Галоїдовані похідні амідиноамінокислот як інгібітори no-синтетази

1. Галоїдована похідна амідиноамінокислот формули (І):

 (I)

або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

R1 вибирають з групи, що включає водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл і С2-С10 алкініл;

R2 вибирають з групи, що включає водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл і R- або S-альфа-амінокислоту;

R3 і R4 незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл і нітрогрупу;

причому R1, R2, R3 і R4 можуть нести необов'язкові замісники, вибрані з групи, що включає C1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, C1-C8 алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, C1-C8 тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин і гуанідин;

R11 вибирають з групи, що включає гідроксил і R- або S-альфа-амінокислоту;

G вибирають з групи, що включає С1-С10 алкілен, С2-С10 алкенілен і С2-С10 алкінілен, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С1-С10 алкіл, =СН2, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл і С1-С10 алкоксигрупу, причому кожний з них може нести в будь-якому можливому положенні один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, С2-C8 алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, C1-C8 алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, C1-C8 тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин, трифторметил;

G вибирають з групи сполук, відповідних формулі (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(СН2)v, де р, r, s, t, u, v - незалежні один від одного числа від 0 до 3 і Q - кисень, С=O, S(O)a, де а - число від 0 до 2, за умови, що, якщо а - 1 або 2, G повинен містити галоїд, або NR12, де R12 - водень або С1-С10 алкіл, який може нести в будь-якому можливому положенні один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С1-С10 алкіл, С1-С10 алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу і галоїд;

G вибирають з групи сполук, відповідних формулі (CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h, де w, у, z, k, j, h - незалежні один від одного числа від 0 до 3 і А - карбоциклічний радикал, що містить від 3 членів до 6 членів, або гетероциклічний радикал, який може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, С1-С10 алкіл, С1-С10 алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан і аміногрупу, причому кожний з них може бути необов'язково заміщений в будь-якому можливому положенні галоїдом або С1-С10 алкілом, за умови, що, якщо G вибирають з групи сполук, відповідних формулі (CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h, то Y повинен містити галоїд;

X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 незалежно один від одного можуть бути відсутнім або являти собою водень, галоїд, С1-С10 алкіл, =СН2, С2-С10 алкеніл або С2-С10 алкініл, причому С1-С10 алкіл, =СН2, С2-С10 алкеніл і С2-С10 алкініл можуть нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С1-С8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, C1-C8 алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, C1-C8 тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин, трифторметил;

Y вибирають з групи, що включає гетероцикл, С1-С10 галоїдний алкіл, С1-С10 дигалоїдалкіл, С1-С10 тригалоїдалкіл, С1-С10 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, С2-С10 алкеніл і С2-С10 алкініл, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл і С1-С10 алкоксигрупу;

Y може являти собою групу NR9R10, де R9 і R10 незалежно один від одного вибрані з групи, що включає водень, С1-С10 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл, нітрогрупу, аміногрупу, арил і С1-С10 алкіларил;

за умови, що щонайменше одна з груп G або Y містить атом галоїду.

2. Сполука за п. 1, де:

G вибирають з групи, що включає С1-С10 алкілен, С2-С10 алкенілен і С2-С10 алкінілен, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С1-С10 алкіл, =СН2, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл і С1-С10 алкоксигрупу, причому кожний з них може нести в будь-якому можливому положенні один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, C1-C8 алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, C1-C8 тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин, трифторметил; або

G вибирають з групи сполук, відповідних формулі (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(СН2)v, де р, r, s, t, u, v - незалежні один від одного числа від 0 до 3 і Q - кисень, С=O, S(O)a, де а - число від 0 до 2, за умови, що, якщо а - 1 або 2, G повинен містити галоїд, або NR12, де R12 - водень або С1-С10 алкіл, який може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С1-С10 алкіл, С1-С10 алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу і галоїд.

3. Сполука за п. 2, де:

G вибирають з групи, що включає С1-С10 алкілен, С2-С10 алкенілен і С2-С10 алкінілен, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С1-С10 алкіл, =СН2, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл і С1-С10 алкоксигрупу, причому кожний з них може нести в будь-якому можливому положенні один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, C1-C8 алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, C1-C8 тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин, трифторметил; i

Y вибирають з групи, що включає гетероцикл, С1-С10 галоїдний алкіл, С1-С10 дигалоїдалкіл, С1-С10 тригалоїдалкіл, С1-С10 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, С2-С10 алкеніл і С2-С10 алкініл, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл і С1-С10 алкоксигрупу.

4. Сполука за п. 3, де:

R1, R2 - атоми водню;

R3, R4 - атоми водню або нітрогрупи;

G вибирають з групи, що включає С1-С10 алкілен, С2-С10 алкенілен і С2-С10 алкінілен, кожний з яких може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає галоїд, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, С1-С10 алкіл, =СН2, С2-С10 алкеніл, С2-С10 алкініл і С1-С10 алкоксигрупу, причому кожний з них може нести в будь-якому можливому положенні один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, гідроксил, C1-C8 алкоксигрупу, арилоксигрупу, тіол, C1-C8 тіоалкоксигрупу, галоїд, ціан, нітрогрупу, аміногрупу, карбоксил, карбоксіалкіл, карбоксіарил, амідин, гуанідин, трифторметил; i

Y вибирають з групи, що включає С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, C2-C6 алкеніл і C2-C6 алкініл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома атомами галоїду, або NHR9, де R9 - водень, C1-C6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, С2-С6 алкеніл або С2-С6 алкініл.

5. Сполука за п. 4, де:

R1, R2, R3, R4 - атоми водню;

G – С1-С5 алкілен, заміщений щонайменше одним атомом галоїду; і

Y – С1-С6 алкіл.

6. Сполука за п. 1, де:

R1, R2, R3, R4 - атоми водню;

Y – С1-С10 галоїдний алкіл або С1-С10 алкіл; і

G вибирають з групи сполук, відповідних формулі (CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(СН2)v, де р, r, s, t, u, v - незалежні один від одного числа від 0 до 3 і Q - кисень, С=O, S(O)a, де а - число від 0 до 2, за умови, що, якщо а - 1 або 2, G повинен містити галоїд, або NR12, де R12 - водень або С1-С10 алкіл, який може нести один або декілька необов'язкових замісників, вибраних з групи, що включає С1-С10 алкіл, С1-С10 алкоксигрупу, гідроксил, трифторметил, нітрогрупу, ціан, аміногрупу і галоїд.

7. Сполука, вибрана з групи, що включає нижчеперелічені сполуки:

(1) 4,4-дифтop-N5-(1-iмiнoeтил)-L-opнiтин, дигідрохлорид;

(2) 4,4-дифтop-N6-(1-iмiнoeтил)-L-лiзин, дигідрохлорид;

(3) 5,5-дифтор-N6-(1-іміноетил)-L-лізин, дигідрохлорид;

(4) N6-(2,2,2-тpифтop-1-iмiнoeтил)-L-лiзин, дигідрохлорид;

(5) N6-(2,2,2-тpиxлop-1-iмiнoeтил)-L-лiзин, дигідрохлорид;

(6) N6-(2,2-дифтop-1-iмiнoeтил)-L-лiзин, дигідрохлорид;

(7) (±)-Е-2-аміно-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гекс-4-енова кислота, дигідрохлорид;

(8) (±)-2-аміно-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гекс-4-инова кислота, гідрохлорид;

(9) 1-(1-іміно-2-фторетиламінометил)-2-(1-карбоксіаміноетил)-циклопропан, дигідрохлорид;

(10) 2-аміно-5-екзометилен-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гексанова кислота, дигідрохлорид;

(11) 2-аміно-5-циклопропіл-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гексанова кислота, дигідрохлорид;

(12) 2-аміно-5-метил-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гексанова кислота, дигідрохлорид;

(13) 2-аміно-4-екзометилен-6-(1-іміно-2-фторетиламіно)-гексанова кислота, дигідрохлорид;

(14) N-1-iмiнo-2-фтopeтил-4-oкcaлiзин, дигідрохлорид;

(15) N-1-іміно-2-фторетил-5-оксагомолізин, дигідрохлорид;

(16) 5-фтор-N6-(1-іміноетил)-D,L-лізин, дигідрохлорид;

(17) N-(1-іміноетил)-2-аміно-1,1-дифторетил-L-цистеїн, дигідрохлорид;

(18) N-(1-іміноетил)-2-аміно-1,1-дифторетил-D,L-гомоцистеїн, дигідрохлорид;

(19) N5-(1-іміноетил)-3-трифторметил-2,5-діамінопентанова кислота, дигідрохлорид;

(20) N6-(2-xлop,2,2-дифтop-1-iмiнoeтил)-L-лiзин, дигідрохлорид;

(21) N6-(2-фтop-1-iмiнoeтил)-L-лiзин, дигідрохлорид;

(22) 5-фтор-N6-(1-тіофен-2-іл)-1-імінометил)-D,L-лізин;

(23) N-(2-фтop-1-iмiнoeтил)-3-aмiнoпpoпiл-L-циcтeїн, дигідрохлорид;

(24) N-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-L-цистеїн, дигідрохлорид;

(25) N-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-D,L-гомоцистеїн, дигідрохлорид;

(26) N-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-L-гомоцистеїн, дигідрохлорид;

(27) N-(2-хлор-2,2-дифтор-1-іміноетил)-3-аміноетил-D,L-гомоцистеїн, дигідрохлорид;

(28) N-(2,2-дифтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-D,L-гомоцистеїн, дигідрохлорид;

(29) N-(2-фтор-1-іміноетил)-3-амінопропіл-D,L-гомоцистеїн, дигідрохлорид;

(30) N-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-D,L-бісгомоцистеїн, дигідрохлорид;

(31) 2-[N-(2-фтор-1-іміноетил)-амінометил]-5-[2(S)-амінопропіонова кислота-3-іл]-тіофен, дигідрохлорид і

(32) N6-(2-хлор-1-іміноетил)-L-лізин, дигідрохлорид.

8. Сполука за п. 7, вибрана з групи, що включає:

N-(2-фтор-1-іміноетил)-3-амінопропіл-L-цистеїн дигідрохлорид;

N-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-L-цистеїн дигідрохлорид;

N-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-D,L-гомоцистеїн дигідрохлорид і

N-(2-фтор-1-іміноетил)-2-аміноетил-L-гомоцистеїн дигідрохлорид.

9. Спосіб інгібування синтезу оксиду азоту в організмі пацієнта, який потребує такого інгібування, який відрізняється тим, що пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-8.

10. Спосіб селективного інгібування синтезу оксиду азоту, який виробляється NO-синтетазою, що індукується, на відміну від оксиду азоту, який виробляється конститутивними формами NO-синтетази, в організмі пацієнта, який потребує такого селективного інгібування, який відрізняється тим, що пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-8.

11. Спосіб зниження рівня оксиду азоту в організмі пацієнта, який потребує такого зниження, який відрізняється тим, що пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-8.

12. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-8 у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями.