний вовчак. 62. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, у якого було діагностовано нейродегенеративну хворобу. 63. Спосіб за п. 62, який відрізняється тим, що вказана нейродегенеративна хвороба являє собою розсіяний склероз (MS), синдром ГійєнаБарре (GBS) і синдром Міллера-Фішера (MFS), хворобу Альцгеймера (AD) або варіант хвороби Якоба-Крейтцфельдта (vCJD). 64. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, що страждає від симптомів респіраторного дистрес-синдрому дорослих. 65. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, щовказану сполуку вводять ссавцю при септичному шоку. 66. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, який потребує лікування спадкового ангіоневротичного набряку, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, загоєння рани, травми мозку, астми, гемодіалізу, інфекції, дерматозу, запальної хвороби кишок, остеопорозу, остеоартриту, термального ушкодження (опіки та відмороження), гемолітичної анемії або післянасосного синдрому при екстракорпоральному кровообігу. Даний винахід відноситься до області медичної хімії. Зокрема, винахід стосується нових ге тероциклічних амідинів та їх застосування для інгібування ферменту С1s, протеази в класичному шляху системи комплементу; та застосування цього інгібування для лікування або послаблення симптомів гострих або хронічних захворювань у ссавців. Імунна система тіла людини забезпечена декількома захисними механізмами для того, щоб реагувати на бактеріальну, вір усну, або паразитну інфекцію та ушкодження. Один з таких механізмів захисту включає систему комплементу. Комплемент складається зі складного ряду приблизно 30 плазменних і мембранних ферментних компонентів, багато з яких являють собою протеїнази. Після активації, ця система ферментів неспецифічно доповнює імунологічно специфічні ефекти антитіла, модулюючи імунну відповідь, розчиняючи цільові клітини, стимулюючи судинні й інші гладкі міоцити, полегшуючи транспортування імунних комплексів, виробляючи анафілатоксини, які ви 15 80131 кликають дегрануляцію мастоцитів і вивільнення гістаміну, стимулюючи хемотаксис (міграцію) лейкоцитів до області активності комплементу, активуючи В лімфоцити й макрофаги, і викликаючи фагоцитоз і лізис клітин [Eisen, Η.Ν., Immunology, Harper & Row Publishers, Inc., Hagerstown, Md., cтop.512 (1974); Roitt, І. та інші, Immunology, Gower Medical Publishing, London, New York, стор.7.1-7.14 (1985); Патент США №5,472,939 та 5,268,363]. Система комплементу функціонує як "каскад". Ферментні каскади ініціюються, коли активуються неактивні молекули прекурсору ферменту, через обмежений протеоліз, мембранозв’язаними ферментами. Малий фрагмент втрачається з прекурсору ферменту та виявляються мембранні місця зв’язування, які з’являються. Головний фрагмент тоді прикріплюється до мембрани як наступний функціонально активний фермент тоді комплементу. Так як кожен фермент здатний активувати багато прекурсорів ферменту, система формує посилюючий каскад, подібний до реакцій, що спостерігаються при згортанні крові й фібринолізі [Roitt, І. та інші, Immunology, Gower Medical Publishing, London, New York, стор.7.1-7.14 (1985)]. Протеїни системи комплементу формують два взаємозалежних ферментні каскади, що називаються класичний й альтернативний шляхи. Класичний шлях звичайно ініціюється комплексами антиген-антитіло, у той час як альтернативний шлях активується певними полісахаридами, що часто знаходять на поверхнях бактеріальних, вірусних, і паразитних клітин. Класичний шлях складається з компонентів С1-С9, у той час як альтернативний шлях складається з компонентів С 3-С9 (крім С4) і декількох факторів, таких як Фактор В, Фактор D, і Фактор Н. Послідовність подій, що включають класичний шлях комплементу складається із трьох стадій: розпізнавання, ферментативна активація, і дія на мембрану, що веде до смерті клітини. Перша фаза активації комплементу починається С1. С1 складається із трьох різних протеїнів: підгрупа розпізнавання, C1q, та субкомпоненти протеїнази серіну, С1r та С1s, які зв'язані разом в кальційзалежному те трамірному комплексі, C1r2s 2. Інтактний С1 комплекс необхідний для фізіологічної активації С1, щоб отримати результат. Активація відбувається, коли інтактний С1 комплекс прикріплюється до імуноглобуліну, що утворює комплекс з антигеном. Це прикріплення активує C1s, що згодом розщеплює як С4, так і С2 протеїни з утворенням С4а й C4b, так само як С2а й C2b. Фрагменти C4b і С2а поєднуються для сформування С3 конвертази, яка у свою чергу розщеплює С3 з утворенням С3а й C3b [Makrides, Pharmacol. Rev.50: 59-87 (1998); та Патент США №5,268,363]. Як класичні, так і альтернативні шляхи здатні до індивідуального стимулювання вироблення С3 конвертази з перетворенням С3 до С3b, генерування якої являє собою головний випадок шляху комплементу. С3b прикріплюється до С3b рецепторів, що присутні на нейтрофілах, еозинофілах, моноцитах і макрофагах, таким чином активуючи граничну літичну послідовність комплементу, С5-С9 [Roitt, І. 16 та інші, Immunology, Gower Medical Publishing, London, New York, стор.7.1-7.14 (1985)]. Комплемент призначений для боротьби проти інфекції та ушкодження; однак, цей той самий механізм, якщо невчасно активований, може викликати значне запалення й ушкодження тканини в результаті швидкої й агресивної активності ферменту. Комплемент-викликане запалення й ушкодження тканини задіюється в безлічі хворобливих станів, включаючи: кишкове запалення хвороби Крона, що характеризується лімфоїдною інфільтрацією одноядерних і поліморфноядерних лейкоцитів [Ahrenstedt та інші, New Engl. J. Med. 322: 1345-9 (1990)], термічне ушкодження (опіки, відмороження) [Gelfand та інші, J. Clin. Invest. 70: 1110 (1982); Demling та інші, Surgery 106: 52-9(1989)], гемодіаліз [Deppisch та інші, Kidney Inst. 37: 696706 (1990); Kojima та інші, Nippon Jenzo Gakkai Shi 31: 91-1 (1989)], після-насосний синдром при екстракорпоральному кровообігу [Chenoweth та інші, Complement. Inflamm. 5: 152-165 (1981); Chenoweth та інші, Complement 3: 152-165 (1986); Salama та інші, N. Engl. J. Med. 375:408-14 (1988)], та ішемія [Huang та інші, Science 285: 595 (1999); Naka та інші, Transplantation 64: 1248 (1997); Pemberton та інші, J. Immunol 150: 5104 (1993); Chavez-Cartaya та інші, Transplantation 59: 1047 (1995); Hill та інші, J. Immunol. 149: 1723 (1992); Weisman та інші, Science 249: 146 (1990)]. Повідомляють, що комплемент й лейкоцити залучаються в патогенез респіраторного дистрес-синдрому у дорослих [Zilow та інші, Сlіn. Ехр. Immunol. 79: 151-57 (1990); Langlois та інші, Heart Lung 18: 71-8.4 (1989)]. Припускають, що активація системи комплементу задіюється при розвиненні фатальних ускладнень при сепсисі [Hack та інші, Am. J. Med. 86: 20-26 (1989)] та спричиняє ураження тканини у тваринних моделей автоімунних хвороб, таких як васкуліт, викликаний імунним комплексом [Cochrane, Springer Seminar Immunopathol. 7: 263 (1984)], гломерулонефрит [Couser та інші, Kidney Inst. 29: 879 (1985)], колаген-викликаний артрит типу II [Watson & Townes, J. Exp. Med. 162: 1878 (1985)], та експериментальний алергійний неврит [Feasby та інші, Brain Res. 419:97 (1987)]. Система комплементу також задіюється при гіпергострому алотрансплантатному та гіпергострому ксенотрансплантатному відторгненні [Knechtle та інші, J. Heart Transplant 4(5): 541 (1985); Guttman, Transplantation 17: 383 (1974); Adachi та інші, Trans. Proc. 19(1): 1145 (1987)]. Активація комплементу в процесі імунотерапії з рекомбінантним IL-2, здається, викликає важку токсичність і побічні ефекти, що спостерігаються при IL-2 лікуванні [Thijs та інші, J. Immunol. 144: 2419 (1990)]. Фрагменти комплементу, викликані класичною частиною каскаду комплементу, як було знайдено, присутні в імунних комплексах, які утворюються проти місцевої тканини при автоімунних хворобах. Такі хвороби включають, але не обмежуються ними: тиреоідит Хашимото, гломерулонефрит та шкірні ураження системної еритематозної вовчанки, інші види гломерулонефриту, булезний пемфігоїд, герпетиформний дерматит, синдром Гудпасчера (Goodpasture's syndrome), хворобу Грейва 17 80131 (Graves' disease), бульбоспінальний параліч, резистентність до інсуліну, автоімунну гемолітичну анемію, автоімунну тромбоцитопенічну пурпуру, і ревматоїдний артрит [Biesecker та інші, J. Exp. Med. 154: 1779 (1981); Biesecker та інші, N. Engl. J. Med. 306: 264 (1982); Falk та інші, Сііп. Research 32: 503A (Abstract) (1984); Falk та інші, J. Clin. Invest. 72: 560 (1983); Dahl ma інші, J. In vest. Dermatol. 82: 132 (1984); Dahl та інші, Arch. Dermatol 121: 70 (1985); Sanders та інші, Clin. Research 33: 388A (Abstract) (1985); and U.S. Patent Nos. 5,268,363 та 4,722,890]. Сполуки, які сильно і селективно інгібують комплемент, будуть мати терапевтичні застосування при декількох гострих та хронічних імунологічних і неімунологічних захворюваннях, і ряді нейродегенеративних хвороб. Дані досліджень на людині та тваринах показують, що активація класичного шляху комплементу насамперед задіюється в нейродегенеративних хворобах центральної нервової системи (ЦНС). Автоімунні хвороби, при яких ці інгібітори каскадної системи комплементу будуть терапевтично корисні, включають бульбоспінальний параліч (MG), ревматоїдний артрит, та системну еритематозну вовчанку. Нейродегенеративні хвороби, при яких інгібітори каскадної системи комплементу будуть терапевтично корисні, включають деміелінізуюче захворювання розсіяного склерозу (MS), невропатії синдрому Гійєна-Барре (GBS) і синдром МіллераФішера (MFS), хворобу Альцгеймера (AD), і пріонзв'язану хворобу (варіант хвороби ЯкобаКрейтцфельдта). Інші хвороби і стани включають спадковий й придбаний ангіоневротичний набряк (при якому дефіцит у комплементному інгібіторному протеїні веде до активної витрати комплементу й повторних приступів небезпечного для життя ангіоневротичного набряку), септичний шок, пароксизмальну нічну гемоглобінурію, відторгнення органу (трансплантація), опіки (загоєння рани), мозкову травму, травму м'якої тканини, астму, накопичення тромбоцитів, гемодіаліз, ішемія-реперфузійне ушкодження, і обладнання екстрапульмонального кровообігу [Makrides, Pharmacol. Rev. 50: 59-87 (1998); Spiegel та інші, Strategies for Inhibition of Complement Activation in the Treatment of Neurodegenerative Diseases in: Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Wood (вид.), Humana Press, Inc., Totowa, NJ, Глава 5, стор.129176; та Патент США №4,916,219]. Багато стратегій було запропоновано для інгібування насамперед класичного шляху комплементу. Зусилля безпосередньо інгібувати активацію комплементу зосередили на хімічних сполуках, які інгібують компоненті комплементу такі як С1r і С1s. Малі пептидні інгібітори конвертаз, такі як С3 й С5 конвертази, були також описані [Liszewski та Atkinson, Exp. Opin. Invest. Drugs 7: 323-332 (1998)]. До сих пір, найкраще вивченим "дизайнерським" інгібітором комплементу для лікування захворювань ЦНС є розчинний рекомбінантний рецептор комплементу людини типу 1 (sCRl). Те, що sCRl є ефективним, доведено на тваринних моделях хвороб ЦНС і досліджується для використання 18 людиною [Fearon, Clin. Exp. Immunol. 86 (Доп.1): 43-46 (1991)]. Однак, є кілька недоліків використання sCRl при захворюваннях ЦНС: агент є дорогим, повинен застосовуватися системно, і має короткий період напіврозкладу in vivo. Наступне покоління інгібіторів комплементу, імовірно, повинно усунути багато із цих недоліків [Spiegel та інші, Strategies for Inhibition of Complement Acti vation in the Treatment of Neurodegenerative Diseases in: Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Wood (вид.), Humana Press, Inc., Totowa, NJ, частина 5, стор. 129-176]. Продовжує існувати потреба у непептидних сполуках, які є сильними інгібіторами комплементу, особливо С1s, і які мають більше біонакопичення і меншу кількість побічних ефектів, ніж інгібітори С1s, доступні у цей час. Відповідно, нові інгібітори С1s, що характеризуються сильною інгібіторною здатністю, є потенційно цінними терапевтичними засобами для ряду станів. Даний винахід забезпечує новий клас амідинів тієнілу. Аміди тієнілу Формули І інгібують фермент С1s, протеазу в класичному шляху системи комплементу, і таким чином, можуть використовуватися для лікування або послаблення симптомів комплемент-опосередкованих гострих або хронічних захворювань у ссавців. Таким чином, перший аспект даного винаходу спрямований на нові сполуки Формули І. У другому втіленні, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що включає сполуку Формули І та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Крім того, даний винахід забезпечує спосіб лікування гострих й хронічних захворювань, пов'язаних з активацією класичного шляху системи комплементу, застосовуючи до ссавця при потребі такого лікування терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І. Ці гострі й хронічні стани викликані, або повністю або частково, запаленням та ушкодженням тканини, що є результатом аномальної активації каскаду комплементу. В одному втіленні, сполуки Формули І можу застосовуватися до ссавця для лікування комплемент-опосередкованого запалення й ушкодження тканини. Приклади станів, які можуть лікуватися, включають кишкове запалення хвороби Крона, термічне ушкодження (опіки, відмороження), післянасосний синдром при екстракорпоральному кровообігу, і ішемії (інсульт, інфаркт міокарда, ішемічний коліт, геморрагічний шок, травма, післяопераційне ушкодження тканини та відстрочена або послаблена функція органу або трансплантата після пересаджування). Система комплементу активується при гіпергострій алотрансплантатній та гіпергострій ксенотрансплантатній реакції відторгнення, і при гострому гуморальному відторгнені, опосередкованому донор-специфічними антитілами. Таким чином, у ще одному втіленні, сполуки Формули І можуть застосовуватися до ссавця перед, протягом або після трансплантації органу або трансплантата для зниження реакції відторгнення такого органу або трансплантату ссавцем. Трансплантати мо 19 80131 жуть включати алотрансплантат або ксенотрансплантат. Активація комплементу протягом імунотерапії з рекомбінантним IL-2, здається, викликає синдром гострої судинної недостатності, що приводить до важкої токсичності й побічних ефектів, що спостерігаються при IL-2 лікуванні та інших станах, таких як трансплантація кісткового мозку й гострий панкреатит. В іншому втіленні даного винаходу, сполуку Формули І вводять ссавцю перед, протягом або після лікування вказаного ссавця з IL-2, трансплантації кісткового мозку, або початку панкреатиту, у кількості, ефективній для зниження синдрому судинної недостатності, що викликає токсичність і побічні ефекти, пов'язані з лікуванням або захворюваннями. В іншому втіленні, сполуки Формули І можуть застосовуватися до ссавця для лікування комплемент-опосередкованого ураження тканини, пов'язаного з автоімунними хворобами. Приклади автоімунних хвороб, які піддаються лікуванню відповідно до даного винаходу, включають тіреоідит Ха шимото, хворобу Аддісона, гломерулонефрит і шкірні ураження системної еритематозної вовчанки, інші види гломерулонефриту, булезний пемфігоїд, пемфігус, синдром Гудпасчера, хворобу Грейва, васкуліт, викликаний імунним комплексом, гемолітичну анемію, бульбоспінальний параліч, алергійний неврит, астенічний бульбарний параліч, цукровий діабет Типу І, автоімунну гемолітичну анемію, автоімунну тромбоцитопенічну пурпуру, колаген-викликаний артрит типу II, та ревматоїдний артрит. Автоімунні хвороби, що найбільше підходять для лікування інгібіторами даного винаходу включають бульбоспінальний параліч (MG), ревматоїдний артрит, та системну еритематозну вовчанку. Інше втілення даного винаходу спрямовано на застосування терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І до ссавця, якому був поставлений діагноз - нейродегенеративна хвороба. Нейродегенеративні хвороби, у яких інгібітори каскадної системи комплементу будуть терапевтично корисні, включають деміелінізуюче захворювання розсіяного склерозу (MS), невропатії синдрому Гійєна-Барре (GBS) і синдром Міллера-Фішера (MFS), хворобу Альцгеймера (AD), і варіант хвороби Якоба-Крейтцфельдта. В іншому втіленні, сполуки даного винаходу можуть застосовуватися до ссавця для лікування комплемент-опосередкованого ускладнення при сепсисі, або симптомів респіраторного дистрессиндрому дорослих. Інші хвороби й стани, які можуть лікуватися, включають спадковий й придбаний ангіоневротичний набряк, пароксизмальну нічну гемоглобінурію, травму мозку та травму інших м'яких тканин, астму і гемодіаліз. Сполуки Формули І можуть також використовуватись in vitro для зберігання органу та трансплантату людини, так само як і накопичення тромбоцитів. Сполуки, корисні в даному винаході, мають загальну Формулу І: 20 або їх сольват, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль; у яких: Ζ являє собою -S(O)- або -S(O2)-; R1 являє собою С1-4 алкіл, галоген, аміно, С1-6 алкілтіо, С2-6 алкенілтіо, С1-6 алкокси, трифторметил, метилсульфоніл, або бензилтіо; бажано галоген, С1-4 алкілтіо або С2-4 алкенілтіо; Аr являє собою феніл, нафтил, піридил, імідазоліл, тіазоліл, фураніл, тієніл, бензотіазоліл, піразоліл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензофураніл, індоліл, бензотіофеніл або бензо[с]хроменіл, кожен з яких необов'язково заміщений; R2, R3 та R4 являють собою незалежно водень, С1-4 алкіл, С6-10 арил, С1-4 гідроксіалкіл, С1-4 аміноалкіл, моно(С 1-4)алкіламіно(С 2-6)алкіл, ди(С14)алкіламіно(С 2-6)алкіл, карбокси(С 1-4)алкіл, ціано, аміно, нітро, С1-4 алкокси, або гідрокси, або CO2Rw, в якому Rw являє собою водень, гідрокси, С1-4 алкокси, ціано, С1-4 алкоксикарбоніл, С1-4 алкіл, С3-8 циклоалкіл, феніл, бензил, де Rd та Re являють собою незалежно водень, С С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл або феніл, Rf являє собою водень, С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл або феніл, Rg являє собою водень, С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл або феніл, та Rh являє собою С6-10 ар(С1-4)алкіл або С 1-6 алкіл; та R7 являє собою водень, хлор, фтор або аміно. Перша краща група сполук, що підпадає під обсяг даного винаходу, включає сполуки Формули І, в якій Аr являє собою нафтил або феніл, заміщений одною або двома групами: С1-6 алкіл, С1-6 алкокси, С2-6 алкеніл, галоген, гідрокси, феніл, фенокси, аміно або феніламіно. Кращі значення Аr в цьому аспекті винаходу включають 2-фенілфеніл, нафт-2-ил, 2-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 4хлорфеніл, 2-бромфеніл, 3,4-диметилфеніл, 3метоксифеніл, 3-бромфеніл, 4-етилфеніл, 4бромфеніл, 4-фенілфеніл, 3,4-диметоксифеніл, 2ізопропілфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 3-гідроксифеніл, 2-метил-5-трет-бутилфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 3бром-5-трет-бутоксифеніл, 3-бром-5гідроксифеніл, 3-бром-5-метоксифеніл, 3-бром-5вінілоксифеніл, 3-феноксифеніл, 5-бром-Зметилфеніл та 2-амінофеніл. Інша група сполук, що попадає в область даного винаходу, включає сполуки Формули І, у якій Аr являє собою феніл, заміщений одною або двома групами: С1-6 алкіл, С1-6 алкокси, С2-6 алкеніл, галоген, гідрокси, феніл, фенокси, аміно, феніламіно, гідрокситетрагідропіраніл, (С1-4алкокси) 21 80131 тетрагідропіраніл, гідроксипіперидиніл, гідрокси-N(С1-4алкіл)-піперидиніл, гідрокси-піридиніл-( С14)алкіл або (С 1-4алкокси)карбоніл(С 2-6)алкеніл. Додаткові кращі значення Аr в цьому аспекті винаходу включають 4-аміно-3-бромфеніл, 3-(4гідрокситетрагідропіран-4-іл)-феніл, 3-(4-гідрокси1-метилпіперидин-4-ил)-феніл, 3-(4-метокситетрагі дропіран-4-ил)-феніл, 3-(гідрокси-піридин-2-илметил)-феніл, 3-(1-етоксикарбоніл-пропен-2-іл)феніл, 3-хлор-4-фторфеніл та 3-йодфеніл. Інша група сполук, що попадає в область даного винаходу, включає сполуки Формули І, у якій Аr являє собою піридил, імідазоліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, бензотіазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, індоліл, бензімідазоліл або бензо[с]хроменіл, кожен з яких необов'язково заміщений однією або двома групами: С1-6алкіл, С1-6 алкокси, С2-6 алкеніл, галоген, гідрокси, аміно, феніл, фенокси або толіл. Кращі значення Аr в цьому аспекті винаходу включають пірид-2-ил, пірид-3-ил, імідазол-2-іл, 1-метилімідазол-2-іл, 2метилфуран-2-іл, тієн-2-іл, тіазол-2-іл, 4фенілтіазол-2-іл, 5-етоксибензотіазол-2-іл, бензімідазол-2-іл, 7-бром-1-метил-1Н-бензоімідазоліл, 4-бром-1-метил-1Н-бензоімідазоліл, 4-бром-2метил-1Н-бензоімідазоліл, 4-бром-1Нбензоімідазоліл, 6-бром-бензімідазоліл, пірол-2-іл, та піперидин-2-іл. Додатковим корисним значенням Аr в цьому аспекті винаходу є 6Нбензо[с]хромен-2-іл. Кращі значення Аr в цьому аспекті винаходу також включають ті сполуки Формули ІА: N Ry Rz Rx , ІА у якій: Rx являє собою галоген, або феніл, заміщений одною або двома групами С 1-6 алкіл або (С1-4 алкіл)окси(С 1-4)алкіл, у якому одна з С1-4 алкільних частин необов'язково заміщена на карбокси; Ry являє собою водень, аміно, галоген, фенокси або С1-6алкіламіно, у якому алкільна частина необов'язково заміщена на одну з груп: феніл, піридил, тетрагідрофураніл, імідазоліл, морфолініл, (С1-4 галогеналкіл)-піридил, сульфонамідофеніл, гідрокси, (С1-4 алкіл)-тієніл або амінопіримідиніл; і Rz являє собою водень, галоген або С1-4 алкіл. Кращі значення Rx включають 2-метилфеніл, 2-карбоксиметоксиметил-6-метилфеніл та бром. Кращі значення Ry включають водень, хлор, аміно, фенокси, бензиламіно, ізопропіламіно, пірид-3-илметиламіно, пірид-4-илметиламіно, пірид2-илметиламіно, тетрагідрофуран-2-ілметиламіно, 3-(імідазол-1-іл)-пропіламіно, 2-метил-2(морфолін-4-іл)-пропіламіно, 6-трифторметилпірид-3-илметиламіно, 2-(3Н-імідазол-1-іл)етиламіно, 4-сульфамоїлбензиламіно, 2,2диметил-3-гідроксипропіламіно, 3-метилтієн-2ілметиламіно та 4-амінопіримідин-5-ілметиламіно. Кращі значення Rz включають водень, метил або етил. 22 Кращі значення Rx включають бром. Кращі значення Ry включають необов'язково заміщений С1-6 алкіламіно. Кращі значення Rz включають водень. Кращі значення Аr в цьому аспекті винаходу також включають ті сполуки Формули IB: у якій: R13 та R14 являють собою незалежно водень, галоген або С1-4 алкіл; R15 являє собою водень, галоген або толіл; R17 являє собою водень або С1-4 алкіл; і одна з груп R16 та R18 являє собою електронну пару та др уга являє собою водень, С1-4 алкіл, С2-6 алкеніл, циклопропілметил, феніл, бензил, 1фенілетил, піридилметил або ізоксазолілметил, необов'язково заміщений одною або двома метильними групами, де вказаний бензил незаміщений або заміщений однією або двома групами: галоген, нітро, аміно або (2-карбоксіетил)сульфанілацетиламіно. Кращі значення R13 та R14 включають водень, метил та етил. Кращі значення R15 включають водень, бром, хлор та о-толіл. Кращі значення R17 включають водень, метил та етил. Кращі значення R16 та R18, інші ніж електронна пара, включають водень, метил, циклопропілметил, аліл, 3-метилбут-2-еніл, пірид-2-илметил, 3,5диметилізоксазол-4-ілметил, феніл, 1-фенілетил, бензил, 2,6-дихлорбензил, 2,5-дифторбензил, 2,6дифторбензил, 2-фтор-5-нітробензил, 2-фтор-4нітробензил, 2-фтор-5-амінобензил та 5-[(2карбоксіетил)-сульфанілацетиламіно]-2фторбензил. Кращі значення R13 включають водень. Кращі значення R14 включають водень. Кращі значення R15 включають бром та хлор. Більш кращим значенням є бром. Кращі значення R17 включають водень. Кращі значення R16 та R18, інші ніж електронна пара, включають водень, феніл, 1фенілетил, бензил та бензил, заміщений одною або двома групами, краще двома групами галогену, аміно або нітро. Більш кращими значеннями є бензил та бензил, заміщений двома групами фтору, хлор у, аміно або нітро. В ще одному аспекті винаходу, Аr являє собою заміщену фенільну групу, що має необхідний замісник в 3-положенні фенільного кільця та необов'язковий замісник в одному з положень фенільного кільця, що залишилися. Таким чином, цей аспект винаходу відноситься до сполук загальної Формули II: 23 80131 або їх сольвату, гідрату або фармацевтично прийнятної солі; у яких: R1, R2, R3 , R4, R7 та Ζ приймають значення, які вказані вище, та R5 являє собою феніл, нафтил, тієніл, фураніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, бензотієніл, бензофураніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, піразиніл, піперидиніл або піперазиніл, кожен з яких необов'язково заміщений; та R6 являє собою водень, С1-4 алкіл, гідрокси, С1алкокси, С2-4 алкенілокси, фенокси, бензилокси, 4 галоген, аміно або нітро. В одному втіленні R5 являє собою нафтил, феніл або феніл, заміщений від однієї до п'яти групами, переважно однією або двома групами, незалежно вибраними з групи, що включає: С1-4 алкіл, С1-4 алкокси, С1-4 гідроксіалкіл, С1-4 галогеналкіл, С2-4 алкеніл, (С1-4 алкіл)карбоніл, ціано, аміно, моно(С1-4)алкіламіно, ди( С1-4)алкіламіно, форміл, (С1-4 алкокси)карбоніл, галогенам алкокси)карбоніл, феніл, фенокси, феноксифеніл, біфеніл, галоген, С1-4 галогеналкокси, карбокси, нітро, метилендіоксо (-О-СН2-О-), етилендіоксо, С1-4 алкілсульфоніл, С1-4 алкілсульфініл, С1-4 алкілтіо, гідрокси, амінокарбоніл, моно(С1ди(С1-4алкіл)амінокарбоніл 4алкіл)амінокарбоніл, та галогенований С1-4 гідроксіалкіл. Кращі значення R5 в цьому втіленні включають феніл, 2-метоксифеніл, 2-метилфеніл, 2вінілфеніл, 2-гідроксиметилфеніл, 2-(1гідроксіетил)феніл, 2-трифторметилфеніл, 2формілфеніл, 2-гідроксифеніл, 2-хлорметилфеніл, 2-аміно, 2-хлорфеніл, 3-метоксифеніл, 3метилфеніл, 3-формілфеніл, 3гідроксиметилфеніл, 3-амінофеніл, 3ізопропілфеніл, 3-етоксифеніл, 3етоксикарбонілфеніл, 3-метилкарбонілфеніл, 3карбоксифеніл, 3-гідроксифеніл, 3-нітрофеніл, 3диметиламінокарбонілфеніл, 3трифторметилфеніл, 3трифторметоксикарбонілфеніл, 4-вінілфеніл, 4трифторметоксифеніл, 4-метоксикарбонілфеніл, 4метилфеніл, 4-гідроксиметилфеніл, 4трифторметилфеніл, 4-ціанофеніл, 4-етоксифеніл, 4-диметиламінофеніл, біфеніл, 4-феноксифеніл, 4хлорметил, 4-метилсульфоніл)феніл, 4гідроксифеніл, 4-фторфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 2,3-диметилфеніл, 2,5дихлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 3-гідрокси-4фенілфеніл, 3,5-бістрифторметилфеніл, 2гідрокси-5-фенілфеніл, 4-метил-3-нітрофеніл, 3,4метилендіоксофеніл, 3,5-диметилфеніл, 2,4диметоксифеніл, 2-етокси-6-метилфеніл, 3ізопропоксикарбоніл-2-метилфеніл, 3-фтор-4фенілфеніл, 4-формілфеніл, 2-карбокси-6метилфеніл, 3-форміл-2-метилфеніл, 3-гідрокси-6метилфеніл, 3-форміл-6-метилфеніл, 3-форміл-6гідроксифеніл, 3-форміл-6-метоксифеніл, 2-аміно6-метилфеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3-[(2,2,2 24 трифтор-1-гідрокси)етил]феніл, 4-нітрофеніл, 2фтор-4-фенілфеніл, 2,4-диметоксифеніл, 4гідрокси-3-формілфеніл, 2-толіл-5-морфолінфеніл, 4-метоксифеніл, 3-гідроксиамінометил феніл, 4феніл-ацетамід, 4-бензамід, 2,6-диметилфеніл, феноксифеніл, 2-метил-6-гідроксиметилфеніл, 2метил-5-гідроксиметил феніл, 2-гідрокси-3фенілфеніл, нафтил та 4-етоксикарбоніл феніл. Додатковим корисним значенням R5 є 6-метил-3,4метилендіоксофеніл. В іншому втіленні R5 являє собою феніл, заміщений від однієї до трьох групами, незалежно вибраними з групи, що включає: С 1-4 алкіл, С14алкокси, С 1-4 гідроксіалкіл, С 1-4 галогєналкіл, С 2-4 алкєніл, (С1-4 алкіл)карбоніл, ціано, аміно, моно(С1-4)алкіламіно, ди(С1-4)алкіламіно, форміл, (С1-4 алкокси)карбоніл, галогенам алкокси)карбоніл, феніл, фенокси, феноксифеніл, біфеніл, галоген, С1-4 галогеналкокси, карбокси, нітро, метилендіоксо (-О-СН2-О-), етилендіоксо, С1-4 алкілсульфоніл, С1-4 алкілсульфініл, С1-4 алкілтіо, гідрокси, амінокарбоніл, моно(С1-4алкіл)амінокарбоніл, ди(С14алкіл)амінокарбоніл, галогенований С 1-4 гідроксіалкіл, карбокси(С 1-4)алкокси-(С1-4)алкіл, карбокси(С1-4)алкокси, С1-4алкілтіо(С 1-4)алкіл, у якому алкільна частина С 1-4-алкілтіо необов'язково заміщена на одну або дві карбокси групи, фосфоно(С1фосфоно(С 1-4)алкіламіно, С14)алкеніл, фосфоно(С14галогеналкілсульфоніламіно, 4)алкокси, С 1-4 алкілсульфоніламіно, карбокси(С 14)алкіламіно, морфолініл(С 1-4)алкіл, морфолініл, морфолініл(С 1-4)алкіламінокарбоніл, піперазиніл(С1-4)алкіл або піперазиніл, де або вказаний піперазиніл(С 1-4)алкіл або піперазиніл необов'язково N-заміщений на метил або етил, форміламіно, морфолініл(С1-4)алкіламіно, необов'язково заміщений алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщену уреїдо гр упу та необов'язково заміщену гуанідино групу. Придатні необов'язково заміщені алкілкарбоніламіногрупи мають формулу -N(H)-C(O)C(H)(W1)-Y1a-X1-Y1b-Z1 , у якій: W1 являє собою водень або аміно; Y1a являє собою прямий ковалентний зв'язок або α,ω-дирадикал С1-10 прямого або розгалуженого алкану; X1 являє собою О або S, або прямий ковалентний зв'язок; Υ являє собою α,ω-дирадикал С 1-10 прямого або розгалуженого алкану, необов'язково заміщеного карбокси групою або аміногрупою; та Ζ1 являє собою карбамоїл, карбокси, С1-6 алкілсульфоніл, (С1-6 алкокси)карбоніл, С2-6 алканоїламіно, сульфо, фосфоно, феніл, аміносульфоніл, аміно, С1-6 галогенАлкілсульфоніламіно, форміламіно, С1-6 алкіламіно, С1-6 алкіламіносульфоніл, С1або 2-oкco-гeкcaгiдpo6алкілсульфоніламіно тiєнo[3,4-d]iмiдaзoл-6-iл-(С1-4 алкіл)-карбоніл-аміно; або, W1 являє собою водень та група Y'Vx'-Y^Z1 являє собою водень, галоген, аміно або три-(С14 алкіл)амоніо; при умові, що якщо Y1a являє собою прямий ковалентний зв'язок та X являє собою О або S, тоді W1 являє собою водень. 25 80131 Придатні необов'язково заміщені уреїдо групи мають формулу -N(L1)-C(O)-N(L2)-Y2a-X2-Y2b-Z 2, у якій: L1 та L2 обидва являють собою водень, або L1 та L2 разом являють собою етилен або триметилен; Y2a являє собою прямий ковалентний зв'язок або α,ω-дирадикал С1-10 прямого або розгалуженого алкану; X2 являє собою О або S, або прямий ковалентний зв'язок; Y2b являє собою α,ω-дирадикал С 1-10 прямого або розгалуженого алкану, необов'язково заміщеного карбокси групою; та Z2 являє собою карбокси, (С1-6 алкокси)карбоніл, фенокси, карбоксифенокси, С1-6 алкілсульфоніл, феніл, бензилоксикарбоніламіно, аміно, С1-4 алкіламіно, галогенфеніл, індоліл, дифенілметил, фенілсульфоніламіно, N'(карбокси(С 1-4)алкіл)уреїдо, тетразоліл, фосфоно або феніламіно; або, Υ2а-Х-Υ-Ζ являє собою С 1-4 алкілсульфоніл або -(CH2CH2-O-)m-(CH2)n-C(O)OR, в якому m являє собою ціле число від 2 до 6, n являє собою ціле число від 2 до 4, та R являє собою водень або С1-4 алкіл. Придатні необов'язково заміщені гуанідино групи мають формулу -N(L3)-C(=NL 4)-N(L5)-Z3, у якій: L3 являє собою водень або С 1-4 алкіл; L4 та L5 обидва являють собою водень, або L4 та L5 разом являють собою етилен; та Z3 являє собою водень, С1-6 алкіл, феніл(С 1)алкіл, карбокси(С 1-6)алкіл, С1-4 алкокси, (С1-4 ал6 кіл)карбоніл або С1-4алкілсульфоніл(С 1-6)алкіл. Одна група кращих сполук в цьому втіленні включає ті сполуки, у яких R5 являє собою феніл, заміщений у 2'-положенні на метил та у 4'положенні на необов'язково заміщену гуанідино груп у. Більш краща група сполук в цьому втіленні включає ті сполуки, у яких R5 являє собою феніл, заміщений у 2'-положенні на метил, у 4'-положенні на необов'язково заміщену гуанідино групу та у 6'положенні на необов'язково заміщену алкілкарбоніламіно або необов'язково заміщену уреїдо гр упу. Інша група кращих сполук в цьому втіленні включає ті сполуки, у яких R5 являє собою феніл, заміщений у 2'-положенні на метил та у 6'-положенні на необов'язково заміщену алкілкарбоніламіно або необов'язково заміщену уреїдо грyп y. В ци х кращи х гр упах, R1 являє собою переважно метилтіо, R2, R3, R4, R 6 та R 7 являють собою переважно водень, та Ζ являє собою переважно -SO2-. Кращі значення R5 в цьому втіленні також включають ті сполуки Формули IIА: R11 R12 R10 R8 R9 , ІІА у якій: R8 являє собою водень або метил; 26 R9 являє собою водень, форміламіно або карбамоїл; R10 являє собою метокси, гідрокси, карбоксиметокси, фосфонометиламіно, трифторметансульфоніламіно, фосфонометокси, карбоксиметиламіно, аміно, хлор, фтор, 2-(морфолін-4-ил)етиламіно, карбокси, карбамоїл, (1,2дикарбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, карбоксиметоксіацетиламіно, 4-аміно-4карбоксибутириламіно, 6-[5-(2-оксо-гексагідротієно[3,4-d]імідазол-6-ил)-пентаноїламіно]гексаноїламіно, бромацетиламіно, 2-аміно-4карбоксибутириламіно, триетиламоніоацетиламіно, 2-аміно-4-метансульфонілбутириламіно, аміноацетиламіно, карбамоїлметилсульфанілацетиламіно, 3-фосфонопропіоніламіно, уреїдо, N'-(5кapбoкcипeнтил)-ypeїдo, N'-(5етоксикарбонілпентил)-уреїдо, N'-(3метансульфонілпропіл)-уреїдо, гуанідино, N'-(3фенілпропіл)-гуанідино, N'-(2-фенілетил)гуанідино, N'-(3-метилбутил)-гуанідино, N'ацетилгуанідино, N'-(4-метансульфонілбутил)гуанідино, N'-(3-метансульфонілпропіл)-гуанідино, N'-(6-метансульфонілгексил)-гуанідино, N'-(5метансульфонілпентил)-гуанідино, N'метоксигуанідино, N'-метилгуанідино, N'гексилгуанідино, N'-(5-карбоксипентил)-гуанідино або 4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іламіно; R11 являє собою водень, 3-(морфолін-4-іл)пропіламінокарбоніл або карбоксиметоксиметил; та R12 являє собою карбоксиметоксиметил, 2карбоксіетоксиметил, нітро, аміно, метил, (1,2дикарбоксіетил)-сульфанілметил, 2-фосфоновініл, морфолін-4-илметил, 4-метилпіперазин-1-ілметил, морфолін-4-іл, форміламіно, метансульфоніламіно, карбоксиметиламіно, 3-(морфолін-4-іл)пропіламінокарбоніл, хлор, ацетиламіно, карбамоїлметилсульфанілацетиламіно, (2-карбоксіетил)сульфанілацетиламіно, 4метансульфонілбутириламіно, (1,2дикарбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, метоксикарбонілметоксіацетиламіно, карбоксиметоксіацетиламіно, бромацетиламіно, 4карбоксибутириламіно, карбамоїлметоксіацетиламіно, (2-ацетиламіно-2-карбокси-1,1-диметилетил)сульфанілацетиламіно, (2-сульфоетил)сульфанілацетиламіно, (2-метоксикарбонілетил)сульфанілацетиламіно, (2-ацетиламіно-2карбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, метансульфонілацетиламіно, 6метансульфонілгексаноїламіно, 3метансульфонілпропіоніламіно, 2метансульфонілпропіоніламіно, бензилсульфанілацетиламіно, 4-аміносульфонілбутириламіно, 11аміноундеканоїламіно, 4трифторметансульфоніламінобутириламіно, 5карбоксивалеріламіно, карбоксіацетиламіно, 3карбоксипропіоніламіно, 11карбоксиундеканоїламіно, 5метоксикарбонілвалеріламіно, N'етоксикарбонілметилуреїдо, N'карбоксиметилуреїдо, N'-[5-(4-карбоксифенокси)пентил]-уреїдо, N'-(2-метансульфоншетил)-уреїдо, N'-(5-карбоксипентил)-уреїдо, N'-(2-[2-{2-(2 27 80131 карбоксіетокси)-етокси}-етокси]-етоксіетил)-уреїдо, N'-метансульфонілуреїдо, N'-(4метансульфонілбутил)-уреїдо, N'-(3-фенілпропіл)уреїдо, N'-бензилуреїдо, N'-(1-карбокси-2фенілетил)-уреїдо, N'-(5-бензилоксикарбоніламіно5-карбоксипентил)-уреїдо, N'-(2-фенілетил)-уреїдо, N'-(5-аміно-5-карбоксипентил)-уреїдо, N'-[2-(4бpoмфeнiл)-eтил]-ypeїдo, N'-[2-(індол-3-ил)-етил]уреїдо, N'-(3,3-дифеніл пропіл)-уреїдо, N'-(2фенілсульфоніламіноетил)-уреїдо, N'-(2метансульфоніламіноетил)-уреїдо, N'-[2-(N'карбоксиметилуреїдо)-етил]-уреїдо, N'-[2-(2Hтетразол-5-іл)-етил]-уреїдо, N'-[4-(2Н-тетразол-5іл)-бутил]-уреїдо, N'-[5-(2Н-тетразол-5-іл)-пентил]уреїдр, N'-(5-фосфонопентил)-уреїдо, N'-(5етоксикарбонілпентил)-уреїдо, N'-(3метансульфонілпропіл)-уреїдо, N'-(2феніламіноетил)-уреїдо або 2-оксо-імідазолідин-1іл. Одна краща група сполук в цьому втіленні включає ті сполуки, у яких R8 являє собою метил, та R9 та R11 обидва являють собою водень. Інша краща група сполук в цьому втіленні включає ті сполуки, у яких R8 являє собою метил, та R9, R11 та R12 всі являють собою водень. Інша краща група сполук в цьому втіленні включає ті сполуки, у яких R8 являє собою метил, та R9, R10 та R11 всі являють собою водень. В додатковому втіленні, R5 являє собою тієніл, фураніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл або піразиніл, необов'язково заміщений одною або двома групами, незалежно вибраними з групи, що включає: С1-4 алкіл, С1-4 алкокси, С1-4 гідроксіалкіл, С1-4 галогеналкіл, С1-4 алкеніл, форміл, (С1-4 алкокси)карбоніл, феніл, С1-4 алкілфеніл, фенокси, галоген, С1-4 галогеналкокси, карбокси, гідрокси, нітро, аміно, С1-4 алкілсульфоніл(С 1сульфо(С1-4)алкіл, триметилсила4алкіл)уреїдо, ніл(С1-4)алкокси(С 1-4)алкіл та С1-4алкокси(С 14)алкіл. Коли R5 являє собою гетероарильну гр упу, корисні значення включають тієн-3-іл, хінолін-7-іл, 3,5-диметилізоксазол-4-іл, 5-хлортієн-2-іл, пірид-3ил, піримідин-4-іл, хінолін-3-іл, бензотієн-2-іл, бензофуран-2-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, 4метилпірид-3-ил, 3-метилпірид-2-ил, 6метилбензімідазол-5-іл, бензімідазол-6-іл, 1метил-4-(2'-метилфеніл)бензімідазол-6-іл, 2метил-4-(2'-метилфеніл)бензімідазол-6-іл, дибензофуран-2-іл, 2-метилімідазоліл, 6-етоксибензотіазоліл, 6-метилпірид-З-ил, 6-хлорпірид-Зил, та 3-хлорпірид-2-ил. Коли R5 являє собою гетероарильну гр упу, корисні значення також включають 3-метил-5нітропірид-2-ил, 5-аміно-3-метилпірид-2-ил, 4метилпіримідин-5-іл, 3-метилпірид-2-ил, 2хлорпірид-3-ил, 6-формілпірид-2-ил, 3-метил-5-[N'(3-метансульфонілпроп-1-іл)]-уреїдопірид-2-ил, 3метил-пірид-4-ил, 3-аміно-5-метил-пірид-4-ил, 3хлор-5-трифторметилпірид-2-ил, 1Н-бензімідазол2-іл, 1-метил-1Н-бензімідазол-2-іл, 3-метил-3Німідазол-4-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1-метил-1Німідазол-2-іл, 1-етил-1Н-бензімідазол-2-іл, 2,5 28 диметил-1Н-імідазол-4-іл, 1-(3-сульфопроп-1-іл)1Н-бензімідазол-2-іл, 3-метилпіразин-2-іл, 5метил-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Нбензімідазол-4-іл, 5-метил-1Н-бензімідазол-4-іл, 1метил-1Н-бензімідазол-5-іл, 2-метоксиметил-6метил-1Н-бензімідазол-5-іл, 2,6-диметил-1Нбензімідазол-5-іл та 1,6-диметил-1Н-бензімідазол5-іл. В додатковому втіленні, R5 являє собою a b NR R , у якому Ra та Rb являють собою незалежно С1-6 алкіл, або Ra та Rb разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені утворюють кільце, вибране з групи, що включає: піперидиніл, піролдиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл та морфолініл, де зазначене кільце необов'язково заміщене одною або двома С 1-4 алкільними групами. В цьому втіленні, кращі значення R5 включають піперидин-1-іл та 4-метилпіперазин-1-іл. Кращі значення R включають водень, метил, галоген, аміно, метокси, етокси, вінілокси, гідрокси та бензилокси. Для кожного втілення, зазначеного вище, кращі значення R1 включають бром, метилтіо, етилтіо або проп-2-ен-1-ілтіо, більш переважно бром або метилтіо, найбільш переважно метилтіо. Одним з корисних значень Ζ є SO2. Додатковим значенням Ζ є SO. Кращі значення R2, R3 та R4 являють собою незалежно водень, С1-6 алкіл, аміно, ціано, С1-4 алкокси або гідрокси, та всі являють собою переважно водень. Кращі значення R2, R3 та R4 включають водень, метил, етил, пропіл, н-бутил, гідрокси, метокси та етокси. Додаткові кращі значення R2, R3 та R4 в Формулі І також включають проліки, такі як -CO2Rw, де Rw, в кожному випадку, являє собою переважно одну з груп: Си алкіл, С4-7 циклоалкіл або бензил. Придатні значення R2, R3 та R4 включають водень, метил, етил, пропіл, н-бутил, гідрокси, метокси, етокси, ціано, -СО2СН3, -СО2СН2СН3 та СО2СН2СН2СН3. Також придатними для R2, R3 та R4 є гр упи CO2Rw, де Rw являє собою одну з у яких R d-Rh приймають значення, які вказані вище. Коли R2, R3 та R4 являють собою -CO2R w, де Rw являє собою одну з цих частин, отримувані сполуки являють собою проліки, що мають бажану композицію та характеристики біонакопичення. Кращими значеннями для кожного з Rd, Re та Rg є водень, кращим Rf є метил, та кращі значення для R включають бензил та трет-бутил. Особливі сполуки для використання в способі винаходу включають сполуки, описані в Прикладах, такі як наступні: 4-(4'-пдрокси-[1,1';3',1'']терфеніл-3"сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-метоксиметокси-[1,1';3',1'']терфеніл-3сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 29 3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти ізопропіловий складний ефір трифторацетат, 3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-карбонової кислоти трифторацетат, 4-(6'-гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-форміл-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(5'-гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 4-(5'-форміл-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-[3-(4-метил-піридин-3-ил)-бензолсульфоніл]5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-[3-(2-хлор-піридин-3-ил)-бензолсульфоніл]-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-[3-(3-метил-піридин-2-ил)-бензолсульфоніл]5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину бістрифторацетат, 4-(3-алілокси-5-бром-бензолсульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-бром-5-метокси-бензолсульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(5-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(5-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид, 4-(5-алілокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(5-бензилокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид, 4-(2'-хлор-5-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-хлор-5-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-бром-4-(3'-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-аміно-4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-хлор-4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 5-бром-4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 80131 30 4-(3'-форміл-4'-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, {[4-(3-бром-бензолсульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-ил]-імінометил}карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір, 5-метилсульфаніл-4-[3'-(2,2,2-трифтор-1гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл]-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-[3'-(2,2,2-трифторацетил)-біфеніл-3-сульфоніл]-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 4-[3-(6-метил-ЗН-бензоімідазол-5-ил)бензолсульфоніл]-5-метилсульфаніл-тіофен-2карбоксамідин-біс-трифторацетат, N-гідрокси-4-[3-(6-метил-ЗН-бензоімідазол-5ил)-бензолсульфоніл]-5-метилсульфаніл-тіофен-2арбоксамідину трифторацетат, 4-[2'-(1-гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл]-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-[4'-(1-гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл]-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 3'-(5-карбамімідаїл-2-метилсульфаніл-тіофен3-сульфоніл)-біфеніл-3-карбонової кислоти трифторацетат, 4-(5'-форміл-2'-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(5'-форміл-2'-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, N-[3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-3-ил]-формімідинової кислоти трифторацетат, 4-(3'-форміламіно-біфеніл-3-сульфоніл)-5метил-сульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4-трет-бутил-бензолсульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(1-метил-1Н-імідазол-2-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3,5-дихлор-бензолсульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-бром-4-(2-метокси-бензолсульфоніл)тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(нафтален-2-сульфоніл)тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2',4'-диметокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4'-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 31 4-(3',4'-диметокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3',5'-дихлор-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2',5'-дихлор-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3',5'-біс-трифторметил-біфеніл-3сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-бензофуран-2-ил-бензолсульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-бензо[b]тіофен-2-ил-бензолсульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4'-метил-3'-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4'-хлор-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(4'-трифторметилбіфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(4'-трифторметоксибіфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(4'-фенокси-біфеніл-3сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-{іміно-[4-(4'метансульфоніл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2іл]-метил}-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір, 4-(3-бензо[1,3]діоксол-5-іл-бензолсульфоніл)5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3-хінолін-7-ілбензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсул ьфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-аміно-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3'-трифторметилбіфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 80131 32 4-(3'-гідроксиметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-([1,1';3',1"]терфеніл-3сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-дибензофуран-4-ил-бензолсульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(2'-трифторметилбіфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-гідроксиметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-хлор-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3-піридин-3-илбензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3-піримідин-5-илбензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-фуран-3-іл-бензолсульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3-хінолін-3-ілбензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен3-сульфоніл)-біфеніл-4-карбонової кислоти метиловий складний ефір, 4-(3',5'-диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-фуран-2-ил-бензолсульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3-тіофен-3-ілбензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3'-нітро-біфеніл-3сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4'-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4'-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4'-фтор-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-фтор-[1,1';4',1"]терфеніл-3"-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4'-гідроксиметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4'-ціано-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 33 80131 4-(4'-ацетил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4'-диметиламіно-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(2'-вініл-біфеніл-3сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4'-етокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-[3-(3,5-диметил-ізоксазол-4-ил)бензолсульфоніл]-5-метилсульфаніл-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3-нафтален-1-ілбензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-[3-(5-хлор-тіофен-2-ил)-бензолсульфоніл]-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(4'-вініл-біфеніл-3сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-етокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2',6'-диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-ізопропіл-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2',3'-диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2',3'-дихлор-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-ацетил-біфеніл-3-сульфоніл)-5 метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен3-сульфоніл)-біфеніл-3-карбонової кислоти етиловий складний ефір, 3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен3-сульфоніл)-біфеніл-3-карбонової кислоти диметиламід, 3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен3-сульфоніл)-біфеніл-3-карбонової кислоти амід, N-[3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-3-ил]-ацетамід, 4-(2'-аміно-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 34 4-[3-(1Н-бензоімідазол-5-ил)бензолсульфоніл]-5-метилсульфаніл-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 4-(7-бром-3-метил-3Н-бензоімідазол-5сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 4-(7-бром-1-метил-1Н-бензоімідазол-5сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3-метил-7-о-толіл-3Нбензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(2-метил-7-о-толіл-3Нбензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(7-о-толіл-3Нбензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2карбоксамідину трифторацетат, 4-(7-бром-3Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(6-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(4-феніл-тіазол-2сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид, 4-(6-етокси-бензотіазол-2-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид, 4-(6-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-метокси-бензолсульфоніл)-5метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид, 5-метилсульфаніл-4-(3-феноксибензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид, та 4-(біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, а також їх фармацевтично прийнятні солі, або їх проліки. Термін "алкіл", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до радикалів як з прямим так і з розгалуженим ланцюгом з кількістю атомів вуглецю до 12, таких як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4триметилпентил, ноніл, децил, ундецил, додецил. Термін "алкеніл" використовується в цьому описі в значенні радикалу з прямим або розгалуженим ланцюгом з 2-20 атомами вуглецю, за виключенням того випадку, коли довжина ланцюга обмежується, у якому є принаймні один подвійний зв'язок між двома атомами вуглецю у ланцюгу, включаючи, але не обмежуючись ними, етеніл, 1пропеніл, 2-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1бутеніл, 2-бутеніл, та подібні. Переважно, алкенільний ланцюг включає 2-10 атомів вуглецю у довжину, більш переважно 2-8 атомів вуглецю у дов 35 80131 жину, найбільш переважно 2-4 атомів вуглецю у довжину. У всіх випадках в цьому описі, де є алкенільна частина як група-замісник, ненасичений зв'язок, тобто вініленовий зв'язок, переважно не прямо прикріплений до азотної, кисневої або сіркової частини. Термін "алкілтіо", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до радикалу з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-20 атомами вуглецю, за виключенням того випадку, коли довжина ланцюга обмежується, прикріпленому до атому сірки, включаючи, але не обмежуючись ними, метилтіо, етилтіо, нпропілтіо, ізопропілтіо, та подібні. Переважно алкілтіо ланцюг включає 1-10 атомів вуглецю у довжину, більш переважно 1-8 атомів вуглецю у довжину. Термін "алкокси", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до радикалу з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-20 атомами вуглецю, за виключенням того випадку, коли довжина ланцюга обмежується, прикріпленому до атому кисню, включаючи, але не обмежуючись ними, метокси, етокси, нпропокси, ізопропокси, та подібні. Переважно алкокси ланцюг включає 1-10 атомів вуглецю у довжину, більш переважно 1-8 атомів вуглецю у довжину. Термін "циклоалкіл", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до циклоалкільних гр уп, що включають 3-9 атомів вуглецю. Типовими прикладами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та циклононіл. Терміни "галоген" або "гало", як використовуються в цьому описі, самі по собі або як частина іншої грyпи відносяться до хлору, брому, фтору або йоду, при цьому хлор вважається кращим. Термін "моноалкіламін", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до аміногрупи, яка заміщена на одну алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "диалкіламін", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до аміногрупи, яка заміщена на дві алкільні групи, кожна з яких містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "арил", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до моноциклічних або біциклічних ароматичних гр уп, що містять від 6 до 14 атомів вуглецю в кільцевій частині, переважно 6-10 атомів вуглецю в кільцевій частині, таких як феніл, нафтил або тетрагідронафтил. Термін "аралкіл" або "арилалкіл", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої грyпи відноситься до С1-6 алкільних груп, як описано вище, що мають арильний замісник, такий як бензил, фенілетил або 2-нафтилметил. Терміни "гетероциклічний," "гетероцикло" або "гетероцикл", як використовуються в цьому описі, самі по собі або як частина більшої групи відно 36 сяться до насиченої або повністю або частково ненасиченої 3-7 членної моноциклічної, або 7-10 членної біциклічної кільцевої системи, яка складається з атомів вуглецю та з від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з гр упи, що включає: О, N, та S, де азотні та сіркові гетероатоми можуть бути необов'язково окислені, атом азоту може бути необов'язково кватернізований, та включає будь-яку кількість біциклічних груп, у яких будь-яке з зазначених вище гетероциклічних кілець приєднане до бензольного кільця, та у якому гетероциклічне кільце може бути заміщене на атомі вуглецю або на атомі азоту, якщо сполука, що отримують, є стабільною. Особливо придатними є кільця, що містять один атом кисню або сірки, від одного до трьох атомів азоту, або один атом кисню або сірки в комбінації з одним або двома атомами азоту. Приклади таких гетероциклічних груп включають піперидиніл, піперазиніл, 2оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2оксопиролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, тіадіазоїл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, те трагідрофурил, тетрагідропіраніл, бензофураніл, тієніл, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, та оксадіазоліл. Морфоліно значить те ж саме, що і морфолініл. Термін "гетероатом" використовується в цьому описі в значенні атому кисню ("О"), атому сірки ("S") або атому азоту ("N"). Це буде очевидно, що коли гетероатом являє собою атом азоту, він може утворювати NRyRz частину, у якій Ry та Rz представляють, незалежно один від одного, водень або C1-C8 алкіл, або разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють насичене або ненасичене 5-, 6-, або 7-членне кільце. Термін "гетероарил", як використовується в цьому описі, відноситься до груп, що включають 514 кільцевих атомів; 6, 10 або 14 p електронів, розподілених у циклічній структурі; та що містять атоми вуглецю та 1, 2 або 3 кисневі, азотні або сіркові гетероатоми (де примерами гетероарильних груп є: тієніл, бензо[b]тієніл, нафто[2,3-b]тієніл, тіантреніл, фурил, бензофураніл, піраніл, ізобензофураніл, бензоксазоліл, хроменіл, ксантеніл, феноксатіїніл, 2H-піроліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, 4H-хінолізиніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтіридиніл, хіназолініл, циннолініл, птеридиніл, 4H-карбазоліл, карбазоліл, βкарболініл, фенантридиніл, акридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, ізотіазоліл, фенотіазиніл, ізоксазоліл, фуразаніл та феноксазиніл грyпи). Вираз "проліки" означає похідну сполуку відомого безпосередньо діючого лікарського засобу, похідне якого має покращені характеристики доставки та терапевтичне значення у порівнянні з 37 80131 цим лікарським засобом, та перетворюється у активний лікарський засіб з допомогою ферментних або хімічних процесів. Придатними проліками є ті, у яких R2, R3 та /або R4 являють собою -CO2Rw, де Rw приймає значення, зазначені вище. Дивись Патент США №5,466,811 та Saulnier та інші, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4: 1985-1990 (1994). Термін "заміщений," як використовується в цьому описі, означає, що один або більше атомів водню певної частини замінюють з вибором зі вказаних груп, при умові, що нормальна валентність атому підвищується, та що заміщення приводить до стабільної сполуки. Коли замісник являє собою кето групу (тобто =О), тоді заміщуються 2 водневих а тома, прикріплених до атому цієї частини. Під "стабільною сполукою" або "стабільною формулою" в контексті даного опису розуміють сполуку, що достатньо стабільна для того, щоб перенести виділення до зручного ступеня чистоти з реакційної суміші та формулювання в ефективний терапевтичний агент. Коли будь-яка зміна відбувається більше ніж один раз у будь-якій із складових або у будь-якій Формулі, це визначення у кожному випадку є незалежним від визначення при кожному іншому випадку. Також, комбінації замісників та/або змінних допускаються тільки якщо такі комбінації приводять до одержання стабільних сполук. Даний винахід забезпечує спосіб лікування гострих та хронічних захворювань, пов'язаних з активацією класичного шляху системи комплементу застосовуючи до ссавця при потребі такого лікування терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І. Ці гострі та хронічні стани включають запалення та ураження тканини, що з'являється як результат швидкої та енергійної активності ферменту комплементного каскаду. Комплементопосередковане запалення та ураження тканини, що відбувається у результаті, входить в багато хворобливих станів, що включають: 1) ішеміяреперфузійне ушкодження, таке як відбувається після міокардіального інфаркту, після трансплантації, після хірургічної операції та при геморагічному шоці; 2) антитіло-опосередковані стани, такі як гіпергостра алотрансплантатна та ксенотрансплантатна реакція, відторгнення транстплантантного органу та автоімунні хвороби; та 3) інші хворобливі стани, такі як термічне ушкодження, травма, респіраторний дистрес-синдром у дорослих (ARDS), сепсис та пріон-зв'язана хвороба. Сполуки даного винаходу, як передбачається, інгібують функціонування активності протеази С1s. Ця протеаза-інгібуюча активність приводить до інгібування або блокування багатьох комплементопосередкованих імунологічних функцій. Тому, сполуки Формули І можуть використовуватися для зниження інтенсивності багатьох хворобливих станів, спричинених комплемент-опосередкованим запаленням та ураженням тканини. Термін "лікування запалення" або "обробка запалення", як передбачають, включає застосування сполук даного винаходу до об'єкту з метою, яка може включати профілактику, покращення стану, попередження або лікування запальної реа 38 кції. Таке лікування не має необхідності повністю усун ути запальну реакцію. Більш того, таке лікування може використовуватися в поєднанні з іншими традиційними методами лікування для поліпшення запального стану, відомими спеціалістам, кваліфікованим у даному рівні техніки. Під "ефективним рівнем" композиції винаходу розуміють рівень, при якому деяке полегшення досягається у пацієнта, який є реципієнтом лікування. Під "хворобливим" запальним станом організму-хазяїна розуміють рівень запалення у пацієнта на ділянці, яка перевищує норму для здорового медичного стану пацієнта, або перевищує бажаний рівень. Під "вторинним" ураженням тканини або токсичними ефектами розуміють ураження тканини або токсичні ефекти, які зустрічаються у нездорових тканинах, органах, та клітинах, завдяки наявності запальної реакції, включаючи як результат "первинного" запалення реакцію в іншому місці тіла. "Тварини", як посилаються у даному описі, являють собою переважно ссавців та найбільш переважно людей, хоча винахід не передбачає такого обмеження. В одному втіленні, сполуки Формули І можуть застосовуватися до ссавця для лікування комплемент-опосередкованого запалення та ураження тканини, що є результатом ішемія/реперфузійного ушкодження. Таким чином, C1s інгібітори даного винаходу можуть використовуватися для попередження, або принаймні зменшення інтенсивності, запалення та ураження тканини, що виникає після інсульту, інфаркту міокарда, геморагічного шоку, та хірургічної операції. Зокрема, сполуки Формули І можуть використовуватися для попередження запалення трансплантованих тканин та органів. Сполуки Формули І також можуть застосовуватися як "превентивне" лікування до визначення запального стану, для того, щоб запобігти його розвиненню у пацієнтів при високому ризику запального процесу, таких як, наприклад, трансплантатні пацієнти. Сполуки Формули І можуть використовуватися для лікування хронічного або гострого запалення, що є результатом антитіло-опосередкованої реакції, такої як гіпергостре алотрансплантатне та ксенотрансплантатне відторгнення, відторгнення трансплантатного органу та автоімунні хвороби, які включають артрит, прогресуючий деформуючий артрит, розсіяний склероз (MS), діабет типу І, інтестінальне запалення хвороби Крона, системну еритематозну вовчанку (вовчанка), васкуліт, викликаний імунним комплексом, рестеноз та псоріаз. Система комплементу активується при гіпергострому алотрансплантатному та ксенотрансплантатному відторгненні, та при гострому гуморальному відторгненні, опосередкованому донорспецифічними антитілами. В іншому втіленні, сполуки Формули І можуть застосовуватися до ссавця перед, протягом або після трансплантації органу або трансплантату для зменшення відторгнення такого органу або трансплантату ссавцем. 39 80131 Пацієнтам трансплантації органів та трансплантатів проводять супутню імунотерапію. Активація комплементу в процесі імунотерапії рекомбінантним IL-2, здається, спричиняє синдром гострої судинної недостатності, що приводить до важкої токсичності та побічних ефектів, що спостерігаються при IL-2 лікуванні та інших станах, таких як пересадка кісткового мозку та гострий панкреатит. Таким чином, в додатковому втіленні даного винаходу, сполуку Формули І вводять ссавцю перед, протягом або після лікування зазначеного ссавця з IL-2, пересадки кісткового мозку, або проявів панкреатиту, у кількості, ефективній для зниження синдрому судинної недостатності, що спричиняє токсичність та побічні ефекти, пов'язані з лікуванням або захворюваннями. Друге втілення даного винаходу направлене на застосування терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І до ссавця, якому був поставлений діагноз - автоімунна хвороба. Автоімунні хвороби, які піддаються лікуванню відповідно до даного винаходу, включають хворобу Аддісона, цукровий діабет Типу 1, тіреоідит Хашимото, гломерулонефрит і шкірні ураження системної еритематозної вовчанки, інші види гломерулонефриту, булезний пемфігоїд, герпетиформний дерматит, синдром Гудпасчера, хворобу Грейва, бульбоспінальний параліч, резистентність до інсуліну, автоімунну гемолітичну анемію, автоімунну тромбоцитопенічну пурпуру, васкуліт, викликаний імунним комплексом, гломерулонефрит, колагенвикликаний артрит типу II, ревматоїдний артрит, та алергійний неврит. Автоімунні хвороби, що найбільше підходять для лікування інгібіторами даного винаходу, включають бульбоспінальний параліч (MG), ревматоїдний артрит, та системну еритематозну вовчанку. Друге втілення даного винаходу направлене на застосування терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І до ссавця, якому був поставлений діагноз - нейродегенеративна хвороба. Нейродегенеративні хвороби, при яких інгібітори каскадної системи комплементу будуть терапевтично корисні, включають бульбоспінальний параліч (MG), ревматоїдний артрит, та системну еритематозну вовчанку. Нейродегенеративні хвороби, при яких інгібітори каскадної системи комплементу будуть терапевтично корисні, включають деміелінізуюче захворювання розсіяного склерозу (MS), невропатії синдрому Гійєна-Барре (GBS) і синдром Міллера-Фішера (MFS), хворобу Альцгеймера (AD) та варіант хвороби Якоба-Крейтцфельдта (vCJD). В іншому втіленні, ефективні рівні C1s інгібіторів відповідно до винаходу застосовують для того, щоб забезпечити терапевтичний ефект проти вторинних шкідливих запальних ефектів запалення. В додатковому втіленні, сполуки даного винаходу можуть застосовуватися до ссавця, що страждає від симптомів ARDS. ARDS являє собою комплексне пульмональне захворювання, що впливає на 150,000 людей в США щорічно з 50% смертельним результатом. Лейкоцити, тромбоцити та протеолітичні шляхи коагуляції та комплемент опосередковують ARDS. ARDS включає активацію контактного активаційного шляху та 40 вичерпання С1 інгібітору та може бути викликаний або сепсисом або травмою. Сепсис-викликаний ARDS приводить до більш важкого синдрому дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції (DIC) та фібринолізу, більшої кількості продуктів розкладу фібрину та знижених АТШ рівнів, в порівнянні з травма-викликаним ARDS [Carvalho та інші, J. Lab. Clin. Med. 112: 270-277 (1988)]. В ще одному втіленні, сполуки Формули І можуть застосовуватися до людини з септичним шоком. Септичний шок являє собою найбільш розповсюджений випадок смерті людей у відділеннях інтенсивної терапії у Сполучених Штатах [Parillo та інші, Ann. Int. Med. 113: 227-242 (1990); Schmeichel С.J. & McCormick D., BioTechnol 10: 264-267 (1992)]. В останні роки терапія інтенсивної інфузії рідини прийнята як перший засіб лікування септичного шоку. Підвищення у хвилинному викиді серця та вазодилатація при септичному шоку відноситься до дії медіаторів запалення. При септичному шоку, комплементи калікреїн-кінінової системи вичерпуються, викликаючи активацію цієї системи. Це не є випадком у кардіогенному шоку, припускаючи, що калікреїн-кінінова система являє собою ключовий момент у септичному шоку [Martinez-Brotons F. та інші, Thromb. Haemostas. 58: 709-712, (1987)]. В той час, як події, що ведуть до септичного шоку, DIC та гіпотензії, не були встановлені, відомі взаємодії між різними компонентами багатьох фізіологічних систем передбачають, що активація контактного шляху може привести до стану септичного шоку, недостатності відразу багатьох органів, та смерті [Bone, R.С, Arch. Intern. Med. 152: 13811389 (1992); Colman, R.W., New Engl. J. Med. 320: 1201-1209 (1989)]. Шлях, що активується контактно, також задіюється як при осадженні фібрину, так і у лізисі, так само як запуск активації нейтрофілу, активація комплементу й модуляція кров'яного тиску. Інгібування каскаду комплементу, як очікується, веде до веде до залучення подальших систем, пов'язаних з контактною системою коагуляції й системою комплементу. Ця взаємодія між компонентами комплементу й системами коагуляції на поверхні тромбоцитів крові й ендотелія може призвести до запалення й хемотактичних пептидів на ділянках утворення судинного тромбу й може внести вклад у змінений гемостаз, пов'язаний з імунними хворобливими станами. Крім того, імунні реакції, що впливають на тромбоцити крові й ендотелій, можуть призвести до агрегації тромбоцитів, секреції протеолітичних ферментів і вазоактивних амінів з гранул зберігання тромбоцитів, і збільшити адгезію тромбоцитів і лейкоцитів до ендотеліального покриву кровоносних судин. Інші хвороби й стани, які можуть лікуватися з допомогою сполук Формули І, включають спадкоємну хворобу Квінке (ангіоневротичний набряк), пароксизмальную нічну гемоглобінурію, загоєння рани, травму мозку, астму, гемодиаліз, інфекцію, дерматоз, запальну хворобу кишок, остеопороз, остеоартрит, термальне ушкодження (опіки й відмороження), гемолітичну анемію й після-насосний синдром при екстракорпоральному кровообігу. 41 80131 Було показано, що мембранне поглинання С3b й C5b-9 білків може відбуватися спонтанно протягом інкубації тромбоцитів в нормальній плазмі. Активація комплементу може також відбуватися протягом взяття крові в результаті контакту з пластмасовими поверхнями, що підтримують реакцію С3-конвертази. У той час як до значення активації комплементу протягом взяття крові й in vitro зберігання для переливання безпосередньо не звертаються, однак відомо, що рівні плазми факторів коагуляції V й VIII швидко знижуються у концентратах тромбоцитів, що зберігаються, зі швидкістю значно вище, ніж їх розпад у безклітинній плазмі, що означає руйнівну втрату. Більш того, збирання та зберігання тромбоцитів пов'язані із збільшенням везикулярних плазмових мембранних мікрочастинок, продукту C5b-9 ініційованої секреції тромбоцитів. Ці фізіологічні й ферментативні зміни значно знижують потенційний термін придатності тромбоцитів, що зберігають, особливо багатих тромбоцитами плазмових концентратів, що використовуються для переливань, який становить взагалі тільки 72 години в найкращому разі. Крім того, ця взаємодія активованого C5b-9, тромбоцитів, і факторів коагуляції в тромбоцитарних масах, що зберігають, буде несприятливо впливати на гемостатичну ефективність цих одиниць при інфузії. На in vitro зберігання органу та тканини людини й приживання пересадженого трансплантата також несприятливо впиває спонтанна активація системи комплементу, приводячи до мембранного введення C5b-9 білків у ендотелій судин. Активація С5 до С5а та C5b може каталізуватися пластичними масами й іншими синтетичними мембранами, необхідними для підтримування перфузії судинного ложа протягом in vitro зберігання тканини та органу. Крім того, мембранне введення C5b9 in vivo задіяне у гострому відторгнені пересадженої тканини, внаслідок імунної активації плазмової системи комплементу реципієнта, проти ендотеліальних клітин у донорському органі. Активація тромбоцитів й ендотеліальних клітин з C5b-9 також має відгалуження в автоімунних хворобах й інши х хворобливих станах. Важливість спонтанної активації комплементу й результуючого впливу тромбоцитів й ендотелію активованим C5b-9 до розвинення вазо-оклюзійної хвороби підкреслюється міркуванням, що а) інфільтрація лейкоцитів субендотелію, що, як відомо, зустрічається в областях атероматозного переродження та пропонує локалізоване генерування С5а у стінці судини, потенційно каталізується адгезійними тромбоцитами; і b) локальна внутрішньосудинна активація комплементу, що призводить до мембранного введення C5b-9 комплексів, супроводжує коронарну оклюзію судини й може впливати на остаточний розмір міокардіального ушкодження, пов'язаного з інфарктом. Тому, аспект даного винаходу забезпечує засіб та спосіб модуляції й інгібування опосередкованої комплементом in vivo й in vitro активації тромбоцитів й ендотеліальних клітин. Ще один аспект даного винаходу забезпечує засіб та спосіб для збільшення приживання й те 42 рапевтичної ефективності тромбоцитів і тканин або органів, що збираються і зберігаються in vitro. Переважно, способи лікування даного винаходу доставляють C1s інгібітор або шляхом приведення клітин тварини у контакт з інгібітором C1s, описаним вище, або шляхом застосування до тварини C1s інгібітору, описаним вище. Інгібітори можуть використовуватися in vitro або in vivo. Вони можуть застосовуватися будьякою кількістю відомих шляхів, включаючи перорально, внутрівенно, внутришньом’язово, підшкірно, внутришньооболонково, місцево, трансдермально, і інфузією [Platt та інші, Патент США №4,510,130; Badalamente та інші, Ргос. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86: 5983-5987 (1989); Staubli та інші, Brain Research 444: 153-158 (1988)] і будуть взагалі застосовуватися в комбінації з фізіологічно прийнятним носієм (наприклад, фізіологічним розчином) або розріджувачем. Ефективну кількість даного інгібітору буде визначено емпірично, й вона буде базуватися на таких міркуваннях, як специфічний використовуваний інгібітор, стан окремої людини, і розмір й вага людини. Очікується, що загальний остаточний діапазон доз буде становити приблизно від 0,01 до 100мг на кг на добу, переважно від 0,1 до 75мг на кг на добу для ефективного терапевтичного ефекту. Кількості та режими для призначення C1s інгібіторів і композицій винаходу можуть бути легко визначені спеціалістами зі звичайною кваліфікацією у клінічному рівні техніки лікування захворювань, пов'язаних із запаленням, таких як артрит, ураження тканини й відторгнення тканини. Взагалі, дозування композиції винаходу буде змінюватися залежно від міркувань, таких як: тип використовуваної фармацевтичної композиції; вік; стан здоров'я; медичні стани, що необхідно лікувати; вид паралельного лікування, якщо використовується; частота лікування і бажаний характер ефекту; розмір ушкодження тканини; стать; тривалість симптомів; і протипоказання, якщо такі взагалі є, і інші змінні, які регулюються індивідуальним лікарем. Бажане дозування може застосовуватися в один або більше прийомів для одержання бажаних результатів. Фармацевтичні композиції, що містять інгібітори C1s відповідно до винаходу, можуть бути представлені у одиничних дозувальних формах. В одному втіленні, дозування буде введене внутрішньовенною ін'єкцією або короткочасною інфузією. У ще одному втіленні, C1s інгібітори даного винаходу будуть застосовуватися перорально, у формі таблетки, пігулки, ромбовидної таблетки або капсули. Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту, можливо необхідне підтримування дози. Таке підтримування дози можна ввести неодноразово протягом дня, наприклад, шляхом повторних індивідуальних ін'єкцій, повторних пероральних дозувань, або введенням безперервної крапельної інфузії. Ефективні дозування можуть бути легко визначені спеціалістом зі звичайною кваліфікацію у рівні техніки шляхом звичайних випробувань, що встановлюють динамічні характеристики дози. Фармацевтичні композиції для лікування комплемент-опосередкованого хворобливого стану, 43 80131 що включають сполуку Формули І у кількості, ефективній для інгібування функції C1s протеази у ссавці, та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, знаходяться в межах області даного винаходу. Фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість C1s інгібіторів відповідно до винаходу, у комбінації з будь-яким звичайним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, включені в даний винахід. Для лікарського застосування, кращими є фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот, ті солі, у яких аніон не робить значного вкладу в токсичність або фармакологічну активність органічного катіону. Солі приєднання кислот отримують або реакцією органічної основи Формули І з органічною або неорганічною кислотою, краще контактом у розчині, або будь-яким зі стандартних методів, детально описаних у літературі, доступних будьякому практикуючому спеціалісту, кваліфікованому в даному рівні техніки. Приклади прийнятних органічних кислот включають карбонові кислоти, такі як малеїнова кислота, оцтова кислота, винна кислота, пропіонова кислота, фумарова кислота, ізетинова кислота, бурштинова кислота, цикламінова кислота, півалінова кислота й т.п.; прийнятні неорганічні кислоти включають галогеноводневі кислоти, такі як НСІ, НВr, і НІ; сірчану кислоту; фосфорну кислоту та подібні. Кращі кислоти для утворення солей приєднання кислот включають НСІ й оцтову кислоту. Фармацевтичні композиції винаходу можуть застосовуватися до будь-якої тварини, що може випробувати корисні ефекти сполук винаходу. Передовими серед таких тварин є люди, хоча винахід не передбачає такого обмеження. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть застосовуватися будь-яким способом, який досягає їх призначеної мети. Наприклад, призначення може бути введене парентеральним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'я зовим, інтраперитонеальним, трансдермальним, щічним, або очними шляхами. Альтернативно, або одночасно, призначення може бути введене пероральним шляхом. Застосовуване дозування буде залежати від віку, стану здоров'я, та ваги реципієнта, виду паралельного лікування, якщо такі взагалі є, частоти лікування, і характеру бажаного ефекту. На додаток до фармакологічно активних сполук, нові фармацевтичні композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні носії, що включають інертні наповнювачі й допоміжні засоби, які полегшують перетворення активних сполук у композиції, які можуть використовуватися фармацевтично. Фармацевтичні композиції даного винаходу зроблені за способом, що сам по собі відомий, наприклад, за допомогою звичайного змішування, гранулювання, створення драже, розчинення, або ліофілізаційних процесів. Таким чином, фармацевтичні композиції для перорального використання можуть бути отримані, комбінуючи активні сполуки із твердими інертними наповнювачами, необов'язково розмелюючи результуючу суміш і оброблюючи суміш гранул, після додавання прийнятних до 44 поміжних засобів, якщо бажано або необхідно, з одержанням таблеток або ядер драже. Прийнятними інертними наповнювачами є, зокрема, наповнювачі, такі як сахариди, наприклад, лактоза або сахароза, маніт або сорбіт, целюлозні композиції й/або кальцій фосфати, наприклад, трикальцію фосфат або кальцію гідрофосфат, так само як зв'язуючі компоненти, такі як крохмальний клейстер, використовуючи, наприклад, маїсовий крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, натрію карбоксиметилцелюлозу, та/або полівінілпіролідон. Якщо бажано, можуть бути додані розкладаючі агенти, такі як вищезгадані крохмалі й також карбоксиметил-крохмаль, перехреснозв'язаний полівінілпіролідон, агар-агар, або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію. Допоміжні засоби є, насамперед, регулюючими потік агентами і лубрікантами, наприклад, кремнезем, тальк, стеаринова кислота або її солі, такі як стеарат магнію або стеарат кальцію, та/або поліетиленгліколь. Ядра драже забезпечуються прийнятними покриттями, які, якщо бажано, є стійкими до шлункових соків. Для цієї мети можуть використовуватися концентровані сахаридні розчини, що можуть необов'язково містити аравійську камедь, тальк, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь, та/або двооксид титану, розчини лаку й прийнятні органічні розчинники або суміші розчинників. Щоб зробити покриття, стійкі до шлункових соків, використовуються розчини прийнятних композицій целюлози, таких як фталат ацетилцелюлози або фталат гідроксипропілметилцелюлози. Барвники або пігменти можуть бути додані до покриттів таблеток або драже, наприклад, для ідентифікації або для охарактеризування комбінації доз активних сполук. Інші фармацевтичні композиції, які можуть використовуватися перорально, включають капсули з щільною посадкою, зроблені з желатину, так само як м'які, герметизовані капсули, зроблені з желатину й пластифікатора, типу гліцерину або сорбіту. Капсули з щільною посадкою можуть містити активні сполуки у формі гранул, які можуть бути змішані з наповнювачами, такими як лактоза, зв'язуючими компонентами, такими як крохмалі, та/або лубрікантами, такими як тальк або стеарат магнію і, необов'язково, стабілізаторами. У м'яких капсулах, активні сполуки краще розчинити або суспендувати у прийнятних рідинах, таких як, нелетучі рідкі масла або медичне парафінове масло. Крім того, можуть бути додані стабілізатори. Прийнятні композиції для парентерального введення включають водні розчини активних сполук у водорозчинній формі, наприклад, водорозчинні солі, лужні розчини й комплекси включення циклодекстрину. Особливо кращі солі являють собою гідрохлорид й ацетатні солі. Один або більше модифікованих або немодифікованих циклодекстринів можуть бути використані для стабілізації й збільшення водорозчинності сполук даного винаходу. Корисні для цієї мети циклодекстрини розкриті в патенті США №4,727,064, 4,764,604, та 5,024,998. 45 80131 46 Крім того, можуть застосовуватися суспензії активних сполук як прийнятні масляні ін'єкційні суспензії. Прийнятні олеофільні розчинники або зв'язуючі речовини включають нелетучі рідкі масла, наприклад, кунжутне масло, або синтетичні складні ефіри жирної кислоти, наприклад, олеат етилу, або тригліцериди або поліетилен гликоль400 (сполуки розчинні у PEG-400). Водні ін'єкційні суспензії можуть містити речовини, які збільшують в'язкість суспензії, наприклад, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, сорбіт, та/або декстран. Необов'язково, суспензія може також містити стабілізатори. При використанні як інгібітори тромбіну, сполуки даного винаходу можуть застосовуватися в ефективній кількості в межах діапазону дозування приблизно від 0,1 приблизно до 500мг/кг, переважно між приблизно 0,1 і приблизно 10мг/кг ваги тіла, при режимі в одну або 2-4-розділені добові дози. Багато синтетичних методів, що використовуються для утворення сполук даного винаходу, в основному включають формування амідину з похідного карбонової кислоти, такого як складний ефір. У цьому процесі кислоту Льюіса, таку як триметилалюміній, додають до джерела аміаку, такого як хлористий амоній, в апротонному розчиннику, такому як толуол, в інертній атмосфері (наприклад, в атмосфері газів азоту або аргону) при температурі між -15°С та 5°С, краще при 0°С. Прийнятне похідне карбонової кислоти додають до суміші, і суміш нагрівають з оберненим холодильником протягом визначеного періоду часу, краще між 1 годиною та 24 годинами, і найбільше краще між 1 годиною та 4 годинами. Отриманому розчину дозволяють остудитися до кімнатної температури, і амідиновий продукт виділяють відомими способами. Схема 1 ілюструє загальний підхід до одержання сполук Формули І, у якій X=О або S, та R1=алкілтіо, аралкілтіо, арилтіо, алкілокси, аралкілокси або арилокси. Починаючи з гетероциклу, у якому X=О або S, прийнятно заміщеного відхідною групою, відхідні групи можуть бути послідовно заміщені прийнятним тіолом для одержання 4заміщених гетероциклів. У деяких випадках дисульфід та відновлюючий агент, такий як трифенілфосфін, можуть використовуватися для in situ генерування тіолу. Приклади відхідних груп включають хлор, бром або йод. Отриманий суль фід окислюють або до сульфоксиду або до сульфону відповідним окислювачем, таким як метахлорпероксибензойна кислота або перекис водню в оцтовій кислоті. Коли 4-заміщеним є сульфон, тоді нітрогрупа може бути заміщена прийнятним нуклеофілом (краще, щоб аніон групи R1 був заміщений) для одержання 5-заміщеного гетероциклу. Кращі нуклеофіли включають аніони тіолів або спиртів, що мають як протидіючий іон лужний або лужноземельний метал, такий як натрій, літій, калій, магній або цезій. 47 80131 Схема 2 ілюструє підходи до одержання амідинової ((R3R4N)CNR2) функціональної групи сполуки Формули І, у якій X=О або S, та R1=галоген, алкіл, алкілтіо, аралкілтіо, арилтіо, алкілокси, аралкілокси або арилокси. В залежності від природи грyпи W у сполуці 4, декілька способів можуть бути використані при перетворенні W до (R3R4N)CNR2. Коли W у сполуці 4 являє собою ціаногрупу (CN), первинний амід (CONH2) або складний ефір (CO2R9), пряме перетворення до незаміщеного амідину 6 (тобто Формула І, у якій R2, R3, R4=Н) може бути зроблене обробкою реактивом, що складається з кислоти Льюїса, що утворює комплекс з аміаком. Цей комплекс отримують шляхом обробки аміаку або солі амонію, краще галогеніду амонію й найкраще хлориду амонію або броміду амонію, прийнятною кислотою Льюїса, краще триалкілалюмінієм і найкраще триметил-або триетилалюмінієм у розчиннику, інертному до використовуваної кислоти Льюїса. Наприклад, коли триалкілалюмінієва кислота Льюїса використовується з галогенідом амонію, реакція відбувається із втратою одного еквівалента алкану з одержанням диалкілгалогеналюмінієвого комплексу аміаку [див., наприклад, Sidler, D.R., і інші, J. Org. Chem., 59: 1231 (1994)]. Приклади прийнятних розчинників включають ненасичені вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилоли, або мезитилен, переважно толуол, або галогеновані вуглеводні, такі як дихлоретан, хлорбензол або дихлорбензол. Реакція амідинування взагалі проводиться при підвищених температурах, краще при 40-200°С, більш краще при 80-140°С, і найкраще при температурі флегми розчинника в діапазоні 80-120°С. Коли W являє собою ціаногрупу (CN), пряме перетворення до моно- або двозаміщеного амідину 6 також можливе обробкою реактивом, що складається з кислоти Льюїса, краще триалкілалюмінію, що утворює комплекс з моно- або двозаміщеним аміном H 2NR3 або HNR3R4 [Garigipati, R., Tetrahedron Lett. 31: 1969 (1990)]. Альтернативно подібне додавання моно- або дизаміщеного аміну може бути каналізоване сіллю міді, такою як Сu(І) хлорид [Rousselet, G., та інші, Tetrahedron Lett. 34: 6395 (1993)]. 48 Коли W у сполуці 4 являє собою карбоксильну груп у (СО2Н), непряме перетворення до незаміщеного амідину 6 може бути проведене початковою естерифікацією до утворення сполуки 5 будьяким з великої кількості відомих дегідратуючих агентів (наприклад, дициклогексилкарбодіімід) зі спиртом (R8ОН). Більш переважно сполука 5 може бути зроблена початковим формуванням хлорангідриду кислоти обробкою сполуки 4 будь-яким з великої кількості ангідридів НСІ та іншої кислоти, такої як хлористий тіоніл, РОСІ3, РСІ3, РСІ 5, або більш переважно хлорангидрид щавлевої кислоти, з або без доданого каталізатора, такого як N,Nдиметилформамід (DMF), що супроводжується спиртом R8OH. Перетворення до незаміщеного амідину 6 (R2, R3 , R4=Н) може бути проведене обробкою кислотою Льюїса, що утворює комплекс з аміаком. Амідини 6 можуть також бути отримані побічно перетворенням сполуки 4 (W=CN) до іміноетерів 7, шляхом його піддавання дії сильної кислоти, такої як галогеноводень, HBF4 або інша ненуклеофільна кислота, переважно газоподібний НСІ у присутності спирту R8OH (R=алкіл, розгалужений алкіл або циклоалкіл, переважно Me або Et) і найбільш переважно зі спиртом як розчинником. Альтернативно, коли W=CONH2, перетворення до іміноетеру може бути проведене обробкою триалкілоксонієвою сіллю (сіль Меєрвейна). У кожному разі, обробка іміноетеру аміаком (R3, R4=Н ) або моноабо двозаміщеним аміном (HNR3R4) забезпечує одержання відповідних незаміщених або заміщених амідинів 6 [тобто за класичним синтезом Піннера: Pinner, Α., Die Iminoaether und ihre Derivate, Verlag R. Oppenheim, Berlin (1892)]. Перетворення до заміщеного амідину 6 (R2, 3 R =Η та R4=ОН ) може бути досягнуто, нагріваючи зі зворотним холодильником в етиловому спирті незаміщений амідин 6 (R2, R3, R4=Н ), гідроксиламін, та основу, переважно триетиламін. 49 80131 50 зований до арилтіолу 15. В деяких випадках гідроліз може забезпечити одержання суміші арил-тіолу (15) та продуктів окислення дисульфіду (14). Дисульфід може бути введений у реакцію з відновлюючим агентом, таким як натрію боргідрід, дитіотреітол, або трифенілфосфін, з одержанням арилтіолу (15). Схема 3 ілюструє один підхід до одержання арильних тіолів, які можуть використовува тися у Схемі 1, коли такі арилтіоли комерційно недоступні. Починаючи з арилгалогеніду з достатньою стабільністю до сильних нуклеофілів, арилгалогенід може бути введений у реакцію з лужноземельним металом в інертному ефірному розчиннику, такому як діетиловий ефір, зі зворотним холодильником, з одержанням реакційноздатних металорганічних часток. Кращі метали включають літій, магній, і натрій, у той час як галогенідом може бути арилйодид або - бромід. Альтернативно, арил-металеві частки можуть бути отримані шляхом обміну метал-галоген з іншим металорганічним реактивом при низькій температурі у ефірному розчиннику. Корисні металорганічні реагенти включають будьякий з ізомерних бутиллітіїв й ізопропілмагній бромід або хлорид. У цьому випадку, арилгалогенід повинен бути арил-бромідом або йодидом і бути стійким до сильних нуклеофілів. Арил-металевий реактив далі може бути введений у реакцію з елементарною сіркою для одержання суміші арилтіолу (12) і продуктів окислювання дисульфіду (11). Дисуль фід може бути введений у реакцію з відновником, таким як борогідрид натрію, дитіотреітол, або трифенілфосфін, з одержанням арилтіолу (12). Схема 4 ілюструє інший підхід до одержання арилтіолів, які можуть використовуватися у С хемі 1, коли такі арилтіоли комерційно недоступні. Ариламін 13 може бути перетворений в сіль діазонію та введений у реакцію з калієвою сіллю Оетилксантинової кислоти (Aldrich Chemical Company) з одержанням О-етил-Sарилдитіокарбонату, який далі може бути гідролі Схема 5 ілюструє загальний підхід до одержання сполук Формули І, у якій X=О або S, та R1=галоген . Нітрогетероцикл 3, отриманий способом, описаним у Схемі 1, відновлюють до аміногетероциклу 16. Прийнятні реагенти для того, щоб впливати на відновлення нітрофункціональної групи, включають газ водню в присутності каталізатора, такого як паладій або платиновий метал, нанесений на вуглець або сульфат барію у будь-якій кількості розчинників, таких як метанол, етанол, етилацетат, DMF, або THF. Олова (II) хлорид може бути використаний як відновник у розчиннику, такому як метанол або етанол. Альтернативно, також можуть використовуватися метали, такі як цинк або залізо (Stanetty, P. та Kremslehner, M., Heterocycles 48: 259 (1998)). Більш переважно, титану (III) хлорид у НС1 [див. Ho, Wong, Synthesis, 45 (1974)] може використовуватися як відновлюючий реагент. Аміногетероцикл 16 потім може бути перетворений на галогенід 17 шляхом діазотування. Коли X=СІ або Вr, цю реакцію проводять шляхом обробки аміногетероциклу 16 wpemбутилнітритом й міді (II) хлоридом або бромідом як описано у реакції Зандмейєра (Sandmeyer) [див. Doyle; Siegfried; Dellaria, J. Org. Chem. 42: 2426 (1977)]. 51 80131 Схема 6а ілюструє підходи до одержання барил-функціональних гр yп, що присутні у сполуках Формули ІІ, у якій R5 може бути заміщеним ароматичним або гетероароматичним кільцем (арил або гетероарил). Починаючи з будь-якого з двох арилбромідів, метилкарбоксилату 18 або Вос-амідину 20, реакція перехресного сполучення, каталізована перехідними металами, може відбуватися використовуючи відповідно заміщену арилборну кислоту, арилцинкат, або арилстанан при умовах Сузукі [Mi yaura, N.; Suzuki, Α., Chem. Rev. 95: 2457 (1995)], умовах Негіши [Negishi, Ε. та інші, J. Org. Chem. 42: 1821 (1977)], або умовах Стіла [Stille, J.K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 25: 508 (1986), та посилання, що містяться у ньому], відповідно. Реакція перехресного сполучення типу Стіла (Stille) відбувається в інертній атмосфері між арилстананом та арилгалогенідом, що опосередковується каталізатором, таким як палладій тетракістрифенілфосфін. Реакція звичайно виконується при температурах у межах від кімнатної температури до 150°С в апротонному розчиннику з прийнятною точкою кипіння, такому як тетрагідрофуран, толуол, або диметилформамід. В деяких випадках, допоміжні речовини, такі як літію хлорид [Curran, D.P. та інші, J. Org. Chem. 61: 6480 (1996)] або міді йодид [Liebeskind, L.S.; Fengl, R.W., J. Org. Chem. 55: 5359 (1990)] можуть полегшити проходження реакції перехресного сполучення. Краще реакція перехресного сполучення арилбромідів 18 та 20 відбувається при умовах Негіші (Negishi), використовуючи реактив арил-цинку. Реактив арилцинку може бути отриманий шляхом трансметалювання арил-грін'ярового або ариллітієвого реактиву цинк галогенідною сіллю, або кра 52 ще, безпосередньо отриманий з арилгалогеніду та активованого цинку [Reike, R.D., Tetrahedron 55: 1925 (1997)]. В основному, реакція перехресного сполучення відбувається при температурах від 60 до 100°С у THF або THF/суміш полярних апротонних спів-розчинників. Паладій тетракіс (трифенілфосфін) являє собою найбільш широко використовуваний каталізатор, хоча нові каталізатори, такі як паладій ди-трет-бутилфосфін [Dai, С; Fu, G.С, J.Am. Chem. Soc. 123: 2719 (2001)], можуть запропонувати покращені реакційні можливості. Самі кращі й широко застосовувані біарилутворюючі умови реакції для арилбромідів 18 та 20 відбуваються за умов Суз укі. Багато умов реакції можуть бути використані для підтримання реакції перехресного сполучення типу Суз укі. Вони включають прийнятні комбінації безводних або водовмісних розчинників, прийнятних основ, таких як метал карбонати, фосфати, і фториди, і каталізатор з перехідного металу. Для синтезу біарилсульфонів 21 й 23, найбільш універсальні умови реакції складаються з введення в реакцію арилброміду 18 або 20 з арилборною кислотою або арилборонатним складним ефіром (наприклад, пінаколборонат) у біфазній системі розчинників: толуол/етиловий спирт/водний карбонат натрію. Паладій тетракіс-трифенілфосфін використовується як каталізатор у цих водних умовах. При безводних умовах, нові каталізатори, такі як палладій ди-трет-бутилфосфін [Littke, A.F. та інші, J.Am. Chem. Soc. 122: 4020 (2000)] та біс(о(дициклогексилфосфіно)біфеніл)паладій [Wolfe, J.P. та інші, J.Am. Chem. Soc. 121: 9550 (1999)], можуть запропонувати кращі реакційні можливості при більш низьких кількостях каталізатору. 53 80131 54 Схема 6b описує альтернативний шлях одержання сполуки Формули II, у якій R5 являє собою арил, або гетероарил. Вос-захищений амідин 20 перетворюють на борорганічну або стананорганічну сполуку 66, яку потім вводять у реакцію з прийнятним галогенідом або трифлатом у присутності паладієвого каталізатора з отриманням сполуки 21, яку перетворюють на амідин 22, як описано в Схемі 6а. Кращим методом синтезу сполуки 66, коли Ε являє собою частки бору або олова, є спосіб, при якому спочатку оброблюють сполуку 20 основою, такою як ізопропілмагнійхлорид, що супроводжується літіюванням прийнятним реагентом, таким як н-бутиллітій, далі проводять реакцію з електрофілом, таким як триметилборат або хлорид трибутилолова. Іншим підходом для введення гетероароматичних сполук є одержання сполуки 67. Це досягається шляхом обробки літійорганічних часток, отриманих як виділено вище, прийнятним електрофілом, таким як Ν,Ν-диметилформамід. Перетворення сполуки 67 на сполуку 21 потім може бути досягнуто, використовуючи діамінові реактиви, такі як 1,2-фенілдиамін, з одержанням 2заміщених бензімідазолів або ацетату амонію та гліоксалю з одержанням 2-заміщених імідазолів, які перетворюють на амідин 22 як описано у Схемі 6а. Схема 6с описує способи введення алкільних груп у фенільне кільце Формули І. Сполуку 20 оброблюють основою, такою як ізопропілмагній хлорид, що супроводжується літіюванням прийнятним реагентом, таким як н-бутиллітій, далі проводять реакцію з електрофілами, такими як альдегіди та кетони з одержанням сполуки 68 [Wakefield, B.J. The Chemistry of Organolithium Compounds; Pergamon: Oxford, 1974; Wakefield, B.J. Organolithium Methods; Academic: San Diego, 1990], яку перетворюють на амідин 22, як описано у Схемі 6а. 55 80131 Схема 6d описує підхід для одержання сполуки Формули І, у якій Аr радикал заміщений амінами у мета-положенні. Сполучення броміду 69 з амінами, каналізоване перехідним металом, використовується для синтезу ариламіну 70. Приклади прийнятного каталізатору з перехідного металу включають сполуки паладію (0) або паладію (II), такі як Pd (II) ацетат(Pd(ОАс)2), дипаладій тріс(дибензилідинацетон)(Pd2(dbа)3), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (Рh3Р)3Рd), нікель (II) біс(1,5-циклооктадієн) (Ni(COD)2), або (1,1'біс(дифенілфосфіно)фероценіл нікель дихлорид, в присутності або відсутності координуючого ліганду та у присутності прийнятної основи та розчинника. Кращий каталізатор включає Pd(OAc)2 та Pd2(dba)3. Приклади координуючих лігандів включають три-трет-бутилфосфін, 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил (BINAP), 2,2'біс(дитолілфосфіно)-1,1'-бінафтил (tol-BIN AP), 1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен (DPPF), біс(2дифенілфосфінофеніл)етер (DPEphos), 2-(ди-третбутилфосфіно)біфеніл (DBPB), 2-(дициклогексилфосфіно)біфеніл (DCPB), 2дициклогексилфосфіно-2,-(N,Nдиметиламіно)біфеніл (DCDMB). Кращі ліганди для паладій-каталізованих реакцій включають BINAP, DBPB, DCPB, та DCDMB. Кращі ліганди для нікель-каталізованих реакцій включають DPPF або 1,10-фенантролін. Приклади прийнятних основ включають трет-бутоксиц, натрію, трет-бутоксид калію, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або фторид цезію, серед яких трет-бутоксид натрію, фосфат калію або кар 56 бонат цезію є кращими в залежності від інших функціональних груп, присутніх у сполуці 70 та аміну, що сполучаються. Прийнятні розчинники включають ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, або ксилени; прості ефіри, такі як диметоксиетан (DME) або 1,4-діоксан; або аміди, такі як Ν,Νдиметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід або Nметилпіролідінон. Кращі розчинники включають толуол, D ME та 1,4-діоксан. Реакція сполучення може бути виконана при температурі 20-160°С, переважно 20-100°С, та найбільш переважно при найнижчій можливій температурі, що забезпечує час реакції менше, ніж 24 години. Репрезентативні методики, каталізатори, приклади умов та огляди цих типів паладій-каталізованих реакцій сполучення дивись у: J.P. Wolfe, та інші, Асе. Chem. Res., 31: 805-18(1998), C.G. Frost, та інші,, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 2615-23 (1998) та J.P. Wolfe, J. Org. Chem., 65: 1158-74 (1998). Наприклади нікелькаталізованих реакцій дивись у J.P. Wolfe та S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 119:6054-58 (1997). Нітрил 70 може бути перетворений на ВОСзахищений амідин шляхом обробки літійованим трет-бутилкарбаматом (Aldrich Chemical Company, WI, USA). Амідин 72 отримують обробкою сполуки 71 з TFA. Після закінчення формування біарильних часток, амідин 22 отримують або шляхом амідинування метилкарбоксилату 23 (Схема 2), або шляхом зняття захисту з Вос-амідину 21 за допомогою трифтороцтової кислоти або соляної кислоти у органічному розчиннику, такому як діоксан. 57 80131 58 Коли вони комерційно не доступні, арил-борні кислоти Формул 25 та 26, у яких Аr являє собою феніл, нафтил, або гетероцикл, любий з яких необов'язково заміщений, можуть бути синтезовані способами, проілюстрованими у Схемі 7. Коли Υ являє собою Вr, І, або СІ та Аг переносить сильну основу та/або нуклеофільні умови, кращий спосіб включає обмін літій/галоген з н-BuLi, що супроводжується обробкою триметил-боратом, триізопропіл-боратом, або триетил-боратом з одержанням сполуки Формули 26, у якій R10 являє собою Me, Et, iPr, або Η. Альтернативно, регіоселективне металювання сполуки 24 може бути прямо досягнуто з н-BuLi або m-BuLi, коли Υ являє собою Η та орто направляюча група присутня в Аr. В таких випадках, обробка метальованих часток триметилборатом, триізопропіл-боратом, або триетилборатом приводить до сполуки Формули 26, у якій R10 являє собою Me, Et, iPr або Η. Приклади орто направляючих груп, прийнятних для цієї трансформації, включають, але не обмежуються ними, ОСН2ОСН3, SO 2NR2, CONR2, CONHR, NHCOR, NHCO2R, та CSNHR [Mark, R., та інші, J. Org. Chem. 47: 2101 (1982); Townsend, C. та інші, Tetrahedron Lett. 3923 (1981)]. Коли Аr містить функціональні групи, що є чутливими до основ та/або нуклеофілів, на претворения сполуки 24, у якій Υ являє собою Вг, І, СІ, або OTf, у арил-борні кислоти Формули 25 можна впливати використовуючи один з декількох методів, що включають паладій(О)-опосередковане боронування арилгалогенідів [Ishiyama, Т., та інші, J. Org. Chem. 60: 7508 (1995)]. Приклади таких трансформацій включають, але не обмежуються ними, обробку сполуки 24 з: 1) Pd(PPh3)4, (PPh3)2PdCl2, або PdCl2(dppf), пінаколборан, та Et3N в діоксані при 100°С [Murata, Μ., та інші, J. Org. Chem. 65: 164 (2000)]; 2) Pd(OAc)2 , (2'-дициклогексилфосфаніл-біфеніл-2іл)-диметил-амін, біс(пінаколато)дибор, та К3РО 4 у толуолі при 95°С [Old, D.W., та інші, J.Am. Chem. Soc. 120: 9722 (1998)]; 3) PdCl2(dppf), біс(пінаколато)дибор, та КОАс у D MSO [Ishiyama, Т., та інші, J. Org. Chem. 60: 7508 (1995)]. Прийнятний час реакції для цієї трансформації становить 12-24 годин. Схема 8 ілюструє альтернативний підхід для одержання сполуки Формули I, у якій X=О або S, та R1=галоген , алкілтіо, аралкілтіо, арилтіо, алкілокси, аралкілокси або арилокси. Гетероцикл 27, відповідно заміщений відхідною групою L, може бути заміщений аніоном радикалу R1 з одержанням проміжної сполуки 28. Коли L=галоген, галоге нід може бути залишений один з одержанням R1=галоген. Потім амін 29 отримують з відновлення нітрогрупи. Прийнятні реагенти для того, щоб впливати на відновлення нітрофункціональної групи, включають газ водню в присутності каталізатора, такого як паладій або платиновий метал, нанесений на вуглець або сульфат барію, у будь-якому 59 80131 з розчинників, таких як метанол, етанол, етилацетат, D MF, або THF. Більш переважно, хлорид олова (II) може бути використаний як відновник у розчиннику, такому як метанол або етанол. Альтернативно, метали, такі як цинк або залізо [Stanetty, P. та Kremslehner, M., Heterocycles 48: 259 (1998)]. Коли R1 являє собою галоген, титану (III) хлорид у НСI [див. Ho, Wong, Synthesis, 45 (1974)] є кращим відновлюючим реагентом. Потім амін 29 може бути перетворений на сульфонілхлорид 30 шляхом диазотування у присутності диоксиду сірки та хлориду міді (II) [Ramsay, G.С. та інші, J.Am. Chem. Soc. 93: 1166-1171 (1971), Європейський патент ЕР 983982]. Потім сульфонілхлорид 30 може бути оброблений сульфітом натрію та бікарбонатом натрію з одержанням сульфінату натрію 31 [Field L. та Clark. R.D., Organic Synthesis Загальний том IV, 674-677, John Wiley and Sons, Inc. 1963]. Сульфінат 31 може бути перетворений на сульфон 32 введенням у реакцію сульфінату 31 з алкільною або арильною групою, відповідно заміщеною відхідною групою у розчиннику, такому як етанол [Field L. та Clark. R.D., Organic Synthesis Загальний том IV, 674-677, John Wiley and Sons, Inc. 1963]. 60 Схема 9 ілюструє специфічний приклад способу, показаного у Схемі 8. Сульфінат 33 може бути о триманий обробкою 4-нітро-5-бром-тіофен2-карбонової кислоти метилового складного ефіру [Dell’Erba, С. та Spinelli, D., Tetrahedron 21: 1061 (1965); Dell'Erba, С. та інші, J. Chem. Soc, Perkin Trans 2, 1779 (1989)] відповідно до Схеми 8. Сульфінат 33 може бути оброблений сполукою 34 [Hazelton, С.J. та інші, Tetrahedron, 51: 5597 (1995)] у розчиннику, такому як водний етанол з оцтовою кислотою як каталізатором з одержанням сульфону 35. Сульфон 35 оброблюють дитіонітом натрію у водному етанолі з одержанням сполуки 36 [Hazelton, С.J. та інші, Tetrahedron, 51: 5597 (1995)], яка може бути перехресно сполучена з арильним радикалом, використовуючи способи, описані у Схемі 6 з одержанням сполуки формули 37. Як сполука 36 так і сполука 37 можуть бути оброблені гарячою мурашиною кислотою з одержанням сполук 42 та 38 відповідно. Бензімідазоли 38 та 42 потім можуть бути алкільовані з одержанням сполук 39-41 та сполук 43-44, відповідно. Ці складні ефіри можуть бути перетворені на їх амідини з допомогою способів, описаних у С хемі 2.