Формула / Реферат

            1. Сполука згідно з формулою (І):

, (I)

            в якій

            A - -О- або -СН2-;

            n дорівнює 0 або 1;

            R1 - С1-6алкіл або С1-6галогеналкіл;

            R2 - гідроген, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С2-6алкініл, С2-6алкеніл, С1-6алкіл, галоген, ціано, С1-6галогеналкіл, NHC(O)R9 або OR8, де С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С2-6алкініл, С2-6алкеніл, С1-6алкіл або С1-6галогеналкіл необов'язково заміщено одним-трьома R7;

            R5 та R6 незалежно - гідроген, гетероцикліл, С3-6циклоалкіл, арил, гетероарил або C1-6алкіл, де гетероцикліл, С3-6циклоалкіл, арил, гетероарил або С1-6алкіл необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, ціано або OR8;

            або R5 та R6 разом із карбоном, до якого вони приєднані, утворюють кільце В, яке - 3-14-членний циклоалкіл або моноциклічне кільце гетероциклілу або 9-14-членний біциклічний циклоалкіл або кільце гетероциклілу; та де кільце В необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: оксо, галоген, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, ціано або OR8; та кільце В необов'язково конденсовано з арилом або гетероарилом для створення бі- або поліциклічної системи;

            R7 незалежно - С1-6алкіл, галоген, ціано, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, C1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл, ОС1-6галогеналкіл, С2-6алкініл або С2-6алкеніл, де C1-6алкіл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С1-6галогеналкіл, ОС1-6алкіл, OC1-6галогеналкіл, С2-6алкініл або С2-6алкеніл необов'язково заміщено 1-3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, ОС1-6алкіл та ОС1-6галогеналкіл;

            R8 незалежно - гідроген, С1-6алкіл, С2-6алкініл, C1-6галогеналкіл, арил або гетероарил, де C1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: галоген, ціано та C1-6алкіл;

            R9 - гетероарил, де гетероарил необов'язково заміщено наступним: галоген, ціано, OR8, C1-6галогеналкіл або C1-6алкіл;

як вільна основа або її фармацевтично прийнятна сіль.

            2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R1 - С1-3алкіл.

            3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R1 - метил або етил.

            4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R2 - арил, гетероарил, С2-6алкініл, галоген, NHC(O)R9 або OR8, в якій арил, гетероарил або С2-6алкініл необов'язково заміщено одним-трьома R7.

            5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R5 та R6 незалежно - гідроген або гетероцикліл, де гетероцикліл необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: С1-6алкіл або OR8.

            6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R5 та R6 разом із карбоном, до якого вони приєднані, утворюють кільце В, яке - 3-14-членний циклоалкіл або моноциклічне кільце гетероциклілу або 9-14-членний біциклічний циклоалкіл або кільце гетероциклілу; та де кільце В необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: оксо, галоген, С1-6алкіл або OR8; та кільце В необов'язково конденсовано з арилом або гетероарилом для створення бі- або поліциклічної системи.

            7. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R5 та R6 разом із карбоном, до якого вони приєднані, утворюють кільце циклогексилу, яке заміщено OR8.

            8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R7 незалежно - С1-6алкіл, галоген, ціано, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С1-6галогеналкіл, ОС1-6алкіл або С2-6алкініл, де С1-6алкіл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл або С2-6алкініл необов'язково заміщено 1-3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, C1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл та ОС1-6галогеналкіл.

            9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R8 незалежно - С1-6алкіл, С2-6алкініл або С1-6галогеналкіл.

            10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R9 - гетероарил, де гетероарил необов'язково заміщено наступним: галоген, ціано, OR8, С1-6галогеналкіл або С1-6алкіл.

            11. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій

            А - -О- або -СН2 -;

            n дорівнює 0 або 1;

            R1 - С1-6алкіл;

            R2 - С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С2-6алкініл, галоген, NHC(O)R9 або OR8; де С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил або С2-6алкініл необов'язково заміщено одним-трьома R7;

            R5 та R6 незалежно - гідроген або гетероцикліл, де гетероцикліл необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, С1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, ціано або OR8;

            або R5 та R6 разом із карбоном, до якого вони приєднані, створюють кільце В, яке - 3-14-членний циклоалкіл або моноциклічне кільце гетероциклілу або 9-14-членний біциклічний циклоалкіл або кільце гетероциклілу; та де кільце В необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: оксо, галоген, С1-6алкіл або OR8; та кільце В необов'язково конденсовано з арилом або гетероарилом для створення бі- або поліциклічної системи;

            R7 незалежно - С1-6алкіл, галоген, ціано, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл або С2-6алкініл, де С1-6алкіл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С1-6галогеналкіл, ОС1-6алкіл або С2-6алкініл необов'язково заміщено 1-3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, С1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл та ОС1-6галогеналкіл;

            R8 незалежно - С1-6алкіл, С2-6алкініл або С1-6галогеналкіл, де С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: галоген, ціано або С1-6алкіл; та

            R9 - гетероарил, де гетероарил необов'язково заміщено наступним: галоген, ціано, OR8, С1-6галогеналкіл або С1-6алкіл.

            12. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій

            А - -О- або -СН2 -;

            n дорівнює 0 або 1;

            R1 - С1-3алкіл;

            R2 - арил, гетероарил, С2-6алкініл, галоген, NHC(O)R9 або OR8, де арил, гетероарил або С2-6алкініл необов'язково заміщено одним-трьома R7;

            R5 та R6 незалежно - гідроген або гетероцикліл, де гетероцикліл необов'язково заміщено двома замісниками, незалежно вибраними з С1-6алкілу;

            або R5 та R6 разом із карбоном, до якого вони приєднані, утворюють кільце В, яке - 3-14-членний циклоалкіл або моноциклічне кільце гетероциклілу або 9-14-членний біциклічний циклоалкіл або кільце гетероциклілу; та де кільце В необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: оксо, галоген, С1-6алкіл або OR8; та кільце В необов'язково конденсовано з арилом або гетероарилом для створення біциклічної системи;

            R7 незалежно - С1-6алкіл, галоген, ціано, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, C1-6галогеналкіл, ОС1-6алкіл або С2-6алкініл, де C1-6алкіл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С1-6галогеналкіл, ОC1-6алкіл або С2-6алкініл необов'язково заміщено 1-3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл та ОС1-6галогеналкіл;

            R8 незалежно - С1-6алкіл, С2-6алкініл або C1-6галогеналкіл, де C1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: галоген, ціано або С1-6алкіл; та

            R9 - гетероарил, де гетероарил необов'язково заміщено наступним: галоген, ціано, OR8, С1-6галогеналкіл або C1-6алкіл;

            13. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка складається з наступного:

6-(3,5-дихлорофеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(5-хлоропіридин-3-іл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(3,5-дифлуорофеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(3,5-диметилфеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(2,5-диметоксифеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(2,3-дифлуорофеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(2,5-диметилфеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(5-флуоро-2-метоксифеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(2-флуоро-3-метоксифеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(2-метоксил-5-метилфеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(2-флуоро-5-метилфеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(2-флуоро-5-метоксифеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

N-(4'-аміно-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-6-іл)-5-хлоропіридин-2-карбоксамід;

N-(4'-аміно-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-6-іл)-5-(трифлуорометил)піридин-2-карбоксамід;

N-(4'-аміно-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-6-іл)-5-бут-2-иноксипіридин-2-карбоксамід;

N-(4'-аміно-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-6-іл)-5-бут-2-иноксипіразин-2-карбоксамід;

N-(4'-аміно-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-6-іл)-5-метилтіофен-2-карбоксамід;

N-(4'-аміно-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-6-іл)-3,5-дихлоропіридин-2-карбоксамід;

6'-бромо-4-(дифлуорометокси)-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-бромо-4-метоксил-5''-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метоксил-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метоксил-5"-метил-6'-[4-(проп-1-ін-1-іл)піридин-2-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

5-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)бензол-1,3-дикарбонітрил;

3-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-хлоробензонітрил;

6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(5-флуоропіридин-3-іл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

5-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-2-флуоробензонітрил;

6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(циклопропілетиніл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

N-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-бромопіримідин-2-карбоксамід;

N-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-(трифлуорометил)піридин-2-карбоксамід;

N-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-хлоро-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксамід;

N-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-3,5-дихлоропіридин-2-карбоксамід;

N-(4"-aмiнo-4-мeтoкcил-5"-мeтил-3'H-диcпipo[циклогeкcaн-1,2'-iндeн-1',2"-iмiдaзoл]-6'-iл)-5-хлоропіридин-2-карбоксамід;

4-метоксил-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метоксил-5"-метил-6'-(3,3,3-трифлуоропропокси)-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(3-флуоропропокси)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-бромо-5-метил-2",3",5",6"-тетрагідро-3'Н-диспіро[імідазол-2,1-інден-2',4"-піран]-4-амін;

6'-(3-хлорофеніл)-5-метил-2",3",5",6"-тетрагідро-3'Н-диспіро[імідазол-2,1'-інден-2',4"-піран]-4-амін;

6'-(3-хлоро-4-флуорофеніл)-5-метил-2",3",5",6"-тетрапдро-3'Н-диспiро[iмідазол-2,1'-інден-2',4"-піран]-4-амін;

6'-бромо-4,4-дифлуоро-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-4,4-дифлуоро-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

N-(4"-аміно-4,4-дифлуоро-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-хлоропіридин-2-карбоксамід;

5'-бромо-4-метоксил-5"-метилдиспіро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-імідазол]-4"-амін;

5'-(3-хлорофеніл)-4-метоксил-5"-метилдиспіро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-бромо-5-метил-5",6"-дигідро-4"Н-диспіро[імідазол-2,4'-хромен-2',3'-піран]-амін;

6'-(3-хлорофеніл)-5-метил-5",6"-дигідро-4"Н-диспіро[імідазол-2,4'-хромен-2',3"-піран]-4-амін;

6'-(3-хлоро-4-флуорофеніл)-5-метил-5",6"-дигідро-4"Н-диспіро[імідазол-2,4'-хромен-2',3"-піран]-4-амін;

6-бромо-5'-метил-2-тетрагідропіран-3-ілспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(3-хлорофеніл)-5'-метил-2-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-2,3-дигідроспіро[хромен-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-бромо-2-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін;

6-(3-хлорофеніл)-2-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-5'-метил-2,3-дигідроспіро[хромен-4,2'-імідазол]-4'-амін;

N-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-хлоро-3-метилпіридин-2-карбоксамід;

N-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-iнден-1',2"-iмідазол]-6'-іл)-5-флуоропіридин-2-карбоксамід;

4-метоксил-5"-метил-6'-[2-(проп-1-ін-1-іл)піридин-4-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метоксил-5"-метил-6'-[3-(проп-1-ін-1-іл)феніл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(5-бромопіридин-3-іл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4,4-дифлуоро-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

5'-(5-хлоропіридин-3-іл)-4-метоксил-5"-метилдиспіро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метоксил-5"-метил-5'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]диспіро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2"-імідазол]-4"-амін;

7'-бромо-5-метил-3',4'-дигідро-2'Н-спіро[імідазол-2,1'-нафталін]-4-амін;

7'-(5-хлоропіридин-3-іл)-5-метил-3',4'-дигідро-2'Н-спіро[імідазол-2,1'-нафталін]-4-амін;

5-метил-7'-(5-(проп-1-ініл)піридин-3-іл)-3',4'-дигідро-2'Н-спіро[імідазол-2,1'-нафталін]-4-амін;

6'-бромо-5"-метил-3'Н-диспіро[циклобутан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-5"-метил-3'Н-диспіро[циклобутан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

5"-метил-6'-[5-(проп-1-iн-1-іл)піридин-3-іл]-3'Н-диспiро[циклобутан-1,2’-iнден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(циклопропілетиніл)-5"-метил-3'Н-диспіро[циклобутан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-5"-метил-3'Н-диспіро[циклобутан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(5-хлоро-6-метилпіридин-3-іл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(5-хлоро-2-метилпіридин-3-іл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метоксил-5"-метил-6'-[4-метил-5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-бромо-5"-етил-4-метоксил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-5"-етил-4-метоксил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

5"-етил-4-метоксил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

5-(4"-аміно-5"-етил-4-метоксил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)піридин-3-карбонітрил;

3-(4"-аміно-5"-етил-4-метоксил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)бензонітрил;

6'-[5-(бут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл]-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4"-аміно-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4-ол;

3-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-метилбензонітрил;

3-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-флуоробензонітрил;

6'-бромо-5"-метил-3'Н-диспіро[циклопропан-1,2'-інден-1',2"-iмідазол]-4"-амін;

3-(4"-аміно-5"-метил-3'Н-диспіро[циклопропан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-хлоробензонітрил;

4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-карбонітрил;

4-метоксил-6'-[3-(метоксиметил)феніл]-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-[3-флуоро-5-(метоксиметил)феніл]-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2’-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метоксил-5"-метил-6'-{5-[(2,2,2-трифлуороетокси)метил]піридин-3-іл}-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метоксил-5"-метил-6'-(5-метилпіридин-3-іл)-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метоксил-5"-метил-6'-[5-(трифлуорометил)піридин-3-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

3-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-iл)-5-(трифлуорометил)бензонітрил;

3-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-(дифлуорометил)бензонітрил;

5-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-2-флуоро-3-метоксибензонітрил;

6'-(3,5-дифлуорофеніл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(2-флуоро-3-метоксифеніл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метоксил-5"-метил-6'-феніл-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

3-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-метоксибензонітрил;

3-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-бромобензонітрил;

3-(4"-амiно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспiро[циклогексан-1,2'-iнден-1',2"-iмідазол]-6'-іл)-5-етилбензонітрил;

3(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-iмідазол]-6'-іл)-5-(метоксиметил)бензонітрил;

6'-(2-флуоро-5-метоксифеніл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(2,5-дифлуорофеніл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

5-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-3-хлоро-2-флуоробензонітрил;

6'-(2,3-дифлуорофеніл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

3-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-4-флуоробензонітрил;

6'-(2,4-дифлуорофеніл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(2,3-дихлорофеніл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

3-(4"-аміно-4-(дифлуорометокси)-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-флуоробензонітрил;

3-(4"-аміно-4-(дифлуорометокси)-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-метоксибензонітрил;

4-(дифлуорометокси)-5"-метил-6'-[5-(трифлуорометил)піридин-3-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

3-(4"-аміно-4-(дифлуорометокси)-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-хлоробензонітрил;

4-(дифлуорометокси)-6'-(3,5-дифлуорофеніл)-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

5-(4"-аміно-4-(дифлуорометокси)-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-2-флуоро-3-метоксибензонітрил;

4-метоксил-4,5"-диметил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(циклобутилетиніл)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метоксил-5"-метил-6'-(3-метилбут-1-ин-1-іл)-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метокси-5"-метил-6'-{5-[(2H3)проп-1-iн-1-іл]піридин-3-іл}-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

3-(4"-аміно-5"-метил-4-оксодиспіро[циклогексан-1,2'-[1Н]інден-1'(3'Н),2"-[2Н]імідазол]-6'-іл)-5-флуоробензонітрил;

4-метоксил-5"-метил-6'-(3-метил-1H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-бромо-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

3-(4"-аміно-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспiро[циклогексан-1,2'-iнден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-флуоробензонітрил;

6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-[5-(дифлуорометил)піридин-3-іл]-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-метоксил-5"-метил-6'-(3-метил-1Н-індол-5-іл)-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-[2-хлоро-3-(проп-1-ін-1-іл)феніл]-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-iнден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-бромо-5"-метил-4-(трифлуорометил)-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

3-(4"-аміно-5"-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-хлоробензонітрил;

6'-(циклобутилметокси)-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

5-(4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-2-флуоро-3-(метоксиметил)бензонітрил;

6'-бромо-4-(дифлуорометил)-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-4-(дифлуорометил)-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

6'-бромо-4-етокси-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

4-етокси-5"-метил-6'-[5-(трифлуорометил)піридин-3-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

3-(4"-аміно-4-етокси-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-6'-іл)-5-флуоробензонітрил;

6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-4-етокси-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін;

3-(4"-амiно-4-етокси-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-iнден-1',2"-iмідазол]-6'-iл)-5-(дифлуорометил)бензонітрил та

4-етокси-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-амін

або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої попередньої сполуки.

            14. Сполука за п. 1, яка є (1r,1'R,4R)-4-метоксил-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)пiридин-3-1л]-3'Н-диспiро[циклогексан-1,2'-iнден-1',2"-iмідазол]-4"-аміном:

,

або її фармацевтично прийнятна сіль.

            15. Сполука за п. 1, яка є 3-[(1r,1'R,4R)-4"-аміно-4-метоксил-5"-метил-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2-інден-1',2"-імідазол]-6'-iл]-5-хлоробензонiтрилом:

,

або її фармацевтично прийнятна сіль.

            16. Сполука за п. 1, яка є (1r,4r)-4-метоксил-5"-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2"-імідазол]-4"-аміном (ізомером 1):

 (ізомер 1),

або її фармацевтично прийнятна сіль.

            17. Фармацевтична композиція, яка містить як активну складову терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі, у поєднанні принаймні з одним фармацевтично прийнятним наповнювачем, носієм або розріджувачем.

            18. Сполука за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як медикаменту.

            19. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування або попередження Аb-пов'язаної патології.

            20. Застосування за п. 19, в якому Аb-пов'язані патології - синдром Дауна, b-амілоїдна ангіопатія, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадковий крововилив у мозок, розлад, асоційований з порушенням пізнавальної здатності, МСІ ("слабке порушення пізнавальної здатності"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобою Альцгеймера, слабоумство змішаного судинного походження, слабоумство дегенеративного походження, передсенільне слабоумство, сенільне слабоумство, слабоумство, асоційоване з хворобою Паркінсона, прогресивна супрануклеарна паралізація або базова коркова дегенерація.

            21. Застосування за п. 19 або п. 20, в якому Аb-пов'язані патології - хвороба Альцгеймера.

            22. Застосування за будь-яким із пп. 19-21, в якому сполуку застосовують у комбінації з принаймні одним засобом, який підсилює пізнавальну здатність, засобом, який підсилює пам'ять, або інгібітором холінестерази.

Текст

Реферат: Заявлений винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтичних композицій. Крім того, заявлений винахід стосується терапевтичних способів лікування та/або попередження А-пов'язаних патологій, як-то синдром Дауна, -амілоідна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоідна ангіопатія або спадковий геморагічний інсульт, розлади, асоційовані з порушенням пізнавальної здатності, як-то, але без обмеження, МСІ UA 109918 C2 (12) UA 109918 C2 ("слабке порушення пізнавальної здатності"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або слабоумство, охоплюючи слабоумство змішаного судинного та дегенеративного походження, передсенільне слабоумство, сенільне слабоумство та слабоумство, асоційоване з хворобою Паркінсона, прогресивна супрануклеарна паралізація або базова коркова дегенерація. UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявлений винахід стосується сполук та їх терапевтично прийнятних солей, їх фармацевтичних композицій, способів їх отримання та їх застосування як медикаментів для лікування та/або попередження різних хвороб. Зокрема, винахід стосується сполук, які є інгібіторами β-секретази, та, отже, інгібують утворення амілоіду β (Aβ)-пептидів, та їх слід застосовувати для лікування та/або попередження Aβ-пов'язаних патологій, як-то хвороба Альцгеймера, синдром Дауна та β-амілоідна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоідна ангіопатія, спадковий геморагічний інсульт, розлади, асоційовані з порушенням пізнавальної здатності, як-то, але без обмеження, MCI ("слабке порушення пізнавальної здатності"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або слабоумство, охоплюючи слабоумство змішаного васкулярного та дегенеративного походження, передсенільне слабоумство, сенільне слабоумство та слабоумство, асоційоване з хворобою Паркінсона, прогресивна супрануклеарна паралізація або базова коркова дегенерація. Головний неврологічний наслідок, спричинений хворобою Альцгеймера (AD) є осадження 40-42 залишку β-пептиду амілоіду (Aβ) у паренхімі мозку та мозкових судинах. Великий об'єм генетичних, біохімічних та даних in vivo підтримують головну роль Aβ в патологічному каскаді, який, зрештою, призводить до AD. Пацієнти звичайно демонструють ранні симптоми (звичайно втрату пам'яті) на їх шостому або сьомому десятиріччі життя. Хвороба прогресує при зростанні слабоумства та піднесенні осадження Aβ. Паралельно, гіперфосфорилована форма т-білку, асоційованого з мікроканальцем, акумулюється в нейронах, що призводить до шкідливих впливів на нейронну функцію. Переважаюча робоча гіпотеза щодо темпоральної залежності між Aβ та т-патологіями стверджує, що осадження Aβ відбувається перед т-агрегацією у зразках хвороби у людей та тварин. У цьому контексті вартим уваги є те, що точна молекулярна природа Aβ, яка опосередковує цю патологічну функцію, тепер є проблемою інтенсивного дослідження. Найбільш вірогідно, існує континуум токсичних видів у діапазоні від олігомерів Aβ нижчого порядку до надмолекулярних сукупностей, як-то фібрили Aβ. Пептид Aβ − цілий фрагмент білку APP типу I (білок попереднику Aβ-амілоіду), повсюдно експрсованому в тканини людини. Оскільки розчинний Aβ можна знайти в плазмі та цереброспинальній рідині (CSF), та у середовищі з культуральних клітин, APP має піддаватися протеолізу. Існують три головні типи розщеплень APP, які стосуються патології AD, так званих α-, β-, та γ-розщеплень. α-Розщеплення, які відбуваються, приблизно, в середині домену Aβ у APP, виконано металопротеазами ADAM10 або ADAM17 (останнім часом також відомими як TACE). β-Розщеплення, яке відбувається в N-кінці Aβ, генеровано трансмембранною аспартилпротеазою Beta site APP Cleaving Enzyme1 (BACE1). γ-Розщеплення, яке генеровано C-кінцями Aβ, та з наступним вивільненням пептиду, здійснено мульти-субодиницею аспартилпротеази, названою γ-секретазою. Розщеплення ADAM10/17 після розщеплення γсекретази призводить до вивільнення розчинного p3-пептиду, N-кінцевого усіченого фрагменту Aβ, який неспроможний формувати відкладення амілоіду в людей. Цей протеолітичний шлях звичайно стосується не амілоідогенетичного шляху. Послідовні розщеплення BACE1 та γсекретазою генерує інтактний Aβ-пептид, отже, ця схема процесінгу термінувала амілоідогенетичний шлях. Із цими знаннями існує здатність передбачати два можливі способи зниження продукування Aβ: стимулювати неамілоідогенетичний процесинг, або інгібувати, або модулювати амілоідогенетичний процесинг. Згідно із цією заявкою зосереджено увагу на недавній стратегії інгібування або модуляції амілоідогенетичного процесингу. Амілоідогенетичні бляшки та васкулярна амілоідна ангіопатія також характеризують головний мозок пацієнтів з Trisomy 21 (синдром Дауна), спадковим геморагічним інсультом з амілоідозом Dutch-типу (HCHWA-D) та іншими нейродегенеративними розладами. Нейрофібрилярні сплетення також виникають при інших нейродегенеративних розладах, охоплюючи розлади, індуковані слабоумством (Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630). ß-Амілоідні відкладення переважно є сукупністю Aß-пептиду, який у свою чергу є продуктом протеолізу білку попередника амілоіду (APP). Точніше, Aß-пептид є результатом розщеплення APP при C-кінці одною або більше γ-секретазами, та при N-кінці − ферментом ß-секретазою (BACE), також відомою як аспартилпротеаза або Asp2, або Beta site APP Cleaving Enzyme (BACE), як частина ß-амілоідогенетичного шляху. BACE активність корельовано безпосередньо з генеруванням Aß-пептиду з APP (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540), та дослідження все в більшому степеню вказують, що інгібування BACE інгібує продукування Aß-пептиду (Roberds, S. L., et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324). BACE є зв'язаним мембраною білку типу 1, який синтезовано як частково активний профермент, та є достатньо експрсованим у тканини головного мозку. Уважають, що це 1 UA 109918 C2 5 10 15 20 відображує головну активність β-секретази, та є стадією, яка лімітує продукування амілоід-βпептиду (Aβ). Ліки, які зменшують або блокують активність BACE, повинні зменшувати рівні Aβ та рівні фрагментів Aβ у головному мозку або в іншому місці, де відкладені Aβ або його фрагменти, та, отже, сповільнюють утворення бляшок амілоіду та прогресію AD або іншої хвороби, які залучають відкладення Aβ або його фрагментів. Отже, BACE − важливий кандидат для розробки ліків для лікування та/або профілактики, пов'язаних з Aβ-патологіями, як-то синдром Дауна, β-амілоідна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоідна ангіопатія або спадковий геморагічний інсульт, розлади, асоційовані з порушенням пізнавальної здатності, якто, але без обмеження, MCI ("слабке порушення пізнавальної здатності"), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або слабоумство, охоплюючи слабоумство змішаного васкулярного та дегенеративного походження, передсенільне слабоумство, сенільне слабоумство та слабоумство, асоційоване з хворобою Паркінсона, прогресивна супрануклеарна паралізація або базова коркова дегенерація. Отже, корисним є інгібування відкладення Аβ та їх часток інгібуванням BACE через інгібітор, як-то передбачені тут сполуки. Терапевтичний потенціал інгібування відкладення Аβ має спонукувати багато груп виділяти й відрізняти ферменти секретази та ідентифікувати їх потенційні інгібітори. Заявлений винахід спрямовано на сполуки згідно з формулою (I): R 2 R 1 NH2 N N ( )n 6 A 25 30 35 40 45 50 R 5 R (I) де A − -O- або -CH2-; n дорівнює 0 або 1; 1 R − C1-6алкіл або C1-6галогеналкіл; 2 R − гідроген, C0-6алкіларил, C0-6алкілгетероарил, C2-6алкініл, C2-6алкеніл, C1-6алкіл, галоген, 9 8 ціано, C1-6галогеналкіл, NHC(O)R або OR , де названий C0-6алкіларил, C0-6алкілгетероарил, C26алкініл, C2-6алкеніл, C1-6алкіл, або C1-6галогеналкіл є необов'язково заміщено одним − трьома 7 R; 5 6 R та R незалежно − гідроген, гетероцикліл, C3-6циклоалкіл, арил, гетероарил або C1-6алкіл, де названий гетероцикліл, C3-6циклоалкіл, арил, гетероарил або C1-6алкіл необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, C 1-6алкіл, 8 C1-6галогеналкіл, ціано, або OR ; 5 6 або R та R разом із карбоном, до якого вони приєднані, створюють кільце B, яке − 314−членний циклоалкіл або моноциклічне кільце гетероциклілу, або 9-14−членний біциклічний циклоалкіл або кільце гетероциклілу; та де кільце B необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: оксо, галоген, C1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, 8 ціано, або OR ; та кільце B необов'язково конденсовано з арилом або гетероарилом для створення бі- або поліциклічної системи; 7 R незалежно − C1-6алкіл, галоген, ціано, C0-6алкілC3-6циклоалкіл, C1-6галогеналкіл, OC16алкіл, OC1-6галогеналкіл, C2-6алкініл або C2-6алкеніл, де названий C1-6алкіл, C0-6алкілC3C1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл, OC1-6галогеналкіл, C2-6алкініл або C2-6алкеніл 6циклоалкіл, необов'язково заміщено 1-3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, C 16алкіл, C1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл, та OC1-6галогеналкіл; 8 R незалежно − гідроген, C1-6алкіл, C2-6алкініл, C1-6галогеналкіл, арил або гетероарил; де названий C1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: галоген, ціано, та C1-6алкіл; 9 R − гетероарил; де названий гетероарил необов'язково заміщено наступним: галоген, 8 ціано, OR , C1-6галогеналкіл або C1-6алкіл; як вільну основу або її фармацевтично прийнятну сіль. В одному втіленні заявленого винаходу A − -CH2-. 2 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному втіленні заявленого винаходу n дорівнює 0. 1 1 В одному втіленні заявленого винаходу R − C1-3алкіл. У ще одному втіленні винаходу R − 1 метил або етил. У ще одному втіленні R − метил. 2 В одному втіленні заявленого винаходу R − арил, гетероарил, C2-6алкініл, галоген, 9 8 NHC(O)R або OR , де названий арил, гетероарил або C2-6алкініл необов'язково заміщено 7 2 8 одним − трьома R . У ще одному втіленні винаходу R − арил, гетероарил, C 2-6алкініл або OR , 7 де названий арил, гетероарил або C2-6алкініл необов'язково заміщено одним − трьома R . 5 6 В одному втіленні заявленого винаходу R та R незалежно − гідроген або гетероцикліл, де названий гетероцикліл необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно 8 вибраними з наступного: C1-6алкіл або OR . 5 6 В одному втіленні заявленого винаходу R та R разом із карбоном, до якого вони приєднані, створюють кільце B, яке − 3-14−членний циклоалкіл або моноциклічне кільце гетероциклілу, або 9-14−членний біциклічний циклоалкіл або кільце гетероциклілу; та де кільце B необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: оксо, галоген, C 18 6алкіл або OR ; та кільце B необов'язково конденсовано з арилом або гетероарилом для створення бі- або поліциклічної системи. 5 6 У ще одному втіленні винаходу R та R разом із карбоном, до якого вони приєднані, створюють кільце B, яке − 3-14−членне циклоалкіл-моноциклічне кільце; та де кільце B необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: 8 5 6 оксо, галоген, C1-6алкіл або OR . У ще одному втіленні R та R разом із карбоном, до якого вони 8 приєднані, створюють кільце циклогексилу, яке заміщено OR . 7 В одному втіленні заявленого винаходу R незалежно − C1-6алкіл, галоген, ціано, C0-6алкілC36циклоалкіл, C1-6галогеналкіл, OC 1-6алкіл або C2-6алкініл, де названий C1-6алкіл, C0-6алкілC3C1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл, або C2-6алкініл необов'язково заміщено 1-3 6циклоалкіл, замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, C 1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, 7 OC1-6алкіл та OC1-6галогеналкіл. У ще одному втіленні винаходу R − галоген, ціано, C0-6алкілC36циклоалкіл, C1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл або C2-6алкініл, де названий C0-6алкілC3-6циклоалкіл, C1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл, або C2-6алкініл необов'язково заміщено 1-3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: OC1-6алкіл та OC1-6галогеналкіл. 8 В одному втіленні заявленого винаходу R незалежно − C1-6алкіл, C2-6алкініл або C18 6галогеналкіл. У ще одному втіленні винаходу R незалежно − C1-6алкіл або C1-6галогеналкіл. 9 В одному втіленні заявленого винаходу R − гетероарил; де названий гетероарил 8 необов'язково заміщено наступним: галоген, ціано, OR , C1-6галогеналкіл або C1-6алкіл. В одному втіленні заявленого винаходу A − -O- або -CH2-; n дорівнює 0 або 1; 1 R − C1-6алкіл; 2 9 8 R − C0-6алкіларил, C0-6алкілгетероарил, C2-6алкініл, галоген, NHC(O)R або OR ; де названий C0-6алкіларил, C0-6алкілгетероарил або C2-6алкініл необов'язково заміщено одним − 7 трьома R ; 5 6 R та R незалежно − гідроген або гетероцикліл, де названий гетероцикліл, необов'язково заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, C 1-6алкіл, 8 C1-6галогеналкіл, ціано або OR ; 5 6 або R та R разом із карбоном, до якого вони приєднані, створюють кільце B, яке − 314−членний циклоалкіл або моноциклічне кільце гетероциклілу, або 9-14−членний біциклічний циклоалкіл або кільце гетероциклілу; та де кільце B необов'язково заміщено одним або двома 8 замісниками, незалежно вибраними з наступного: оксо, галоген, C 1-6алкіл або OR ; та кільце B необов'язково конденсовано з арилом або гетероарилом для створення бі- або поліциклічної системи; 7 R незалежно − C1-6алкіл, галоген, ціано, C0-6алкілC3-6циклоалкіл, C1-6галогеналкіл, OC16алкіл або C2-6алкініл, де названий C1-6алкіл, C0-6алкілC3-6циклоалкіл, C1-6галогеналкіл, OC16алкіл або C2-6алкініл необов'язково заміщено 1-3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, C1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл та OC1-6галогеналкіл; 8 R незалежно − C1-6алкіл, C2-6алкініл або C1-6галогеналкіл; де названий C1-6алкіл, C16галогеналкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: галоген, ціано, або C1-6алкіл; 9 R − гетероарил, де названий гетероарил необов'язково заміщено наступним: галоген, 8 ціано, OR , C1-6галогеналкіл або C1-6алкіл. В одному втіленні заявленого винаходу A − -O- або -CH2-; 3 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 n дорівнює 0 або 1; 1 R − C1-3алкіл; 2 9 8 R − арил, гетероарил, C2-6алкініл, галоген, NHC(O)R або OR , де названий арил, 7 гетероарил або C2-6алкініл необов'язково заміщено одним − трьома R ; 5 6 R та R незалежно − гідроген або гетероцикліл, де названий гетероцикліл необов'язково заміщено двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: C1-6алкіл; 5 6 або R та R разом із карбоном, до якого вони приєднані, створюють кільце B, яке − 314−членний циклоалкіл або моноциклічне кільце гетероциклілу, або 9-14−членний біциклічний циклоалкіл або кільце гетероциклілу; та де кільце B необов'язково заміщено одним або двома 8 замісниками, незалежно вибраними з наступного: оксо, галоген, C1-6алкіл або OR ; та кільце B необов'язково конденсовано з арилом або гетероарилом для створення біциклічної системи; 7 R незалежно − C1-6алкіл, галоген, ціано, C0-6алкілC3-6циклоалкіл, C1-6галогеналкіл, OC16алкіл або C2-6алкініл, де названий C1-6алкіл, C0-6алкілC3-6циклоалкіл, C1-6галогеналкіл, OC16алкіл або C2-6алкініл, необов'язково заміщено 1-3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, C1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, OC1-6алкіл та OC1-6галогеналкіл; 8 R незалежно − C1-6алкіл, C2-6алкініл або C1-6галогеналкіл; де названий C1-6алкіл, C16галогеналкіл, арил або гетероарил необов'язково заміщено групою, вибраною з наступного: галоген, ціано або C1-6алкіл; та 9 R − гетероарил, де названий гетероарил необов'язково заміщено наступним: галоген, 8 ціано, OR , C1-6галогеналкіл або C1-6алкіл. В одному втіленні заявленого винаходу A − -CH2-; n дорівнює 0; 1 R − метил або етил; 2 R − арил, гетероарил або C2-6алкініл, де названий арил, гетероарил або C2-6алкініл 7 необов'язково заміщено одним − трьома R ; 5 6 R та R разом із карбоном, до якого вони приєднані, створюють кільце циклогексилу, яке 8 заміщено OR ; 7 R незалежно − C1-3алкіл, галоген, ціано або C2-6алкініл; 8 R − C1-3алкіл. В одному втіленні заявленого винаходу A − -CH2-; n дорівнює 0; 1 R − метил або етил; 2 R − феніл або піридиніл, де названий феніл або піридиніл необов'язково заміщено одним 7 або двома R ; 5 6 R та R разом із карбоном, до якого вони приєднані, створюють кільце циклогексилу, яке заміщено метоксилом; 7 R незалежно − хлоро, флуоро, ціано або проп-1-ін-1-іл. В одному втіленні сполука формули (I) має наступну конфігурацію: R R 2 1 NH2 N N A 45 50 R R 6 5 У ще одному втіленні винахід стосується сполуки формули (I), вибраної із групи, яка складається з наступного: • 6-(3,5-дихлорофеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • 6-(5-хлоропіридин-3-іл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • 6-(3,5-дифлуорофеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • 6-(3,5-диметилфеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • 6-(2,5-диметоксифеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • 6-(2,3-дифлуорофеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • 6-(2,5-диметилфеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • 6-(5-флуоро-2-метоксифеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; 4 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 • 6-(2-флуоро-3-метоксифеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • 6-(2-метоксил-5-метилфеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • 6-(2-флуоро-5-метилфеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • 6-(2-флуоро-5-метоксифеніл)-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • N-(4'-аміно-5'-метил-спіро[хроман-4,2'-імідазол]-6-іл)-5-хлоро-піридин-2-карбоксамід; • N-(4'-аміно-5'-метил-спіро[хроман-4,2'-імідазол]-6-іл)-5-(трифлуорометил)піридин-2карбоксамід; • N-(4'-аміно-5'-метил-спіро[хроман-4,2'-імідазол]-6-іл)-5-бут-2-инокси-піридин-2-карбоксамід; • N-(4'-аміно-5'-метил-спіро[хроман-4,2'-імідазол]-6-іл)-5-бут-2-инокси-піразин-2-карбоксамід; • N-(4'-аміно-5'-метил-спіро[хроман-4,2'-імідазол]-6-іл)-5-метил-тіофен-2-карбоксамід; • N-(4'-аміно-5'-метил-спіро[хроман-4,2'-імідазол]-6-іл)-3,5-дихлоро-піридин-2-карбоксамід; • 6'-бромо-4-(дифлуорометокси)-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]4''-амін; • 6'-бромо-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 4-метоксил-5''-метил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; • 4-метоксил-5''-метил-6'-[4-(проп-1-ін-1-іл)піридин-2-іл]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; • 5-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'іл)бензол-1,3-дикарбонітрил; • 3-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5хлоробензонітрил;• 6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 6'-(5-флуоропіридин-3-іл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 5-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-2флуоробензонітрил; • 6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 6'-(циклопропілетиніл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • N-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5бромопіримідин-2-карбоксамід; • N-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5(трифлуорометил)піридин-2-карбоксамід; • N-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5хлоро-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксамід; • N-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)3,5-дихлоропіридин-2-карбоксамід; • N-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5хлоропіридин-2-карбоксамід; • 4-метоксил-5''-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 4-метоксил-5''-метил-6'-(3,3,3-трифлуоропропокси)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 6'-(3-флуоропропокси)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 6'-бромо-5-метил-2'',3'',5'',6''-тетрагідро-3'H-диспіро[імідазол-2,1'-інден-2',4''-піран]-4-амін; • 6'-(3-хлорофеніл)-5-метил-2'',3'',5'',6''-тетрагідро-3'H-диспіро[імідазол-2,1'-інден-2',4''-піран]4-амін; • 6'-(3-хлоро-4-флуорофеніл)-5-метил-2'',3'',5'',6''-тетрагідро-3'H-диспіро[імідазол-2,1'-інден2',4''-піран]-4-амін; • 6'-бромо-4,4-дифлуоро-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-4,4-дифлуоро-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • N-(4''-аміно-4,4-дифлуоро-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)5-хлоропіридин-2-карбоксамід; • 5'-бромо-4-метоксил-5''-метилдиспіро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2''-імідазол]-4''амін; 5 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 • 5'-(3-хлорофеніл)-4-метоксил-5''-метилдиспіро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2''імідазол]-4''-амін; • 6'-бромо-5-метил-5'',6''-дигідро-4''H-диспіро[імідазол-2,4'-хромен-2',3''-піран]-4-амін; • 6'-(3-хлорофеніл)-5-метил-5'',6''-дигідро-4''H-диспіро[імідазол-2,4'-хромен-2',3''-піран]-4амін; • 6'-(3-хлоро-4-флуорофеніл)-5-метил-5'',6''-дигідро-4''H-диспіро[імідазол-2,4'-хромен-2',3''піран]-4-амін; • 6-бромо-5'-метил-2-тетрагідропіран-3-іл-спіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • 6-(3-хлорофеніл)-5'-метил-2-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)-2,3-дигідроспіро[хромен-4,2'імідазол]-4'-амін; • 6-бромо-2-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-5'-метил-спіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін; • 6-(3-хлорофеніл)-2-(2,2-диметилтетрагідро-2H-піран-4-іл)-5'-метил-2,3дигідроспіро[хромен-4,2'-імідазол]-4'-амін; • N-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5хлоро-3-метилпіридин-2-карбоксамід; • N-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5флуоропіридин-2-карбоксамід; • 4-метоксил-5''-метил-6'-[2-(проп-1-ін-1-іл)піридин-4-іл]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін • 4-метоксил-5''-метил-6'-[3-(проп-1-ін-1-іл)феніл]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 6'-(5-бромопіридин-3-іл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 4,4-дифлуоро-5''-метил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; • 5'-(5-хлоропіридин-3-іл)-4-метоксил-5''-метилдиспіро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2''імідазол]-4''-амін; • 4-метоксил-5''-метил-5'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]диспіро[циклогексан-1,2'[1]бензофуран-3',2''-імідазол]-4''-амін; • 7'-бромо-5-метил-3',4'-дигідро-2'H-спіро[імідазол-2,1'-нафталін]-4-амін; • 7'-(5-хлоропіридин-3-іл)-5-метил-3',4'-дигідро-2'H-спіро[імідазол-2,1'-нафталін]-4-амін; • 5-метил-7'-(5-(проп-1-ініл)піридин-3-іл)-3',4'-дигідро-2'H-спіро[імідазол-2,1'-нафталін]-4-амін; • 6'-бромо-5''-метил-3'H-диспіро[циклобутан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-5''-метил-3'H-диспіро[циклобутан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 5''-метил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'H-диспіро[циклобутан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]4''-амін; • 6'-(циклопропілетиніл)-5''-метил-3'H-диспіро[циклобутан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-5''-метил-3'H-диспіро[циклобутан-1,2'-інден-1', 2''-імідазол]-4''амін; • 6'-(5-хлоро-6-метилпіридин-3-іл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; • 6'-(5-хлоро-2-метилпіридин-3-іл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; • 4-метоксил-5''-метил-6'-[4-метил-5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'H-диспіро[циклогексан1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 6'-бромо-5''-етил-4-метоксил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-5''-етил-4-метоксил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 5''-етил-4-метоксил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; • 5-(4''-аміно-5''-етил-4-метоксил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'іл)піридин-3-карбонітрил; • 3-(4''-аміно-5''-етил-4-метоксил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'іл)бензонітрил; • 6'-[5-(бут-1-ин-1-іл)піридин-3-іл]-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; • 4''-аміно-5''-метил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4-ол; • 3-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5метилбензонітрил; 6 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 • 3-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5флуоробензонітрил; • 6'-бромо-5''-метил-3'H-диспіро[циклопропан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 3-(4''-аміно-5''-метил-3'H-диспіро[циклопропан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5хлоробензонітрил; • 4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'карбонітрил; • 4-метоксил-6'-[3-(метоксиметил)феніл]-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 6'-[3-флуоро-5-(метоксиметил)феніл]-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 4-метоксил-5''-метил-6'-{5-[(2,2,2-трифлуороетокси)метил]піридин-3-іл}-3'Hдиспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 4-метоксил-5''-метил-6'-(5-метилпіридин-3-іл)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 4-метоксил-5''-метил-6'-[5-(трифлуорометил)піридин-3-іл]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 3-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5(трифлуорометил)бензонітрил; • 3-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5(дифлуорометил)бензонітрил; • 5-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-2флуоро-3-метоксибензонітрил; • 6'-(3,5-дифлуорофеніл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 6'-(2-флуоро-3-метоксифеніл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 4-метоксил-5''-метил-6'-феніл-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 3-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5метоксибензонітрил; • 3-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5бромобензонітрил; • 3-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5етилбензонітрил; • 3-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5(метоксиметил)бензонітрил; • 6'-(2-флуоро-5-метоксифеніл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 6'-(2,5-дифлуорофеніл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 5-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-3хлоро-2-флуоробензонітрил; • 6'-(2,3-дифлуорофеніл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 3-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-4флуоробензонітрил; • 6'-(2,4-дифлуорофеніл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 6'-(2,3-дихлорофеніл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 3-(4''-аміно-4-(дифлуорометокси)-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-6'-іл)-5-флуоробензонітрил; • 3-(4''-аміно-4-(дифлуорометокси)-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-6'-іл)-5-метоксибензонітрил; • 4-(дифлуорометокси)-5''-метил-6'-[5-(трифлуорометил)піридин-3-іл]-3'Hдиспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 3-(4''-аміно-4-(дифлуорометокси)-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-6'-іл)-5-хлоробензонітрил; • 4-(дифлуорометокси)-6'-(3,5-дифлуорофеніл)-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; 7 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 • 5-(4''-аміно-4-(дифлуорометокси)-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-6'-іл)-2-флуоро-3-метоксибензонітрил; • 4-метоксил-4,5''-диметил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 6'-(циклобутилетиніл)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 4-метоксил-5''-метил-6'-(3-метилбут-1-ин-1-іл)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 4-метоксил-5''-метил-6'-{5-[(2H3)проп-1-ін-1-іл]піридин-3-іл}-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 3-(4''-аміно-5''-метил-4-оксодиспіро[циклогексан-1,2'-[1H]інден-1'(3'H),2''-[2H]імідазол]-6'-іл)5-флуоробензонітрил; • 4-метоксил-5''-метил-6'-(3-метил-1H-pyrrolo[2,3-b]піридин-5-іл)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 6'-бромо-5''-метил-4-[(2H3)метилокси]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''амін; • 3-(4''-аміно-5''-метил-4-[(2H3)метилокси]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]6'-іл)-5-флуоробензонітрил; • 6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-5''-метил-4-[(2H3)метилокси]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; • 6'-[5-(дифлуорометил)піридин-3-іл]-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 4-метоксил-5''-метил-6'-(3-метил-1H-індол-5-іл)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 5''-метил-4-[(2H3)метилокси]-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 6'-[2-хлоро-3-(проп-1-ін-1-іл)феніл]-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; • 6'-бромо-5''-метил-4-(трифлуорометил)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]4''-амін; • 3-(4''-аміно-5''-метил-4-[(2H3)метилокси]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]6'-іл)-5-хлоробензонітрил; • 6'-(циклобутилметокси)-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 5-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-2флуоро-3-(метоксиметил)бензонітрил; • 6'-бромо-4-(дифлуорометил)-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''амін; • 6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-4-(дифлуорометил)-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; • 6'-бромо-4-етокси-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 4-етокси-5''-метил-6'-[5-(трифлуорометил)піридин-3-іл]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; • 3-(4''-аміно-4-етокси-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5флуоробензонітрил; • 6'-(5-хлоропіридин-3-іл)-4-етокси-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін; • 3-(4''-аміно-4-етокси-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5(дифлуорометил)бензонітрил; та • 4-етокси-5''-метил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін, або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої попередньої сполуки. У ще одному втіленні винахід стосується сполуки формули (I), вибраної із групи, яка складається з наступного: • 4-метоксил-5''-метил-6'-(5-проп-1-ін-1-ілпіридин-3-іл)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден1',2''-імідазол]-4''-амін; • 3-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5хлоробензонітрил; та • 4-метоксил-5''-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін, 8 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої попередньої сполуки. У ще одному втіленні винахід стосується сполуки формули (I), вибраної із групи, яка складається з наступного: • (1r, 4r)-4-метоксил-5''-метил-6'-(5-проп-1-ін-1-ілпіридин-3-іл)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 3-[(1r, 4r)-4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'іл]-5-хлоробензонітрил; та • (1r, 4r)-4-метоксил-5''-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін, або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої попередньої сполуки. У ще одному втіленні винахід стосується сполуки формули (I), вибраної із групи, яка складається з наступного: • (1r, 1'R, 4R)-4-метоксил-5''-метил-6'-[5-(проп-1-ін-1-іл)піридин-3-іл]-3'H-диспіро[циклогексан1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-амін; • 3-[(1r, 1'R, 4R)-4''-аміно-4-метоксил-5''-метил-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-6'-іл]-5-хлоробензонітрил; та • (1r, 4r)-4-метоксил-5''-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''імідазол]-4''-амін (ізомер 1); або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої попередньої сполуки. У ще одному втіленні винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, за умови, що будь-якому з конкретних прикладів окремо відмовлено від права. Отже, у подальшому втіленні винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, за умови, що сполука не є 4-метоксил-5''-метил-6'-(5-проп-1-ін-1-ілпіридин-3-іл)3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-аміном. У ще одному подальшому втіленні винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, за умови, що сполука не є 3-(4''-аміно-4-метоксил-5''-метил3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-6'-іл)-5-хлоробензонітрилом. У ще одному подальшому втіленні винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, за умови, що сполука не є 4-метоксил-5''-метил-6'-(2метилпропокси)-3'H-диспіро[циклогексан-1,2'-інден-1',2''-імідазол]-4''-аміном. Заявлений винахід стосується застосування сполук формули (I), які розкрито вище, а також їх солей. Солям для застосування у фармацевтичних композиціях слід бути фармацевтично прийнятними солями, але інші солі можуть бути корисними в отриманні сполук формули (I). Сполуки формули (I) можна застосовувати у формі проліків, які розкладені в організмі людини або тварини, що дає сполуку формули (I). Приклади проліків охоплюють здатні до гідролізу in vivo естери сполуки формули (I). Здатний до гідролізу in vivo (або здатний до розщеплення) естер сполуки формули (I), який містить кабоксил або гідроксил, наприклад, є фармацевтично прийнятним естером, який гідролізовано в організмі людини або тварини для отримання відповідної кислоти або спирту. Різні форми проліків відомі в рівні техніки. Викладені в цій заявці визначення призначено для термінів, застосованих у всій цій заявці. У заявленому винаході можуть існувати різновиди сполук, зокрема, геометричні або стереоізометричні форми. Заявлений винахід бере до уваги такі сполуки, охоплюючи таутомери, цис- та транс-ізомери, R- та S- енантіомери, діастереомери, (D)-ізомери, (L)-ізомери, рацемічні їх суміші, та інші їх суміші, які розкрито в межах цього винаходу. Додаткові асиметричні атоми карбону можуть бути присутніми в заміснику, як-то алкіл. Усі такі ізомери, а також їх суміші, призначено охопити в цьому винаході. Описані тут сполуки можуть мати асиметричні центри. Сполуки заявленого винаходу, які містять асиметрично заміщений атом, можна виділяти в оптично активній або рацемічній формах. Добре відомо в рівні техніки як отримувати оптично активні форми, як-то розділенням рацемічних форм, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів, або синтезом із застосування оптично активних реагентів. Якщо потрібно, відокремлення рацемічного матеріалу можна досягати способами, які відомі в рівні техніки. Багато геометричних ізомерів олефінів, подвійні зв'язки C=N та подібне також може бути присутніми в описаних тут сполуках, та всі такі стабільні ізомери розглянуто в зв'яленому винаході. Цис- та транс- геометричні ізомери сполук заявленого винаходу описано, та їх можна виділяти як суміш ізомерів або як відокремлені ізомерні форми. Всі хіральні, діастереометричні, рацемічні форми та всі геометричні ізомерні форми структур маємо на увазі, якщо не вказано конкретну стереохімічну або ізомерну форму. Коли показано, що зв'язок із замісником перетинає зв'язування двох атомів у кільці, тоді такий замісник може бути зв'язаним із будь-яким атомом на кільці. Якщо замісник каталогізовано без позначення атому, через який такий замісник зв'язано із залишком сполуки 9 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 даної формули, тоді такий замісник може зв'язуватися через будь-який атом такого замісника. Комбінації замісників, позиції замісників та/або змінності припустимі тільки, якщо такі комбінації призводять до стабільних сполук. Як застосовано в цій заявці, термін "необов'язково заміщений" означає, що заміщення є необов'язковим, та, отже, є можливість для позначеного атому або частки бути незаміщеними. Як тут застосовано, "алкіл", застосований як такий або як суфікс, або префікс, охоплює розгалужений та прямий ланцюг насичених аліфатичних груп вуглеводню, який має 1 − 12 атомів карбону, або, якщо конкретне число атомів карбону передбачено, тоді конкретне число слід позначати. Наприклад, "C 0-6алкіл" означає алкіл, який має 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атоми карбону. Приклади алкілу охоплюють, але без обмеження, метил, етил, н-пропіл, i-пропіл, нбутил, i-бутил, сек-бутил, т-бутил, пентил, та гексил. Якщо індекс групи дорівнює 0 (нулю), то індекс означає, що група може бути відсутньою, тобто там − прямий зв'язок між групами. Як тут застосовано, "алкеніл", застосований як такий або як суфікс, або префікс, охоплює розгалужений та прямоланцюговий алкен, або олефін, які містять аліфатичні вуглеводневі групи, які мають 2 − 12 атомів карбону або, якщо конкретне число атомів карбону передбачено, тоді конкретне число слід позначати. Наприклад, "C 2-6алкеніл" означає алкеніл, який мають 2, 3, 4, 5 або 6 атоми карбону. Приклади алкенілу охоплюють, але без обмеження, вініл, аліл, 1пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2-метилбут-2-еніл, 3-метилбут-1-енілl, 1-пентеніл, 3пентеніл та 4-гексеніл. Як тут застосовано, "алкініл" застосований як такий або як суфікс, або префікс, охоплює розгалужений та прямоланцюговий алкініл, або олефін, які містять аліфатичні вуглеводневі групи, які мають 2 − 12 атомів карбону, або, якщо конкретне число атомів карбону передбачено, тоді слід позначати конкретне число. Наприклад, етиніл, пропеніл (наприклад, l-пропеніл, 2пропеніл), 3-бутиніл, пентиніл, гексиніл та l-метилпент-2-иніл. Як тут застосовано, "ароматична" стосується груп гідрогенкарбонілу, які мають одне або більше ненасичених кілець карбону, які мають ароматичний характер, (наприклад, 4n+2 делокалізовані електрони) та містять до 14 атомів карбону. Крім того, "гетероароматичні" стосується груп, які мають одне або більше ненасичених кілець, які містять карбон та один або більше гетероатоми, як-то нітроген, оксиген або сульфур, які мають ароматичний характер (наприклад, 4n+2 делокалізовані електрони). Як тут застосовано, термін "арил" стосується структури ароматичного кільця, яку скомпоновано з 5 − 14 атомів карбону. Структурам кільця, які містять 5, 6, 7 та 8 атомів карбону, слід бути однокільцевими ароматичними групами, наприклад, фенілом. Структурам кільця, які містять 8, 9, 10, 11, 12, 13, або 14, слід бути поліциклічними, наприклад, нафтилом. Ароматичне кільце може бути заміщеним на одній або більше позицій кільця такими замісниками, які описано вище. Термін "арил" також охоплює системи поліциклічного кільця, які мають два або більше циклічних кілець, у яких два або більше карбонів є спільними для двох суміжних кілець (кільця є "конденсованими кільцями") де, принаймні, одне з кілець є ароматичним, наприклад, інші циклічні кільця можуть бути наступними: циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкінілм, арили та/або гетероцикліли. Приклади поліциклічних кілець охоплюють, але без обмеження, 2,3дигідро-1,4-бензодіоксин та 2,3-дигідро-1-бензофуран. Як тут застосовано, терміни "циклоалкіл" або "карбоцикліл" охоплюють насичені кільцеві групи, які мають точно визначене число атомів карбону. Вони можуть охоплювати конденсовані або з'єднаними містком поліциклічні системи. Циклоалкіли мають 3 − 14 атоми карбону у їх кільцевій структурі. В одному втіленні циклоалкіли мають 3, 4, 5, або 6 карбонів у кільцевій структурі. Наприклад, "C3-6циклоалкіл" означає такі групи як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, або циклогексил. . Як тут застосовано, термін "циклоалкеніл" охоплює ненасичені кільцеві групи, які мають точно визначене число атомів карбону. Вони можуть охоплювати конденсовані або з'єднані містком поліциклічні системи. Циклоалкеніли можуть мати 3 − 10 атомів карбону і їх кільцевій структурі. В одному втіленні циклоалкеніли мають 3, 4, 5, або 6 карбонів у кільцевій структурі. Наприклад, "C3-6циклоалкеніл" означає такі групи як циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, або циклогексеніл Як тут застосовано, "гало" або "галоген" стосується наступного: флуоро, хлоро, бромо, та йодо. "Протийон" застосовано для зображення малих, негативно або позитивно заряджених груп, як-то хлорид, бромід, гідроксид, ацетат, сульфат, тозилат, бензолсульфонат, амоній, літій іон та натрій іон та подібне. Як тут застосовано, термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" або "гетероцикл" стосується насиченого, ненасиченого або частково насиченого, моноциклічного, біциклічного 10 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або трициклічного кільця (якщо не встановлено інакше), яке містить 3 − 20 атомів, з яких 1, 2, 3, 4 або 5 кільцеві атоми вибрано з наступного: нітроген, сульфур або оксиген, які можуть, якщо точно не визначено, бути взаємозв'язаними карбоном або нітрогеном, де групи -CH2-, необов'язково заміщеної -C(O)-; та де, якщо не встановлено протилежне, атом нітрогену або сульфуру кільця необов'язково окиснено до форми N-оксиду або S-оксидів, або нітроген кільця необов'язково квартернізовано; де –NH кільця необов'язково заміщено ацетилом, формілом, метилом або мезилом; та кільце необов'язково заміщено одним або більше галогенами. Зрозуміло, якщо загальне число атомів S та O у гетероциклілі перевищує 1, тоді ці гетероатоми не є суміжними. Якщо названа група гетероциклілу є бі- або трициклічною, тоді, принаймні, одне з кілець необов'язково може бути гетероароматичним або ароматичним кільцем, за умови, що, принаймні, одне з кілець не є гетероароматичним. Якщо названа група гетероциклілу є моноциклічною, тоді йому не слід бути ароматичним. Приклади гетероциклілів охоплюють, але без обмеження, наступні: піперидиніл, N-ацетилпіперидиніл, N-метилпіперидиніл, Nформілпіперазиніл, N-мезилпіперазиніл, гомопіперазиніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, морфолініл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, індолініл, тетрагідропіраніл, дигідро-2Hпіраніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-тіопіраніл, тетрагідро-тіопіран 1-оксид, тетрагідротіопіран 1,1-діоксид, 1H-піридин-2-он, та 2,5-діоксоімідазолідиніл. Як тут застосовано, "гетероарил" стосується гетероароматичного гетероциклу, який має в кільці, принаймні, один гетероатом, як-то сульфур, оксиген, або нітроген. Групи гетероарилу охоплюють моноциклічні та поліциклічні системи (наприклад, які мають 2, 3 або 4 конденсовані кільця). Приклади груп гетероарилу охоплюють без обмеження, піридил (тобто, піридиніл), піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил (тобто фураніл), хіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, бензотієніл, піриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, аза-бензоксазоліл імідазотіазоліл, бензо[1,4]діоксініл, бензо[1,3]діоксоліл та подібне. У деяких утіленнях група гетероарилу має 1 − 20 атомів карбону, та в подальших утіленнях 3 − 20 атомів карбону. У деяких утіленнях група гетероарилу містить 3 − 14, 4 − 14, 3 − 7, або 5 − 6 атомів, які створюють кільце. У деяких утіленнях група гетероарилу має 1 − 4, 1 − 3, або 1 − 2 гетероатоми. У деяких утіленнях група гетероарилу має 1 гетероатом. Як тут застосовано, "галогеналкіл", застосований як такий або як суфікс або префікс, охоплює розгалужений та прямий ланцюг насичених аліфатичних вуглеводневих груп, які мають, принаймні, один замісник − галоген, та, який має 1 − 12 атомів карбону або, якщо конкретне число атомів карбону передбачено, тоді конкретне число слід позначати. Наприклад, "C0-6галогеналкіл" означає алкіл, який має 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів карбону. Приклади галогеналкілу охоплюють, але без обмеження, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, хлорофлуорометил, 1-флуороетил, 3-флуоропропіл, 2-хлоропропіл, 3,4дифлуоробутил. Як тут застосовано, фраза "захисна група" означає тимчасові замісники, як захищають потенційно реактивну функціональну групу від небажаних хімічних перетворень. Приклади таких захисних груп охоплюють естери карбонових кислот, силіл-етери спиртів, та ацеталі та кеталі альдегідів та кетони, відповідно. Хімію захисної групи розглянуто в (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. rd Protective Groups in Organic Synthesis, 3 ed.; Wiley: New York, 1999). Як тут застосовано, "фармацевтично прийнятні" тут застосовано до сполук, матеріалів, композицій, та/або форм дозування, які є в межах ретельної медичної оцінки придатними для застосування при контакті з живими тканинами людини та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічного відгуку або іншої проблеми, або ускладнення, розмірних зі співвідношенням поміркованою користю/ризиком. Як тут застосовано, "фармацевтично прийнятні солі" стосуються похідних розкритих сполук, де вихідну сполуку модифіковано створенням їх кислотних або основних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей охоплюють, але без обмеження, солі мінеральної або органічної кислоти основних залишків, як-то аміни; луги або органічні солі кислотних залишків, як-то карбонові кислоти; та подібне. Фармацевтично прийнятні солі охоплюють нетоксичні солі або четвертинні солі амонію вихідної сполуки, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, такі нетоксичні солі охоплюють такі похідні від неорганічних кислот, як-то хлоридна кислота. Фармацевтично прийнятні солі заявленого винаходу можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить лужну або кислу частку, звичайними хімічними способами. Звичайно, такі солі можна отримувати реакцією форми вільної кислоти або основи цих сполук зі стехіометричною кількістю придатної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші двох; звичайно застосованих неводних середовищ, подібне діетилетеру, етилацетату, етанолу, 11 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ізопропанолу або ацетонітрилу. Заявлений винахід далі охоплює всі таутомерні форми сполук винаходу. Як тут застосовано, "таутомер" означає інші структурні ізомери, які існують у рівновазі, яку створено від міграції атому гідрогену. Наприклад, таутомерія кето-енолу є такою, де отримана сполука має властивості кетону та ненасиченого спирту. Інші приклади таутомерії охоплюють 2H-імідазол-4-амін та його таутомер 1,2-дигідроімідазол-5-імін, 2H-імідазол-4-тіол та його таутомер 1,2-дигідроімідазол-5-тіон. Зрозуміло, що в наданих протягом цього опису сполуках тільки один із можливих таутомерів сполуки змальовано або названо. Як тут застосовано, "стабільна сполука" та "стабільна структура" означає сполуку, яка є достатньо надійною для збереження придатного ступеню чистоти при виділенні з реакційної суміші, та в ефективному терапевтичному засобі. Сполуки винаходу далі охоплюють гідрати та сольвати. Заявлений винахід далі охоплює мічені ізотопом сполуки винаходу. "Ізотопічна" або "мічена радіоактивним ізотопом" сполука − сполука винаходу, де один або більше атомів замінено або заміщено атомом, який має атомну масу або масове число відмінне від атомної маси або масового числа типово заснованого в природі (тобто, що трапляється в природі). Придатні 2 ізотопи, які можна вводити в сполуки заявленого винаходу охоплюють, але без обмеження H 3 11 13 14 13 (також записаний як D для дейтерію), H (також записаний як T для тритію), C, C, C, N, 15 15 17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131 N, O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, I, I, I та I. Радіонукліду, який уведено в мічені радіоактивним ізотопом сполуки, слід залежати від конкретного застосування такої міченої радіоактивним ізотопом сполуки. Наприклад, для мічення рецептору іn vitro та 3 14 82 125 131 35 конкурентних аналізів сполуки, у які введено H, C, Br, I, I або S, звичайно є найбільш 11 18 125 корисними. Для застосуванні в радіо-відображенні найбільш корисними, звичайно є C, F, I, 123 124 131 75 76 77 I, I, I, Br, Br або Br. Зрозуміло, що "мічена радіоактивним ізотопом сполука" − сполука, у яку введено, принаймні, 3 14 один радіонуклід. У деяких утіленнях радіонуклід вибрано із групи, яка складається з H, C, 125 35 82 I, S та Br. Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати перорально, парентерально, букально, вагінально, ректально, інгаляцією, вдуванням, сублінгвально, внутрішньом'язово, підшкірно, місцево, інтраназально, інтраперитонеально, інтраторакально, внутрішньовенно, епідурально, інтратекально, інтрацеребровентрикулярно та ін'єкцією в суглоби. Дозуванню слід залежати від шляху застосування, суворості хвороби, віку та маси пацієнта та інших факторів, які звичайно розглядає лікар, який лікує, коли визначає індивідуальний режим та рівень дозування, які найбільш придатні для конкретного пацієнта. Кількість застосованої сполуки слід змінювати залежно від пацієнта, якого лікують, приблизно, від 100 нг/кг маси тіла до 100 мг/кг маси тіла на добу. Наприклад, дозування може легко визначати спеціаліст у рівні техніки з розкритої інформації та обізнаності в рівні техніки. Отже, обізнаний спеціаліст може легко визначити кількість сполуки та необов'язкових добавок, наповнювачів, та/або носія в композиціях, застосовуваних у способах винаходу. У ще одному аспекті винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування як медикаменту, наприклад, для лікування або попередження Aβ-пов'язаних патологій. У ще одному аспекті винахід стосується застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для лікування або попередження Aβ-пов'язаних патологій. У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або попередження Aβ-пов'язаних патологій в ссавця, як-то людини, який полягає в застосуванні до ссавця, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. Сполуки винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі, таким чином, надають способи лікування Aβ-пов'язаних патологій, як-то, але без обмеження, хвороба Альцгеймера, синдром Дауна, β-амілоідна ангіопатія, церебральна амілоідна ангіопатія, спадковий геморагічний інсульт, розлад, асоційований із порушенням пізнавальної здатності, MCI ("слабке порушення пізнавальної здатності"), втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобою Альцгеймера, слабоумство змішаного судинного походження, слабоумство дегенеративного походження, передсенільне слабоумство, сенільне слабоумство, слабоумство, асоційоване з хворобою Паркінсона, прогресивна супрануклеарна паралізація травматичного враження головного мозку та базова коркова дегенерація. У ще одному аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить як активну складову терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично 12 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятної солі в поєднанні, принаймні, з одним фармацевтично прийнятним наповнювачем, носієм або розріджувачем. У ще одному аспекті винахід стосується способу інгібування активності BACE сполукою згідно з формулою (I). У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або попередження Aβ-пов'язаних патологій в ссавця, як-то людина, який полягає в застосуванні до названого пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки згідно із формулою (I) або її фармацевтично прийнятної солі, та, принаймні, одного засобу, який підсилює пізнання, який підсилює пам'ять, або інгібітор холінэстерази, де названі Aβ-пов'язані патології є хворобою Альцгеймера. У ще одному аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить (i) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, (ii) додатковий терапевтичний засіб або її фармацевтично прийнятну сіль, та (iii) фармацевтично прийнятні наповнювачі, носії або розріджувачі. У ще одному аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить наступне: (i) сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, (ii), принаймні, один засіб, вибраний із групи, яка складається з наступного: засоби, які підсилюють пізнання, засоби, які підсилюють пам'ять та інгібітори холінэстерази, та (iii) фармацевтично прийнятні наповнювачі, носії або розріджувачі. Лікування визначених тут Аβ-пов'язаних патологій можна застосовувати як монотерапію або може додатково до сполуки винаходу охоплювати лікування сумісне зі традиційною терапією в лікуванні одного або більше хворобливих станів стосовно цього. Така традиційна терапія може охоплювати одну або більше з наступних категорій засобів: інгібітори ацетилхолінэстерази, протизапальні засоби, когнітивні та/або засоби, які підсилюють пам'ять, або атипові нейролептичні засоби. Засоби, які підсилюють пізнання, засоби, які підсилюють пам'ять, та ацетил-інгібітори ацетилхолінэстерази охоплюють, але без обмеження, наступне: донепезил (Арицепт), галантамін (Реминіл або Разадин), ривастигмін (Екселон), такрин (Когнекс) та мемантин (Наменда, Аксура або Ебікса). Атипові антипсихотичні засоби охоплюють, але без обмеження, оланзапін (що а продажу − Зупрекса), арипіперазол (у продажу − Абіліфай), рисперидон (у продажу − Риспердал), кветіапін (у продажу − Сепоквіл), клозапін (у продажу − Клозарил), зипразидон (у продажу − Геодон) та оланзапін/флуоксетин (у продажу − Симбіакс). Такого поєднаного лікування можна досягати шляхом одночасного, послідовного або роздільного дозування індивідуальних складових лікування. Такі поєднані продукти застосовують сполуки винаходу. Додаткова звичайна терапія може охоплювати одну або більше наступних категорій засобів: (i) антидепресанти, як-то агомелатин, амітриптилін, амоксапін, бупропіон, циталопрам, кломіпрамін, десипрамін, доксепін дулоксетин, елзасонан, esесциталопрам, флувоксамін, флуоксетин, гепірон, іміпрамін, ірсапірон, мапротілин, нортриптилін, нефазодон, пароксетин, фенелізин, протриптилін, рамелтеон, ребоксетин, робалзотан, сертралін, сибутрамін, тіонісоксетин, транілципромаїн, трaзодон, триміпрамін, венлафаксин та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. (ii) атипові антипсихотичні засоби, охоплюючи наприклад кветіапін та їх антипсихотичні активні ізомери та матаболіти. (iii) антипсихотичні засоби, охоплюючи наприклад, амісулприд, арипіперазол, азенапін, бензісоксидил, біфепрунокс, карбамазепін, клозапін, хлорпромазин, дебензапін, диваопроекс, дилоксетин, есзопіклон, галоперидол, ілоперидон, ламотригін, локсапін, месоридазин, оланзапін, паліперидон, перапін, перфеназин, фенотіазин, фенілбутилпіперидин, пімозид, прохлорперазин, рисперидон, сертиндол, сулпірид, супроклон, суриклон, тіоридазин, трифлуоперазин, триметозин, валпроат, валеріанова кислота, зопіклон, епін, зипразидон та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. (iv) анксіолітики, охоплюючи, наприклад, наступне: алнеспірон, азапірони, бензодаазепіни, барбітурати, як-то адиназолам, алпразолам, балезепам, бентaзепам, бромaзепам, бротизолам, буспірон, клонaзепам, клоразепат, хлордіазепоксид, ципрaзепам, діaзепам, ддіфенгідрамін, естазолам, фенобам, флунітрaзепам, флурaзепам, фосaзепам, лорaзепам, лорметaзепам, мепробамат, мідазолам, нітрaзепам, окмaзепам, прaзепам, куaзепам, реклaзепам, траказолат, трепіпам, темaзепам, триазолам, улдaзепам, золaзепам та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. (v) антиконвульсанти, охоплюючи, наприклад, карбамазепін, клонaзепам, етосуксімід, фелбамат, фосфенітоін, габапентин, лакосамід, ламотрогін, леветирацетам, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоін, прегабалін, руфінамід, топірамат, вальпроат, вігабатрин, зонісамід та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. 13 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (vi) лікування хвороби Альцгеймера, охоплюючи, наприклад, донепезил, ривастигмін, галантамін, мемантин, та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. (vii) лікування хвороби Паркіесона, охоплюючи, наприклад, депреніл, L-допа, реквіп, мірапекс, інгібітори MAOB, як-то селегін та расагілін, інгібітори comP, як-то тасмар, інгібітори A2, інгібітори перепоглинання допаміну, антагоністи NMDA, агоністи нікотину, агоністи допаміну та інгібітори нейроналнітроксидсинтази та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. (viii) лікування мігрені, охоплюючи, наприклад, алмотриптан, амантадин, бромокриптин, буталбітал, каберголін, дихлоралфеназон, дигідроерготамін, елетриптан, фроватриптан, лізурид, наратриптан, перголід, пізотіфен, праміпекол, ризатриптан, ропінірол, суматриптан, золмітриптан, зомітриптан, та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. (ix) лікування інсульту, охоплюючи, наприклад, тромболітичну терапію, наприклад, наступне: активаза та десмотеплаза, абциксімаб, цитіколін, клопідогрель, ептифібратид, міноциклін, та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. (x) лікування енурезу, охоплюючи, наприклад, дарафенацин, фалвоксат, оксибутирин, пропіверин, робалзотан, соліфенацин, толтеродин та та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. (xi) лікування невропатичного болю, охоплюючи, наприклад, лідокаін, капсаіцин, та антиконвульсанти, як-то габапентин, прегабалін, та антидепресанти, як-то дулоксетин, венлафаксин, амітриптилін, кломіпрамін, та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. (xii) лікування ноцицептивного болю, як-то парацетамol, NSAIDS та коксиби, як-то целекоксиб, еторикоксиб, луміракоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, діклофенак, локсопрофен, напрксен, кетопрофен, ібупрофен, набуметон, мелоксикам, пироксикам та опіоіди, як-то морфін, оксикодон, буфенорфін, трамадол, та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. (xiii) лікування безсоння, охоплюючи, наприклад, агомелатин, алобарбітал, алонімід, амобарбітал, бензоктамін, бутабарбітал, капурид, хлорал, клоперидон, клоретат, декскламол, етхлорвінол, етомідат, глутетімід, галaзепам, гідроксизин, меклоквалон, мелатонін, мефобарбітал, метаквалон, мідафлур, нісобамат, пентобарбітал, фенобарбітал, пропофол, рамелтеон, ролетамід, триклофос, секобарбітал, залеплон, золпідем та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. (xiv) стабілізатори настрою, охоплюючи, наприклад, карбамазепін, диваопроекс, габапентин, ламотригін, літій, оланзапін, кветіапін, вальпроат, валеріанова кислота, верапаміл, та їх еквіваленти, та фармацевтично активні ізомери та матаболіти. Такі комбіновані продукти застосовують сполуки цього винаходу в діапазоні описаного тут дозування та іншу антипсихотичну активну сполуку або сполуки в діапазонах затверджених дозувань, та/або дозування, описаного в опублікованому посиланні. На Фіг. 1A показано ізомер 1 прикладу 20d, приєднаний до активного місця BACE, при розв'язній здатності 1,8 Å. Контур обрису 2Fo-Fc нанесено при 1,7 сигма. На Фіг. 1B показано ізомер 1 прикладу 20d, приєднаний до активного місця BACE, при розв'язній здатності 1,8 Å. Контур обрису 2Fo-Fc нанесено при 1,7 сигма. На Фіг. 2A показано ізомер 1 прикладу 48, приєднаний до активного місця BACE, при розв'язній здатності 1,40 Å. Контур обрису 2Fo-Fc нанесено при 1,3 сигма. На Фіг. 2B показано ізомер 1 прикладу 48, приєднаний до активного місця BACE, при розв'язній здатності 1,40 Å. Контур обрису 2Fo-Fc нанесено при 1,3 сигма. На Фіг. 3A показано ізомер 8 прикладу 48, приєднаний до активного місця BACE, при розв'язній здатності 1,45 Å. Контур обрису 2Fo-Fc нанесено при 1,1 сигма. На Фіг. 3B показано ізомер 8 прикладу 48, приєднаний до активного місця BACE, при розв'язній здатності 1,45 Å. Контур обрису 2Fo-Fc нанесено при 1,1 сигма. На Фіг. 4A показано ізомер 7 прикладу 48, приєднаний до активного місця BACE, при розв'язній здатності 1,35 Å. Контур обрису 2Fo-Fc нанесено при 1,3 сигма. На Фіг. 4B показано ізомер 7 прикладу 48, приєднаний до активного місця BACE, при розв'язній здатності 1,35 Å. Контур обрису 2Fo-Fc нанесено при 1,3 сигма. Сполуки заявленого винаходу можна отримувати як вільну основу або фармацевтично прийнятну її сіль способами, описаними нижче. Зрозуміло, що в наступному опису способів там, де відповідні придатні захисні групи з різних реагентів та інтермедіатів слід додавати та потім видаляти, ці способи добре відомі спеціалісту з органічного синтезу в рівні техніки. Звичайні процедури для застосування таких захисних груп, а також приклади придатних захисних груп, rd наприклад, описано в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, P.G.M Wutz, 3 14 UA 109918 C2 5 Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999. Зрозуміло, що мікрохвилі (MW) альтернативно можна застосовувати для нагрівання реакційних сумішей. Згідно із ще одним аспектом заявленого винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (I) або її фармацевтично 1 9 прийнятної солі, де, якщо не вказано інакше, R -R , n та A визначено як указано вище для 1 9 формули (I), або є групи, які можна перетворювати в R -R , або A у наступних перетвореннях. Сполука формули (XI) може бути еквівалентною сполуці формули (I). LG − відщеплювана група, як-то галоген (такі як хлор, бром або іод) або алкіл-, арил- або галогеналкіл-сульфонат (такий як трифлат), та PG − захисна група. Названий спосіб полягає в наступному: Спосіб (i): Утворення відповідної сполуки формули (IIIa): 10 O 2 O 2 R R 5 R A A (II) 15 20 (IIIa) Схема 1 Кетон формули (II), обробляли придатною основою, як-то натрій гідрид, KOtBu, або LDA в присутності (біс-заміщеного) алкіл-галогенидів, трифлата або мезилата, що дає сполуку формули (IIIa) (Схема 1). Названу реакцію можна бути робити в діапазоні температури -78 ºC − +50 ºC, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран або диметилформамід. Алкілування можна робити послідовним шляхом із виділеними та очищеними інтермедіатами або в одношляховій послідовній формі. Якщо реакції дають продукт, заміщений олефіном, ціано, сульфоном або подібним, це необов'язково може дали реагувати із циклізацією Dieckman, RCM, нуклеофільним заміщенням або циклоприєднанням, що дає високозаміщені спіроциклічні інтермедіати. Спосіб (ii): Утворення відповідної сполуки формули (IIIa): O 2 (CH2O)n R O 2 R A 30 35 (II) (IV) O 2 z A 25 6 R R 5 R A Y 6 R (IIIa) Схема 2 Кетон формули (II) реагував з альдегідом або кетоном, як-то формальдегід, у температурному діапазоні між кімнатною температурою та +100 ºC у присутності будь-якої кислоти, що містить протон, як-то борна кислота (така як PhB(OH)2), або у присутності Nметиланілін трифлуороацетату, в придатному розчиннику, як-то бензол або толуол (схема 2). Інтермедіат (IV), де Z та Y визначено як, наприклад, гідроген або алкіл, може реагувати з різними дієнами за реакцією Дильса-Альдера в температурному діапазоні між кімнатною температурою та +220 ºC необов'язково у герметизованій трубці. Реакція може точно проходити або в придатному розчиннику, як-то бензол, толуол або в ТГФ. Кислота Льюіса або будь-які інші засоби, які можуть сприяти реакції, можна додавати для виходу збагачених енантіомерів або діастереомерів. Отримане спіроциклічне кільце необов'язково може містити один або більше замісників, як далі можна перетворювати відомими перетвореннями функціональної групи. Спосіб (iii): Утворення відповідної сполуки формули (IIIa): 40 15 UA 109918 C2 5 10 15 Схема 3 Похідне алкілу або циклоалкілу, або гетероциклоалкілу (V), яке містить групи X, які відбирають електрон, як-то ціано, карбонова кислота або алкілестери, можна алкілувати необов'язково заміщеними орто-галоген-бензил бромідами або хлоридами (VI) (Y = галоген, якто бромо або хлоро) (схема 3). Названу реакцію супроводжено основою, як-то LDA, NaH або LiHMDS, у розчиннику, як-то бензол, ТГФ або толуол, у діапазоні температури -78 ºC − 80 ºC. Для ефективної циклізації алкілований інтермедіат (VII) можна відокремлювати, а потім піддівати дії основи, як-то BuLi або LDA, у розчинниках, як-то ТГФ. Альтернативно також можна використовувати хімію перехідного металу, як-то Pd, Cu або Rh, які містять хелатувальні засоби, як-то похідні фосфіну або аміни, у розчинниках, як-то ДМФ, ТГФ або толуол, у присутності основи, як-то триетиламін або натрій карбонат, у діапазоні температури між кімнатною температурою та +100 ºC. Коли продукт (VII) реакції містить замісник, як-то олефін, сульфон, ціано, та подібне, його можна далі піддавати (схема 3) RCM, циклоприєднанню, нуклеофільному заміщенню або будь-якій іншій відомій реакції, що дає високозаміщені спіроциклічні сполуки (IIIa). Спосіб (iv:) Утворення відповідної сполуки формули (XIa): O OH O EtO NH 2 N R N 2 2 NH3 ( )n O R R ( )n ( )n 5 5 5 R R R A 6 A A 6 R 6 R R (III) (VIII) (IX) 2 N PS5 N R ( )n A NH2 SH OH N 2 N ( )n R 5 R A 6 R (IX) NH3 N 2 N ( )n R 5 5 R R A 6 R 6 R (XIa) (Xa) 20 25 30 Схема 4 Кетон формули (III) реагував з аміаком для створення інтермедіату (VIII) (схема 4). Сполуку формули (VIII) необов'язково відокремлювати та можна безпосередньо піддавати наступному етапу в тій же системі. Сполука (VIII) далі реагувала з етил-2-оксопропаноатом з утворенням сполуки імідазолу формули (IX). Названу реакцію можна робити в діапазоні температури між кімнатною температурою та +160 ºC, у придатному розчиннику, як-то метанол, етанол або ізопропіловий спирт. Сполуку аміно-імідазолу (XIa) тоді можна отримувати утворенням інтермедіату (Xa) реакцією спирту формули (IX), із сульфурованим реагентом, як-то фосфор пентасульфід, у присутності основи, як-то піридин (схема 4). Перетворення сполуки формули (XIa) можна робити реакцією інтермедіату формули (Xa) з аміаком, необов'язково в присутності засобу окиснення, як-то третбутил гідрогенпероксид. Спосіб (v): Утворення відповідної сполуки формули (XI): S O H2N 2 R S ( )n 35 NH2 2 N N ( )n R 5 R A HS NH2 6 NH3 R A (XIII) (III) 16 5 R 6 R UA 109918 C2 HS R 2 S NH2 N N ( )n R R A R 10 15 N 2 R N ( )n R R 5 A 6 R 1 NH2 N 2 N ( )n 5 R A 6 H2N 2 R S ( )n R A HS NH2 NH2 NH R R 2 N N ( )n 5 R A 6 (VIII) R 5 6 (XIII) 1 HS 2 S NH2 N N ( )n R 2 A N N ( )n R 5 30 35 (XIII) 6 R R NH2 2 NH2 N N ( )n R A (XIV) 6 5 R 5 R R 25 6 Схема 5 Кетон формули (III) реагував з етанбіс(тіоамідом) у присутності аміаку для створення сполуки формули (XIII) (схема 5). Названу реакцію можна робити в діапазоні температури між кімнатною температурою та +180 ºC, у придатному розчиннику, як-то метанол, етанол або ізопропіловий спирт. Засіб алкілування, як-то метил йодид, та тіоімідазол формули (XIII) реагували зі створенням сполуки формули (XIV) (схема 5). Названу сполуку (XIV) далі можна перетворювати до сполуки 1 формули (XI), де R − алкіл, як-то метил або етил, реакцією цього з органометалевим реагентом, як-то метилмагній бромід або етилмагній бромід, у присутності придатного каталазатора, як-то [1,3-біс(дифенілфосфіно)пропан]нікель(II) хлорид. Альтернативно, сполуку 1 формули (XI) (R − алкіл, як-то метил або етил) також можна отримувати реакцією сполуки формули (XIV) із сумішшю цинк йодиду та реагенту Грингарда, як-то метилмагній бромід або етилмагній бромід, у присутності придатного каталазатора, як-то біс(трифенілфосфін)паладій(II) хлорид у придатному розчиннику, як-то ТГФ, 2-метил-тетрагідрофуран або толуол. Спосіб (vi) Утворення відповідної сполуки формули (XI): S 20 R 5 (XI) (XIV) (XIII) 5 NH2 A R 6 R (XI) Схема 6 Імін формули (VIII) реагував з етанбіс(тіоамідом) для створення сполуки формули (XIII) (схема 6). Названу реакцію можна робити в діапазоні температури +120 ºC − +180 ºC, у придатному розчиннику, як-то метанол, етанол або ізопропіловий спирт. Засіб алкілування, як-то метил йодид та тіоімідазол формули (XIII) реагував зі створенням сполуки формули (XIV) (схема 6). Названу сполуку (XIV) далі можна перетворювати до сполуки 1 формули (XI), де R − алкіл, як-то метил або етил, реакцією цього з органометалевим реагентом, як-то метилмагній бромід або етилмагній бромід, у присутності придатного каталазатора, як-то [1,3-біс(дифенілфосфіно)пропан]нікель(II) хлорид. Альтернативно, сполуку 1 формули (XI) (R − алкіл, як-то метил або етил) також можна отримувати реакцією сполуки формули (XIV) із сумішшю цинк йодиду та реагенту Грингарда, як-то метилмагній бромід, або етилмагній бромід, у присутності придатного каталазатора, як-то біс(трифенілфосфін)паладій(II) хлорид у придатному розчиннику, як-то ТГФ, 2-метил-тетрагідрофуран або толуол. Спосіб (vii) Утворення відповідної сполуки формули (XV): 17 UA 109918 C2 O H2N O R 2 A R R N R 2 ( )n R Ti(OR12)4 6 S R11 11 5 A R (XVII) (III) 10 O (XVI) ( )n R 5 S 5 6 (XV) Схема 7 Сполуку формули (XV) можна отримувати реакцією сполуки формули (III) зі сполукою 11 формули (XVI) (схема 7), де R − алкіл (такий як, наприклад, трет-бутил). Реакцію здійснювали 12 в присутності придатної кислоти Льюіса, як-то сполука формули (XVII), де R − алкіл (такий як етил або ізопропіл). Реакцію здійснювали в придатному розчиннику (такому як дихлорометан, 2метил-тетрагідрофуран або тетрагідрофуран) при температурі між кімнатною температурою та температурою дефлегмації, необов'язково з азеотропною перегонкою для видалення створеного в реакції спирту. Спосіб (viii) Утворення відповідної сполуки формули (XVIII): O Cl OH R R N O 2 R ( )n R A R 13 2 R A 6 R P 13 N (XX) ( )n 5 P R R 13 R 13 2 ( )n 5 A 6 R R 5 6 (XVIII) (XIX) (III) R 15 20 25 Схема 8 Сполуку формули (XIX) можна отримувати реакцією сполуки формули (III) з гідроксиламін гідргенхлоридом та основою, як-то калій ацетат у придатному розчиннику, як-то суміш води та придатного спирту, як-то етанол, при температурі дефлегмації (схема 8). Названу сполуку (XIX) далі можна перетворювати до сполуки формули (XVIII) реакцією цього зі сполукою формули 13 (XX), де R − алкіл або арил. Реакцію здійснювали в придатному розчиннику, як-то дихлорометан у присутності триетиламіну при температурі між -78 ºC та кімнатною температурою. Спосіб (ix) Утворення відповідної сполуки формули (XXI): 14 Si(R )3 O N 2 R 2 R ( )n ( )n 5 R A A 6 R 6 R (XXI) (III) 30 5 R Схема 9 14 Сполуку формули (XXI), де R − алкіл, як-то метил, можна отримувати реакцією сполуки формули (III) з силіконовою сполукою, як-то LiHMDS в придатному розчиннику, як-то дихлорометан, 2-метил-тетрагідрофуран або тетрагідрофуран (схема 9). Спосіб (x) Утворення відповідної сполуки формули (XIa): 18 UA 109918 C2 O PG NH N R 2 R ( )n R A R 2 S ( )n 5 R A 6 SH NH2 R R N 2 5 R 6 A (VIII) (XXIII) N ( )n R 5 6 (Xa) NH2NH3 R N 2 N ( )n R A R 5 6 (XIa) 5 10 15 Схема 10 Сполуку формули (VIII) можна отримувати реакцією сполуки (XXIII) (де PG − захисна група, 11 14 як-то, наприклад, S(O)R (спосіб (vii), формула XV), SiR (такий як SiMe3) (спосіб (ix), формула 13 XXI), P(O)(R )2) спосіб (viii), формула XVIII), S(O) 2алкіл, C(O)Oалкіл, OH або Oалкіл, застосуванням придатного способу видалення захисної група PG з утворенням іміну (VIII) (схема 10). Придатним способом може бути, але без обмеження, оброблення названої сполуки XXIII кислотою, як-то хлоридна кислота, у сухих умовах у придатному розчиннику (такому як діоксан або тетрагідрофуран), або оброблення протонним розчинником, як-то метанол (коли PG=SiMe3). Сполуку (VIII) можна виділяти або піддавати реакції далі без виділення. Сполука формули (VIII) далі реагувала з 2-оксопропан тіоамідом (описано в Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64) необов'язково в присутності триетил ортоформіату, у розчиннику, як-то метанол, при температурі між кімнатною температурою та температурою дефлегмації, необов'язково в умовах Deaн-Stark, що дало сполуку формули (Xa). Перетворення до сполуки формули (XIa) можна робити реакцією інтермедіату формули (Xa) з аміаком, необов'язково в присутності засобу окиснення, як-то трет-бутил гідрогенпероксид. Якщо 2оксопропан тіоамід замінено на 2-оксобутантіоамід у способі, описаному за схемою 10, сполуки формули (Xb) та (XIb) слід отримувати замість (Xa) та (XIa). 20 SH R 2 N NH2 N ( )n R R A R 2 N N ( )n 5 R A 6 (XIb) (Xb) Спосіб (xi) Утворення відповідної сполуки формули (XIa): 19 R 5 6 UA 109918 C2 O NH R 2 S ( )n R A R R N 2 10 R A 6 R (XIa) Схема 11 Сполуку формули (Xa) можна отримувати зі сполуки формули (VIII) (схема 11). Імін формули (VIII) реагував з 2-оксопропан тіоамідом (описано в Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64) у розчиннику, як-то метанол, при температурі між кімнатною температурою та температурою дефлегмації що дало сполуку формули (Xa). Сполуку (VIII) можна отримувати з кетону формули (III) (схема 4) або отримувати способами, які відомі спеціалісту в рівні техніки. Сполуку формули (Xa)потім обробляли аміаком, що дало сполуку формули (XIa). Якщо 2-оксопропан тіоамід замінено на 2-оксобутантіоамід у способі, описаному за схемою 11, сполуки формули (Xb) та (XIb) слід отримувати замість (Xa) та (XIa) (дивись вище). Спосіб (xii) Утворення відповідної сполуки формули (XIa): R 2 ( )n A R N 2 S NH2 SH NH2 R 30 R (Xa) N 25 N ( )n 5 A 6 O 20 N 2 R R PG 15 NH3 N ( )n 5 (VIII) 5 NH2 SH NH2 N ( )n R 5 R A 6 R N 2 NH3 5 R A 6 R 5 6 (XIa) (Xa) (XXIII) N ( )n R Схема 12 11 Сполука формули (XXIII) (де PG є − захисна група, як-то, наприклад, S(O)R (спосіб (vii), 14 13 формула XV), SiR (такий як SiMe3, спосіб (ix), формула XXI), P(O)(R )2) (спосіб (viii), формула XVIII), S(O)2алкіл, C(O)Oалкіл, OH або Oалкіл, реагувала з 2-оксопропан тіоамідом (описано в Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64) у розчиннику, як-то ацетонітрил у діапазоні температури між +100 ºC та +160 ºC, що дало сполуку формули (Xa) (схема 12). Потім сполуку формули (Xa) обробляли аміаком у придатному розчиннику, як-то метанол, ТГФ, або 2-метил-тетрагідрофуран, необов'язково в присутності засобу окиснення, якто трет-бутил гідрогенпероксид, при температурі між кімнатною температурою та 150 °C, необов'язково в закритій системі, що дало сполуку формули (XIa). Якщо 2-оксопропан тіоамід замінено на 2-оксобутантіоамід у способі, описаному схемою 12, сполуки формули (Xb) та (XIb) (дивись вище) слід отримувати замість (Xa) та (XIa). Спосіб (xiii) Утворення відповідної сполуки формули (XI): S H2N PG N 2 R NH2 2 S ( )n HS NH2 N N ( )n R 5 R A 5 R A 6 R (XIII) (XXIII) 20 6 R 5 6 UA 109918 C2 HS R 2 S NH2 N N ( )n R R A R N 2 10 15 N ( )n R 5 R A 6 R 1 NH2 N 2 N ( )n 5 R A 6 R 5 6 (XI) (XIV) (XIII) 5 R NH2 Схема 13 11 Сполука формули (XXIII), де PG є − захисна група, як-то, наприклад, S(O)R (спосіб (vii), 14 13 формула XV), SiR (така як SiMe3) (спосіб (ix), формула XXI), P(O)(R )2) (спосіб (viii), формула XVIII), S(O)2алкіл, C(O)Oалкіл, OH або Oалкіл, реагувала з етанбіс(тіоамідом) для створення сполуки формули (XIII) (схема 13). Названу реакцію можна робити в діапазоні температури між температурою дефлегмації та +180 ºC, в придатному розчиннику, як-то метанол, етанол або ізопропіловий спирт, необов'язково у присутності аміаку. Засіб алкілування, як-то метил йодид та тіоімідазол формули (XIII), реагував зі створенням сполуки формули (XIV) (схема 13). Названу сполуку (XIV) далі можна перетворювати до сполуки 1 формули (XI), де R − алкіл, як-то метил або етил, реакцією цього з органометалевим реагентом, як-то метилмагній бромід або етилмагній бромід, у присутності придатного каталазатора, як-то [1,3-біс(дифенілфосфіно)пропан]нікель(II) хлорид. Альтернативно, сполуку 1 формули (XI) (R − алкіл, як-то метил або етил) також можна отримувати реакцією сполуки формули (XIV) із сумішшю цинк йодиду та реагенту Грингарда, як-то метилмагній бромід, або етилмагній бромід, у присутності придатного каталазатора, як-то біс(трифенілфосфін)паладій(II) хлорид, в придатному розчиннику, як-то ТГФ, 2-метил-тетрагідрофуран або толуол. Спосіб (xiv) Утворення відповідної сполуки формули (I): 20 1 1 R R NH2 N N ( )n LG 2 NH2 N N ( )n R A A 6 R 30 35 40 6 R (I) (XXIV) 25 5 R 5 R Схема 14 2 Сполуку формули (I), де R необов'язково заміщений арил або гетероарил, можна отримувати (схема 14), виходячи, наприклад, зі сполуки формули (XXIV), та реакцією названої 2 сполуки формули (XXIV) з борною кислотою або борним естером або стананом формули T-R , 2 де T, наприклад, є B(OH)2, B(Oалкіл)2, або SnR3, та R необов'язково − заміщений арил або гетероарил, у присутності сполуки перехідного металу як каталізатору, як-то паладієвий каталізатор, як-то [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II) хлорид, тетракіс(трифенілфосфін)-паладій(0), паладій дифенілфосфінфероцен дихлорид, паладій(II) ацетат або біс(дибезиліденацетон) паладій (0), або натрій тетрахлоропаладат (II). Необов'язково, застосовують придатний ліганд, як-то трифенілфосфін, три-трет-бутилфосфін або 2-(дициклогексилфосфіно)біфеніл, 3-(di-трет-бутилфосфоніум)пропан сульфонат, або цинк та натрій трифенілфосфінтриметасульфонат. Можна застосовувати в реакції придатну основу, як-то цезій флуорид, алкіламін, як-то триетиламін, або карбонат чи гідроксид лужного металу або лужноземельного металу, як-то калій карбонат, натрій карбонат, цезій карбонат, або натрій гідроксид, . Названу реакцію можна робити в придатному розчиннику, як-то толуол, тетрагідрофуран, 2-метил-тетрагідрофуран, діоксан, диметоксиетан, вода, етанол, N, Nдиметилацетамід, ацетонітрил або N, N-диметилформамід, або їх суміші. 2 Альтернативно, сполуку формули (I), де R − необов'язково заміщений арил або гетеро арил, можна отримувати зі сполуки (XXIV) перетворенням до сполуки (Ia), де T описано вище 2 2 (B(OH)2 або B(Oалкіл)2) (схема 14a). Потім сполука (Ia) реагувала зі сполукою R -LG, де R − 21 UA 109918 C2 необов'язково заміщений арил або гетероарил, та LG − відщеплювана група, як-то галоген, що дало сполуку (I). R 1 R NH2 N N ( )n T R A NH2 N N ( )n LG 1 R R 5 A 6 R 5 6 (Ia) (XXIV) 5 10 15 20 25 30 35 Схема 14a Спосіб (xv) Утворення відповідної сполуки формули (I): 2 Сполуку формули (I), де R − ціано, можна отримувати (схема 14) виходячи, наприклад, із сполуки формули (XXIV), де LG − відщеплювана група, як-то галоген, (така як йодид, бромід або хлор), та реакцією названої сполуки формули (XXIV) з метал-ціано-реагентом, як-то купрум(I) ціанід. Спосіб (xvi) Утворення відповідної сполуки формули (I): 2 Сполуку формули (I), де R − алкіл, як-то метил, можна генерувати зі сполуки формули (XXIV) (схема 14), де LG − відщеплювана група, як-то галоген, (такий як йодид, бромід або хлор), реакцією з органометалевим реагентом, отриманим із цинк йодиду та метилмагній броміду, під дією перехідного металу як каталізатору, як-то, наприклад, біс(трифенілфосфін)паладій(II) хлорид. Спосіб (xvii) Утворення відповідної сполуки формули (I): 2 Сполуку формули (I), де R − алкін, можна генерувати зі сполуки формули (XXIV) (схема 14), де LG − відщеплювана група, як-то галоген, (такий як йодид або бромід), реакцією з алкіном, якто алкілетин або циклоалкілетин, під дією перехідного металу як каталізатору, як-то, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) у присутності основи, як-то триетиламін та купрум(I)йодид. Алкін необов'язково є силілованим. Названу реакцію можна робити в діапазоні температури між кімнатною температурою та температурою дефлегмації, у придатному розчиннику, як-то ТГФ або толуол. Спосіб (xviii) Утворення відповідної сполуки формули (I): 2 9 Сполуку формули (I), де R − NHC(O)R , можна отримувати згідно зі схемою 14 реакцією 9 сполуки формули (XXIV) зі сполукою R C(O)NH2 у присутності придатного паладієвого каталізатора, як-то паладій(II) ацетат, необов'язково у присутності придатного ліганду, як-то Ксаніфос. Названу реакцію роблять у присутності придатної основи, як-то цезій карбонат, у придатному розчиннику, як-то ТГФ або 2-метил-тетрагідрофуран, при температурі між температурою дефлегмації та 160 °C. Спосіб (xix) Утворення відповідної сполуки формули (I): 2 9 Сполуку формули (I), де R − NHC(O)R можна отримувати зі сполуки формули (XXIV) як показано в схемі 15. O R 1 R NH2 N (XXIV) 40 R 5 A (XXV) R 9 (XXVI) R R 6 OH R N ( )n H2N R A NH2 N N ( )n LG 1 R 2 1 NH2 N N ( )n 5 A 6 R R 5 6 (I) Схема 15 Сполука формули (XXIV) реагувала з аміаком у присутності транс-4-гідрокси-L-проліну, калій карбонату та купрум(I)йодиду в розчиннику, як-то ДМСС, при температурі між кімнатною 22 UA 109918 C2 5 температурою та 150 °C, що дало сполуку формули (XXV). Названа сполука формули (XXV) 9 далі реагувала з карбоновою кислотою формули (XXVI), де R визначено вище. Реакцію здійснювалив присутності придатного засобу сполучення аміду, як-то 1-(3диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіімід, у розчиннику, як-то ДМФ, необов'язково в присутності хлоридної кислоти. Спосіб (xx) Утворення відповідної сполуки формули (IIIb): O O R R 2 5 R 6 (XXII) O R 2 R OH O (XII) 10 15 1 (IIIb) R NH2 N R N ( )n LG A 8 R 1 NH2 OH (XXVII) R R 2 N N ( )n 5 R A 6 (XXIV) 25 5 Схема 16 Сполуку формули (IIIb) можна отримувати реакцією кетону формули (XII) з альдегідом або кетоном формули (XXII) у присутності основи, як-то піролідин, піперидин, пролін, морфолін або бура, у придатному розчиннику, як-то бензол, толуол, метанол або етанол або суміш води та придатного спирту, як-то метанол або етанол, у температурному діапазоні між кімнатною температурою та +180 °C (схема 16). Спосіб (xxi) Утворення сполуки формули (I) R 20 R 6 R 5 6 (I) Схема 17 2 8 Сполуку формули (I), де R − OR , можна отримувати реакцією сполуки формули (XXIV), де LG − відщеплювана група, як-то галоген, (такий як йодид або бромід), зі спиртом формули (XXVII) у присутності придатного паладієвого каталізатору, як-то паладій(II) ацетат, необов'язково у присутності придатного ліганду, як-то 2-(ди-т-бутилфосфіно)-1,1’-бінафтил (схема 17). Названу реакцію здійснювали в присутності придатної основи, як-то цезій карбонат, у придатному розчиннику, як-то ТГФ, 2-метил-тетрагідрофуран або толуол, при температурі 20 °C − 160 °C. Спосіб (xxii) Утворення сполуки формули (II) 30 35 Схема 18 2 8 Сполуку формули (II), де R − OR , можна отримувати реакцією сполуки формули (XXVIII) зі сполукою формули (XXIX), де LG − придатна відщеплювана група, як-то галоген (такий як хлорид, бромід, або йодид) або трифлуорометилсульфонат, у присутності придатної основи, якто лужний карбонат, як-то Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, в придатному розчиннику, як-то ТГФ, 2метил-ТГФ, ДМФ, або ДМСО, або їх суміш, при температурі 0 −150 °C (схема 18). Спосіб (xxiii) Утворення сполуки формули (II) 23 UA 109918 C2 8 O R OH (XXVII) O HO 2 R PPh3, DIAD A A (II) (XXVIII) 5 10 Схема 19 2 8 Сполуку формули (II), де R − OR можна отримувати реакцією сполуки формули (XXVIII) зі сполукою формули (XXVII), у присутності придатного джерела фосфіну, як-то трифенілфосфін, у присутності придатного активувального реагенту, як-то діетилазодикарбоксилат, в придатному розчиннику, як-то ТГФ, 2-метил-ТГФ, або ДМФ або їх суміші, при температурі 0 − 100 °C (схема 19). Спосіб (xxiv) Утворення сполуки формули (XXX) O O R O 2 H2N S S R 11 N R (XVI) 2 OH OH A Ti(OR12)4 A (XVII) (XVa) (IIIc) R O R NH 2 R NH2 1 R S OH S N 2 2 R S NH NH3 R N 2 (XXXI) N O A F F F (XXX) (Xd) 25 F NH2 F 20 O 1 O A 15 O (Xc) 1 N NH O S A (VIIIa) R F HO OH A R F 1 Схема 20 Сполуку формули (VIIIa) можна отримувати, наприклад, способом (vii) та способом (x), як показано в схемі 20. Названу сполуку формули (VIIIa) можна отримувати реакцією сполуки (XVa), з кислотою, як-то хлоридна кислота, у сухих умовах у придатному розчиннику (такому як діоксан або тетрагідрофуран). Сполуку (VIIIa) можна виділяти або далі піддавати реакції без виділення. Сполука формули (VIIIa) далі реагувала з 2-оксопропантіоамідом (описано в Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64) необов'язково в присутності триетилортоформіату, у розчиннику, як-то метанол, при температурі між кімнатною температурою та температурою дефлегмації, необов'язково в умовах азеотропної перегонки, що дало сполуку формули (Xc). Сполуку формули (Xd) можна отримувати реакцією сполуки формули (Xa) із придатним флуорувальним засобом, як-то сполука формули (XXXI), під дією купрум йодиду в придатному розчиннику, як-то ацетонітрил, при температурі між кімнатною температурою та температурою дефлегмації. Перетворення до сполуки формули (XXX) можна робити реакцією сполуки формули (Xd) з аміаком, необов'язково в присутності засобу окиснення, як-то трет-бутил гідрогенпероксид. 24 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки формули (II), (III), (V), (VI), (XII), (XVI), (XVII), (XX), (XXII), (XXVI), та (XXVII) є в продажу, або відомі в літературі, або їх отримували звичайними способами, які відомі в рівні техніки. Загальні способи. Усі застосовані розчинники були аналітичного класу, та безводними розчинниками, які є в продажу, які, звичайно, застосовують для реакцій. Застосовані вихідні матеріали були досяжними із продажу, або їх отримувати згідно зі способами з літератури. Кімнатна температура стосується 20 – 25 °C. Композиції сумішей розчинників надано як об'ємні проценти або співвідношення об'ємів. Мікрохвильове нагрівання робили в Biotage Creator, Initiator або НВЧ-резонаторі Smith Synthesizer Single-mode, який продукує безперервне випромінювання при 2450 МГц. Зрозуміло, що мікрохвилі можна застосовувати для нагрівання реакційної сумішці. Тонкошарову хроматографію (ТШХ) робили на ТШХ-планшетах Merck (силікагель 60 F 254), та плями візуалізували УФ. Прямофазову флеш-хроматографію на колонці ("флешхроматографію") робили вручну на силікагелі Merck Silica gel 60 (0,040-0,063 мм), або автоматично, застосовуючи систему ISCO Combiflash® Companion™, яка застосовує пряомофазові флеш-колонки RediSep™ та вказану систему розчиннику. Відокремлення фази необов'язково робили на сепараторі фази Isolute®. ЯМР Спектр ЯМР реєстрували на ЯМР-спектрометрі 400-600 МГц, оснащеному для проби придатної конфігурації. Спектр реєстрували при температурі навколишнього середовища, якщо -1 -1 1 не встановлено інакше. Хімічні зсуви надано в млн нижче та вище від TMS (0,00 млн ). У HЯМР застосовували наступні опорні сигнали: TMS  0,00, або сигнал залишкового розчинника ДМСО-d6  2,49, CD3OD  3,30, ацетону-d6 2,04 або CDCl3  7,25 (якщо не вказано інакше). Резонансну множинність позначено s, d, t, q, m, br, тобто синглет, дуплет, триплет, квартет, мультиплет, широкий та видимий, відповідно. У деяких випадках повідомлено тільки тестові сигнали. Аналізи РХВТ, РХВТМС, та РХМС: Рідинну хроматографію високого тиску (РХВТ) робили на реверсно-фазовій колонці (РФ). Лінійний градієнт вживали, застосовуючи, наприклад, мобільну фазу A (10 нM NH 4OAc у 5 % CH3OH або 5 % CH3CN (водн.), або 0,1 % NH3 (водн.) або 0,1 % мурашину кислоту (водн.)) та B (CH3OH або CH3CN). Мас-спектрометричні аналізи (МС) робили способом позитивної або негативної іонізації іону при застосуванні електророзпилювальної іонізації (ЕРІ+/-) та/або хімічної іонізації атмосферного тиску (ХІАТ+/-). Аналізи GCFID та ГХМС: Газову хроматографію (ГХ) робили на ГХ, оснащеній мас-спектрометром (МС) або детектором іонізації полум'я (FID). Джерелом МС-іону був електронний удар (ЕІ) або хімічна іонізація (ХІ, реагент − газ метан). Для відокремлення застосовували капілярну колонку, наприклад, DB-5MS, (J&W Scientific). Застосовували лінійний температурний градієнт. Препаративна хроматографія: Препаративну хроматографію робили на системі Waters FractionLynx з автоматизованим комбінованим збірником фракції Autosampler combined Automated Fraction Collector (Waters 2767), насосом градієнту (Waters 2525), комутатором колонки (Waters CFO) та PDA (Waters 2996). Колонка; XBridge® Prep C8 10µm OBD™ 19 × 300 мм, із колонкою захисту; XTerra® Prep МС C8 10 мкм 19 × 10 мм Cartridge. Градієнт A (95 % 0,1 M NH4OAc у MilliQ-воді та 5 % MeCN) у B (100 % MeCN), або градієнт A (95 % 0,1 M NH4OAc у MilliQ-воді та 5 % MeOH), A (0,2 % NH3 у MilliQ-воді) або A (0,2 % мурашина кислота в MilliQ-воді) у B (100 % MeOH) застосовували для РХ-відокремлення при швидкості потоку 20 мл/хвил. Для відокремлення ізомерів препаративну хіральну хроматографію робили, наприклад, на системі LaPrep®, застосовуючи конкретну колонку та мобільну фазову систему. Аналізи НФХ: Надкритичну флеш-хроматографію (НФХ) робили на прямофазовій колонці. Ізократичний потік уживали, застосовуючи мобільну фазу A (CO 2) та, наприклад, мобільну фазу B (MeOH, EtOH або IPA). Аналізи прямофазової РХВТ: Рідинну хроматографію високого тиску (РХВТ) робили на прямофазовій колонці. Лінійний градієнт або ізократичний потік уживали застосуванням, наприклад, мобільної фази A (Гептан та B (EtOH або IPA). Мас-спектрометрію високого розділення (МС-ВР) для точних визначень маси робили на масспектрометрі Waters Synapт-G2, оснащеному джерелом LockSpray та поєднаному до системи 25 UA 109918 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Acquity НЕРХ із детектором PDA та колонкою Acquity НЕРХ BEH C18. Підтверджена визначена -1 маса − елементарна композиція в межах 3 млн . Скорочення ACN − ацетонітрил водн. − водний атм. − атмосферний тиск Boc − т-бутоксикарбоніл Бура − ди-натрій тетраборат або натрій борат або натрій тетраборат Cbz − бензилоксикарбоніл CDI − 1,1'-карбонілдіімідазол dba − дибезиліденацетон ДХМ − дихлорометан DEA − діетиламін DIBAL-H діізобутилалюміній гідрид DIPEA − діізопропілетиламін DME − 1,2-диметоксиетан ДМФ − N, N-диметилформамід ДМСО − диметилсульфоксид dppf − 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен Et2O − діетилетер EtOAc − етилацетат EtOH − етанол екв. або еквів. − еквівалент год. − година(и) ВЕРХ − високоефективна рідинна хроматографія IPA − ізопропанол РХМС − рідинна хроматографія − мас-спектрометрія LiHMDS − літій біс(триметилсиліл)амід MeOH − метанол хвил. − хвилина(и) МС − мас-спектрометрія MW − мікрохвиля(і) NH4OAc − амоній ацетат ЯМР − ядерний магнітний резонанс окисн. − окиснення Фунт/кв.дюйи − фунт на квадратний дюйм кількісн. − кількісний RCM − кільце, яке замикає обмін к.т. − кімнатна температура насич. − насичений НФХ − надкритична флеш-хроматографія ТФОК − трифлуороцтова кислота ТГФ − тетрагідрофуран ТШХ − тонкошарова хроматографія TMEDA − тетраметилетилeндіамін НЕРХ − надефективна рідинна хроматографія 2-Me ТГФ − 2-метил тетрагідрофуран Сполуки названо із застосуванням CambridgeSoft MedChem ELN v2,2 або ACD/Name, версія 10,0, або 10,06, або версія 12,01, програмне забезпечення від Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto НА, Canada, www.acdlabs.com, або Lexichem, версія 1,9, програмне забезпечення від OpenEye. ПРИКЛАДИ Нижче надано рід прикладів сполук винаходу, але без обмеження. Інтермедіат 1 N-(6-Бромохроман-4-індан)-2-метилпропан-2-сульфінамід 26 UA 109918 C2 N SOtBu Br O 5 10 6-Бромохроман-4-он (5,0 г, 22 ммол) та 2-метилпропан-2-сульфінамід (2,6 г, 22 ммол) розчиняли в сухому ТГФ (80 мл). Додавали титан етоксид (10 г, 44 ммол). Отриману суміш нагрівали при 60 °C протягом 2 діб. Через 12 год. додавали додаткову порцію титан етоксиду (1,0 г, 8,4 ммол). Суміш змішували з гептаном та збезводнювали на силікагелі. Флешхроматографія на діоксиді силіцію (0-50 % EtOAc у гептан) дала заголовну сполуку (6,0 г, 83 % 1 -1 вихід). H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн 1,34 (s, 9 H) 3,26-3,32 (m, 1 H) 3,47-3,54 (m, 1 H) 4,28+ 4,40 (m, 2 H) 6,83 (d, 1 H) 7,46 (dd, 1 H) 8,06 (d, 1 H); МС (ES+) m/z 330 [M+H] . Інтермедіат 2 2-Оксопропантіоамід O NH2 S 15 20 25 Розчин ацетил ціаніду (140 мл, 1764,24 ммол) у 2-метил-тетрагідрофурані (850 мл) перемішували при -10 °C, коли гідроген сульфід (Sigma-Aldrich lecture bottle) барботували через розчин. Додавання гідроген сульфіду зупинили через 15 хвил., та до суміші, яку перемішували, повільно додавали триетиламін (1,230 мл, 8,82 ммол) у 2-метил-тетрагідрофурані (13 мл) протягом 30 хвил. (екзотермічна реакція). Додавання гідроген сульфіду продовжували протягом 3 год. при 5 °C, 3 год. при 10 °C та протягом ночі при 15 °C. Газ азот барботували через розчин протягом 30 хвил., а потім − випаровування летючих. До залишку додавали суміш гептану (100 мл) та EtOAc (100 мл). Тверде відфільтровували (79 г, 43 % вихід), та фільтрат очищали хроматографією з короткою силікагелевою заглушкою, елюючи 50 % етилацетатом у гептан, що дало 79 г (43 % вихід) заголовної сполуки. Обидві порції (у підсумку 158 г, 87 % вихід) містили + заголовний продукт достатньої чистоти згідно із ГХ-МС: МС (ES+) m/z 104 [M+H] . Інтермедіат 3 6-Бромо-4'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-5'(1'H)-тіон S N NH Br O 30 35 40 N-(6-Бромохроман-4-індан)-2-метилпропан-2-сульфінамід (2,0 г, 6,0 ммол, інтермедіат 1) розчиняли в сухому діоксані (2 мл), та додавали 4M HCl у діоксані (15 мл, 60,00 ммол). Починав утворюватися білий осад. Суміш перемішували при к.т. протягом 12 год. Суміш розбавляли сухим Et2O (50 мл) та фільтрували під вакуумом. Осад на фільтрі промивали сухим Et2O (50 мл), потім безпосередньо розчиняли струшуванням у NaHCO 3 (водн.) та CH2Cl2. Органічну фазу сушили (K2CO3) та випаровували, що дало 6-бромохроман-4-імін (1,3 г, 5,7 ммол). Тверде розчиняли разом з 2-оксопропантіоамідом (Інтермедіат 2, 1,7 г, 17 ммол, інтермедіат 2) у сухому метанолі (5 мл), та отриманий розчин нагрівали при 60 °C протягом 12 год. Випаровування на діоксиді силіцію та очищення флеш-хроматографією (EtOAc у гептані) дало заголовну сполуку -1 (0,39 г, 21 % вихід),1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн 2,18 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 4,35-4,40 (m, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 7,33 (dd, 1 H); МС (ES+) m/z 311 + [M+H] . Інтермедіат 4 6-Бромо-5'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-4'-амін 45 27 UA 109918 C2 NH2 N N Br O 5 10 6-Бромо-4'-метилспіро[хроман-4,2'-імідазол]-5'(1'H)-тіон (0,10 г, 0,32 ммол, інтермедіат 3) розчиняли в MeOH (1 мл) та додавали 7M аміак в MeOH (4 мл, 28 ммол). Розчин нагрівали при 60 °C протягом 12 год. у герметизованій посудині. Розчин випаровували у вакуумі. Обробку 7M аміаком повторювали таким же шляхом ще один раз. Випаровування у вакуумі дало заголовну 1 сполуку (73 мг, 77 % вихід), яку застосовували без подальшого очищення в наступному етапі. H -1 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн 2,11 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 4,53 (m, 2 H), 4,98 (br s, 2 H), 6,66 (m, 1 + H), 6,78 (d, 1 H), 7,22 (m, 1 H); МС (ES+) m/z 294 [M+H] . Інтермедіат 5 6'-Бромо-4-метоксил-спіро[циклогексан-1,2'-індан]-1'-он Спосіб A Етап 1: 6'-Бромоспіро[циклогексан-1,2'-інден]-1',4(3'H)-діон O Br O 15 20 25 Калій трет-бутоксид (7,50 г, 66,81 ммол) додавали порціями до 6-бромо-2,3-дигідро-1Hінден-1-ону (11,75 г, 55,67 ммол) та метилацетилату (11,05 мл, 122,5 ммол) у ТГФ (55 мл) при охолодженні в льодяній бані. Суміш перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Вод (80 мл), та додавали KOH (3,12 г, 55,7 ммол), і суміш нагрівали до 75 °C та потім при 60 °C протягом ночі. Суміш охолоджували до 0 °C, та створений осад відфільтровували та сушили у вакуумі, що 1 -1 дало заголовну сполуку (11,69 г, 72 % вихід). H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн 1,83-1,92 (m, 2 H), 2,15-2,27 (m, 2 H), 2,40-2,50 (m, 2 H), 2,71 (dt, 2 H), 3,17 (s, 2 H), 7,39 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,92 + (d, 1 H); МС (ES+) m/z 293 [M+H] . Етап 2: 6'-Бромо-4-гідроксиспіро[циклогексан-1,2'-інден]-1'(3'H)-он O Br OH 30 35 40 6'-Бромоспіро[циклогексан-1,2'-інден]-1',4(3'H)-діон (Інтермедіат 5 Етап 1, 6,1 г, 20,8 ммол) розчиняли в ТГФ (220 мл) та охолоджували до -65 °C. Додавали натрій боргідрид (0,354 г, 9,36 ммол) та охолоджувальну баню видаляли. Суміші дозволяли досягати 0 °C (приблизно 30 хвил.). Додавали воду (10 мл), та найбільшу кількість органічного розчинника видаляли випаровуванням. Залишок розподіляли між EtOAc (100 мл) та водн. розчином NaCl (50 мл). Органічну фазу сушили (MgSO4) та випаровували, що дало продукт, який комбінували з додатковим продуктом, отриманим подібним шляхом, виходячи з 14,6 г 6'бромоспіро[циклогексан-1,2'-інден]-1',4(3'H)-діону. Очищення робили флеш-хроматографією (120 г діоксиду силіцію, градієнт елюювання: CH2Cl2 − CH2Cl2/MeOH (90:10)), що дало 13,6 г (66 % вихід) заголовної сполуки. Отриманий матеріал складався з 80:20 суміші ізомеру 1 та ізомеру 2. Зразки ізомерів для аналізу відокремлювали флеш-хроматографією (гептан/EtOAc градієнт), що дало: Ізомер 1: (1r, 4r)-6'-Бромо-4-гідроксиспіро[циклогексан-1,2'-інден]-1'(3'H)-он: O Br OH 28

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Spiroderivatives of aminoimidazoles and use thereof as bace inhibitors

Автори англійською

Csjernyik, Gabor, Karlstrom, Sofia, Kers, Annika, Kolmodin, Karin, Nylof, Martin, Ohberh, Liselotte, Rakos, Laszlo, Sandberg, Lars, Sehgelmeble, Fernando, Soderman, Peter, Swahn, Britt-Marie, von Begr, Stefan

Назва патенту російською

Спиропроизводные аминоимидазолов и их применение в качестве bace-ингибиторов

Автори російською

Черник Габор, Карлстрем София, Керс Анника, Колмодин Карин, Нилеф Мартин, Ойберг Лизелотте, Ракос Лацло, Сандберг Ларс, Сегельмебле Фернандо, Седермэн Петер, Свэн Бритт-Мари, вон Берг Стефан

МПК / Мітки

МПК: C07D 491/107, C07D 235/02, C07D 403/12, A61K 31/4188, A61K 31/4439, C07D 491/20, C07D 401/12, A61P 25/28, C07D 401/04, A61K 31/506, C07D 405/12, A61K 31/4184

Мітки: спіропохідні, bace-інгібіторів, застосування, аміноімідазолів

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/166-109918-spiropokhidni-aminoimidazoliv-ta-kh-zastosuvannya-yak-bace-ingibitoriv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спіропохідні аміноімідазолів та їх застосування як bace-інгібіторів</a>

Подібні патенти