Інгібітори мек і їх застосування

1. Сполука формули І: R5 R6 UA (21) a200805914 (22) 05.10.2006 (24) 12.12.2011 (86) PCT/US2006/039126, 05.10.2006 (31) 60/724,578 (32) 07.10.2005 (33) US (31) 60/802,840 (32) 23.05.2006 (33) US (46) 12.12.2011, Бюл.№ 23, 2011 р. (72) ААЙ НАІНГ, US, АНАНД НІЛ КУМАР, US, БАУЛЕС ОУЕН ДЖОЗЕФ, US, БУССЕНІУС ЙОРГ, US, КОСТАНЦО СІМОНА, US, КЕРТІС ДЖЕФФРІ КІМО, US, ДУБЄНКО ЛАРІСА, US, ДЖОШИ АНАГХА АБХІДЖИТ, US, КЕННЕДІ ЕБІГЕЙЛ Р., US, КІМ ЕНДЖИ ІНЯНГ, US, КОЛТУН ЄЛЄНА, US, МАНАЛО ЖАН-КЛЕР ЛІМУН, US, ПЕТО КСАБА ДЖ., US, РАЙС КЕННЕТ Д., US, ТСАН ТЗЕ Х., US, ДЕФІНА СТІВЕН ЧАРЛЬЗ, US, БЛЕЙЗІ ЧАРЛЬЗ М., US (73) ЕКСЕЛІКСІС, ІНК., US (56) WO 99/01421 A1 WO 2004/113347 A1 WO 2005/023759 A2 WO 2005/051301 A2 US 2005/049276 A1 WO 00/41505 A2 WO 00/41505 A2 WO 2006/045514 A WO 2004/089876 A 2 (19) 1 3 25 96742 4 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), 25 25 CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, 8 8 8' 8 8 8 8' OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8" 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; або 3 4 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(О) або C(=NOH); m має значення 0, 1 або 2; 7 R являє собою галоген; 8 8' 8" R , R і R незалежно вибрані з водню, гідрокси, необов'язково заміщеного алкокси, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу; де вказані алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, необов'язково заміщеного алкокси, алкоксіалкілу, галогеналкілу, карбокси, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілоксикарбонілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилокси, необов'язково заміщеного арилоксикарбонілу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного арилалкілокси, необов'язково заміщеного арилалкілоксикарбонілу, нітро, ціано, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміще32 32a 32 ного гетероарилу, -NR C(O)R (де R являє 32a собою водень або алкіл і R являє собою алкіл, 30 30' 30 алкеніл, алкокси або циклоалкіл), -NR R (де R 30' і R незалежно являють собою водень, алкіл або 33 33a 33 гідроксіалкіл), і -C(O)NR R (де R являє собою 33a водень або алкіл і R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл); 25 25b R і R незалежно являють собою водень, алкіл, алкеніл, необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково заміщений арил; і 25a R являє собою водень, алкіл або алкеніл; Група В: А являє собою гетероарилен, необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма група10 12 14 16 10 12 14 ми, вибраними з R , R , R і R , де R , R , R і 16 R незалежно являють собою водень або галоген; X являє собою галоген; 1 2 5 6 R , R , R і R являють собою водень; 3 4 8 R і R незалежно являють собою водень, -OR , алкіл або гетероциклоалкіл, де вказаний алкіл не8 8' обов'язково заміщений -NR R ; 7 R являє собою галоген; і 8 8' R і R незалежно вибрані з водню або алкілу; Група С: А являє собою Y1 N R10a R10 O , де R являє собою водень або галоген; 10a R являє собою алкіл; 1 Y являє собою =СН- або =N-; X являє собою галоген; 1 2 5 6 R , R , R і R являють собою водень; 3 4 8 R , R незалежно являють собою -OR , алкіл або гетероциклоалкіл, де вказаний алкіл необов'язково 8 8' 8 8' заміщений -NR R або -NR C(O)OR ; 7 R являє собою галоген; 8 8' R і R являють собою водень або алкіл. 2. Сполука за п. 1, вибрана з Групи А, Групи В і Групи С, де Група А: А являє собою фенілен, необов'язково заміщений 10 12 однією або двома групами, вибраними з R , R , 14 16 10 12 14 16 R і R , де R , R , R і R незалежно являють собою водень або галоген; X являє собою галоген; 1 2 5 6 R , R , R і R являють собою водень; 3 R являє собою водень, гідрокси, алкокси або аміно; 4 8 8' 8 8' R являє собою водень, -NR R , -C(O)NR R , 8 8' 8 8' 25 25a 25b NR C(O)OR , -NR C(O)R , -CH2N(R )(NR R ), 25 25a 25b CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), 25 25 CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або гетероарил; де вказаний алкіл необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними 8 з -OR , галогену, нітро, необов'язково заміщеного 8 8' 8 8' гетероциклоалкілу, -NR R , -NR C(O)R , 8 8' NR C(O)OR і арилу; де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, 8 8 8' вибраними з -OR і -NR R ; де вказаний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з алкілу і 8 C(O)OR ; і де вказаний гетероарил необов'язково 8 8' заміщений -NR R ; або 3 4 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(О) або C(=NOH); 7 R являє собою галоген; 8 8' R і R незалежно вибрані з водню, гідрокси, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероциклоалкілу, гетероарилу і циклоалкілу; 8 8' де алкіл R і R , незалежно, необов'язково заміщені однією, двома або трьома групами, незалеж30 30' 30 30' но вибраними з гідрокси, -NR R (де R і R незалежно являють собою водень, алкіл або гідроксіалкіл), необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкокси, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, 33 33a 33 C(O)NR R (де R являє собою водень або ал10 5 33a кіл і R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл), необов'язково заміщеного арилокси, 32 32a 32 карбокси, алкоксикарбонілу і -NR C(O)R (де R 32a являє собою водень або алкіл і R являє собою алкіл, алкеніл, алкокси або циклоалкіл); або де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма галогенами; 8 8' де гетероарил R і R , незалежно, необов'язково заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з аміно і алкілу; 8 8' де гетероциклоалкіл R і R , незалежно, необов'язково заміщені однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з алкілу, алкоксикарбонілу, необов'язково заміщеного арилалкілу, гідрокси, алкокси і гідроксіалкілу; 8 8' де арил R і R , незалежно, необов'язково заміщені однією або двома групами, незалежно вибрани32 32a ми з гідрокси, алкокси, галогену і -NR C(O)R (де 32 32a R являє собою водень або алкіл і R являє собою алкіл, алкеніл, алкокси або циклоалкіл); 8 8' де циклоалкіл R і R , незалежно, необов'язково заміщені однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з гідрокси, гідроксіалкілу, алкок33 33a 33 си, карбокси, -C(O)NR R (де R являє собою 33a водень або алкіл і R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл), і необов'язково заміщеного циклоалкілу; Група В: А являє собою тієн-3,4-діїл, бензо[d]ізоксазол-5,6діїл, 1H-індазол-5,6-діїл, бензо[d]оксазол-5,6-діїл, 1H-бензо[d]імідазол-5,6-діїл, 1Нбензо[d][1,2,3]триазол-5,6-діїл, імідазо[1,2а]піридин-6,7-діїл, цинолін-6,7-діїл, хінолін-6,7-діїл, піридин-3,4-діїл, 1-оксидопіридин-3,4-діїл; [1,2,4]триазол[4,3-а]піридин-6,7-діїл або 2,3дигідроімідазо[1,2-а]піридин-6,7-діїл; де А необов'язково заміщений однією, двома або трьома гру10 12 14 16 пами, незалежно вибраними з R , R , R і R , де 10 12 14 16 R , R , R і R незалежно являють собою водень або галоген; X являє собою галоген; 1 2 5 6 R , R , R і R являють собою водень; 3 R являє собою водень або гідрокси; 4 R являє собою гетероциклоалкіл або алкіл; де 8 8' вказаний алкіл необов'язково заміщений -NR R ; 7 R являє собою галоген; 8 R являє собою водень або алкіл; 8' R являє собою водень або алкіл; Група С: А являє собою Y1 N R10 R10a O , (a) 10 де R являє собою водень або галоген; 10a R являє собою алкіл; 1 Y являє собою =СН- або =N-; X являє собою галоген; 1 2 5 6 R , R , R і R являють собою водень; 3 R являє собою водень або гідрокси; 96742 6 4 R являє собою гетероциклоалкіл або алкіл; де 8 8' вказаний алкіл необов'язково заміщений -NR R ; 7 R являє собою галоген; 8 R являє собою водень або алкіл; 8' R являє собою водень або алкіл; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 3 3. Сполука за п. 1, вибрана з Групи А, де R являє 8 8' 8 8 8 собою -NR R , -OR , -NHS(O)2R , -CN, -S(O)mR , 8 8' 8 8 8 8' S(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8 8' 8" 8 8' NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , 8 8' 25 25a 25b NR C(O)R , -CH2N(R )(NR R ), 25 25a 25b CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), 25 25 CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; де вказані алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, 8 8 8' 8 8 8 8' OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' 4 NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; R 3 4 визначений у п. 1; або R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(О) або C(=NOH); або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 3 4 4. Сполука за п. 1, вибрана з Групи А, де R і R 8 8' 8 незалежно являють собою -NR R , -OR , 8 8 8 8' 8 NHS(O)2R , -CN, -S(O)mR , -S(O)2NR R , -C(O)R , 8 8 8' 8 8' C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)OR , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)R , 25 25a 25b 25 25a 25b CH2N(R )(NR R ), -CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a -CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), 25 25 CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; де вказані алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, 8 8 8' 8 8 8 8' OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; або 3 4 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(О) або C(=NOH); або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 5. Сполука за п. 1, вибрана з Групи А, де А являє 4 8 8' 8 собою фенілен; R являє собою -NR R (де R являє собою водень, гідрокси, алкіл, алкокси, 7 арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоал8' кіл, R являє собою гідрокси, алкокси, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл), 8 8 8 8' 8 NHS(O)2R , -CN, -S(O)mR , -S(O)2NR R , -C(O)R , 8 8 8' 8 8' C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)OR , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)R , 25 25a 25b 25 25a 25b CH2N(R )(NR R ), -CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a -CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), 25 25 CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкеніл або алкініл; де вказані алкеніл і алкініл необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, 8 8 8' 8 8 8 8' OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; або 3 4 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(О) або C(=NOH); або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 3 6. Сполука за п. 1, вибрана з Групи А, де R являє собою водень, гідрокси, аміно або алкокси; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 4 7. Сполука за п. 1, вибрана з Групи А, де R являє 8 8' 8 8' 8 8' собою водень, -NR R , -C(O)NR R , -NR C(O)OR , 8 8' 25 25a 25b -NR C(O)R , -CH2N(R )(NR R ), 25 25a 25b CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), 25 25a 25 25 CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b -CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або гетероарил; де вказаний алкіл необов'язково заміщений однією, 8 двома або трьома групами -OR , галогеном, нітро, необов'язково заміщеним гетероциклоалкілом, 8 8' 8 8' 8 8' NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , арилом; де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений 8 8' однією або двома групами -NR R ; де вказаний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з алкілу 8 і -C(O)OR ; де вказаний гетероарил необов'язково 8 8' заміщений групою -NR R ; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 8. Сполука за п. 1, вибрана з Групи А, де А являє 3 4 собою фенілен; R являє собою водень; R являє 8 8' 8 8' 8 8' собою водень, -NR R , -C(O)NR R , -NR C(O)OR , 8 8' -NR C(O)R , алкіл або гетероциклоалкіл; де вказаний алкіл необов'язково заміщений однією або 8 двома групами, незалежно вибраними з -OR і 8 8' NR R ; де вказаний гетероциклоалкіл необов'яз8 8' ково заміщений групою -NR R ; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 9. Сполука за п. 1, вибрана з Групи А, де А являє 3 4 собою фенілен; R являє собою алкокси; і R яв 96742 8 ляє собою алкіл або гетероциклоалкіл, де вказа8 8' ний алкіл заміщений групою -NR R ; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 10. Сполука за п. 1, вибрана з Групи А, де А являє 3 4 собою фенілен; R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(О) або C(=NOH); або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 11. Сполука за п. 1, вибрана з Групи А, де А являє 3 4 собою фенілен; R являє собою гідрокси; R являє 8 8' 25 25a 25b собою водень, -C(O)NR R , -CH2N(R )(NR R ), 25 25a 25b -CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), 25 25 CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, гетероциклоалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або гетероарил; де вказаний алкіл необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, виб8 раними з -OR , галогену, нітро, необов'язково за8 8' 8 8' міщеного гетероциклоалкілу, -NR R , -NR C(O)R , необов'язково заміщеного гетероарилу, 8 9 8 8' NR S(O)2R , -NR C(O)OR і арилу; де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений однією або 8 8' двома групами, незалежно вибраними з -NR R і 8 8' C(O)NR R ; де вказаний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений однією, двома або трьома гру8 пами, незалежно вибраними з алкілу і -C(O)OR ; де вказаний гетероарил необов'язково заміщений 8 8' -NR R ; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 12. Сполука за п. 1, вибрана з Групи А, де А являє 7 собою фенілен; R являє собою йод або бром; X 1 2 5 6 являє собою фтор або хлор; R , R , R і R явля10 12 14 16 ють собою водень; R , R , R і R незалежно являють собою водень або фтор; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 10 13. Сполука за п. 12, де R являє собою 3-фтор, 12 14 16 один з R , R і R являє собою галоген, а інші являють собою водень; 10 12 R являє собою 3-фтор, R являє собою 4-фтор, 14 16 R і R являють собою водень; 10 12 R являє собою 4-фтор, R являє собою 5-фтор, 14 16 R і R являють собою водень; 10 12 R являє собою 4-фтор, R являє собою 6-фтор, і 14 16 12 R і R являють собою водень; або R являє со10 14 16 бою 4-фтор, R , R , і R являють собою водень; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів і, необов'язково, у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 14. Сполука за п. 1, вибрана з Групи А, де А являє 3 собою фенілен і R являє собою гідрокси; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 4 15. Сполука за п. 13, де R являє собою 8 8' 25 25a 25b C(O)NR R , -CH2N(R )(NR R ), 25 25a 25b CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), 9 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), 25 25 CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або гетероарил; де вказані алкіл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома або чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, 8 8 8' 8 8 8 8' OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; або де вказаний алкіл необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома галогенами; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 4 16. Сполука за п. 15, де R являє собою алкіл, гетероциклоалкіл або гетероарил; де вказаний алкіл 8 8' необов'язково заміщений групою -NR R ; де вказаний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 8 алкілом або -C(O)OR ; де вказаний гетероарил необов'язково заміщений алкілом; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 17. Сполука за п. 1, де 3 R являє собою гідрокси; 4 R являє собою гетероциклоалкіл, алкіл або гетероарил, де вказаний алкіл необов'язково заміще8 8' ний групою -NR R , де вказаний гетероарил необов'язково заміщений алкілом; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 18. Сполука за п. 1, вибрана з Групи В, де А являє собою тієн-3,4-діїл, бензо[d]ізоксазол-5,6-діїл, 1Ніндазол-5,6-діїл, бензо[d]оксазол-5,6-діїл, 1Нбензо[d]імідазол-5,6-діїл, 1Нбензо[d][1,2,3]триазол-5,6-діїл, імідазо[1,2а]піридин-6,7-діїл, цинолін-6,7-діїл, хінолін-6,7-діїл, піридин-3,4-діїл, 1-оксидопіридин-3,4-діїл, [1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-6,7-діїл або 2,3дигідроімідазо[1,2-а]піридин-6,7-діїл; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 19. Сполука за п. 1, де А являє собою тієн-3,4-діїл; 10 12 7 R і R являють собою водень; X і R являють 1 2 5 6 собою галоген; R , R , R і R являють собою водень; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 3 20. Сполука за п. 19, де R являє собою водень 4 або гідрокси; R являє собою гетероциклоалкіл або алкіл, де вказаний алкіл необов'язково замі8 8' щений групою -NR R ; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 21. Сполука за п. 1, вибрана з Групи В, де А являє 10 12 14 собою бензо[d]ізоксазол-5,6-діїл; R , R і R незалежно являють собою водень, галоген або алкіл; 96742 10 1 2 5 6 7 R , R , R і R являють собою водень; X і R явля3 4 ють собою галоген; R являє собою гідрокси; R являє собою гетероциклоалкіл або алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений групою 8 8' NR R ; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 22. Сполука за п. 1 формули І(і) або I(j): R5 R6 R4 X R3 N O R1 H N O R10 R7 R2 R12 N R14 R6 X R4 R3 N O R1 H N R2 R12 N R10 R7 , I(i) R5 O R14 , І(j) де R , R і R незалежно являють собою водень 1 2 5 6 або галоген; R , R , R і R являють собою водень; 7 3 X і R являють собою галоген; R являє собою гід4 рокси; R являє собою гетероциклоалкіл або алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений гру8 8' пою -NR R ; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 23. Сполука за п. 1 формули І(n) або І(о): R5 R6 R4 10 12 X R7 14 R3 N O R1 H N R2 R12 N R10 R19 N R14 , I(n) 11 96742 R6 X R5 R4 R3 N O R1 H N R2 R12 12 стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 26. Сполука за п. 1 формули I(u), I(v), I(w) або І(х): R5 R6 R4 X N R10 R7 R3 N O R1 H N R2 R12 N R14 R19 , I(o) де R являє собою галоген; X являє собою гало19 1 2 5 6 ген; R являє собою водень; R , R , R і R явля10 12 14 ють собою водень; R , R і R незалежно явля3 ють собою водень або галоген; R являє собою 4 гідрокси; і R являє собою гетероциклоалкіл або алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений 8 8' групою -NR R ; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 24. Сполука за п. 1 формули I(q): R5 R6 R4 7 X R1 H N R10 R7 X N R1 , I(v) R6 X R3 R2 R12 R14 R7 R14 O R14 N H N R2 R5 R4 R2 R16 , I(q) 1 2 5 6 7 де R , R , R і R являють собою водень; X і R 10 12 14 16 являють собою галоген; R , R , R і R незале3 жно являють собою водень або галоген; R являє 4 собою гідрокси; R являє собою гетероциклоалкіл або алкіл, де вказаний алкіл необов'язково замі8 8' щений групою -NR R ; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 25. Сполука за п. 1 формули I(s): R5 R6 R4 O R3 R12 O R10 N , I(s) 1 2 5 6 7 де R , R , R і R являють собою водень; X і R 10 12 являють собою галоген; R і R незалежно явля14 ють собою водень або галоген; R являє собою 3 4 водень або галоген; R являє собою гідрокси; R являє собою гетероциклоалкіл або алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений групою 8 8' NR R ; або її окремий стереоізомер або суміш N R12 R7 R3 N R1 R2 R10 H N N X R4 R1 H N , I(u) R5 N O R10 R7 R12 N R14 R6 R3 N O N R10 R7 R14 R6 X R7 O H N R12 , I(w) R5 R4 R3 N R1 R2 R10 N O R14 , I(x) 1 2 5 6 7 де R , R , R і R являють собою водень; X і R 10 12 14 являють собою галоген; R , R і R незалежно 3 являють собою водень або галоген; R являє со4 бою гідрокси; R являє собою гетероциклоалкіл або алкіл, де вказаний алкіл необов'язково замі8 8' щений групою -NR R ; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 27. Сполука за п. 1, що вибрана з Групи С і відповідає формулі І(у) або I(z): 13 96742 R6 X R4 R3 R1 H N R2 N R10 R7 1 R10a O , I(у) R6 X R7 R1 H N 5 6  R5 R4 R3 N O 2 R2 N N R10 R10a O 7 де R , R , R і R являють собою водень; X і R 10 являють собою галоген; R являє собою водень 10a 3 або галоген; R являє собою алкіл; R являє со4 бою гідрокси; R являє собою гетероциклоалкіл або алкіл, де вказаний алкіл необов'язково замі8 8' щений групою -NR R ; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів і, необов'язково, у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 28. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: R5 N O 14 , I(z) 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-он; 6-(азетидин-1-ілкарбоніл)-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфеніл)анілін; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(гідроксиметил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(трифторметил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-проп-2-ен-1-ілазетидин-3-ол; 3-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]пропан-1,2-діол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-етилазетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-метилазетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-етенілазетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-он оксим; [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]метанол; 1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]етан-1,2-діол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-амін; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-гідроксіазетидин-3-карбоксамід; 1,1-диметилетил[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]карбамат; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(піролідин-1-ілметил)азетидин-3-ол; 3-[(діетиламіно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(диметиламіно)метил]азетидин-3-ол; N-бутил-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-карбоксамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-проп-2-ен-1-ілазетидин-3-карбоксамід; N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]-2-метилпропанамід; N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]формамід; N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]-3,4-дигідроксибутанамід; метил[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]карбамат; N-бутил-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-амін; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(2R)-піперидин-2-іл]азетидин-3-ол; (R)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-піролідин-2-ілазетидин-3-ол; (S)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-піролідин-2-ілазетидин-3-ол; 3-(амінометил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 3-[(1S)-1-аміноетил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 3-[(1R)-1-аміноетил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; (R)-(3-(1-амінопропіл)-3-гідроксіазетидин-1-іл)(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)метанон; (S)-(3-(1-амінопропіл)-3-гідроксіазетидин-1-іл)(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл)метанон; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-етилазетидин-3-карбоксамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-(2-гідроксіетил)азетидин-3-карбоксамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-(2-піперидин-1-ілетил)азетидин-3карбоксамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-фенілазетидин-3-карбоксамід; 15 96742 16 N-[2-(діетиламіно)етил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3карбоксамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(морфолін-4-ілметил)азетидин-3-ол; 1-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]метил}піперидин-4ол; 3-{[біс(2-гідроксіетил)аміно]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3ол; N-[1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]-2-(4-метилпіперазин-1іл)ацетамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(4-метилпіперазин-1-іл)метил]азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)метил]азетидин3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[метил(1-метилпіролідин-3іл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 3-(1,4'-біпіперидин-1'-iлметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]-N,N-біс(2гідроксіетил)гліцинамід; 3-({4-[2-(діетиламіно)етил]піперазин-1-іл}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2гідроксіетил)(метил)аміно]метил}азетидин-3-ол; N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]-2-піперидин-1-ілацетамід; N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]-N3-(2-гідроксіетил)-N3-метилбета-аланінамід; N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]-N3,N3-біс(2-гідроксіетил)бета-аланінамід; N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]-N2,N2-діетилгліцинамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-метилазетидин-3-амін; 1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]-N,N-диметилпіролідин-3-амін; 2-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]аміно}етанол; N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]пропан-1,3-діамін; 3-[(диметиламіно)метил]-1-({4-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-3-тієніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-метил-N-(2-піридин-2-ілетил)азетидин-3амін; N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]-N2-метилгліцинамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-етилазетидин-3-амін; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-(2-метилпропіл)азетидин-3-амін; N-(циклопропілметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-амін; N-(циклогексилметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-амін; N-(циклопентилметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-амін; 3-(азетидин-1-ілметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-[(2,3-дигідроксипропіл)оксі]азетидин-3карбоксамід; 2-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-2-іл]метил}аміно)етанол; N-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-2-іл]метил}етан-1,2-діамін; N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-іл]гліцинамід; 6-({3-[(диметиламіно)метил]азетидин-1-іл}карбоніл)-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфеніл)анілін; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1-метилетил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-(3,4-дигідроксибутил)азетидин-3карбоксамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-[(2,3-дигідроксипропіл)азетидин-3карбоксамід; 1-({2,4-дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-амін; 1-({4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-амін; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-карбоксамід; 6-{[3-(амінометил)-3-(метилоксі)азетидин-1-іл]карбоніл}-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфеніл)анілін; N-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]метил}ацетамід; 2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфеніл)-6-[(3-{[(1-метилетил)аміно]метил}азетидин-1-іл)карбоніл]анілін; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(етиламіно)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{2-[(1-метилетил)аміно]етил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{1,1-диметил-2-[(1метилетил)аміно]етил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1-метилетил)аміно]метил}азетидин-3-амін; 17 96742 18 3-[(циклопропіламіно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2,2,2-трифторетил)аміно]метил}азетидин3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(1Н-імідазол-1-ілметил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1,1-диметилетил)аміно]метил}азетидин-3ол; 3-[(циклопентиламіно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідрокси-N-проп-2-ен-1-ілазетидин-3карбоксамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-N-(2,3-дигідроксипропіл)-3-гідроксіазетидин-3карбоксамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілметил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2,2-диметилпропіл)аміно]метил}азетидин3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(пропіламіно)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-метилпропіл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 3-{[(циклопропілметил)аміно]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(фенілметил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 3-{[(циклогексилметил)аміно]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин3-ол; 3-[(бутиламіно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[(1-етилпіролідин-2іл)метил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-гідроксіетил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[2(диметиламіно)етил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-гідрокси-1,1диметилетил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[2-(4метилфеніл)етил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(проп-2-ен-1-іламіно)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[2-(1-метилпіролідин-2іл)етил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(2,3-дигідро-1Н-інден-2іламіно)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(тетрагідрофуран-2ілметил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[2-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)етил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[(1S,2S)-2гідроксициклопентил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1,1-диметилпроп-2-ін-1іл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(3-піролідин-1ілпропіл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1,2-диметилпропіл)аміно]метил}азетидин3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[2-(1Н-імідазол-4іл)етил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[1-метил-2(метилоксі)етил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[3-(етилокси)пропіл]аміно}метил)азетидин3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1-етилпропіл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(3,3-диметилбутил)аміно]метил}азетидин-3ол; етил-4-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}аміно)піперидин-1-карбоксилат; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(3-метилбутил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[2-(етилоксі)етил]аміно}метил)азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[3(диметиламіно)пропіл]аміно}метил)азетидин-3-ол; 3-[(циклобутиламіно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 19 96742 20 3-({[3-(діетиламіно)пропіл]аміно}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[3-(1Н-імідазол-1іл)пропіл]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[1-(фенілметил)піперидин-4іл]аміно}метил)азетидин-3-ол; 3-({[2,2-біс(метилоксі)етил]аміно}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1,1,3,3тетраметилбутил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1,1-диметилпропіл)аміно]метил}азетидин3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(2,3-дигідро-1Н-інден-1іламіно)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[({2[(фенілметил)окси]циклопентил}аміно)метил]азетидин-3-ол; 3-{[(3-аміно-2-гідроксипропіл)аміно]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[2-гідрокси-1(фенілметил)етил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 3-[(циклооктиламіно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 3-{[(1-циклогексилетил)аміно]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин3-ол; 3-[(циклогептиламіно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-піридин-3-ілетил)аміно]метил}азетидин3-ол; 2 N-циклогексил-N -{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}-2-метилаланінамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(тетрагідро-2Н-піран-4ілметил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(3-гідроксипропіл)аміно]метил]азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-піридин-4-ілетил)аміно]метил}азетидин3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[1-(фенілметил)піролідин-3іл]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[2-(2-тієніл)етил]аміно}метил)азетидин-3ол; 3-[({2-[біс(1-метилетил)аміно]етил}аміно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[2-(фенілоксі)етил]аміно}метил)азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(феніламіно)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-гідроксипропіл)аміно]метил}азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[({2-[(1метилетил)оксі]етил}аміно)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1-етилпіперидин-3іл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[2-(метилоксі)етил]аміно}метил)азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(1-нітропропіл)азетидин-3-ол; 3-(1-аміноетил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[(1-метилпіперидин-4іл)метил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[4(диметиламіно)бутил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-фуран-2-ілетил)аміно]метил}азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{1-[(1,1-диметилетил)аміно]етил}азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-етилбутил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]метил}піролідин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({(2S)-2-[(метилокси)метил]піролідин-1 21 96742 22 іл}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-гідроксифеніл)аміно]метил}азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(4-гідроксифеніл)аміно]метил}азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(3-гідроксифеніл)аміно]метил}азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(фенілокси)метил]азетидин-3-ол; 3,7 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1r,3r,5R,7R)-трицикло[3,3,1,1 ]дец-2иламіно]метил}азетидин-3-ол; 3-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}аміно)пропан-1,2-діол; N-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]метил}-L-аланін; N-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]метил}-D-аланін; метил-N-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}аланінат; 3-[({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}аміно)окси]пропан-1,2-діол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2іл)метил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1-метилбутил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1-метилпропіл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-метилбутил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(пентиламіно)метил]азетидин-3-ол; 3-[(1S)-1-аміноетил]-1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]імідазо[1,2-а]піридин-6-іл}карбоніл)азетидин-3ол; 1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]імідазо[1,2-а]піридин-6-іл}карбоніл)-3-[(1S)-1(метиламіно)етил]азетидин-3-ол; 3-[(циклогексиламіно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[1-(етиламіно)етил]азетидин-3-ол; 3-[(азепан-3-іламіно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[2-(диметиламіно)-1метилетил]аміно}метил)азетидин-3-ол; N-циклопропіл-1-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}аміно)циклопентанкарбоксамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[2-(2,3-дигідро-1Н-індол-3іл)етил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 2 N -{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]метил}-N-етил-2метилаланінамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(2-метилгідразино)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(гідроксіаміно)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(метилоксі)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(етилоксі)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[1-(етиламіно)пропіл]азетидин-3-ол; 3-[(азетидин-3-іламіно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(1,3-тіазол-2-іламіно)метил]азетидин-3-ол; 1,1-диметилетил-[3-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}аміно)пропіл]карбамат; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(піролідин-2-ілметил)аміно]метил}азетидин3-ол; 1,1-диметилетил-4-[({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}аміно)метил]піперидин-1-карбоксилат; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[(2гідроксифеніл)метил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[(3гідроксифеніл)метил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[(4гідроксифеніл)метил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(4-гідроксибутил)аміно]метил}азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-гідроксіетил)окси]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[(1S,2S)-2гідроксициклогексил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(1,1-диметил-2-піролідин-1ілетил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 23 96742 24 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[(1-метил-1Н-імідазол-4іл)метил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[(1-метил-1H-імідазол-5іл)метил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[(2S)-2(метилокси)циклопентил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 3-{[1,1'-бі(циклогексил)-2-іламіно]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[3-(метилокси)феніл]аміно}метил)азетидин3-ол; 1-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}аміно)циклопентанкарбонову кислоту; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(4-фторфеніл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(1,3,5-триазин-2-іламіно)метил]азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(транс-4гідроксициклогексил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 3-[(циклопент-3-eн-1-іламіно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин3-ол; N-[4-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}аміно)феніл]ацетамід; N-[3-({[l-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}аміно)феніл]ацетамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(1-метилпіролідин-2-іл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(1Н-1,2,4-триазол-3-іламіно)метил]азетидин3-ол; 3-[1-(діетиламіно)пропіл]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 3-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]метил}аміно)-5(гідроксиметил)циклопентан-1,2-діол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-піперидин-2-ілазетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(3-фторфеніл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(1-метилпіперидин-2-іл)азетидин-3-ол; 1-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]метил}гуанідин; 1-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]метил}-3нітрогуанідин; N-{l-[l-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]етил}ацетамід; (2R)-N-{1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]етил}-3,3,3трифтор-2-(метилокси)-2-фенілпропанамід; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(піперидин-4ілметил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 3-{[(3-амінопропіл)аміно]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[({[2-(4-метилпіперазин-1іл)феніл]метил}аміно)метил]азетидин-3-ол; 3-{[(1,1-диметилетил)аміно]метил}-1-({4-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-3-тієніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2гідроксициклогексил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2,2,3,3,3пентафторпропіл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(3,3,3трифторпропіл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 3-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]метил}аміно)-1Нпіразол-5-ол; (1R,2S)-4-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}аміно)циклопентан-1,2-діол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[1(гідроксиметил)циклогексил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 3-{[(3-хлорфеніл)аміно]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 3-{[(4-хлорфеніл)аміно]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 3-[(5-аміно-3-метил-1Н-піразол-1-іл)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(5-метил-1Н-піразол-3іл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(1-етилпіролідин-2-іл)азетидин-3-ол; (2R)-N-{(1S)-1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3-іл]етил}3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенілпропанамід; 25 96742 26 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[4-(метилокси)феніл]аміно}метил)азетидин3-ол; 3-(1-аміно-2-метилпропіл)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 3-{[(4-амінофеніл)аміно]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-гідрокси-2метилциклопентил)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{1-[(4гідроксициклогексил)аміно]етил}азетидин-3-ол; метил-(2хі)-2-деокси-2-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}аміно)-бета-D-арабіногексопіранозид; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-піридин-2-ілазетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-({[1(гідроксиметил)циклопентил]аміно}метил)азетидин-3-ол; 1-ціано-3-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}гуанідин; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(1-нітроетил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(3-фтор-4гідроксифеніл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-{[(2-фтор-4гідроксифеніл)аміно]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[1-(метиламіно)етил]азетидин-3-ол; 3-(1-аміноетил)-1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]імідазо[1,2-а]піридин-6-іл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]імідазо[1,2-а]піридин-6-іл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(1Н-імідазол-2-іл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(1Н-пірол-2-іл)азетидин-3-ол; N-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]метил}бензолкарбоксимідамід; 3-({[(Е)-1-аміно-2-нітроетеніл]аміно}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(1-метил-1-нітроетил)азетидин-3-ол; 3-(1-аміно-1-метилетил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 3-[(1Н-бензімідазол-2-іламіно)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(1Н-імідазол-2-іламіно)метил]азетидин-3-ол; метил-{1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]етил}карбамат; 3-(1Н-бензімідазол-2-іл)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[1-(диметиламіно)етил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(піримідин-2-іламіно)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(піридин-2-іламіно)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(1-метил-1H-імідазол-2-іл)азетидин-3-ол; 3-(1-амінобутил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({2-фтор-3-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]піридин-4-іл}карбоніл)-3-[(2S)-піролідин-2-іл]азетидин-3-ол; 3-[аміно(феніл)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(5-метил-1Н-імідазол-2-іл)азетидин-3-ол; 1,1-диметилетил-(2S)-2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-гідроксіазетидин-3іл]піперидин-1-карбоксилат; 1-({2-[(4-бром-2-хлорфеніл)аміно]-3,4-дифторфеніл}карбоніл)-3-піперидин-2-ілазетидин-3-ол; 3-(1-аміно-3-гідроксипропіл)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(1Н-імідазол-2-ілметил)азетидин-3-ол; 3-(1-аміноциклопентил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 3-(2-аміноциклогексил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 3-(2-аміноциклопентил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-азетидин-3-ол; 1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]імідазо[1,2-а]піридин-6-іл}карбоніл)-3-піперидин-2-ілазетидин-3-ол; 1-({2-[(4-бром-2-фторфеніл)аміно]-3,4-дифторфеніл}карбоніл)-3-піперидин-2-ілазетидин-3-ол; 1-({7-[(4-бром-2-фторфеніл)аміно]-8-фторімідазо[1,2-а]піридин-6-іл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2іл]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(3-метил-1-нітробутил)азетидин-3-ол; 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({7-[(4-бром-2-хлорфеніл)аміно]-8-хлорімідазо[1,2-а]піридин-6-іл}карбоніл)-3-піперидин-2-ілазетидин-3-ол; 1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]імідазо[1,2-а]піридин-6-іл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин3-ол; 1-({7-[(4-бром-2-хлорфеніл)аміно]-8-хлорімідазо[1,2-а]піридин-6-іл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2іл]азетидин-3-ол; 27 96742 28 4-[(4-бром-2-фторфеніл)аміно]-3-фтор-5-({3-гідрокси-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-1-іл}карбоніл)піридин2(1Н)-он; 4-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-5-({3-гідрокси-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-1-іл}карбоніл)-1-метилпіридин2(1Н)-он; 4-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-5-({3-гідрокси-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-1-іл}карбоніл)-1-метилпіридин2(1Н)-он; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]азетидин-3ол; 4-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-5-({3-гідрокси-3-[(1S)-1-(метиламіно)пропіл]азетидин-1-іл}карбоніл)-1метилпіридин-2(1Н)-он; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(1S,2R)-2-гідроксициклогексил]азетидин-3ол; 5-({3-[(1S)-1-(диметиламіно)етил]-3-гідроксіазетидин-1-іл}карбоніл)-4-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-1метилпіридин-2(1Н)-он; 4-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-5-({3-гідрокси-3-[(метиламіно)метил]азетидин-1-іл}карбоніл)-1-метилпіридин2(1Н)-он; 4-[(4-бром-2-фторфеніл)аміно]-5-({3-гідрокси-3-[(2S)-піролідин-2-іл]азетидин-1-іл}карбоніл)-1-метилпіридин2(1Н)-он; 1-({3-фтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-3-ол; 1-({4-фтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-3-ол; 1-({6-[(4-бром-2-хлорфеніл)аміно]-7-фтор-3-метил-1,2-бензізоксазол-5-іл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2іл]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-(6-метилпіперидин-2-іл)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]феніл}карбоніл)-3-піперазин-2-ілазетидин-3-ол; 5-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-6-({3-гідрокси-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-1-іл}карбоніл)-2метилпіридазин-3(2Н)-он; 5-[(4-бром-2-хлорфеніл)аміно]-6-({3-гідрокси-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-1-іл}карбоніл)-2метилпіридазин-3(2Н)-он; 5-[(4-бром-2-хлорфеніл)аміно]-4-фтор-6-({3-гідрокси-3-[(2S)-піролідин-2-іл]азетидин-1-іл}карбоніл)-2метилпіридазин-3(2Н)-он; 5-[(4-бром-2-хлорфеніл)аміно]-4-фтор-6-({3-гідрокси-3-[(2R)-піролідин-2-іл]азетидин-1-іл}карбоніл)-2метилпіридазин-3(2Н)-он; 6-({3-[(1S)-1-аміноетил]-3-гідроксіазетидин-1-іл}карбоніл)-5-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-2-метилпіридазин3(2Н)-он; 6-({3-[(1S)-1-аміноетил]-3-гідроксіазетидин-1-іл}карбоніл)-5-[(4-бром-2-хлорфеніл)аміно]-2-метилпіридазин3(2Н)-он; 6-({3-[(1S)-1-амінопропіл]-3-гідроксіазетидин-1-іл}карбоніл)-5-[(4-бром-2-фторфеніл)аміно]-2метилпіридазин-3(2Н)-он; 1-({2-фтор-3-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]піридин-4-іл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-3-ол; 1-({3-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]піридин-4-іл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-3-ол; 1-({3-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-1-оксидопіридин-4-іл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-3-ол; 1-({2-фтор-3-[(2-фтор-4-бромфеніл)аміно]піридин-4-іл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-3-ол; 3-[(1S)-1-амінопропіл]-1-({3-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]піридин-4-іл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({3-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]піридин-4-іл}карбоніл)-3-[(1S)-1-(метиламіно)пропіл]азетидин-3-ол; 3-[(1S)-1-аміноетил]-1-({7-[(4-бром-2-фторфеніл)аміно]цинолін-6-іл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({7-[(4-бром-2-фторфеніл)аміно]цинолін-6-іл}карбоніл)-3-[(1S)-1-(диметиламіно)етил]азетидин-3-ол; 3-[(1S)-1-аміноетил]-1-({5-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-іл}карбоніл)азетидин-3-ол; 1-({5-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-іл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2-іл]азетидин-3-ол; 3-[(1S)-1-аміноетил]-1-({4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-іл}карбоніл)азетидин3-ол; 1-({4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-іл}карбоніл)-3-[(2S)-піперидин-2іл]азетидин-3-ол; або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 29. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за п. 1 або її окремий стереоізомер або суміш стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. 30. Спосіб лікування захворювання, розладу або синдрому, який включає введення пацієнту сполуки за п. 1 або її окремого стереоізомеру або суміші стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або введення пацієнту фармацевтичної композиції, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 або її окремого стереоізомеру або суміші стереоізомерів, необов'язково у формі її фармацевтично прийнятної солі або сольвату і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. 31. Спосіб за п. 30, де захворювання являє собою рак. 29 96742 30 32. Спосіб за п. 31, де рак являє собою меланому, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак підшлункової залози, рак молочної залози, недрібноклі тинний рак легені, дрібноклітинний рак легені, папілярний і анапластичний рак щитовидної залози, ендометріальний рак або рак яєчників. Галузь винаходу Даний винахід стосується визначених інгібіторів MEK, які є корисними для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як рак, у ссавців. Даний винахід також стосується способу застосування таких сполук для лікування гіперпроліферативних захворювань у ссавців, зокрема у людини, і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Перехресне посилання на споріднені заявки Автори даного винаходу заявляють про пріоритет відповідно до статті 119(е) 35 U.S.C. за попередніми заявками No. 60/724578 (подана 7 жовтня 2005 року) і No. 60/802840 (подана 23 травня 2006 року), що одночасно знаходяться на розгляді і розкриття яких включене у дану заявку за допомогою посилання у всій повноті. Рівень техніки Поліпшення специфічності засобів, використовуваних для лікування раку, становить значний інтерес у зв'язку з терапевтичною перевагою, що може бути реалізована, якщо побічні ефекти, пов'язані з введенням таких засобів, будуть знижені. Традиційно, значні поліпшення у лікуванні раку пов'язують з ідентифікацією терапевтичних засобів, які діють через нові механізми. Протеїнкінази являють собою ферменти, що каталізують фосфорилування білків, зокрема гідроксигруп, у тирозинових, серинових і треонінових залишках білків. Наслідком такої, здавалося б, простої активності є порушення клітинного циклу; клітинна диференціація і проліферація; тобто, власне кажучи, всі аспекти життя клітин так або інакше залежать від активності протеїнкіназ. Більше того, аномальну активність протеїнкіназ зв'язували з різними розладами у хазяїна, від відносно не загрожуючих життю захворювань, таких як псоріаз, до надзвичайно вірулентних захворювань, таких як гліобластома (рак мозку). Протеїнкінази можна віднести до різних категорій, рецепторного типу або нерецепторного типу. Тирозинкінази рецепторного типу включають позаклітинну, трансмембранну і внутрішньоклітинну ділянки, тоді як тирозинкінази нерецепторного типу є цілком внутрішньоклітинними. Вони складаються з великої кількості трансмембранних рецепторів з різною біологічною активністю. Фактично, ідентифіковано близько 20 різних підсімейств тирозинкіназ рецепторного типу. Одне підсімейство тирозинкіназ, позначене як підсімейство HER, складається з EGFR (HER1), HER2, HER3 і HER4. Ліганди цього підсімейства рецепторів, ідентифіковані на сьогоднішній день, включають епітеліальний фактор росту, TGF-альфа, амфірегулін, HBEGF, бетацелюлін та герегулін. Інше підсімейство таких тирозинкіназ рецепторного типу являє собою інсулінове підсімейство, що включає INS-R, IGF-IR і IR-R. PDGF підсімейство включає PDGF-альфа і бета рецептори, CSFIR, c-kit і FLK-II. Крім того, існує FLK сімейство, що включає рецептор області вставки кінази (KDR), фетальну печінкову кіназу-1 (FLK-1), фетальну печінкову кіназу-4 (FLK-4) і fMCподібну тирозинкіназу-1 (flt-1). PDGF і FLK сімейства звичайно розглядають разом завдяки подібності двох груп. Докладне обговорення тирозинкіназ рецепторного типу див. у Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994, що включений у дану заявку за допомогою посилання. Тирозинкінази нерецепторного типу також включають різні підсімейства, включаючи Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack і LIMK. Кожне з цих підсімейств, крім того, підрозділяється на різні рецептори. Наприклад, підсімейство Src є одним з найбільших і включає Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr і Yrk. Підсімейство ферментів Src зв'язували з онкогенезом. Більш докладне обговорення тирозинкіназ нерецепторного типу див. у Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993), що включений у дану заявку за допомогою посилання. Оскільки протеїнкінази і їх ліганди відіграють критичну роль у різних видах клітинної активності, дерегуляція ферментативної активності протеїнкіназ може привести до зміни клітинних властивостей, таких як неконтрольований клітинний ріст, пов'язаний з раком. Крім онкологічних показань, змінена кіназна сигнальна активність пов'язана з іншими різними патологічними захворюваннями. Вони включають, але не обмежуються цим: імунологічні розлади, серцево-судинні захворювання, запальні захворювання і дегенеративні захворювання. Тому протеїнкінази як рецепторного типу, так і нерецепторного типу є цілями, на які спрямована розробка низькомолекулярних лікарських засобів. Одна особливо приваблива мета для терапевтичного застосування модуляції кінази стосується онкологічних показань. Наприклад, модуляція активності протеїнкіназ для лікування раку була успішно продемонстрована тим, що FDA був схвалений препарат Gleevec (іматиніб мезилат, вироблений фірмою Novartis Pharmaceutical Corporation of East Hanover, NJ) для лікування хронічного мієлоїдного лейкозу (CML) і раків шлунково-кишкової строми. Gleevec являє собою селективний інгібітор Abl кінази. Модуляція (зокрема, інгібування) клітинної проліферації і ангіогенезу, двох ключових клітинних процесів, необхідних для росту пухлини і виживання (Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 10051024), є привабливою метою для розробки низькомолекулярних лікарських засобів. Антиангіогенна терапія являє собою потенційно важливий підхід для лікування солідних пухлин та інших захворювань, пов'язаних з порушенням васкуля 31 ризації, включаючи ішемічне захворювання коронарних артерій, діабетичну ретинопатію, псоріаз і ревматоїдний артрит. Також засоби проти клітинної проліферації є бажаними для уповільнення або зупинення росту пухлин. Однією особливо привабливою метою для модуляції низькомолекулярними речовинами, у тому, що стосується антиангіогенної і антипроліферативної активності, є MEK. Інгібування MEK1 (MAPK/ERK Кіназа) являє собою перспективну стратегію для контролю росту пухлин, що залежать від аберантного сигнального шляху ERK/MAPK (Solit et al., 2006; Wellbrock et al., 2004). Каскад сигнальної трансдукції ΜΕΚ-ERK являє собою консервативний шлях, що регулює клітинний ріст, проліферацію, диференціацію і апаптоз у відповідь на фактори росту, цитокіни і гормони. Цей шлях працює вниз від Ras, що часто є активованим або мутованим у пухлинах людини. Було продемонстровано, що MEK є критичним ефектором функції Ras. ERK/MAPK шлях активований у 30% всіх пухлин, і онкогенна активація мутацій у KRas і B-Raf була ідентифікована у 22% і 18% всіх типів раків, відповідно (Allen et al., 2003; Bamford S, 2004; Davies et al., 2002; Malumbres і Barbacid, 2003). Більша частина злоякісних пухлин людини, включаючи 66% (B-Raf) злоякісних меланом, 60% (K-Ras) і 4% (B-Raf) ракових пухлин підшлункової залози, 50% колоректальних ракових пухлин (товстої кишки, зокрема, K-Ras: 30%, B-Raf: 15%), 20% (K-Ras) раку легенів, 27% (B-Raf) папілярного і анапластичного раку щитовидної залози і 10-20% (B-Raf) ендометріоїдних ракових пухлин яєчників мають активування Ras і Raf-мутації. Було показано, що інгібування шляху ERK і, зокрема, інгібування активності MEK кінази дає антиметастатичний і антиангіогенний ефект, в основному завдяки зниженню контакту між клітинами і їх рухливості, а також дезактивації експресії судинного ендотеліального фактора росту (VEGF). Крім того, експресія домінантної негативної MEK або ERK зменшувала трансформуючу здатність мутантного Ras, як це видно у клітинній культурі і у первинному і метастатичному рості пухлинних ксенотрансплантатів людини in vivo. Тому шлях сигнальної трансдукції MEK-ERK є саме тим шляхом, на який має бути націлене терапевтичне втручання. Отже, ідентифікація низькомолекулярних сполук, які специфічним чином інгібують, регулюють і/або модулюють сигнальну трансдукцію кіназ, зокрема MEK, є бажаною як засіб для лікування або профілактики хворобливих станів, пов'язаних з раком, і є метою даного винаходу. Суть винаходу Нижче у загальному вигляді представлені деякі аспекти даного винаходу, без якого-небудь обмеження його суті. Ці аспекти та інші аспекти і варіанти втілення описані більш докладно нижче. Усі посилання, зазначені у даному описі, включені у дану заявку за допомогою посилання у всій їх повноті. У випадку розбіжностей між коротким розкриттям даного опису винаходу і посилальними документами, включеними за допомогою посилання, перевага віддається короткому розкриттю даного опису винаходу. 96742 32 Даний винахід забезпечує сполуки, які інгібують, регулюють і/або модулюють сигнальну трансдукцію кіназ, зокрема MEK. Сполуки за даним винаходом являють собою деякі похідні азетидин-1іл(2-(2-фторфеніламіно)цикло)метанону, що є корисними для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як рак, у людини. Даний винахід також забезпечує способи одержання сполук, способи використання таких сполук для лікування гіперпроліферативних захворювань у людини і для фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. В одному аспекті даний винахід забезпечує сполуку формули І: або її фармацевтично прийнятну сіль або со1 2 3 4 5 6 7 льват, де А, X, R , R , R , R , R , R і R визначені у Групі А, Групі В, Групі С або Групі D: Група А: А являє собою арилен, необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, 10 12 14 16 10 12 14 16 вибраними з R , R , R і R , де R , R , R і R незалежно являють собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, галогеналкокси, гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкіл, 8 8 8 8 8' NHS(O)2R , -CN, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R i 8 8' NR C(O)R ; X являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R і R незалежно являють со8 8' 8 бою водень, галоген, нітро, -NR R , -OR , 8 8 8 8' 8 NHS(O)2R , -CN, -S(O)mR , -S(O)2NR R , -C(O)R , 8 8 8' 8 8' C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)OR , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)R , 25 25a 25b 25 25a 25b CH2N(R )(NR R ), -CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a -CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), 25 25 CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного 8 8 8' 8 9 гетероарилу, -OR , -NR R , -NR S(O)2R , -CN, 9 8 8 8 8' S(O)mR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8 8 8 NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; або 1 2 один з R і R разом з атомом вуглецю, з яким во3 4 ни зв'язані, R і R разом з атомом вуглецю, з яким 33 5 6 вони зв'язані, і R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(О) або C(=NOH); m має значення 0, 1 або 2; 7 R являє собою водень, галоген або алкіл; 8 8' 8'' R , R і R незалежно вибрані з водню, гідрокси, необов'язково заміщеного алкокси, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу; де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, необов'язково заміщеного алкокси, алкоксіалкілу, галогеналкілу, карбокси, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілоксикарбонілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилокси, необов'язково заміщеного арилоксикарбонілу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного арилалкілокси, необов'язково заміщеного арилалкілоксикарбонілу, нітро, ціано, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'яз31 ково заміщеного гетероарилу, -S(O)nR (де n має 31 значення 0, 1 або 2 і R являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений гетероарил), 34 34a 34 NR SO2R (де R являє собою водень або алкіл 34a і R являє собою алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, 35 35a гетероарил або гетероциклоалкіл), -SO2NR R 35 35a (де R являє собою водень або алкіл і R являє собою алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероа32 32а 32 рил або гетероциклоалкіл), -NR C(O)R (де R 32a являє собою водень або алкіл і R являє собою 30 30' алкіл, алкеніл, алкокси або циклоалкіл), -NR R 30 30' (де R і R незалежно являють собою водень, 33 33a 33 алкіл або гідроксіалкіл) і -C(O)NR R (де R яв33a ляє собою водень або алкіл і R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл); 9 R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл; де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, вибраними з галогену, гідрокси, алкілу, галогеналкілу, галогеналкокси, аміно, алкіламіно і діалкіламіно; 25 25b R і R незалежно являють собою водень, алкіл, алкеніл, необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково заміщений арил; і 25a R являє собою водень, алкіл або алкеніл; Група В: А являє собою гетероарилен, необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма 10 12 14 16 19 групами, вибраними з R , R , R , R і R , де 10 12 14 16 R , R , R і R незалежно являють собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, галогеналкокси, гідрокси, алкокси, ціано, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкіл, алкілсульфоніламіно, алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, алкоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл або алкілкарбоніла19 міно; де R являє собою водень, алкіл або алкеніл; і де кожний алкіл і алкеніл, або окремо, або як 96742 34 10 12 14 16 19 частина іншої групи в R , R , R , R і R , незалежно, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси або алкокси; X являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R і R незалежно являють со8 8' 8 бою водень, галоген, нітро, -NR R , -OR , 8 8 8 8' 8 NHS(O)2R , -CN, -S(O)mR , -S(O)2NR R , -C(O)R , 8 8 8' 8 8' C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)OR , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)R , 25 25a 25b 25 25a 25b CH2N(R )(NR R ), -CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a -CH2NR C(-NH)(N(R )(NO2)), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), 25 25 CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного 8 8 8' 8 9 гетероарилу, -OR , -NR R , -NR S(O)2R , -CN, 9 8 8 8 8' S(O)mR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; або 1 2 один з R і R разом з атомом вуглецю, з яким во3 4 ни зв'язані, R і R разом з атомом вуглецю, з яким 5 6 вони зв'язані, і R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(О) або C(=NOH); m має значення 1 або 2; 7 R являє собою водень, галоген або алкіл; і 8 8' 8'' R , R і R незалежно вибрані з водню, гідрокси, необов'язково заміщеного алкокси, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, необов'язково заміщеного алкокси, алкоксіалкілу, галогеналкілу, карбокси, карбоксискладного ефіру, 31 нітро, ціано, -S(O)nR (де n має значення 0, 1 або 31 2 і R являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений 36 36a 36 гетероарил), -NR S(O)2R (де R являє собою 36a водень, алкіл або алкеніл і R являє собою алкіл, алкеніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково замі37 37a 37 щений гетероарил), -S(O)2NR R (де R являє 37a собою водень, алкіл або алкеніл і R являє собою алкіл, алкеніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений гетероарил), необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного арилокси, необов'язково заміщеного 35 арилалкілокси, необов'язково заміщеного гетероа32 32 рилу, -NHC(O)R (де R являє собою алкіл, алке30 30' 30 30' ніл, алкокси або циклоалкіл) і -NR R (де R і R незалежно являють собою водень, алкіл або гід33 33 роксіалкіл) і -C(O)NHR (де R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл); Група С: А являє собою , 10 де R являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, галогеналкокси, гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкіл, 8 8 8 8 8' NHS(O)2R , -CN, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R i 8 8' NR C(O)R ; 10a R являє собою водень, алкіл або алкеніл; 1 Y являє собою =СН- або =N-; X являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R і R незалежно являють со8 8' 8 бою водень, галоген, нітро, -NR R , -OR , 8 8 8 8' 8 NHS(O)2R , -CN, -S(O)mR , -S(O)2NR R , -C(O)R , 8 8 8' 8 8' C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)OR , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)R , 25 25a 25b 25 25a 25b CH2N(R )(NR R ), -CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a -CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), 25 25 CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного 8 8 8' 8 9 гетероарилу, -OR , -NR R , -NR S(O)2R , -CN, 9 8 8 8 8' S(O)mR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; або 1 2 один з R і R разом з атомом вуглецю, з яким во3 4 ни зв'язані, R і R разом з атомом вуглецю, з яким 5 6 вони зв'язані, і R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(О) або C(=NOH); m має значення 1 або 2; 7 R являє собою водень, галоген або алкіл; і 8 8' 8'' R , R і R незалежно вибрані з водню, гідрокси, необов'язково заміщеного алкокси, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, необов'язково заміщеного алкокси, алкоксіалкілу, 96742 36 галогеналкілу, карбокси, карбоксискладного ефіру, нітро, ціано, -S(O)nR (де n має значення 0, 1, або 2 31 і R являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений 36 36a 36 гетероарил), -NR S(O)2R (де R являє собою 36a водень, алкіл або алкеніл і R являє собою алкіл, алкеніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково замі37 37a 37 щений гетероарил), -S(O)2NR R (де R являє 37a собою водень, алкіл або алкеніл і R являє собою алкіл, алкеніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений гетероарил), необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного арилокси, необов'язково заміщеного арилалкілокси, необов'язково заміщеного гетероа32 32 рилу, -NHC(O)R (де R являє собою алкіл, алке30 30' 30 30' ніл, алкокси або циклоалкіл) і -NR R (де R і R незалежно являють собою водень, алкіл або гід33 33 роксіалкіл) і -C(O)NHR (де R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл); або Група D: А являє собою , 40 40a де R і R незалежно являють собою водень або алкіл; X являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R і R незалежно являють со8 8' 8 бою водень, галоген, нітро, -NR R , -OR , 8 8 8 8' 8 NHS(O)2R , -CN, -S(O)mR , -S(O)2NR R , -C(O)R , 8 8 8' 8 8' C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)OR , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)R , 25 25a 25b 25 25a 25b CH2N(R )(NR R ), -CH2NR C(-NH)(NR R ), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), 25 25 CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галоге 37 налкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного 8 8 8' 8 9 гетероарилу, -OR , -NR R , -NR S(O)2R , -CN, 9 8 8 8 8' S(O)mR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; або 1 2 один з R і R разом з атомом вуглецю, з яким во3 4 ни зв'язані, R і R разом з атомом вуглецю, з яким 5 6 вони зв'язані, і R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(O) або C(=NOH); m має значення 1 або 2; R являє собою водень, галоген або алкіл; і 8 8' 8'' R , R і R незалежно вибрані з водню, гідрокси, необов'язково заміщеного алкокси, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, необов'язково заміщеного алкокси, алкоксіалкілу, галогеналкілу, карбокси, карбоксискладного ефіру, 31 нітро, ціано, -S(O)nR (де n має значення 0, 1, або 31 2 і R являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений 36 36a 36 гетероарил), -NR S(O)2R (де R являє собою 36a водень, алкіл або алкеніл і R являє собою алкіл, алкеніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково замі37 37a 37 щений гетероарил), -S(O)2NR R (де R являє 37a собою водень, алкіл або алкеніл і R являє собою алкіл, алкеніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений гетероарил), необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного арилокси, необов'язково заміщеного арилалкілокси, необов'язково заміщеного гетероа32 32 рилу, -NHC(O)R (де R являє собою алкіл, алке30 30' 30 30' ніл, алкокси або циклоалкіл) і -NR R (де R і R незалежно являють собою водень, алкіл або гід33 33 роксіалкіл) і -C(O)NHR (де R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл). Другий аспект даного винаходу забезпечує фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. У третьому аспекті, винахід спрямований на спосіб інгібування MEK, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату і, необов'язково, фармацевтично прийнятного носія, наповнювача або розріджувача. У четвертому аспекті винахід включає спосіб інгібування MEK у клітині, що включає контактування клітини зі сполукою формули І або її фар 96742 38 мацевтично прийнятною сіллю або сольватом, або з фармацевтичною композицією, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. П'ятий аспект даного винаходу забезпечує спосіб лікування захворювання, розладу або синдрому, що включає введення пацієнту сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. Шостий аспект даного винаходу спрямований на спосіб одержання сполуки формули І, що включає: (a) взаємодію проміжної сполуки формули 19: , 1 де X являє собою ОН або галоген, зокрема хлор або фтор, і всі інші групи визначені у Суті винаходу для сполуки, вибраної з Групи А, Групи В, Групи С і Групи D; з проміжною сполукою формули 17: , 1 2 3 4 5 6 де R , R , R , R , R і R визначені у Суті винаходу для сполуки, вибраної з Групи А, Групи В, Групи С і Групи D; і (b) необов'язкове розділення індивідуальних ізомерів; і 1 2 (c) необов'язкову модифікацію кожної з R , R , 3 4 5 6 R , R , R і R груп. Сьомий аспект даного винаходу спрямований на спосіб одержання проміжних сполук формули 3, 4, 5, 6, 10 і 13, що включає: (а) взаємодію проміжної сполуки формули 2(а): 4 4 з R M (де R M являє собою реагент Гріньяра 4 або металоорганічну сполуку, і R визначений у Суті винаходу для сполуки Групи А, Групи В, Групи 4' 4' С або Групи D); з R CH2NO2 (де R являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений, як 4 описано для R у Суті винаходу для сполуки Групи 39 96742 4' 4'' 40 4' А, Групи В, Групи С або Групи D); з R R C(O) (R являє собою алкіл, необов'язково заміщений, як 4 описано для R у Суті винаходу для сполуки Групи 4'' А, Групи В, Групи С або Групи D, і R являє собою 4' водень або R ); з R'R''CHP(Ph)3 (де R' і R'' незалежно являють собою водень, алкіл, алкеніл, арил або гетероарил, і зазначені алкіл, алкеніл, арил і гетероарил необов'язково заміщені, як описано 4 для R у Суті винаходу для сполуки Групи А, Групи В, Групи С або Групи D); з хіральною оксазолідиноновою допоміжною сполукою і подальшу обробку основою, такою як гідроксид літію, у водному розчині перекису водню; або з N-захищеною гете1 роциклоалкільною групою, де Р являє собою Вос і 2 1 2 Р являє собою CBz, або Р являє собою CBz і Р являє собою Вос; з одержанням проміжних сполук формули 3, 4, 5, 6, 12 і 13, відповідно: (b) необов'язково, з подальшою взаємодією сполуки 6 з m-СРВА з одержанням епоксиду, і з подальшим розкриттям епоксиду за допомогою 8 8' аміну формули NHR R з одержанням проміжної сполуки формули 8: , 8 8' де Ρ являє собою N-захисну групу і R і R визначені у Суті винаходу для сполуки Групи А, Групи В, Групи С або Групи D; (c) потім, необов'язково, піддаючи сполуку 10 перегрупуванню Курціуса і подальшій обробці з одержанням проміжної сполуки формули 12: , де Ρ являє собою N-захисну групу і R' являє собою алкільну групу, таку як метил або етил; (d) необов'язково подальше розділення індивідуальних ізомерів; і 1 2 (e) необов'язкову модифікацію кожної з R , R , 3 4 5 6 R , R , R і R груп. Докладний опис винаходу Абревіатури і визначення Використовувані далі абревіатури і терміни скрізь у даній заявці мають наведені нижче значення: Абревіатура Ас Ушир. °С CBZ д дд дт DAST DCM DIPEA DMAP ДМФА ДМСО DPPA EDCI ЕІ Значення ацетил розширений градуси Цельсію КарбоБензокси = бензилоксикарбоніл дублет подвійний дублет подвійний триплет трифторид (діетиламіно)сірки дихлорметан Ν,Ν-діізопропілетиламін 4-диметиламінопіридин Ν,Ν-диметилформамід диметилсульфоксид дифенілфосфорилазид 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід електронна іонізація 41 Et г ГХ год. або година HBTU НОАс HOBt ВЕРХ л LDA LHMDS Μ м МСРВА Me мг МГц хв. мл мМ ммоль моль МС н нМ NMM ЯМР РуВОР кв КТ с втортретт або тр ТГФ мкл мкМ 96742 42 етил грам(и) Газова хроматографія година(и) гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію оцтова кислота гідроксибензотриазол високоефективна рідинна хроматографія літр(и) діізопропіламід літію гексаметилдисилазид літію молярний або молярність мультиплет Мета-хлорпербензойна кислота метил міліграм(и) мегаГерц (частота) хвилина(хвилини) мілілітр(и) мілімолярний мілімоль(мілімолі) моль(молі) мас-спектральний аналіз нормальний або нормальність наномолярний N-метилморфолін спектроскопія ядерного магнітного резонансу гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситриспіролідинофосфонію квартет Кімнатна температура синглет вторинний третинний триплет тетрагідрофуран мікролітр(и) мікромоль(мікромолі) або мікромолярний Символ "-" означає простий зв'язок, "=" означає подвійний зв'язок, "" означає потрійний зв'язок, і "---" означає простий зв'язок і, необов'язково, подвійний зв'язок. Коли зазначені або описані хімічні структури, якщо виразно не зазначено інше, мається на увазі, що всі атоми вуглецю мають водневий замісник для відповідності валентності, що дорівнює чотирьом. Коли зазначені або описані хімічні структури, якщо виразно не зазначено інше, мається на увазі, що всі атоми вуглецю мають водневий замісник для відповідності валентності, що дорівнює чотирьом. Наприклад, у структурі ліворуч, схематично представленій нижче, дев'ять атомів водню. Ці дев'ять атомів водню представлені у структурі праворуч. Іноді конкретний атом у структурі описаний у текстовій формулі як такий, що містить водень або атоми водню як заміщення (явно зазначений водень), наприклад, -СН2СН2-. Фахівцям у даній галузі має бути зрозуміло, що зазначені вище способи опису є загальноприйнятими у хімії для стислості і простоти опису інших комплексних структур. Якщо група "R" позначена як "флотувальна" у кільцевій системі, як, наприклад, у формулі: , тоді, якщо не зазначено інше, замісник "R" може бути розташований по будь-якому атому кільцевої системи, припускаючи заміщення позначеного, передбачуваного або явно зазначеного водню як одного з кільцевих атомів, за умови утворення стабільної структури. Якщо група "R" позначена як флотувальна у конденсованій кільцевій системі, як, наприклад, у формулах: 43 тоді, якщо не зазначено інше, замісник "R" може бути розташований по будь-якому атому конденсованої кільцевої системи, припускаючи заміщення позначеного водню (наприклад -NH- у формулі вище), передбачуваного водню (наприклад, як у формулі вище, де атоми водню не показані, але припускається, що вони присутні) або явно зазначеного водню (наприклад, де у формулі вище "X" означає =СН-) як одного з кільцевих атомів, за умови утворення стабільної структури. У показаному прикладі "R" група може бути розташована по будь-якому 5-членному або 6-членному кільцю конденсованої кільцевої системи. У формулі, показаній вище, наприклад, коли у має значення 2, тоді дві групи "R" можуть бути розташовані по будь-яких двох атомах кільцевої системи, також припускаючи, що кожна заміщає показаний, передбачуваний або явно зазначений водень у кільці. Коли група "R" позначена як існуюча у кільцевій системі, що містить насичені атоми вуглецю, як, наприклад, у формулі: , де, у цьому прикладі, "у" може бути більше 1, припускаючи, що кожна така група заміщає показаний у даному випадку, передбачуваний або явно зазначений водень у кільці; тоді, якщо не зазначено інше, і якщо утворена у результаті структура є стабільною, дві групи "R" можуть бути розташовані по тому самому атому вуглецю. Як простий приклад, коли R являє собою метильну групу; можлива присутність гемінального диметилу по атому вуглецю показаного кільця ("кільцевий" вуглець). В іншому прикладі дві групи R по тому самому вуглецю, включаючи той вуглець, можуть утворювати кільце, таким чином, утворюючи спіроциклічну кільцеву (група "спіроцикліл") структуру з показаним кільцем, як, наприклад, у формулі: . "Ацил" означає радикал -C(O)R, де R являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, визначені у даному описі, наприклад, ацетил, бензоїл, трифторметилкарбоніл або 2метоксіетилкарбоніл і т. п. "Ациламіно" означає -NRR' групу, де R являє собою ацил, визначений у даному описі, і R' являє собою водень або алкіл. 96742 44 "Введення" і його варіанти (наприклад, "введення" сполуки) з посиланням на сполуку за даним винаходом означає введення сполуки або проліків сполуки у систему тварини, яка потребує лікування. Коли сполуку за даним винаходом або її проліки забезпечують у поєднанні з одним або декількома іншими активними засобами (наприклад, хірургія, опромінення, хіміотерапія і т. д.), "введення" і його варіанти, кожний, слід розуміти як такі, що включають одночасне і послідовне введення сполуки або її проліків та інших засобів. "Алкеніл" означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від трьох до 6 атомів вуглецю, де такий радикал містить щонайменше один подвійний зв'язок, наприклад, етеніл, пропеніл, 1-бут-3-еніл, 1-пент-3-еніл, 1-гекс-5-еніл і т. п. "Алкенілкарбоніл" означає -C(O)R групу, де R являє собою алкеніл, визначений у даному описі. "Алкенілоксикарбоніл" означає -C(O)OR групу, де R являє собою алкеніл, визначений у даному описі. "Алкокси" означає -OR групу, де R являє собою алкільну групу, визначену у даному описі. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси і т. п. Нижчий алкокси стосується груп, що містять від одного до шести атомів вуглецю. "Алкоксіалкіл" означає алкільну групу, визначену у даному описі, заміщену щонайменше однією, переважно однією, двома або трьома, алкоксигрупами, визначеними у даному описі. Репрезентативні приклади включають метоксиметил і т. п. "Алкоксикарбоніл" означає -C(O)OR групу, де R являє собою алкіл, визначений у даному описі. "Алкоксикарбоніламіно" означає -NR'R'' групу, де R' являє собою водень, алкіл, гідрокси або алкокси і R'' являє собою алкоксикарбоніл, визначені у даному описі. "Алкіл" означає лінійний насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил (включаючи всі ізомерні форми) або пентил (включаючи всі ізомерні форми) і т. п. "Алкіламіно" означає -NHR радикал, де R являє собою алкіл, визначений у даному описі, або його N-оксидне похідне або захищене похідне, наприклад, метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, н-бутиламіно, ізобутиламіно, третбутиламіно або метиламіно-N-оксид і т. п. "Алкіламіноалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або двома алкіламіногрупами, визначеними у даному описі. 45 "Алкіламінокарбоніл" означає -C(O)R групу, де R являє собою алкіламіно, визначений у даному описі. "Алкілкарбоніл" означає -C(O)R групу, де R являє собою алкіл, визначений у даному описі. "Алкілкарбоніламіно" означає -NRR' групу, де R являє собою водень або алкіл, визначений у даному описі, і R' являє собою алкілкарбоніл, визначений у даному описі. "Алкілкарбонілокси" означає -OC(O)R групу, де R являє собою алкіл, визначений у даному описі. "Алкілсульфоніламіно" означає -NRS(O)2R' групу, де R являє собою водень або алкіл, визначений у даному описі, і R' являє собою алкіл, визначений у даному описі. "Алкініл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю і щонайменше один потрійний зв'язок, і включає етиніл, пропініл, бутиніл, пентен-2-іл і т. п. "Аміноалкіл" означає алкільну групу, заміщену щонайменше однією, зокрема однією, двома або трьома аміногрупами. "Амінокарбоніл" означає -C(O)NH2 групу. "Арил" означає одновалентне шестичотирнадцятичленне, моно- або бікарбоциклічне кільце, де моноциклічне кільце є ароматичним і щонайменше одне з кілець у біциклічному кільці є ароматичним. Якщо не зазначено інше, розташування валентності групи може бути по будь-якому атому будь-якого кільця у зазначеному радикалі відповідно до правил валентності. Репрезентативні приклади включають феніл, нафтил та інданіл і т. п. "Арилен" означає двовалентне шестичотирнадцятичленне, моно- або бікарбоциклічне кільце, де моноциклічне кільце є ароматичним і щонайменше одне з кілець у біциклічному кільці є ароматичним. Репрезентативні приклади включають фенілен, нафтилен та інданілен і т. п. "Арилалкіл" означає алкільну групу, визначену у даному описі, заміщену однією або двома арильними групами, визначеними у даному описі. Приклади включають бензил, фенетил і т. п. "Карбоксискладний ефір" означає -C(O)OR групу, де R являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, арил або арилалкіл, кожний з яких визначений у даній заявці. Репрезентативні приклади включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і бензилоксикарбоніл і т. п. "Циклоалкіл" означає моноциклічний або конденсований біциклічний, насичений або частково ненасичений (але не ароматичний), одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від трьох до десяти вуглецевих кільцевих атомів. Конденсований біциклічний вуглеводневий радикал включає зв'язані місточковим зв'язком кільцеві системи. Якщо не зазначено інше, розташування валентності групи може бути по будь-якому атому будьякого кільця у зазначеному радикалі відповідно до правил валентності. Один або два кільцевих атоми вуглецю можуть бути заміщені групою -С(О)-, C(S)- або -C(=NH)-. Більш конкретно, термін циклоалкіл включає, але не обмежується цим, цикло 96742 46 пропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогекс-3-еніл і т. п. "Діалкіламіно" означає -NRR' радикал, де R і R' являють собою алкіл, визначений у даному описі, або його N-оксидне похідне або захищене похідне, наприклад, диметиламіно, діетиламіно, Ν,Νметилпропіламіно або Ν,Ν-метилетиламіно і т. п. "Діалкіламіноалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або двома діалкіламіногрупами, визначеними у даному описі. "Діалкіламінокарбоніл" означає -C(O)R групу, де R являє собою діалкіламіно, визначений у даному описі. "Конденсований-поліциклічний" або "конденсована кільцева система" означає поліциклічну кільцеву систему, що містить конденсовані кільця, і, якщо не зазначено інше, може містити зв'язані місточковим зв'язком кільця; наприклад, коли два кільця мають більше одного спільного атома в їх кільцевих структурах. У даній заявці конденсованіполіциклічні структури і конденсовані кільцеві системи необов'язково є всі ароматичними кільцевими системами. Типово,але не обов'язково, конденсовані-поліциклічні структури містять ряд розташованих по сусідству атомів, які є спільними в їх кільцевих структурах, наприклад нафталін або 1,2,3,4-тетрагідронафталін. Спірокільцева система не є конденсованою-поліциклічною відповідно до даного визначення, але конденсовані поліциклічні кільцеві системи за даним винаходом самі можуть містити спірокільця, приєднані до них через один кільцевий атом конденсованої-поліциклічної структури. У деяких прикладах, як має бути зрозуміло фахівцям у даній галузі, дві суміжні групи в ароматичній системі можуть бути конденсовані разом з одержанням кільцевої структури. Конденсована кільцева структура може містити гетероатоми і, необов'язково, може бути заміщена однією або декількома групами. Слід також вказати, що насичені атоми вуглецю у таких конденсованих групах (тобто насичених кільцевих структурах) можуть містити дві групи замісників. "Галогеналкокси" означає -OR' групу, де R' являє собою галогеналкіл, визначений у даному описі, наприклад, трифторметокси або 2,2,2трифторетокси і т. п. "Гало" або "галоген" означає фтор, хлор, бром і йод. "Галогеналкіл" означає алкільну групу, визначену у даному описі, що заміщена одним або декількома атомами галогену, переважно від одного до п'яти атомами галогену. Репрезентативні приклади включають трифторметил, дифторметил, 1хлор-2-фторетил і т. п. "Гетероарил" означає моноциклічний, конденсований біциклічний, або конденсований трициклічний, одновалентний радикал, що містить від 5 до 14 кільцевих атомів і містить один або декілька, переважно один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з -О-, -S(O)n- (n x має значення 0, 1 або 2), -Ν-, -N(R )-, та інші кільцеві атоми являють собою атоми вуглецю, де кільце, що складає моноциклічний радикал, є ароматичним, і де щонайменше одне з конденсованих кілець, що складають біциклічний або трицикліч 47 ний радикал, є ароматичним. Один або два кільцевих атоми вуглецю у кожному з неароматичних кілець, що складають біциклічний або трициклічний радикал, можуть бути заміщені групою -С(О)-, x -C(S)- або -C(=NH)-. R являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, ацил або алкілсульфоніл. Якщо не зазначено інше, валентності можуть розташовуватися по будь-якому атому будь-якого кільця гетероарильної групи відповідно до правил валентності. Зокрема, коли точка валентності розташоx вана по азоту, R відсутній. Більш конкретно, термін гетероарил включає, але не обмежується цим, 1,2,4-триазоліл, 1,3,5-триазоліл, фталімідил, піридиніл, піроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл (включаючи, наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол5-іл і т. п.), ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, бензімідазоліл, бензодіоксол-4-іл, бензофураніл, цинолініл, індолізиніл, нафтиридин-3-іл, фталазин-3-іл, фталазин-4-іл, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, тетразоїл, піразоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізооксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл (включаючи, наприклад, тетрагідроізохінолін-4-іл або тетрагідроізохінолін6-іл і т. п.), піроло[3,2-с]піридиніл (включаючи, наприклад, піроло[3,2-с]піридин-2-іл або піроло[3,2с]піридин-7-іл і т. п.), бензопіраніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл і їх похідні або N-оксиди або їх захищені похідні. "Гетероарилен" означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований трициклічний, двовалентний радикал, що містить від 5 до 14 кільцевих атомів і містить один або декілька, переважно один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з -О-, -S(O)n- (n 19 має значення 0, 1 або 2), -Ν-, -N(R )-, та інші кільцеві атоми являють собою атоми вуглецю, де кільце, що складає моноциклічний радикал, є ароматичним, і де щонайменше одне з конденсованих кілець, що складають біциклічний або трициклічний радикал, є ароматичним. Один або два кільцевих атоми вуглецю у кожному з неароматичних кілець, що складають біциклічний або трициклічний радикал, можуть бути заміщені групою -С(О)-, 19 -C(S)- або -C(=NH)-. R являє собою водень, алкіл або алкеніл. Якщо не зазначено інше, валентності можуть розташовуватися по будь-якому атому будь-якого кільця у гетероарильній групі відповідно до правил валентності. Зокрема, коли точка x валентності розташована по азоту, R відсутній. Більш конкретно, термін гетероарил включає, але не обмежується цим, тієндіїл, бензо[d]ізоксазолдіїл, бензо[d]ізотіазолдіїл, 1Ніндазолдіїл (необов'язково заміщений у положенні 19 N1 групою R ), бензо[d]оксазолдіїл, бензо[d]тіазолдіїл, 1Н-бензо[d]імідазолдіїл (необов'яз19 ково заміщений у положенні N1 групою R ), 1Нбензо[d][1,2,3]триазолдіїл (необов'язково заміще19 ний у положенні N1 групою R ), імідазо[1,2а]піридиндіїл, циноліндіїл, хіноліндіїл, піридиндіїл, 1-оксидопіридиндіїл, [1,2,4]триазоло[4,3а]піридиндіїл і 2,3-дигідроімідазо[1,2-а]піридиндіїл, і т. п. 96742 48 "Гетероциклоалкіл" означає насичену або частково ненасичену (але не ароматичну) одновалентну моноциклічну групу, що містить від 3 до 8 кільцевих атомів, або насичену або частково ненасичену (але не ароматичну) одновалентну конденсовану біциклічну групу, що містить від 5 до 12 кільцевих атомів, де один або декілька, зокрема один, два, три або чотири, кільцевих гетероатомів незалежно вибрані з О, S(O)n (n має значення 0, 1 y y або 2), N, N(R ) (де R являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, ацил або алкілсульфоніл), та інші кільцеві атоми являють собою атоми вуглецю. Один або два кільцевих атоми вуглецю можуть бути заміщені групою -С(О)-, -C(S)- або -C(=NH)-. Конденсований біциклічний радикал включає зв'язані місточковим зв'язком кільцеві системи. Якщо не зазначено інше, розташування валентності групи може бути по будь-якому атому будь-якого кільця у зазначеному радикалі відповідно до правил валентності. Коли точка валентності розташована y по атому азоту, R відсутній. Більш конкретно, термін гетероциклоалкіл включає, але не обмежується цим, азетидиніл, піролідиніл, 2оксопіролідиніл, 2,5-дигідро-1Н-піроліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, морфолініл, піперазиніл, 2оксопіперазиніл, тетрагідропіраніл, 2оксопіперидиніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, пергідроазепініл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, декагідроізохіноліл, тетрагідрофурил і тетрагідропіраніл, і їх похідні і N-оксиди або їх захищені похідні. "Гідроксіалкіл" означає алкіл, визначений у даному описі, заміщений щонайменше однією, переважно однією, двома або трьома, гідроксигрупою(групами), за умови, що, якщо присутні дві гідроксигрупи, обидві вони не можуть бути присутніми по тому самому атому вуглецю. Репрезентативні приклади включають, але не обмежуються цим, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 2гідроксипропіл, 3-гідроксипропіл, 1(гідроксиметил)-2-метилпропіл, 2-гідроксибутил, 3гідроксибутил, 4-гідроксибутил, 2,3дигідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-гідроксіетил, 2,3-дигідроксибутил, 3,4-дигідроксибутил і 2(гідроксиметил)-3-гідроксипропіл, переважно 2гідроксіетил, 2,3-дигідроксипропіл і 1(гідроксиметил)-2-гідроксіетил, і т. п. "Гідроксіаміно" означає -NH(OH) групу. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описувана далі подія або обставина може мати місце, але може і не мати місця, і що опис включає випадки, коли зазначена подія або обставина має місце, і випадки, коли вона не має місця. Фахівцям у даній галузі має бути зрозуміло, що відносно будь-якої молекули, яка описана як така, що містить один або декілька необов'язкових замісників, припускається включення тільки практично можливих з просторової точки зору і/або з погляду їх синтезу сполук. "Необов'язково заміщений" стосується всіх наведених далі модифікаторів у терміні. Так, наприклад, у терміні "необов'язково заміщений арилС1-8 алкіл", як частина "С1-8 алкіл", так і 49 частина "арил" у молекулі можуть бути заміщеними, але можуть і не бути заміщеними. Перелік наведених як приклад необов'язкових заміщень представлений нижче у визначенні "заміщений". "Необов'язково заміщений алкокси" означає OR радикал, де R являє собою необов'язково заміщений алкіл, визначений у даному описі. Репрезентативні приклади включають -ОСН2СН2ОСН3, ОСН2СН2ОН, -OCH2CH(NH2)CH3 і т. п. "Необов'язково заміщений алкіл" означає алкільний радикал, визначений у даному описі, необов'язково заміщений однією або декількома групою(групами), зокрема, однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, алкілкарбонілокси, алкенілкарбонілокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, ціано, ціаноалкіламінокарбонілу, алкокси, алкенілокси, галогену, гідрокси, гідроксіалкокси, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, -S(О)0-2-алкілу, -S(О)0-2алкенілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, c c діалкіламіносульфонілу, -NR (O)2-алкілу (де R являє собою водень, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, гідрокси, алкокси, алкенілокси або ціаноалкіл), алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкілокси, діалкіламіноалкілокси, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкоксикарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, діалкіламінокаa b a рбоніламіно, алкоксіалкілокси і -C(O)NR R (де R і b R незалежно являють собою водень, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, гідрокси, алкокси, алкенілокси або ціаноалкіл). "Необов'язково заміщений арил" означає арильну групу, визначену у даному описі, яка необов'язково заміщена однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, вибраними з галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, гідрокси, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, карбокси, карбоксискладного ефіру, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, -C(O)NR'R'' (де R' являє собою водень або алкіл і R'' являє собою водень, алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), NR'C(O)R'' (де R' являє собою водень або алкіл і R'' являє собою алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл) і -NHS(O)2R' (де R' являє собою алкіл, арил або гетероарил). "Необов'язково заміщений арилалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або двома необов'язково заміщеними арильними групами, визначеними у даному описі. "Необов'язково заміщений арилалкілокси" означає -OR групу, де R являє собою необов'язково заміщений арилалкіл, визначений у даному описі. "Необов'язково заміщений арилалкілоксикарбоніл" означає -C(O)R групу, де R являє собою необов'язково заміщений арилалкілокси, визначений у даному описі. 96742 50 "Необов'язково заміщений арилокси" означає OR групу, де R являє собою необов'язково заміщений арил, визначений у даному описі. "Необов'язково заміщений арилоксикарбоніл" означає -C(O)R групу, де R являє собою необов'язково заміщений арилокси, визначений у даному описі. "Необов'язково заміщений циклоалкіл" означає циклоалкільний радикал, визначений у даному описі, що необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, оксо, гідрокси, ціано, нітро, аміно, моно(С1-С6)алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкілу, галогеналкокси, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, карбокси, карбоксискладного ефіру, циклоалкілу, гідроксіалкілу, -C(O)NR'R'' (де R' являє собою водень, алкіл, гідрокси або алкокси і R'' являє собою водень, алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, -NR'C(O)R'' (де R' являє собою водень або алкіл і R'' являє собою алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл) і NHS(O)2R' (де R' являє собою алкіл, арил або гетерцикліл). "Необов'язково заміщений циклоалкілоксикарбоніл" означає -C(O)OR групу, де R являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, визначений у даному описі. "Необов'язково заміщений гетероарил" означає гетероарильну групу, визначену у даному описі, необов'язково заміщену однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, вибраними з галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, гідрокси, оксо (правила валентності допускають), карбокси, карбоксискладного ефіру, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, C(O)NR'R'' (де R' являє собою водень або алкіл і R'' являє собою водень, алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), -NR'C(O)R'' (де R' являє собою водень або алкіл і R'' являє собою алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл) і NHS(O)2R' (де R' являє собою алкіл, арил або гетероарил). "Необов'язково заміщений гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільне кільце, визначене у даному описі, необов'язково заміщене однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, вибраними з галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, гідрокси, оксо, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, необов'язково заміщеного циклоалкілу, гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, алкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, карбокси, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, арилалкілоксикарбонілу, циклоалкілоксикарбонілу, циклоалкілалкілоксикарбонілу, -C(O)NR'R'' (де R' являє собою водень або алкіл і R'' являє собою водень, алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), NR'C(O)R'' (де R' являє собою водень або алкіл і R'' являє собою алкіл, арил, гетероарил або гете 51 роциклоалкіл), аміно, алкіламіно, діалкіламіно і NHS(O)2R' (де R' являє собою алкіл, арил або гетероарил). "Насичена, зв'язана місточковим зв'язком кільцева система" стосується біциклічної або поліциклічної кільцевої системи, що не є ароматичною. Така система може містити ізольовану або кон'юговану ненасиченість, але не ароматичні або гетероароматичні кільця у структурі її ядра (але може мати ароматичне заміщення на ньому). Наприклад, гексагідрофуро[3,2-b]фуран, 2,3,За,4,7,7агексагідро-1Н-інден, 7-азабіцикло[2,2,1]гептан і 1,2,3,4,4а,5,8,8а-октагідронафталін - всі включені у клас "насичена, зв'язана місточковим зв'язком кільцева система". "Спіро", "спіроцикліл" або "спірокільце" стосується кільця, утвореного від визначеного кільцевого вуглецю іншого кільця. Наприклад, як показано нижче, кільцевий атом насиченої зв'язаної місточковим зв'язком кільцевої системи (кільця В і В'), але не головний місточковий атом, може бути спільним атомом між насиченою, зв'язаною місточковим зв'язком кільцевою системою і спіроциклілом (кільце А), приєднаним до неї, . "Вихід" для кожної з реакцій, описаних у даній заявці, виражають у вигляді відсотка від теоретичного виходу. "Пацієнт" для цілей даного винаходу включає людину та інших тварин, зокрема ссавців, і інші організми. Таким чином, способи застосовні як для лікування людини, так і для застосування у ветеринарії. У конкретному варіанті втілення пацієнтом є ссавець, а у більш конкретному варіанті втілення пацієнтом є людина. "Кіназазалежні захворювання або стани" стосуються патологічних станів, які залежать від активності однієї або декількох протеїнкіназ. Кінази або безпосередньо, або опосередковано беруть участь у шляхах сигнальної трансдукції різних клітинних активностей, включаючи проліферацію, адгезію, міграцію, диференціацію та інвазію. Захворювання, пов'язані з активністю кіназ, включають ріст пухлини, патологічну неоваскуляризацію, що підтримує ріст солідних пухлин і пов'язана з іншими захворюваннями, де має місце надмірна локальна васкуляризація, такими як очні захворювання (діабетична ретинопатія, вікова дегенерація жовтої плями і т. п.) і запалення (псоріаз, ревматоїдний артрит і т. п.). Не бажаючи зв'язувати це з якою-небудь теорією, фосфатази також можуть відігравати визначену роль у "кіназазалежних захворюваннях або станах" як родичі кіназ; так, наприклад, кінази фосфорилують, а фосфатази дефосфорилують, наприклад, білкові субстрати. Тому сполуки за даним винаходом, при тому, що вони модулюють актив 96742 52 ність кіназ, як описано у даній заявці, можуть також модулювати, як безпосередньо, так і опосередковано, активність фосфатаз. Таке додаткове модулювання, якщо воно має місце, може бути синергічним (або ні) активності сполук за даним винаходом, спрямованій на зв'язані з цим або такі, що знаходяться в якому-небудь іншому взаємозв'язку кінази або сімейство кіназ. У будь-якому випадку, як зазначено вище, сполуки за даним винаходом є корисними для лікування захворювань, що характеризуються частково аномальними рівнями клітинної проліферації (тобто ріст пухлини), програмованою загибеллю клітин (апоптоз), клітинною міграцією та інвазією і ангіогенезом, пов'язаним з ростом пухлини. "Терапевтично ефективна кількість" являє собою кількість сполуки за даним винаходом, яка при введенні пацієнту знижує тяжкість симптому захворювання. Кількість сполуки за даним винаходом, що складає "терапевтично ефективну кількість", варіює залежно від сполуки, хворобливого стану і його тяжкості, віку пацієнта, якого лікують, і т. п. Терапевтично ефективну кількість може рутинним способом визначити фахівець на підставі своїх знань і даного розкриття. "Рак" стосується клітиннопроліферативних хворобливих станів, що включають, але не обмежуються цим: серцеві: саркома (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома), міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома і тератома; легеневі: бронхогенна карцинома (сквамозноклітинна, недиференційована дрібноклітинна, недиференційована великоклітинна, аденокарцинома), альвеолярна (бронхіолярна) карцинома, бронхіальна аденома, саркома, лімфома, хондроматозна ганлартома, інезотеліома; шлунково-кишкові: стравохід (сквамозноклітинна карцинома, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунок (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункова залоза (дуктальна аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїдні пухлини, віпома), тонкий кишечник (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товстий кишечник (аденокарцинома, тубулярна аденома, ворсинчаста аденома, гемартома, лейоміома); сечостатеві шляхи: нирка (аденокарцинома, пухлина Wilm [нефробластома], лімфома, лейкоз), сечовий міхур і уретра (сквамозноклітинна карцинома, перехідноклітинна карцинома, аденокарцинома), простата (аденокарцинома, саркома), яєчка (семіома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерстиціальноклітинна карцинома, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома); печінка: гепатома (гепатоклітинна карцинома), холангіокарцинома, гепатобластома, ангіосаркома, гепатоклітинна аденома, гемангіома; кістка: остеогенна саркома (остеосаркома), фібросаркома, злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Ewing, злоякісна лімфома (ретикулоклітинна саркома), множинна мієлома, злоякісна гігантоклітинна пухлинна хордома, остеохронфрома (кістково-хрящові екзостози), доброякісна хондрома, хондробластома, хон 53 дроміксофіброма, остеоїдна остеома і гігантоклітинні пухлини; нервова система: череп (остеома, гемангіома, гранулема, ксантома, osteitis defornians), мозкові оболонки (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), мозок (астроцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома [пінеалома], мультиформна гліобластома, олігодендрогліома, шванома, ретинобластома, конгенітальні пухлини), нейрофіброма спинного мозку, менінгіома, гліома, саркома); гінекологічні: матка (ендометріальна карцинома), шийка матки (цервікальна карцинома, передпухлинна цервікальна дисплазія), яєчники (карцинома яєчника [серозна цистаденокарцинома, муцинозна цистаденокарцинома, некласифікована карцинома], гранульознотекальноклітинні пухлини, SertoliLeydig-клітинні пухлини, дисгермінома, злоякісна тератома), вульва (сквамозноклітинна карцинома, інтраепітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), вагіна (світлоклітинна карцинома, сквамозноклітинна карцинома, ботриоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома], фалопієві труби (карцинома); гематологічні: кров (мієлоїдний лейкоз [гострий і хронічний], гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитний лейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром), хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома [злоякісна лімфома]; шкіра: злоякісна меланома, базальноклітинна карцинома, сквамозноклітинна карцинома, саркома Капоші, родимки, диспластичний невус, ліпома, ангіома, дерматофіброма, келоїди, псоріаз; і надниркові залози: нейробластома. Таким чином, термін "ракова клітина", використовуваний у даній заявці, включає клітину, уражену будь-яким із зазначених вище станів. "Фармацевтично прийнятна сіль" сполуки означає сіль, що є фармацевтично прийнятною і має бажану фармакологічну активність вихідної сполуки. Повинно бути зрозуміло, що фармацевтично прийнятні солі є нетоксичними. Додаткову інформацію про придатні фармацевтично прийнятні солі можна знайти у Remington's Pharmaceutical th Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, що включений у дану заявку за допомогою посилання, або у S. М. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19, обидва включені у дану заявку за допомогою посилання. Приклади фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей включають солі, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т. п.; а також з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, пірувінова кислота, молочна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, 3-(4гідроксибензоїл)бензойна кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2 96742 54 гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4'-метиленбіс(3-гідроксі-2-ен-1-карбонова кислота), 3фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, птолуолсульфонова кислота і саліцилова кислота і т. п. Приклади фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей включають солі, утворені шляхом заміщення присутнього у вихідній сполуці кислотного протона іоном металу, наприклад, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію і т. п. Переважні солі являють собою солі амонію, калію, натрію, кальцію і магнію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, але не обмежуються цим, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли. Приклади органічних основ включають ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин, трометамін, N-метилглюкамін, поліамінні смоли і т. п. Органічні основи, які можна навести як приклад, включають ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн. "Проліки" стосується сполук, які перетворюються (типово, швидко) in vivo, з одержанням вихідної сполуки представлених вище формул, наприклад, шляхом гідролізу у крові. Типові приклади включають, але не обмежуються цим, форми складних ефірів і амідів сполуки, яка в активній формі містить групу карбонової кислоти. Приклади фармацевтично прийнятних складних ефірів сполук за даним винаходом включають, але не обмежуються цим, алкілові ефіри (наприклад, такі, що містять від близько одного до близько шести атомів вуглецю), де алкільна група є лінійною або розгалуженою. Прийнятні складні ефіри також включають циклоалкілові ефіри і арилалкілові ефіри, такі як, але не обмежувані цим, бензиловий. Приклади фармацевтично прийнятних амідів сполук за даним винаходом включають, але не обмежуються цим, первинні аміди і вторинні і третинні алкіламіди (наприклад, такі, що містять від близько одного до близько шести атомів вуглецю). Аміди і складні ефіри сполук за даним винаходом можна одержати відповідно до традиційних способів. Докладне обговорення проліків представлене у Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14, A.C.S. Symposium Series, а також у Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обидва цих 55 документи включені у дану заявку за допомогою посилання для будь-яких цілей. "Метаболіт" стосується розщепленого або кінцевого продукту сполуки або її солі, одержаного шляхом метаболізму або біотрансформації в організмі тварини або людини; наприклад, біотрансформації у більш полярну молекулу, наприклад, шляхом окиснення, відновлення або гідролізу, або у кон'югат (обговорення біотрансформації див. у Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990). Як це використовується у даній заявці, метаболіт сполуки за даним винаходом або її солі може являти собою біологічно активну форму сполуки в організмі. В одному прикладі проліки можна використовувати таким чином, щоб біологічно активна форма, метаболіт, вивільнялася in vivo. В іншому прикладі біологічно активний метаболіт виявлений у чистому вигляді, таким чином, не було необхідності у створенні проліків як таких. Аналіз активності метаболіту сполуки за даним винаходом відомий фахівцям у даній галузі у світлі даного розкриття. "Лікувати" або "лікування" захворювання, розладу або синдрому, як це використано у даній заявці, включає (і) запобігання виникненню захворювання, розладу або синдрому у людини, тобто не дати розвинутися клінічним симптомам захворювання, розладу або синдрому у тварини, яка може зазнавати або бути схильна до такого захворювання, розладу або синдрому, але не має симптомів такого захворювання, розладу або синдрому, або вони у неї не проявляються; (іі) інгібування захворювання, розладу або синдрому, тобто, зупинення його розвитку; і (ііі) полегшення захворювання, розладу або синдрому, тобто, викликаючи регресію захворювання, розладу або синдрому. Як це відомо з рівня техніки, можуть бути потрібні деякі коректування для різних способів доставки системної або місцевої, з врахуванням віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, режиму харчування, часу введення, взаємодії лікарських засобів і тяжкості стану, що досягаються шляхом рутинного експериментування, яке може виконати фахівець у даній галузі. Варіанти втілення винаходу 7 В одному варіанті втілення даного винаходу R являє собою галоген, і всі інші групи визначені у Суті винаходу для Групи А, Групи В, Групи С або 7 Групи D. У більш конкретному варіанті втілення, R являє собою йод або бром. У наступному більш 7 конкретному варіанті втілення R являє собою йод. Ще більш конкретно, сполука являє собою таку, де 7 R являє собою йод або бром і всі інші групи визначені у Суті винаходу для Групи А. В іншому варіанті втілення даного винаходу X являє собою галоген, і всі інші групи визначені у Суті винаходу для Групи А, Групи В, Групи С або Групи D. У більш конкретному варіанті втілення X являє собою фтор або хлор. У наступному більш конкретному варіанті втілення X являє собою фтор. Ще більш конкретно, сполука являє собою таку, де X являє собою фтор або хлор, і всі інші групи визначені у Суті винаходу для Групи А. 96742 56 7 В іншому варіанті втілення даного винаходу R і X являють собою галоген, і всі інші групи визначені у Суті винаходу для Групи А, Групи В, Групи С 7 або Групи D. Більш конкретно, R являє собою йод, і X являє собою фтор. Ще більш конкретно, 7 сполука являє собою таку, де R являє собою йод, X являє собою фтор, і всі інші групи визначені у Суті винаходу для Групи А. В іншому варіанті втілення даного винаходу 1 2 5 R , R , R і R являють собою водень, і всі інші групи визначені у Суті винаходу для Групи А, Групи В, 1 2 5 Групи С або Групи D. Більш конкретно, R , R , R і 6 R являють собою водень, і всі інші групи визначені у Суті винаходу для Групи А. В іншому варіанті втілення даного винаходу сполука формули І вибрана з Групи А, де всі групи визначені у Суті винаходу. 7 В іншому варіанті втілення (ΑΙ), Χ і R являють собою галоген, і всі інші групи визначені у Суті винаходу для сполуки Групи А. В іншому варіанті втілення (А2), сполука фор10 12 мули І вибрана з Групи А, де R і R незалежно являють собою водень або галоген. У більш конк10 12 ретному варіанті втілення R і R незалежно являють собою водень або фтор. Більш конкретно, R 12 являє собою 3-фтор, і R являє собою водень. В 10 іншому більш конкретному варіанті втілення R і 12 R являють собою фтор, більш конкретно, 3-фтор і 4-фтор, 4-фтор і 5-фтор або 4-фтор· і 6-фтор. В іншому варіанті втілення даного винаходу 1 2 5 6 (A3), сполука являє собою таку, де R , R , R і R являють собою водень, і всі інші групи визначені у Суті винаходу для Групи А. В іншому варіанті втілення (А4), сполука фор7 мули І вибрана з Групи А, де X, R і А визначені у Суті винаходу; і 1 2 3 4 5 6 один з R , R , R , R , R і R являє собою гало8 8' 8 8 ген, нітро, -NR R , -OR , -NHS(O)2R , -CN, 8 8 8' 8 8 S(O)mR , -S(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , 8 8' 8 8' 8 8' 8'' C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , 8 8' 8 8' 25 25a 25b NR C(O)OR , -NR C(O)R , -CH2N(R )(NR R ), 25 25a 25b CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), 25 25a CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), 25 25 CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероа8 8 8' 8 9 рилалкілу, -OR , -NR R , -NR S(O)2R , -CN, 9 8 8 8 8' S(O)mR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; а інші 1 2 3 4 5 6 з R , R , R , R , R і R визначені у Суті винаходу; або 1 2 один з R і R разом з атомом вуглецю, з яким 3 4 вони зв'язані, R і R разом з атомом вуглецю, з 5 6 яким вони зв'язані, і R і R разом з атомом вугле 57 цю, з яким вони зв'язані, утворює С(О) або 1 2 3 4 5 6 C(=NOH); а інші з R , R , R , R , R і R визначені у Суті винаходу. У наступному варіанті втілення даного винаходу (А5), сполука формули І вибрана з Групи А, 7 де X, R і А визначені у Суті винаходу; і 3 8 8' 8 R являє собою галоген, нітро, -NR R , -OR , 8 8 8 8' 8 NHS(O)2R , -CN, -S(O)mR , -S(O)2NR R , -C(O)R , 8 8 8' 8 8' C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)OR , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)R , 25 25a 25b 25 25a 25b CH2N(R )(NR R ), -CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a -CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), 25 25a 25 25 CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)), CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b -CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероа8 8 8' 8 9 рилалкілу, -OR , -NR R , -NR S(O)2R , -CN, 9 8 8 8 8' S(O)mR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' 4 NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; і R визначений у Суті винаходу; 3 4 або R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(О) або C(=NOH); і 1 2 5 6 R , R , R і R визначені у Суті винаходу. Більш конкретний варіант втілення А5 являє 1 2 5 6 собою такий, де R , R , R і R являють собою водень. В іншому варіанті втілення даного винаходу (А6), сполука формули І вибрана з Групи А, де X, 7 R і А визначені у Суті винаходу; і 3 4 R і R незалежно являють собою галоген, ніт8 8' 8 8 8 ро, -NR R , -OR , -NHS(O)2R , -CN, -S(O)mR , 8 8' 8 8 8 8' S(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8 8' 8'' 8 8' NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , 8 8' 25 25a 25b NR C(O)R , -CH2N(R )(NR R ), 25 25a 25b CH2NR C(=NH)(NR R ), 25 25a 25 CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)), -CH2NR C(25a 25 25 NH)(N(R )(CN)), -CH2NR C(=NH)(R ), 25 25a 25b CH2NR C(NR R )=CH(NO2), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, незалежно, необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероа8 8 8' 8 9 рилалкілу, -OR , -NR R , -NR S(O)2R , -CN, 9 8 8 8 8' S(O)mR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; або 3 4 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(О) або C(=NOH); 96742 58 1 2 5 R , R , R і R визначені у Суті винаходу. Більш конкретний варіант втілення А6 являє 1 2 5 6 собою такий, де R , R , R і R являють собою водень. В іншому варіанті втілення даного винаходу (А7), сполука формули І вибрана з Групи А, де X і 7 R являють собою галоген; А являє собою фені10 12 10 12 лен, необов'язково заміщений R і R , де R і R 1 незалежно являють собою водень або галоген; R , 2 5 6 R , R і R являють собою водень; 3 4 R являє собою водень, і R являє собою 8 8 8 NR R (де R являє собою водень, гідрокси, алкіл, алкокси, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетеро8' циклоалкіл, і R являє собою гідрокси, алкокси, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоал8 8 8 8' кіл), -NHS(O)2R , -CN, -S(O)mR , -S(O)2NR R , 8 8 8 8' 8 8' C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR C(O)OR , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)R , алкеніл, і алкініл; де зазначений алкеніл і алкініл необов'язково заміщені однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероа8 8 8' 8 9 рилалкілу, -OR , -NR R , -NR S(O)2R , -CN, 9 8 8 8 8' S(O)mR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; або 3 4 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С(О) або C(=NOH); 8'' 9 m, R і R визначені у Суті винаходу для сполуки Групи А; і, якщо не зазначено інше у цьому 8 8 варіанті втілення, R і R визначені у Суті винаходу для сполуки Групи А. В іншому варіанті втілення даного винаходу (А8), сполука формули І вибрана з Групи А, де R являє собою водень, галоген, гідрокси, алкокси 3 або аміно. Більш конкретно, R являє собою водень, фтор, гідрокси, метокси або аміно. Ще більш 3 конкретно, R являє собою водень або гідрокси. 3 Ще більш конкретно, R являє собою гідрокси. У більш конкретному варіанті втілення А8, X і 7 R являють собою галоген; А являє собою фені10 12 10 12 лен, необов'язково заміщений R і R , де R і R 1 незалежно являють собою водень або галоген; R , 2 5 6 4 R , R і R являють собою водень; і R , визначений у Суті винаходу для сполуки Групи А. Інший конкретний варіант втілення даного винаходу (А9) являє собою такий, де сполука фор1 2 5 6 мули І вибрана з Групи А, де R , R , R і R явля3 ють собою водень; R являє собою водень, 4 галоген, гідрокси, алкокси або аміно; і R являє собою гетероциклоалкіл, гетероарил або алкіл, 8 8' 8 8' заміщений -NR R , де R і R і всі інші групи визначені у Суті винаходу для сполуки Групи А. Інший конкретний варіант втілення А9 являє 4 собою такий, де R являє собою алкіл, заміщений 8 8' 8 8' NR R , де R і R і всі інші групи визначені у Суті винаходу для сполуки Групи А. Зокрема, сполука являє собою сполуку формули І(а) або І(b): 59 3 96742 7 8 8' 10 12 де R визначений в А9; X, R , R , R , R , R , 14 16 R і R визначені у Суті винаходу для сполуки Групи А. Інший конкретний варіант втілення А9 являє 4 собою такий, де R являє собою гетероциклоалкіл. У конкретному варіанті втілення А9, сполука 7 являє собою таку, де X і R являють собою галоген; А являє собою фенілен, необов'язково замі10 12 10 12 щений R і R , де R і R незалежно являють 3 собою водень або галоген; R являє собою гідрок4 8 8' си; і R являє собою алкіл, заміщений -NR R , або 4 R являє собою гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, галогеналкілу, нітро, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилалкілу, необов'язково заміщеного 8 8 8' 8 9 гетероарилу, -OR , -NR R , -NR S(O)2R , -CN, 9 8 8 8 8' S(O)mR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 8 8' 8'' 8 8' 8 8' NR C(O)NR R , -NR C(O)OR і -NR C(O)R ; і де 3 8 8' 8'' 9 m, R , R , R , R і R визначені у Суті винаходу для сполуки Групи А. В іншому варіанті втілення даного винаходу (А 10), сполука формули І вибрана з Групи А, де 4 R являє собою a) водень; 25 25a 25b b) -CH2N(R )(NR R ); 25 25a 25b c) -CH2NR C(=NH)(NR R ); 25 25a d) -CH2NR C(=NH)(N(R )(NO2)); 25 25a e) -CH2NR C(=NH)(N(R )(CN)); 25 25 f) -CH2NR C(=NH)(R ); 25 25a 25b g) -CH2NR C(NR R )=CH(NO2); h) алкіл; і) алкіл, заміщений однією або двома групами 8 8 OR , де R являє собою водень, арил або алкіл, де зазначений алкіл заміщений однією або двома групами гідрокси; j) алкіл, заміщений одним, двома або трьома галогенами; k) алкіл, заміщений нітро; 9 l) алкіл, заміщений -S(O)mR (де m має значен9 ня 0 і R являє собою арил); m) алкіл, заміщений необов'язково заміщеним гетероциклоалкілом; n) алкеніл; 8 8' 8 8' о) -NR R (де R і R незалежно являють собою водень; алкіл; алкеніл; алкіл, заміщений однією або двома групами гідрокси; алкіл, заміщений 30 30' 30 30' однією або двома групами -NR R , де R і R незалежно являють собою водень, алкіл або гідроксіалкіл; алкіл, заміщений необов'язково заміщеним гетероарилом; або алкіл, заміщений необов'язково заміщеним циклоалкілом); 60 8 8' 8 р) -C(O)NR R (де R являє собою водень, ал8' кіл або алкеніл; і R являє собою водень; гідрокси; алкіл; алкеніл; алкіл, заміщений однією або двома групами гідрокси; алкіл, заміщений необов'язково заміщеним гетероциклоалкілом; алкіл, заміщений 30 30' 30 30' NR R , де R і R незалежно являють собою водень, алкіл або гідроксіалкіл, або необов'язково заміщений алкокси); 8 8' 8 8' q) -NR C(O)OR (де R і R незалежно являють собою водень, алкіл або алкеніл); 8 8' 8 r) алкіл, заміщений -NR R (де R являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл або алкіл, заміще8' ний однією або двома групами гідрокси; і R являє собою водень; гідрокси; алкокси; алкіл; алкеніл; алкініл; необов'язково заміщений алкокси; алкіл, заміщений однією або двома групами гідрокси; алкіл, заміщений однією або двома групами алкок30 30' 30 30' си; алкіл, заміщений -NR R , де R і R незалежно являють собою водень, алкіл або гідроксіалкіл; алкіл, заміщений однією або двома групами 30 30' гідрокси і однією або двома групами -NR R , де 30 30' R і R незалежно являють собою водень, алкіл або гідроксіалкіл; алкіл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма галогенами; алкіл, заміщений необов'язково заміщеним циклоалкілом; алкіл, заміщений необов'язково заміщеним арилом; алкіл, заміщений однією або двома групами гідрокси і одним необов'язково заміщеним арилом; алкіл, заміщений необов'язково заміщеним гетероциклоалкілом; алкіл, заміщений необов'язково заміщеним гетероарилом; гетероарил; арил; арил, заміщений однією або двома групами гідрокси; арил, заміщений однією або двома групами алкокси; арил, заміщений одним або двома галогенами; арил, заміщений однією або двома 32 32a 32 групами -NR C(O)R , де R являє собою водень 32a або алкіл і R являє собою алкіл, алкеніл, алкок34 34а си або циклоалкіл; арил, заміщений -NR SO2R , 34 34a де R являє собою водень або алкіл і R являє собою алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл; циклоалкіл; циклоалкіл, заміщений однією або двома групами гідрокси; циклоалкіл, заміщений однією або двома групами гідрокси і однією або двома групами гідроксіалкілу; циклоалкіл, заміщений однією або двома групами алкокси; циклоалкіл, заміщений карбокси; циклоа33 33a 33 лкіл, заміщений -C(O)NR R , де R являє собою 33a водень або алкіл і R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл; алкіл, заміщений 33 33a 33 C(O)NR R , де R являє собою водень або ал33a кіл і R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл; циклоалкіл, заміщений необов'язково заміщеним циклоалкілом; гетероциклоалкіл; гетероциклоалкіл, заміщений алкілом; гетероциклоал