Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування

Реферат: У великій різноманітності варіантів здійснення даний винахід пропонує деякі похідні імінотіадіазиндіоксиду, включаючи сполуки Формули (І), і включає його стереоізомери, і 1 2 фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, вказаних стереоізомерів, де кожний з R , R , 3 4 5 9 R , R , R , R , циклу А, циклу В, m, n, p, -L1-, L2- і L3- вибрані незалежно і є такими, як визначені в даному описі. Несподівано було встановлено, що нові похідні імінотіадіазиндіоксиду за даним винаходом виявляють властивості, які, як передбачають, роблять їх застосовними як інгібітори ВАСЕ і/або для лікування і профілактики різних патологій, пов'язаних з продукуванням -амілоїду (А). Розкриваються також фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька таких сполук (поодинці і в комбінації з одним або декількома іншими активними засобами), способи їх одержання і застосування для лікування патологій, пов'язаних з -амілоїдним (А) білком, включаючи хворобу Альцгеймера. UA 108363 C2 (12) UA 108363 C2 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Опис Споріднені заявки Дана заявка вимагає пріоритет на основі попередньої заявки на патент США № 61/249685, поданої 08 жовтня 2009 г, включеної в даний опис за допомогою посилання. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід пропонує певні похідні імінотіадіазиндіоксиду і композиції, які містять ці похідні. Несподівано було виявлено, що нові похідні імінотіадіазиндіоксиду за даним винаходом виявляють властивості, які, як вважають, роблять їх корисними для застосування як інгібіторів BACE і/або лікування і профілактики різних патологій, пов'язаних з продукуванням β-амілоїду (Аβ). Рівень техніки Бета-амілоїдний пептид (Аβ) є основною складовою β-амілоїдних фібрил і бляшок, які, як вважають, задіяні в збільшенні числа патологій, що розвиваються. Приклади таких патологій включають, але не обмежуючись ними, хворобу Альцгеймера, синдром Дауна, хворобу Паркінсона, втрату пам'яті (включаючи втрату пам'яті, пов'язану з хворобою Альцгеймера і хворобою Паркінсона), симптоми дефіциту уваги (включаючи симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера (AD), хворобою Паркінсона і синдромом Дауна), деменцію (включаючи пресенільну деменцію, сенільну [старечу] деменцію, деменцію, пов'язану з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і синдромом Дауна), прогресуючий супрануклеарний параліч, кортикобазальну дегенерацію, нейродегенерацію, порушення нюху (включаючи порушення нюху, пов'язане з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і синдромом Дауна), β-амілоїдну ангіопатію (включаючи амілоїдну церебральну ангіопатію), спадковий внутрішньомозковий крововилив, помірний когнітивний розлад (MCI), глаукому, амілоїдоз, діабет II типу, гемодіаліз (β2-мікроглобуліни і ускладнення, виникаючі в зв'язку з ними), нейродегенеративні захворювання, такі як свербець, бичачий губчастий енцефаліт, хвороба Крейтцфельда-Якоба, черепно-мозкова травма і т. п. Аβ пептиди являють собою короткі пептиди, які утворюються в результаті протеолітичного розпаду трансмембранного білка, званого білком-попередником амілоїду (APP). Аβ пептиди утворюються в результаті розщеплення APP під дією ферменту β-секретази в положенні поблизу N-кінця Аβ і під дією гамма-секретази в положенні поблизу С-кінця Аβ (APP також розщеплюється під дією β-секретази, що приводить до утворення секретованого, неамілоїдогенного фрагмента, відомого як розчинний APPα). Вважають, що фермент (BACE-1), що розщеплює APP в положенні бета, є головною аспартилпротеазою, відповідальною за продукування Аβ в результаті вияву β-секретазної активності. Інгібування BACE-1, як було встановлено, пригнічує продукування Аβ. Встановлено, що на сьогоднішній день хворобою Альцгеймера уражено більше 20 мільйонів людей у всьому світі, і вважається, що ця хвороба є найбільш поширеною причиною деменції. AD являє собою хворобу, яка характеризується дегенерацією і втратою нейронів і, крім того, утворенням старечих бляшок [друзів] і нейрофібрилярних клубків. На даний час, лікування хвороби Альцгеймера, в основному, обмежене лікуванням її симптомів, а не її першопричин. Полегшуючі симптом засоби, випробувані для цієї мети, включають, наприклад, антагоністи рецептора, N-метил-D-аспартату, такі як мемантин (Namenda®, Forrest Pharmaceuticals, Inc.), інгібітори холінестерази, такі як донепезил (Aricept®, Pfizer), ривастигмін (Exelon®, Novartis), галантамін (Razadyne Reminyl®) і такрин (Cognex®). При AD, Аβ пептиди, утворені в результаті вияву β-секретазної і гамма-секретазної активності, можуть утворювати третинні структури, які агрегують з утворенням амілоїднихфібрил. Крім того, було показано, що Аβ пептиди утворюють Аβ олігомери (іноді звані "Аβ агрегати" або "Абета олігомери"). Аβ олігомери являють собою невеликі мультимерні структури, що складаються з від 2 до 12 Аβ пептидів, які, за своєю структурою, відрізняються від Аβ фібрил. Амілоїдні фібрили можуть відкладатися на поверхні нейронів, злипаючись в щільні утворення, відомі як сенільні бляшки, невритичні бляшки, або дифундувати в бляшки в областях головного мозку, відповідальних за функцію пам'яті і пізнання. Аβ олігомери виявляють цитотоксичність при ін'єкції в головний мозок щурів або в клітинну культуру. Це утворення і відкладення Аβ бляшок і/або утворення Аβ олігомерів, і, як результат, загибель нейронів і когнітивний розлад, належать до відмітних ознак патофізіології AD. Інші відмітні ознаки патофізіології AD включають внутрішньоклітинні нейрофібрилярні клубки, що складаються з аномально фосфорилованого тау-білка, і нейрозапалення. Існують дані, які дозволяють стверджувати, що Аβ, Аβ фібрили, агрегати, олігомери і/або бляшки грають причинну роль в патофізіології AD (Ohno et al., Neurobiology of Disease, № 26 (2007), 134-145). Відомо, що мутації в генах APP і пресенілінах 1/2 (PS 1/2), що викликають 1 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розвиток сімейної AD і збільшення продукування 42-амінокислотної форми Аβ, розглядають як основну причину виникнення AD. Аβ, як було показано, виявляє нейротоксичність в клітинній культурі і in vivo. Наприклад, при ін'єкції в головний мозок приматів, що досягли старезного віку, фібрилярні Аβ викликають загибель нейронів навколо місця ін'єкції. Були опубліковані і інші прямі і непрямі дані, які вказують на роль Аβ в етіології хвороби Альцгеймера. BACE-1 стала загальноприйнятою терапевтичною мішенню для лікування хвороби Альцгеймера. Наприклад, McConlogue et al., J. Bio. Chem., Vol. 282, № 36 (Sept, 2007), показали, що часткове зниження активності ферменту BACE-1 і супутнє цьому зниження рівнів Аβ веде до драматичного інгібування Аβ-стимульованої AD-подібної патології, роблячи β-секретазу мішенню для терапевтичного впливу при AD. Ohno et al. Neurobiology of Disease, № 26 (2007), 134-145, повідомляють, що делеція генів BACE-1 у мишей лінії 5XFAD пригнічує генерацію Аβ, блокує відкладення амілоїду, запобігає втраті нейронів, що знаходяться в корі головного мозку і перехідній області між парагіпокампальною звивиною і амоновим рогом гіпокампа (області головного мозку, в яких у мишей лінії 5XFAD найбільш сильно виявляються ознаки амілоїдозу), і позбавляє від порушення пам'яті у мишей 5XFAD. Група авторів також повідомляє, що Аβ пептиди, зрештою, відповідальні за загибель нейронів при AD і приходить до висновку, що інгібування BACE-1 виявилося дієвим підходом до лікування AD. Roberds et al., Human Mol. Genetics, 2001, Vol. 10, № 12, 1317-1324, показали, що інгібування або втрата β-секретазної активності не приводить до продукування глибоких фенотипічних дефектів, викликаючи при цьому супутнє зниження утворення Аβ. Luo et al., Nature Neuroscience, Vol, 4, № 3, March 2001, повідомляють, що миші з дефіцитом в BACE-1 мають звичайний фенотип і скасовану генерацію β-амілоїду. BACE-1 була ідентифікована або виявилася залученою як терапевтична мішень в розвиток цілого ряду інших іншого типу патологій, в яких Аβ або Аβ фрагменти, як було встановлено, грають причинну роль. Один такий приклад - лікування симптомів AD-типу у пацієнтів з синдромом Дауна. Ген, що кодує APP, знаходиться на 21-й хромосомі, і ця хромосома 21 виявлена у вигляді додаткової копії при синдромі Дауна. У пацієнтів, страждаючих синдромом Дауна, є тенденція до розвитку AD в ранньому віці, а практично у всіх пацієнтів з синдромом Дауна старше 40 років виявляється Альцгеймероподібна патологія. Передбачається, що це зумовлено наявністю додаткової копії гена APP, яка виявляється у цих пацієнтів, що приводить до надекспресії APP і, отже, до збільшення рівнів Аβ, що, в свою чергу, і пояснює поширеність AD в цій групі пацієнтів. Крім того, пацієнти, страждаючі синдромом Дауна, які мають дуплікацію невеликої ділянки хромосоми 21, яка не містить гена APP, не схильні до розвитку AD-патології. Таким чином, вважають, що інгібітори BACE-1 можуть бути використані для зниження вияву симптомів патології типу Альцгеймера у пацієнтів, страждаючих на синдром Дауна. Інший приклад - лікування глаукоми (Guo et al., PNAS, Vol. 104, № 33, August 14, 2007). Глаукома являє собою захворювання сітківки ока і є основною причиною необоротної сліпоти, поширеної у всьому світі. Guo et al. повідомляють, що Аβ співлокалізується з вже загиблими (апоптичними) гангліозними клітинами сітківки (RGC) в експериментальній глаукомі і індукує суттєву втрату RGC клітин in vivo дозо- і часозалежним способом. У цій же публікації автори повідомляють, що таргетування різних компонентів утворення і шляху агрегації Аβ, включаючи інгібування β-секретази, як такої, і разом з іншими методами лікування, може ефективно знизити загибель глаукоматозних RGC in vivo. Таким чином, зниження продукування Аβ шляхом інгібування BACE-1 може бути використане, як таке, або в комбінації з іншими підходами, для лікування глаукоми. Інший приклад - лікування порушення нюху. Getchell et al., Neurobiology of Aging, 24 (2003), 663-673, спостерігали, що в нюховому епітелії, нейроепітелії, який простягається вздовж задньодорсальної області носової порожнини, виявляється множина таких же патологічних змін, які виявляються в головному мозку пацієнтів, страждаючих AD, включаючи відкладення Аβ, присутність гіперфосфорилованого тау-білка і дистрофічні нейрити, нарівні з іншими змінами. Іншу інформацію, що стосується вищесказаного, можна знайти в Bacon A.W. et al., Ann NY Acad Sci 2002; 855:723-31; Crino P.B., Martin J.A., Hill W.D. et al., Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995; 104:655-61; Davies D.C. et al., Neurobiol Aging, 1993; 14:353-7; Devanand D.P. et al., Am J Psychiatr, 2000; 157:1399-405; і Doty R.L. et al., Brain Res Bull, 1987; 18:597-600. Розумно передбачити, що спрямованість на пригнічення вищезгаданих патологічних змін шляхом зниження Аβ за допомогою інгібування BACE-1 може сприяти відновленню нюхової чутливості у пацієнтів, страждаючих AD. Для сполук, які являють собою інгібітори BACE-2, іншим прикладом є лікування діабету II типу, включаючи діабет, пов'язаний з амілоїдогенезом. BACE-2 експресується в підшлунковій залозі. Імунореактивність BACE-2 виявляється в секреторних гранулах бета-клітин, що спільно 2 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 зберігаються з інсуліном і IAPP, але була відсутня в інших типах ендокринних і екзокринних клітин. Stoffel et al., WО 2010/063718, розкривають використання інгібіторів BACE-2 для лікування хвороб обміну речовин, таких як діабет II типу. Присутність BACE-2 в секреторних гранулах бета-клітин дозволяє передбачити, що цей фермент може грати роль в розвитку асоційованого з діабетом амілоїдогенезу (Finzi G. Franzi et al., Ultrastruct Pathol 2008 NovDec;32(6):246-51.) Інші іншого типу патології, які характеризуються утворенням і відкладенням Аβ або його фрагментів і/або присутністю амілоїдних фібрил, олігомерів і/або бляшок, включають нейродегенеративні захворювання, такі як свербець, бичачий губчастий енцефаліт, черепномозкова травма (TBI), хвороба Крейтцфельда-Якоба і т. п., діабет II типу (який характеризується локалізованим накопиченням цитотоксичних амілоїдних фібрил в продукуючих інсулін клітинах підшлункової залози) і амілоїдна ангіопатія. Стосовно цього можна послатися на патентну літературу. Наприклад, Kong et al., US 2008/0015I80, розкривають способи і композиції для лікування амілоїдогенезу засобами, які інгібують утворення Аβ пептиду. Як інший приклад, Loane і ін. повідомляють про таргетування секретаз білка-попередника амілоїду як терапевтичних мішеней у випадку черепно-мозкової травми. (Loane et al., "Amyloid precursor protein secretases as therapeutic targets for traumatic brain injury", Nature Medicine, Advance Online Publication, published online March 15, 2009.) Нижче в даному контексті обговорюються і інші іншого типу патології, що характеризуються аномальним утворенням і відкладенням Аβ або його фрагментів і/або присутністю амілоїдних фібрил, і/або для яких інгібітор(и) BACE-1, як передбачають, мають терапевтичне значення. Терапевтичний потенціал інгібування відкладення Аβ мотивував групи дослідників до поглибленого вивчення BACE-1 і дослідження інгібіторів BACE-1 і інгібіторів інших ферментівсекретаз. Прикладів з патентної літератури, що стосуються цієї проблеми, стає все більше і більше, і вони включають WО 2006009653, WО 2007005404, WО 2007005366, WО 2007038271, WО 2007016012, US 2005/0282826, US 2007072925, WО 2007149033, WО 2007145568, WО 2007145569, WО 2007145570, WО 2007145571, WО 2007114771, US 20070299087, WО 2005/016876, WО 2005/014540, WО 2005/058311, WО 2006/065277, WО 2006/014762, WО 2006/014944, WО 2006/138195, WО 2006/138264, WО 2006/138192, WО 2006/138217, WО 2007/050721, WО 2007/053506, WО 2007/146225, WО 2006/138230, WО 2006/138265, WО 2006/138266, WО 2007/053506, WО 2007/146225, WО 2008/073365, WО 2008/073370, WО 2008/103351, US 2009/041201, US 2009/041202 і WО 2010/047372. Суть винаходу Даний винахід пропонує деякі похідні імінотіадіазиндіоксиду, які, в сукупності або по окремості, називають в даному контексті "сполукою(ами) за даним винаходом", представлені в даному описі нижче. Несподівано було встановлено, що нові похідні імінотіадіазиндіоксиду за даним винаходом виявляють властивості, які, як вважають, роблять їх корисними для застосування як інгібіторів BACE і/або для лікування і профілактики різних патологій, описаних в даному винаході. У кожному з різних варіантів сполук за даним винаходом, описаних в даному контексті, кожна змінна, включаючи сполуки Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2) і їх різні варіанти, вибрана незалежно від інших, якщо не обумовлено інакше. У кожному з різних варіантів сполук за даним винаходом, описаних в даному контексті, включаючи сполуки Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2) і їх різні варіанти і сполуки прикладів, вказані формули і приклади, як передбачають, охоплюють всі форми сполук, такі як, наприклад, будь-які сольвати, гідрати, стереоізомери, і таутомери вказаних сполук і будь-яких їх фармацевтично прийнятних солей. У одному варіанті, сполуки за даним винаходом мають структурну формулу (I) 3 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 і включають їх таутомери, сольвати, проліки і складні ефіри, і фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, таутомерів, сольватів, проліків і складних ефірів, де: -L1- являє собою зв'язок або двовалентну частину, вибрану з групи, що складається з алкілу-, -галогеналкілу-, -гетероалкілу-, -алкенілу - і -алкінілу-; -L2- являє собою зв'язок або двовалентну частину, вибрану з групи, що складається з алкілу-, -галогеналкілу-, -гетероалкілу-, -алкенілу - і -алкінілу-; кожний -L3- незалежно являє собою зв'язок або двовалентну частину, незалежно вибрану з 7 групи, що складається з -алкілу-, -галогеналкілу-, -гетероалкілу-, -алкенілу-, -алкінілу-, -N(R )-, 7 7 NHC(О)-, -C(О)NH-, -NHS(О)2-, -S(О)2NH-, -O-алкілу-, -алкіл-O-, -N(R )-алкілу-, -алкіл-N(R )-, галогеналкіл-NH- і -NH-галогеналкілу-; m, n і р являють собою, кожний, незалежно вибрані цілі числа, де: m дорівнює 0 або вище; n дорівнює 0 або вище; і р дорівнює 0 або вище, де максимальне значення суми m і n дорівнює максимальному числу доступних заміщуваних атомів водню на циклі А, і де максимальне значення р дорівнює максимальному числу доступних заміщуваних атомів водню на циклі В; 1 R вибраний з групи, що складається з: Н, алкілу, галогеналкілу, гетероалкілу, гетерогалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу-, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу-, арилу, арилалкілу-, гетероарилу і гетероарилалкілу-, де кожний з вказаного алкілу, галогеналкілу, гетероалкілу, гетерогалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу-, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу-, арилу, арилалкілу-, гетероарилу 1 і гетероарилалкілу- R є незаміщеним або заміщеним однією або декількома незалежно 10 вибраними групами R ; 2 R вибраний з групи, що складається з Н, галогену, алкілу, галогеналкілу і гетероалкілу, 2 де кожний з вказаного алкілу і вказаного галогеналкілу R є незаміщеним або заміщеним 10 однією або декількома незалежно вибраними групами R ; 3 R вибраний з групи, що складається з Н, галогену, алкілу, галогеналкілу і гетероалкілу, 2 де кожний з вказаного алкілу і вказаного галогеналкілу R є незаміщеним або заміщеним 10 однією або декількома незалежно вибраними групами R ; 4 R вибраний з групи, що складається з алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклоалкілу і гетероциклоалкенілу, де кожний з вказаного алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, циклоалкенілу, 4 гетероциклоалкілу і гетероциклоалкенілу R є незаміщеним або заміщеним однією або 10 декількома незалежно вибраними групами R ; цикл А вибраний з групи, що складається з моноциклічної арильної, моноциклічної гетероарильної, моноциклічної циклоалкільної, моноциклічної циклоалкенільної, моноциклічної гетероциклоалкільної, моноциклічної гетероциклоалкенільної і поліциклічної групи; кожний цикл В (якщо присутній) незалежно вибраний з групи, що складається з моноциклічної арильної, моноциклічної гетероарильної, моноциклічної циклоалкільної, моноциклічної циклоалкенільної, моноциклічної гетероциклоалкільної, моноциклічної гетероциклоалкенільної і поліциклічної групи; 5 кожний R (якщо присутній) незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -CN, 6 7 7 7 8 8 7 8 7 SF5, -OSF5, -NО2, -Si(R )3, -P(О)(ОR )2, -P(О)(ОR )(R ), -N(R )2, -NR C(О)R , -NR S(О)2R , 8 8 8 7 7 7 8 7 7 8 NR C(О)N(R )2, -NR C(О)ОR , -C(О)R , -C(О)2R , -C(О)N(R )2, -S(О)R , -S(О)2R , -S(О)2N(R )2, 7 7 OR , -SR , алкілу, галогеналкілу, галогеналкокси, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, 4 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де кожний вищезгаданий алкіл, галогеналкіл, галогеналкокси, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, 5 циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил R (якщо присутній) є необов'язково незалежно незаміщеним або додатково заміщеним однією або декількома незалежно вибраними групами, вибраними з групи, що складається з нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, 8 7 8 нижчого гетероалкілу, галогену, -CN, -SF5, -OSF5, -NО2, -N(R )2, -OR , -C(О)N(R )2 і циклоалкілу; 6 кожний R (якщо присутній) незалежно вибраний з групи, що складається з алкілу, арилу, арилалкілу-, галогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу-, гетероарилу і гетероарилалкілу-; 7 кожний R (якщо присутній) незалежно вибраний з групи, що складається з Н, алкілу, алкенілу, гетероалкілу, галогеналкілу, арилу, арилалкілу-, гетероарилу, гетероарилалкілу-, циклоалкілу, циклоалкілалкілу-, гетероциклоалкілу і гетероциклоалкілалкілу-; 8 кожний R (якщо присутній) незалежно вибраний з групи, що складається з Н, алкілу, алкенілу, гетероалкілу, галогеналкілу, галогеналкенілу, арилу, арилалкілу-, гетероарилу, гетероарилалкілу-, циклоалкілу, циклоалкілалкілу-, гетероциклоалкілу і гетероциклоалкілалкілу-; 9 кожний R (якщо присутній) незалежно вибраний з групи, що складається з: галогену, -CN, 6 7 7 7 8 8 7 8 7 SF5, -OSF5, -NО2, -Si(R )3, -P(О)(ОR )2, -P(О)(ОR )(R ), -N(R )2, -NR C(О)R , -NR S(О)2R , 8 8 8 7 7 7 8 7 7 8 NR C(О)N(R )2, -NR C(О)ОR , -C(О)R , -C(О)2R , -C(О)N(R )2, -S(О)R , -S(О)2R , -S(О)2N(R )2, 7 7 OR , -SR , алкілу, галогеналкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, арилалкілу-, циклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу- і гетероциклоалкілу; 10 кожний R (якщо присутній) незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -CN, 6 7 7 7 8 8 7 8 7 8 8 NО2, -Si(R )3, -P(О)(ОR )2, -P(О)(ОR )(R ), -N(R )2, -NR C(О)R , -NR S(О2)R , -NR C(О)N(R )2, 8 7 7 7 8 7 7 8 7 7 NR C(О)ОR , -C(О)R , -C(О)2R , -C(О)N(R )2, -S(О)R , -S(О)2R , -S(О)2N(R )2, -OR , -SR , алкілу, галогеналкілу, галогеналкокси, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу і циклоалкілу, де кожний вищезгаданий алкіл, галогеналкіл, галогеналкокси, гетероалкіл, алкеніл, алкініл і 10 циклоалкіл R (якщо присутній) є необов'язково незалежно незаміщеним або додатково заміщеним однією або декількома незалежно вибраними групами, вибраними з групи, що складається з нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, нижчого гетероалкілу, 8 7 8 галогену, -CN, -NО2, -N(R )2, -OR і -C(О)N(R )2. У інших варіантах, даний винахід пропонує композиції, включаючи фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька сполук за даним винаходом (наприклад, одну сполуку за даним винаходом), або їх таутомери, або фармацевтично прийнятні солі або сольвати вказаних сполук і/або вказаних таутомерів, необов'язково разом з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, необов'язково в прийнятному (наприклад, фармацевтично прийнятному) носії або розріджувачі. У інших варіантах, даний винахід пропонує різні способи лікування, профілактики, зниження інтенсивності симптомів і/або уповільнення виникнення β-амілоїдної патології (Аβ патологія) і/або її симптому або симптомів, які включають введення композиції, що містить ефективну кількість однієї або декількох сполук за даним винаходом, або їх таутомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук і/або вказаних таутомерів, пацієнту, потребуючому цього лікування. Такі способи необов'язково додатково включають введення ефективної кількості одного або декількох додаткових терапевтичних засобів, придатних для лікування пацієнта, що підлягає лікуванню. Ці і інші варіанти здійснення даного винаходу, які детально описані нижче або стають очевидними для фахівців середнього рівня компетентності в даній галузі при розгляді нижченаведеного опису, входять в обсяг даного винаходу. Докладний опис винаходу У одному варіанті, сполуки за даним винаходом мають структурну формулу (I), описану вище. У одному варіанті, сполуки за даним винаходом мають структурну формулу (IA) 50 5 UA 108363 C2 5 10 і включають їх таутомери і проліки, і фармацевтично прийнятні солі і сольвати вказаних 1 2 3 4 5 9 сполук, таутомерів і проліків, де R , L1, L2, L3, R , R , R , R , R , цикл А, цикл В, m, n і р такі, як визначені в Формулі (I). У одному варіанті, сполуки за даним винаходом мають структурну формулу (IA-1) і включають їх таутомери і проліки, і фармацевтично прийнятні солі і сольвати вказаних 1 2 3 4 5 9 сполук, таутомерів і проліків, де R , L1, L2, L3, R , R , R , R , R , цикл А, цикл В, m, n і р, кожний, такі, як визначені в Формулі (I). У одному варіанті, сполуки за даним винаходом мають структурну формулу (IA-2) 15 20 25 30 35 і включають їх таутомери і проліки, і фармацевтично прийнятні солі і сольвати вищезгаданих 1 2 3 4 5 9 сполук, таутомерів і проліків, де R , L1, L2, L3, R , R , R , R , R , цикл А, цикл В, m, n і р, кожний, такі, як визначені в Формулі (I). 1 У одному варіанті, в кожній з формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): R вибраний з групи, що складається з Н, нижчого алкілу і циклопропілу. 1 У одному варіанті, в кожній з формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): R вибраний з групи, що складається з Н і метилу. 1 У одному варіанті, в кожній з формул (I), (IA), (IA-I) і (IA-2): R являє собою Н. 1 У одному варіанті, в кожній з формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): R являє собою метил. 2 У одному варіанті, в кожній з формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): R являє собою Н. 1 У одному варіанті, в кожній з формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): R вибраний з групи, що складається з Н, нижчого алкілу і циклопропілу; 2 R являє собою Н. 3 2 У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): R являє собою Н і R являє собою Н. 3 У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): R вибраний з групи, що складається з Н, алкілу, галогеналкілу і гетероалкілу. 3 У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): R вибраний з групи, що складається з Н, нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу і нижчого алкілового ефіру. 3 У одному варіанті, в кожній з формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): R вибраний з групи, що 2 складається з Н, алкілу, галогеналкілу і гетероалкілу; і R являє собою Н. 6 UA 108363 C2 3 5 10 15 У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): R вибраний з групи, що 2 складається з Н, нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу і нижчого алкілового ефіру; і R являє собою Н. 4 У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): -L2- являє собою зв'язок і R являє собою нижчий алкіл. 4 У одному варіанті, в кожній з формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): -L2- являє собою зв'язок і R являє собою метил. 1 2 У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1) і (IA-2): R являє собою нижчий алкіл, R 4 являє собою Н, -L2- являє собою зв'язок і R являє собою алкіл. У одному варіанті, сполуки за даним винаходом мають структурну формулу (II) і включають їх таутомери і проліки, і фармацевтично прийнятні солі і сольвати вказаних 3 5 9 сполук, таутомерів і проліків, де R , L1, L2, цикл А, цикл В, R , R , m, n і р, кожний, такі, як визначені в Формулі (I). У одному варіанті, сполуки за даним винаходом мають структурну формулу (IIA) 20 і включають їх таутомери і проліки, і фармацевтично прийнятні солі і сольвати вищезгаданих 3 5 9 сполук, таутомерів і проліків, де R , L1, L3, цикл А, цикл В, R , R , m, n і р, кожний, такі, як визначені в Формулі (I). У одному варіанті, сполуки за даним винаходом мають структурну формулу (IIA-1) 25 7 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 і включають їх таутомери і проліки, і фармацевтично прийнятні солі і сольвати вищезгаданих 3 5 9 сполук, таутомерів і проліків, де R , L1, L3, цикл А, цикл В, R , R , m, n і р, кожний, такі, як визначені в Формулі (I), У одному варіанті, сполуки за даним винаходом мають структурну формулу (IIA-2) і включають їх таутомери і проліки, і фармацевтично прийнятні солі і сольвати вищезгаданих 3 5 9 сполук, таутомерів і проліків, де R , L1, L3, цикл А, цикл В, R , R , m, n і р, кожний, такі, як визначені в Формулі (I). 3 У одному варіанті, в кожній з формул (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): R вибраний з групи, що складається з Н, алкілу, галогеналкілу і гетероалкілу. 3 У одному варіанті, в кожній з формул (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): R вибраний з групи, що складається з Н, нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу і нижчого алкілового ефіру. 3 У одному варіанті, в кожній з Формул (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): R являє собою Н. У одному варіанті, в кожній з формул (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): -L1- являє собою зв'язок або двовалентну частину, вибрану з групи, що складається з алкілу-, -галогеналкілу-, -гетероалкілу- і -алкенілу-. У одному варіанті, в кожній з Формул (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): -L1- являє собою двовалентну частину, вибрану з групи, що складається з -алкілу-, галогеналкілу-, -гетероалкілу- і -алкенілу-; -L1- являє собою двовалентну частину, вибрану з групи, що складається з -алкілу- і галогеналкілу-. У одному варіанті, в кожній з Формул (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): -L1- являє собою зв'язок або двовалентну нижчу алкільну частину. У одному варіанті, в кожній з Формул (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): -L1- являє собою зв'язок, -CH2- або -CH2CH2-. У одному варіанті, в кожній з Формул (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): -L1- являє собою зв'язок. У одному варіанті, в кожній з формул (II), (IIA), (IIA-1)і (IIA-2): -L1- являє собою двовалентну нижчу алкільну частину. У одному варіанті, в кожній з Формул (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): -L1- являє собою -CH2-. У одному варіанті, в кожній з Формул (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): -L1- являє собою -CH2CH2-. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 0 і m дорівнює 1 або вище. У одному варіанті, в кожній з формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1 або вище, р дорівнює 0 або вище, і m дорівнює 0. У одному варіанті, в кожній з формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1, р дорівнює 0 або вище, і m дорівнює 0 або вище. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1, р дорівнює 0 або вище, і m дорівнює 0, 1, 2 або 3. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1, р дорівнює 0 або вище, і m дорівнює 0, 1 або 2. У одному варіанті, в кожній з формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1, р дорівнює 0 або вище, і m дорівнює 0 або 1. 8 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1, р дорівнює 0 або вище, і m дорівнює 1. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1, р дорівнює 0 або вище, і m дорівнює 2. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1, р дорівнює 0 або вище, і m дорівнює 3. У одному варіанті, в кожній з формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): -L1- являє собою зв'язок або -CH2-. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): цикл А вибраний з групи, що складається з фенілу, піридилу, піразинілу, фуранілу, тієнілу, піримідинілу, піридазинілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, піразолілу, хіназолінілу, бензофуранілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензотієнілу, нафтилу, хінолілу, ізохінолілу, індазолілу, індолілу і тієнопіразолілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): цикл А вибраний з групи, що складається з фенілу, піридилу, тієнілу, тіазолілу, нафтилу, ізохінолінілу, бензотієнілу, бензімідазолілу, індазолілу, індолілу і тієнопіразолілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): кожний -L3- незалежно являє собою зв'язок або двовалентну частину, вибрану з групи, що складається з -NHC(O), -C(О)NH-, -NHS(О)2-, -S(О)2NH-, -О-CH2-, -CH2-О-, -NHCH2-, -CH2NH- і CH(CF3)NH-. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): кожний -L3- незалежно являє собою зв'язок або двовалентну частину, вибрану з -NHC(О)- і C(О)NH-. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1 і -L3- являє собою зв'язок або двовалентну частину, вибрану з групи, що складається з -NHC(О)- і -C(О)NH-. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1 і -L3- являє собою зв'язок. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1 і -L3- являє собою двовалентну частину, вибрану з групи, що складається з NHC(О)- і -C(О)NH-. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1 і -L3- являє собою -C(О)NH-. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1 і -L3- являє собою -NHC(О)-. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1 або вище; р дорівнює 0 або вище; і кожний цикл В незалежно вибраний з групи, що складається з фенілу, піридилу, піримідинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піразинілу, тієнілу, піразолілу, фуранілу, тіазолілу, піридазинілу, ізотіазолілу, ізоксазолілу, індолілу, піролопіридинілу і піролопіримідинілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 1 або вище; р дорівнює 0 або вище; і кожний цикл В незалежно вибраний з групи, що складається з фенілу, піридилу, піримідинілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, індолілу, піролопіридилу і піролопіримідинілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): 5 m дорівнює 1 або вище і кожна група R незалежно вибрана з групи, що складається з 8 8 7 8 7 8 8 8 7 галогену, -CN, -SF5, -OSF5, -N(R )2, -NR C(О)R , -NR S(О)2R , -NR C(О)N(R )2, -NR C(О)OR , 7 7 8 7 7 8 7 7 C(О)R , -C(О)2R , -C(О)N(R )2, -S(О)R , -S(О)2R , -S(О)2N(R )2, -OR , -SR , нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого алкінілу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): 5 m дорівнює 1 або вище і кожна група R незалежно вибрана з групи, що складається з 8 7 7 галогену, -CN, -SF5, -N(R )2, -OR , -SR , нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого алкінілу і циклоалкілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): 9 UA 108363 C2 5 5 10 15 20 m дорівнює 1 або вище і кожна група R незалежно вибрана з групи, що складається з 8 7 7 галогену, -CN, -SF5, -N(R )2, -OR , -SR , нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого алкінілу і циклопропілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): 9 m дорівнює 0 або вище, n дорівнює 1 або вище, р дорівнює 1 або вище, і кожна група R 8 8 7 незалежно вибрана з групи, що складається з галогену, -CN, -SF5, -OSF5, -N(R )2, -NR C(О)R , 8 7 8 8 8 7 7 7 8 7 7 NR S(О)2R , -NR C(О)N(R )2, -NR C(О)ОR , -C(О)R , -C(О)2R , -C(О)N(R )2, -S(О)R , -S(О)2R , 8 7 7 S(О)2N(R )2, -OR , -SR , нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого алкінілу, арилу, арилалкілу-, циклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу- і гетероциклоалкілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): 9 m дорівнює 0 або вище, n дорівнює 1 або вище, р дорівнює 1 або вище, і кожна група R 8 7 7 незалежно вибрана з групи, що складається з галогену, -CN, -SF5, -N(R )2, -OR , -SR , нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого алкінілу, фенілу, бензилу і циклоалкілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): 9 m дорівнює 0 або вище, n дорівнює 1 або вище, р дорівнює 1 або вище, і кожна група R 8 7 7 незалежно вибрана з групи, що складається з галогену, -CN, -SF5, -N(R )2, -OR , -SR , нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого алкінілу, фенілу, бензилу і циклопропілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2), n дорівнює 0 і частина: має форму 25 У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 0; m дорівнює 1 або вище; частина: має форму 30 35 40 ; -L1- являє собою зв'язок, -CH2- або -CH2CH2-; цикл А вибраний з групи, що складається з фенілу, піридилу, піразинілу, фуранілу, тієнілу, піримідинілу, піридазинілу, тіазолілу, оксазолілу, бензотієнілу, бензімідазолілу, індазолілу, індолілу і тієнопіразолілу; і 5 8 кожна група R незалежно вибрана з групи, що складається з галогену, -CN, -SF5, -N(R )2, 7 7 OR , -SR , нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого алкінілу і циклоалкілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): n дорівнює 0; частина: 10 UA 108363 C2 має формулу 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ; -L1- являє собою зв'язок, -CH2- або -CH2CH2-; цикл А вибраний з групи, що складається з фенілу, піридилу, піразинілу, фуранілу, тієнілу, піримідинілу, піридазинілу, тіазолілу, оксазолілу, бензотієнілу, бензімідазолілу, індазолілу, індолілу і тієнопіразолілу; m дорівнює 0 або вище; і 5 кожна група R (якщо присутня) незалежно вибрана з групи, що складається з галогену, -CN, 8 7 7 -SF5, -N(R )2, -OR , -SR , нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого алкінілу і циклопропілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): цикл А вибраний з групи, що складається з фенілу, піридилу, піразинілу, фуранілу, тієнілу, піримідинілу, піридазинілу, тіазолілу, оксазолілу, бензотієнілу, бензімідазолілу, індазолілу, індолілу і тієнопіразолілу; m дорівнює 0 або вище; 5 кожна група R (якщо присутня) незалежно вибрана з групи, що складається з галогену, -CN, 8 7 7 -SF5, -N(R )2, -OR , -SR , нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого алкінілу і циклоалкілу; n дорівнює 1; -L3- являє собою зв'язок або двовалентну частину, вибрану з групи, що складається з NHC(О)- і -C(О)NH-; цикл В вибраний з групи, що складається з фенілу, піридилу, піразинілу, фуранілу, тієнілу, піримідинілу, піридазинілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, індолілу, піролопіридилу і піролопіримідинілу; р дорівнює 0 або вище; і 9 кожна група R (якщо присутня) незалежно вибрана з групи, що складається з галогену, -CN, 8 7 7 -SF5, -N(R )2, -OR , -SR , нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого алкінілу, фенілу, бензилу і циклоалкілу. У одному варіанті, в кожній з Формул (I), (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2): -L1- являє собою зв'язок; цикл А вибраний з групи, що складається з фенілу, піридилу, піразинілу, фуранілу, тієнілу, піримідинілу, піридазинілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, піразолілу, хіназолінілу, бензофуранілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензотієнілу, нафтилу, хінолілу, ізохінолілу, індазолілу, індолілу і тієнопіразолілу. m дорівнює 0 або вище; 5 кожна група R (якщо присутня) незалежно вибрана з групи, що складається з галогену, -CN, 8 7 7 -SF5, -N(R )2, -OR , -SR , нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого алкінілу і циклопропілу; n дорівнює 1; -L3- являє собою зв'язок або двовалентну частину, вибрану з групи, що складається з NHC(O), -C(О)NH-, -NHS(О)2-, -S(О)2NH-, -O-CH2, -CH2-О, -NHCH2-, -CH2NH- і -CH(CF3)NH-; цикл В вибраний з групи, що складається з фенілу, піридилу, піримідинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піразинілу, тієнілу, піразолілу, фуранілу, тіазолілу, піридазинілу, ізотіазолілу, індолілу, піролопіридинілу і піролопіримідинілу; р дорівнює 0 або вище; і 9 кожна група R (якщо присутня) незалежно вибрана з групи, що складається з галогену, -CN, 8 8 7 8 7 8 8 8 7 7 7 -SF5, -OSF5, -N(R )2, -NR C(О)R , -NR S(О)2R , -NR C(О)N(R )2, -NR C(О)ОR , -C(О)R , -C(О)2R , 8 7 7 8 7 7 C(О)N(R )2, -S(О)R , -S(О)2R , -S(О)2N(R )2, -OR , -SR , нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, нижчого гетероалкілу, нижчого алкінілу, арилу, арилалкілу-, циклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу- і гетероциклоалкілу. У одному такому варіанті, m і р дорівнюють, кожний, незалежно 0, 1, 2 або 3 аж до максимального числа заміщуваних атомів водню. 5 У одному такому варіанті, кожна група R (якщо присутня) незалежно вибрана з групи, яка складається з галогену. 11 UA 108363 C2 9 5 10 15 20 У одному такому варіанті, кожна група R (якщо присутня) незалежно вибрана з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу, галогензаміщеного гетероалкілу, галогену, -O-алкілу, -O-алкіл-OH, -O-дейтероалкілу, -O-гетероалкілу, -Oгетероалкіларилу, -O-галогеналкілу, гетероарилу, алкілзаміщеного гетероарилу, циклоалкілу, O-алкілциклоалкілу, -O-циклоалкілу, OH, гетероциклоалкілу, галогензаміщеного гетероарилу, CN, -S(F)5, -S-алкілу і -S(О)2алкілу. У іншому варіанті, даний винахід охоплює дейтерати сполук за даним винаходом, або їх таутомерів, або фармацевтично прийнятних солей вказаних дейтерованих сполук або таутомерів за даним винаходом. Конкретні, необмежувальні приклади дейтерованих сполук за даним винаходом описані і ілюстровані в даному контексті і включають дейтеровані сполуки d d d Формул (I ), (II ) і (III ). Фахівцям в даній галузі техніки очевидно, що, крім представлених необмежувальних прикладів, і інші наявні атоми водню можуть бути дейтеровані аналогічним способом, як описано нижче в даному контексті. Потрібно вважати, що і такі дейтеровані сполуки належать до числа сполук за даним винаходом. Одержану сполуку іменують в даному контексті "дейтерованою" сполукою за даним винаходом або, альтернативно, "дейтератом(ами)" сполук за даним винаходом. Сполуки за даним винаходом можуть бути дейтеровані способом, відомим фахівцям середньої кваліфікації в даній галузі, наприклад способом, розкритим в даному описі. Таким чином, в одному необмежувальному варіанті, дейтеровані сполуки за даним d винаходом мають структурну формулу (I ): , 25 30 35 40 45 50 де: 1 2 3 4 5 9 один або декілька атомів водню, присутніх в R , R , R , R , R (якщо присутні) і/або R (якщо присутній), або один або декілька з доступних атомів водню, присутніх на циклі А або циклі В (якщо присутній) замінені дейтерієм; і кожна із змінних, що залишилися, така, як визначена в Формулі (I) або описана в будь-якому з варіантів, представлених в даному описі, наприклад, сполук формул (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2) і їх різних варіантів, і всі ці дейтеровані сполуки також не виходять за рамки d обсягу сполук Формули (I ). d 1 Наприклад, в одному необмежувальному варіанті, в Формулі (I ), R являє собою -CD3 і 2 3 4 5 9 кожна із змінних R , R , R , R , R , -L1-, -L2-, -L3-, циклу А, циклу В, m, n і р має такі значення, як визначені в Формулі (I) або в будь-якій з (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) або (IIA-2), або різних варіантах, описаних в даному контексті. d 2 Як інший приклад, в іншому необмежувальному варіанті, в Формулі (I ), R являє собою D і 1 3 4 5 9 кожна із змінних R , R , R , R , R , -L1-, -L2-, -L3-, циклу А, циклу В, m, n і р має такі значення, як визначені в Формулі (I) або в будь-якій одній з (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) або (IIA-2), або різних варіантах, представлених в даному описі. d 3 Як інший приклад, в іншому необмежувальному варіанті, в Формулі (I ), R являє собою D і 1 2 4 5 9 кожна із змінних R , R , R , R , R , -L1-, -L2-, -L3-, циклу А, циклу В, m, n і р має такі значення, як визначені в Формулі (I) або в будь-якій одній з (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) або (IIA-2), або різних варіантах, представлених в даному описі. d 4 Як інший приклад, в іншому необмежувальному варіанті, в Формулі (I ), R являє собою 1 2 3 5 9 частково або повністю дейтерований нижчий алкіл і кожна із змінних R , R , R , R , R , -L1-, -L2-, L3-, циклу А, циклу В, m, n і р має такі значення, як визначені в Формулі (I) або в будь-якій одній з (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) або (IIA-2), або різних варіантах, представлених в даному описі. d 5 Як інший приклад, в іншому необмежувальному варіанті, в Формулі (I ), R являє собою D і 1 2 3 4 9 кожна із змінних R , R , R , R , R , -L1, -L2-, -L3-, циклу А, циклу В, m, n і р має такі значення, як 12 UA 108363 C2 5 визначені в Формулі (I) або в будь-якій одній з (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) або (IIA-2), або різних варіантах, представлених в даному описі. d 9 Як інший приклад, в іншому необмежувальному варіанті, в Формулі (I ), R являє собою D і 1 2 3 4 5 кожна із змінних R , R , R , R , R , -L1, -L2-, -L3-, циклу А, циклу В, m, n і р має такі значення, як визначені в Формулі (I) або в будь-якій одній з (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) або (IIA-2), або різних варіантах, представлених в даному описі. Як додаткова ілюстрація, в іншому необмежувальному варіанті, дейтеровані сполуки за d даним винаходом мають структурну формулу (II ): , 10 15 де: частина -CD3 являє собою дейтеровану форму частини -CH3; і кожна із змінних, що залишилися, така, як визначена в Формулі (I) або описана в будь-якому з варіантів, представлених в даному описі, наприклад, сполук формул (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2) і їх різних варіантів, і всі ці дейтеровані сполуки також не виходять за рамки d обсягу сполук Формули (II ). Як додаткова ілюстрація, в іншому необмежувальному варіанті, дейтеровані сполуки за d даним винаходом мають структурну Формулу (III ): 20 , 25 30 де: частина -D являє собою дейтеровану форму водню; і кожна із змінних, що залишилися, така, як визначена в Формулі (I) або описана в будь-якому з варіантів, представлених в даному описі, наприклад, сполук формул (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2) і їх різних варіантів, і всі ці дейтеровані сполуки також не виходять за рамки d d 3 обсягу сполук Формули (III ). У одному варіанті, в Формулі (III ), R являє собою D. Як додаткова ілюстрація, в іншому необмежувальному варіанті, дейтеровані сполуки за d даним винаходом мають структурну формулу (IV ): 13 UA 108363 C2 , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де: частина -D являє собою дейтеровану форму водню; і кожна із змінних, що залишилися, така, як визначена в Формулі (I) або описана в будь-якому з варіантів, представлених в даному описі, наприклад, сполук формул (IA), (IA-1), (IA-2), (II), (IIA), (IIA-1) і (IIA-2) і їх різних варіантів, і всі ці дейтеровані сполуки також не виходять за рамки d обсягу сполук (IV ). У іншому варіанті, даний винахід охоплює стереоізомер або рацемічну суміш сполуки за даним винаходом, або її таутомер, або фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки або вказану таутомеру. Потрібно мати на увазі, що, оскільки даний винахід охоплює всі стереоізомери і рацемічні суміші сполук за даним винаходом, то і стереоконфігурація, представлена в структурних формулах і в прикладах, також як передбачають, знаходиться в межах обсягу даного винаходу. У іншому варіанті, від 1 до 3 вуглецевих атомів сполук за даним винаходом можуть бути замінені 1-3 атомами кремнію, за умови, що всі вимоги додержання валентності задоволені. У іншому варіанті, сполуки за даним винаходом являють собою, кожна, сполуку, представлену в нижченаведених таблицях, і мають структуру, яка вказана у відповідному прикладі в нижченаведеному розділі "Приклади одержання". Даний винахід включає таутомери і стереоізомери кожної із сполук за даним винаходом, представленої нижченаведеним прикладом одержання, і фармацевтично прийнятні солі і сольвати вказаних сполук, вказаних стереоізомерів і/або вказаних таутомерів. Такі таутомери і стереоізомери кожної із сполук-прикладів, і фармацевтично прийнятні солі і сольвати вказаних сполук, вказаних стереоізомерів і/або вказаних таутомерів, кожне, являють собою додаткові варіанти (здійснення) даного винаходу. У іншому варіанті, винахід пропонує композицію, яка містить щонайменше одну сполуку за даним винаходом, або її таутомер або стереоізомер, або фармацевтично прийнятну сіль або сольват вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, і придатний носій або розріджувач. У іншому варіанті, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше одну сполуку за даним винаходом, або її таутомер або стереоізомер, або фармацевтично прийнятну сіль або сольват вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. У іншому варіанті, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше один сольват сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятну сіль або сольват вказаної сполуки або вказаного таутомеру, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. У іншому варіанті, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше одну фармацевтично прийнятну сіль сполуки за даним винаходом, або її таутомер або стереоізомер, або фармацевтично прийнятну сіль або сольват вказаної сполуки, вказаний стереоізомер або вказаний таутомер, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. У іншому варіанті, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше один таутомер сполуки за даним винаходом, або її таутомер або стереоізомер, або фармацевтично прийнятну сіль або сольват вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. У іншому варіанті, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше одну сполуку за даним винаходом, або її таутомер або стереоізомер, або фармацевтично прийнятну сіль або сольват вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або 14 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вказаного таутомеру, разом з щонайменше одним додатковим терапевтичним засобом, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Необмежувальні приклади додаткових терапевтичних засобів для використання в комбінації зі сполуками за даним винаходом включають лікарські засоби, вибрані з групи, що складається з: (a) лікарських засобів, використовуваних для лікування хвороби Альцгеймера, і/або лікарських засобів, використовуваних для лікування одного або декількох симптомів хвороби Альцгеймера, (b) лікарських засобів, використовуваних для інгібування синтезу Аβ, і (с) лікарських засобів, використовуваних для лікування нейродегенеративних захворювань. Додаткові необмежувальні приклади додаткових терапевтичних засобів для використання в комбінації зі сполуками за даним винаходом включають лікарські засоби, використовувані для лікування, профілактики, уповільнення виникнення, полегшення протікання будь-якої патології, пов'язаної з Аβ, і/або симптому патології. Необмежувальні приклади патологій, пов'язаних з Аβ, включають: хворобу Альцгеймера, синдром Дауна, хворобу Паркінсона, втрату пам'яті, втрату пам'яті, пов'язану з хворобою Альцгеймера, втрату пам'яті, пов'язану з хворобою Паркінсона, симптоми дефіциту уваги, симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і/або синдромом Дауна, деменцію, раптовий удар [інсульт], мікрогліоз і запалення головного мозку, пресенільну деменцію, сенільну [старечу] деменцію, деменцію, пов'язану з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і/або синдромом Дауна, прогресуючий супрануклеарний параліч, кортикобазальну дегенерацію, нейродегенерацію, порушення нюху, порушення нюху, пов'язане з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і/або синдромом Дауна, β-амілоїдну ангіопатію, амілоїдну церебральну ангіопатію, спадковий внутрішньомозковий крововилив, помірний когнітивний розлад (MCI), глаукому, амілоїдоз, діабет II типу, ускладнення гемодіалізу (через β 2-мікроглобуліни і ускладнення, виникаючі в зв'язку з ними у пацієнтів при гемодіалізі), свербець, бичачий губчастий енцефаліт, черепномозкову травму (TBI) і хворобу Крейтцфельда-Якоба, при яких вводять вказаному пацієнту щонайменше одну сполуку за даним винаходом, або її таутомер або ізомер, або фармацевтично прийнятну сіль або сольват вказаної сполуки або вказаного таутомеру, в кількості, ефективній для інгібування вказаної патології або патологій. У варіантах винаходу, що включають щонайменше один додатковий терапевтичний засіб, додаткові необмежувальні приклади додаткових терапевтичних засобів для використання в комбінації зі сполуками за даним винаходом включають: мускаринові антагоністи (наприклад, m1 агоністи (такі як ацетилхолін, оксотреморин, карбахол або McNa343) або m 2 антагоністи (такі як атропін, дицикловерин, толтеродин, оксибутинін, іпратропій, метоктрамін, трипітамін або галамін)); інгібітори холінестерази (наприклад, інгібітори ацетил- і/або бутирилхолінестерази, такі як донепезил (Aricept®), галантамін (Razadyne®), і ривастигімін (Exelon®)); антагоністи рецептора N-метил-D-аспартату (наприклад, Namenda® (мемантин HCl, доступний від Forrest Pharmaceuticals, Inc.)); комбінації інгібіторів холінестерази і антагоністів рецептора N-метил-Dаспартату; модулятори гамма-секретази; інгібітори гамма-секретази; нестероїдні протизапальні засоби; протизапальні засоби, які можуть знижувати нейрозапалення; антиамілоїдні антитіла (такі як бапінейземаб, Wyeth/Elan); вітамін Е; агоністи нікотинового ацетилхолінорецептора; зворотні агоністи рецептора CB1 або антагоністи рецептора CB1; антибіотики; стимулятори секреції гормону росту; антагоністи H3 гістаміну; агоністи AMPA; інгібітори PDE4; зворотні агоністи GABAa; інгібітори агрегації амілоїду; інгібітори глікогенсинтази кінази бета; промотори активності альфа-секретази; інгібітори PDE-10; інгібітори тау-кінази (наприклад, інгібітори GSK3beta, інгібітори cdk5 або інгібітори ERK); інгібітори агрегації тау-білка (наприклад, Rember®); інгібітори RAGE (наприклад, TTP 488 (PF-4494700)); вакцину проти Аβ; ліганди APP; засоби, які позитивно регулюють інсулін, засоби, що знижують холестерин, такі як інгібітори HMG-CoA редуктази (наприклад, статини, такі як аторвастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, пітавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин) і/або інгібітори абсорбції холестерину (такі як езетиміб) або комбінації інгібіторів HMG-CoA редуктази і інгібіторів абсорбції холестерину (такі як, наприклад, Віторин®); фібрати (такі як, наприклад, клофібрат, клофібрид, етофібрат і алюмінію клофібрат); комбінації фібратів і засобів, що знижують холестерин, і/або інгібіторів абсорбції холестерину; агоністи нікотинового рецептора; ніацин; комбінації ніацину і інгібіторів абсорбції холестерину і/або засобів, що знижують холестерин (наприклад, Simcor® (ніацин/симвастатин, доступний від Abbott Laboratories, Inc.)); агоністи LXR; імітатори LRP; антагоністи рецептора H3; інгібітори гістондеацетилази; інгібітори hsp90; агоністи 5-HT4 (наприклад, PRX-03140 (Epix Pharmaceuticals)); антагоністи рецептора 5-HT6; модулятори або антагоністи рецептора mGluR1; модулятори або антагоністи рецептора mGluR5; антагоністи mGluR2/3; антагоністи рецептора EP2 простагландину; інгібітори PAI-1; засоби, які можуть індукувати відтік Абета, такі як гелзолін; метал-білок атенуююча [ослаблююча] сполука 15 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, PBT2); модулятори GPR3 і антигістаміни, такі як димеболін (наприклад, Dimebon®, Pfizer). У іншому варіанті, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить ефективну кількість однієї або декількох (наприклад, однієї) сполук за даним винаходом і ефективну кількість одного або декількох інгібіторів холінестерази (наприклад, інгібіторів ацетил- і/або бутирилхолінестерази), і фармацевтично прийнятний носій. У іншому варіанті, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить ефективну кількість однієї або декількох (наприклад, однієї) сполук за даним винаходом і ефективну кількість одного або декількох мускаринових агоністів або антагоністів (наприклад, m1 агоністи або m2 антагоністи), і фармацевтично прийнятний носій. У одному варіанті, даний винахід пропонує комбінації, які містять ефективну (тобто терапевтично ефективну) кількість однієї або декількох сполук за даним винаходом в комбінації з ефективною (тобто терапевтично ефективною) кількістю однієї або декількох сполук, вибраних з групи, що складається з інгібіторів холінестерази (таких як, наприклад, (±)-2,3-дигідро-5,6диметокси-2-[[1-(фенілметил)-4-піперидиніл]метил]-1H-інден-1-ону гідрохлорид, тобто донепезилу гідрохлорид, доступний у вигляді Aricept® бренда донепезилу гідрохлориду), інгібіторів рецептора N-метил-D-аспартату (таких як, наприклад, Namenda® (мемантин HCl)); антиамілоїдних антитіл (таких як бапінейзумаб, Wyeth/Elan), інгібіторів гамма-секретази, модуляторів гамма-секретази і інгібіторів бета-секретази, виключаючи сполуки за даним винаходом. У одному варіанті, даний винахід пропонує комбінації, які містять ефективну (тобто терапевтично ефективну) кількість однієї або декількох сполук за даним винаходом в комбінації з ефективною (тобто терапевтично ефективною) кількістю однієї або декількох сполук, вибраних з групи, що складається з інгібіторів холінестерази (таких як, наприклад, (±)-2,3-дигідро-5,6диметокси-2-[[1-(фенілметил)-4-піперидиніл]метил]-1H-інден-1-ону гідрохлорид, тобто донепезилу гідрохлорид, доступний у вигляді Aricept® бренда донепезилу гідрохлориду), інгібіторів рецептора N-метил-D-аспартату (таких як, наприклад, Namenda® (мемантин HCl)). У одному варіанті, даний винахід пропонує комбінації, які містять ефективну (тобто терапевтично ефективну) кількість однієї або декількох сполук за даним винаходом в комбінації з ефективною (тобто терапевтично ефективною) кількістю одного або декількох інгібіторів гамма-секретази. У одному варіанті, даний винахід пропонує комбінації, які містять ефективну (тобто терапевтично ефективну) кількість однієї або декількох сполук за даним винаходом в комбінації з ефективною (тобто терапевтично ефективною) кількістю одного або декількох модуляторів гамма-секретази. У одному варіанті, даний винахід пропонує комбінації, які містять ефективну (тобто терапевтично ефективну) кількість однієї або декількох сполук за даним винаходом, або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказантих таутомерів, в комбінації з ефективною (тобто терапевтично ефективною) кількістю одного або декількох інгібіторів гамма-секретази і в додатковій комбінації з одним або декількома модуляторами гамма-секретази. У іншому варіанті, винахід пропонує сполуку за даним винаходом, або її таутомер або стереоізомер, або фармацевтично прийнятну сіль або сольват вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, в чистій формі, у виділеній формі і/або у виділеній і чистій формі. Проліки сполук за даним винаходом, або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів і/або вказаних таутомерів, як передбачають, також не виходять за рамки обсягу даного винаходу і описані більш детально нижче. Передбачається також, що дейтерати сполук за даним винаходом, або таутомери або стереоізомери вказаних дейтератів, або фармацевтично прийнятні солі або сольвати вказаних дейтератів, вказаних стереоізомерів і/або вказаних таутомерів, не виходять за рамки обсягу даного винаходу і вони описані більш детально вище. У іншому варіанті, винахід пропонує спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає стадію змішування щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, і фармацевтично прийнятного носія або розріджувача. У іншому варіанті, винахід пропонує спосіб інгібування β-секретази, який включає піддавання популяції клітин, експресуючих β-секретазу, впливу щонайменше однієї сполуки за 16 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, в кількості, ефективній для інгібування β-секретази. У іншому варіанті, винахід пропонує спосіб інгібування β-секретази у пацієнта, потребуючого цього, який включає введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, в терапевтично ефективній кількості для інгібування β-секретази у вказаного пацієнта. У іншому варіанті, винахід пропонує спосіб інгібування BACE-1, який включає піддавання популяції клітин, експресуючих BACE-1, впливу щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки або вказаного таутомеру, в кількості, ефективній для інгібування BACE-1 у вказаних клітинах. У одному такому варіанті, вказана популяція клітин знаходиться в стані in vivo. У іншому такому варіанті, вказана популяція клітин знаходиться в стані ex vivo. У іншому такому варіанті, вказана популяція клітин знаходиться в стані in vitro. У іншому варіанті, винахід пропонує спосіб інгібування BACE-2, який включає піддавання популяції клітин, експресуючих BACE-2, впливу щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки або вказаного таутомеру, в кількості, ефективній для інгібування BACE-2 у вказаних клітинах. У одному такому варіанті, вказана популяція клітин знаходиться в стані in vivo. У іншому такому варіанті, вказана популяція клітин знаходиться в стані ex vivo. У іншому такому варіанті, вказана популяція клітин знаходиться в стані in vitro. У іншому варіанті, винахід пропонує спосіб інгібування BACE-1 у пацієнта, потребуючого цього, який включає введення вказаному пацієнту щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, в терапевтично ефективній кількості для інгібування BACE-1 у вказаного пацієнта. У іншому варіанті, винахід пропонує спосіб інгібування BACE-2 у пацієнта, потребуючого цього, який включає введення вказаному пацієнту щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, в терапевтично ефективній кількості для інгібування BACE-2 у вказаного пацієнта. У іншому варіанті, винахід пропонує спосіб інгібування утворення Аβ з APP у пацієнта, потребуючого цього, який включає введення вказаному пацієнту щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, в кількості, ефективній для інгібування вказаного утворення Аβ. У іншому варіанті, даний винахід пропонує спосіб інгібування утворення бляшок Аβ у пацієнта, потребуючого цього, який включає введення вказаному пацієнту щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, в кількості, ефективній для інгібування вказаного утворення бляшок Аβ. У іншому варіанті, даний винахід пропонує спосіб інгібування утворення фібрил Аβ у пацієнта, потребуючого цього, який включає введення вказаному пацієнту щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, в кількості, ефективній для інгібування вказаного утворення фібрил Аβ. У іншому варіанті, даний винахід пропонує спосіб інгібування утворення олігомерів Аβ у пацієнта, потребуючого цього, який включає введення вказаному пацієнту щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, в кількості, ефективній для інгібування вказаного утворення фібрил Аβ. У іншому варіанті, даний винахід пропонує спосіб інгібування утворення фібрил Аβ і олігомерів Аβ у пацієнта, потребуючого цього, який включає введення вказаному пацієнту щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, в кількості, ефективній для інгібування вказаного утворення фібрил Аβ. У іншому варіанті, винахід пропонує спосіб інгібування утворення сенільних бляшок [друзів] і/або нейрофібрилярних клубків у пацієнта, потребуючого цього, який включає введення вказаному пацієнту щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або 17 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, в кількості, ефективній для інгібування утворення вказаних фібрил Аβ. У іншому варіанті, винахід пропонує спосіб лікування, профілактики і/або затримки виникнення β-амілоїдної патології (Аβ патологія) і/або одного або декількох симптомів вказаної патології, який включає введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, пацієнту, потребуючому такого лікування, в кількості, ефективній для лікування вказаної патології. У іншому варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування, профілактики і/або уповільнення виникнення однієї або декількох патологій, пов'язаних з Аβ, і/або одного або декількох симптомів однієї або декількох патологій, пов'язаних з Аβ. Необмежувальні приклади патологій, пов'язаних з Аβ, включають: хворобу Альцгеймера, синдром Дауна, хворобу Паркінсона, втрату пам'яті, втрату пам'яті, пов'язану з хворобою Альцгеймера, втрату пам'яті, пов'язану з хворобою Паркінсона, симптоми дефіциту уваги, симптоми дефіциту уваги, пов'язані з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і/або синдромом Дауна, деменцію, раптовий удар [інсульт], мікрогліоз і запалення головного мозку, пресенільну деменцію, сенільну [старечу] деменцію, деменцію, пов'язану з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і/або синдромом Дауна, прогресуючий супрануклеарний параліч, кортикобазальну дегенерацію, нейродегенерацію, порушення нюху, порушення нюху, пов'язане з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і/або синдромом Дауна, β-амілоїдну ангіопатію, амілоїдну церебральну ангіопатію, спадковий внутрішньомозковий крововилив, помірний когнітивний розлад (MCI), глаукому, амілоїдоз, діабет II типу, асоційований з діабетом амілоїдоз, ускладнення гемодіалізу (через β2-мікроглобуліни і ускладнення, виникаючі в зв'язку з ними у пацієнтів при гемодіалізі), свербець, бичачий губчастий енцефаліт, черепно-мозкову травму (TBI) і хворобу Крейтцфельда-Якоба. Спосіб включає введення вказаному пацієнту щонайменше однієї сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, в кількості, ефективній для інгібування вказаної патології або патологій. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування одного або декількох нейродегенеративних захворювань, який включає введення ефективної (тобто терапевтично ефективної) кількості однієї або декількох сполук за даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомера, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, використовуваними для лікування одного або декількох нейродегенеративних захворювань, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб інгібування відкладення амілоїдного білка (наприклад, амілоїдного бета-білка) в, на або поблизу неврологічної тканини (наприклад, головного мозку), який включає введення ефективної (тобто терапевтично ефективної) кількості однієї або декількох сполук за даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, використовуваними для лікування одного або декількох нейродегенеративних захворювань, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування хвороби Альцгеймера, який включає введення ефективної (тобто терапевтично ефективної) кількості однієї або декількох сполук за даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, використовуваними для лікування хвороби Альцгеймера, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування синдрому Дауна, який включає введення ефективної (тобто терапевтично ефективної) кількості однієї або декількох сполук за даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з ефективною (наприклад, терапевтично ефективною) кількістю одного або декількох додаткових активних засобів, використовуваних для лікування синдрому Дауна, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування помірного когнітивного розладу, який включає введення ефективної кількості однієї або декількох (наприклад, однієї) сполук за 18 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими активними засобами, використовуваними для лікування помірного когнітивного розладу, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування глаукоми, який включає введення ефективної кількості однієї або декількох (наприклад, однієї) сполук за даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими активними засобами, використовуваними для лікування глаукоми, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування амілоїдної церебральної ангіопатії, який включає введення ефективної кількості однієї або декількох (наприклад, однієї) сполук за даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими активними засобами, використовуваними для лікування амілоїдної церебральної ангіопатії, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування раптового удару [інсульту], який включає введення ефективної кількості однієї або декількох (наприклад, однієї) сполук за даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими активними засобами, використовуваними для лікування інсульту, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування деменції, який включає введення ефективної кількості однієї або декількох (наприклад, однієї) сполук за даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими активними засобами, використовуваними для лікування деменції, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування мікрогліозу, який включає введення ефективної кількості однієї або декількох (наприклад, однієї) сполук за даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими активними засобами, використовуваними для лікування мікрогліозу, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування запалення головного мозку, який включає введення ефективної кількості однієї або декількох (наприклад, однієї) сполук за даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими активними засобами, використовуваними для лікування запалення головного мозку, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування черепно-мозкової травми, який включає введення ефективної кількості однієї або декількох (наприклад, однієї) сполук за даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими активними засобами, використовуваними для лікування черепно-мозкової травми, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, даний винахід пропонує спосіб лікування втрати функції нюху, який включає введення ефективної кількості однієї або декількох (наприклад, однієї) сполук за даним винаходом (або їх таутомерів або стереоізомерів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук, вказаних стереоізомерів або вказаних таутомерів), поодинці або необов'язково в комбінації з одним або декількома додатковими активними засобами, використовуваними для лікування втрати функції нюху, пацієнту, потребуючому такого лікування. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох інгібіторів холінестерази (таких як, наприклад, (±)-2,3-дигідро-5,6-диметокси-2-[[1-(фенілметил)-4 19 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 піперидиніл]метил]-1H-інден-1-ону гідрохлорид, тобто донепезилу гідрохлорид, доступний у вигляді Aricept® бренда донепезилу гідрохлориду). У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з групи, що складається з інгібіторів Аβ антитіл, інгібіторів гамма-секретази, модуляторів гамма-секретази і інгібіторів бета-секретази, виключаючи сполуку за даним винаходом. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів являють собою Exelon (ривастигмін). У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з Cognex (такрин). У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з інгібітору тау-кінази (наприклад, інгібітор GSK3бета, інгібітор cdk5, інгібітор ERK). У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з вакцини анти-Аβ. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з ліганду APP. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох засобів, які позитивно регулюють інсуліндеградуючий фермент і/або неприлізин. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох засобів, що знижують холестерин. Необмежувальні приклади вищезгаданих засобів, що знижують холестерин, включають: статини, такі як аторвастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, пітавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, і інгібітори абсорбції холестерину, такі як езетиміб і поживні речовини рослинного походження. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох фібратів. Необмежувальні приклади вищезгаданих фібратів включають клофібрат, клофібрид, етофібрат і алюмінію клофібрат. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох агоністів LXR. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох імітаторів LRP. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох антагоністів рецептора 5-HT6. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох агоністів нікотинових рецепторів. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох антагоністів рецептора H3. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох інгібіторів гістондеацетилази. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох інгібіторів hsp90. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох агоністів m 1 мускаринових рецепторів. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох антагоністів рецептора 5-HT6 і позитивних алостеричних модуляторів або агоністів mGluR1 і mGluR5. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох антагоністів mGluR2/3. 20 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох протизапальних засобів, які можуть знизити нейрозапалення. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох антагоністів рецептора EP2 простагландину. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох інгібіторів PAI-1. У одному варіанті, в кожному з вищеперелічених способів лікування, вказані один або більше число додаткових терапевтичних засобів вибрані з одного або декількох засобів, які можуть індукувати відтік Аβ. Необмежувальним прикладом засобу, який може індукувати відтік Аβ, є гелзолін. У одному варіанті, даний винахід пропонує набір, що містить, в окремих контейнерах, в окремій упаковці, фармацевтичні композиції для використання в комбінації, в якому один контейнер містить ефективну кількість сполуки за даним винаходом (або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру) в фармацевтично прийнятному носії, і, необов'язково, інший контейнер (тобто другий контейнер) містить ефективну кількість іншого фармацевтично активного інгредієнта (описаного нижче), причому об'єднані кількості сполуки за даним винаходом і іншого фармацевтично активного інгредієнта є ефективними для: (a) лікування хвороби Альцгеймера, або (b) інгібування відкладення амілоїдного білка (наприклад, бетаамілоїдного білка) в, на або поблизу неврологічної тканини (наприклад, головного мозку), або (с) лікування нейродегенеративних захворювань, або (d) інгібування BACE. У своїх різних варіантах, даний винахід пропонує будь-який один зі способів, розкритих вище або нижче, де сполука(и) за даним винаходом являє собою сполуку або сполуки, вибрані з групи, що складається з типових сполук за даним винаходом, описаних нижче. У своїх різних варіантах, даний винахід пропонує будь-яку одну з фармацевтичних композицій, розкритих вище або нижче, де сполука(и) за даним винаходом являє собою сполуку або сполуки, вибрані з групи, що складається з типових сполук за даним винаходом, описаних нижче. Інші варіанти цього винаходу стосуються будь-якого одного з варіантів його здійснення, наведених вище або нижче, які стосуються сполук за даним винаходом, або застосування сполук за даним винаходом (наприклад, варіанти, що стосуються способів лікування, фармацевтичних композицій і наборів). У іншому варіанті, даний винахід передбачає застосування сполуки за даним винаходом, або її таутомеру або стереоізомера, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату вказаної сполуки, вказаного стереоізомера або вказаного таутомеру, для одержання лікарського засобу для використання для лікування, уповільнення виникнення і/або профілактики однієї або декількох патологій, пов'язаних з Аβ, і/або для лікування, уповільнення виникнення і/або профілактики одного або декількох симптомів однієї або більшого числа патологій, пов'язаних з Аβ. ВИЗНАЧЕННЯ Терміни, використовувані в даному контексті, мають своє звичайне значення і значення таких термінів є незалежним у кожному випадку його появи. Незважаючи на це і за винятком тих випадків, де обумовлено інакше, нижченаведені визначення використовують по всьому опису і формулі винаходу. Хімічні назви, загальноприйняті назви і хімічні структури можуть використовуватися взаємозамінно для опису однієї і тієї ж структури. Ці визначення використовують незалежно від того, чи використовується цей термін, як такий або в комбінації з іншими термінами, якщо не обумовлено інакше. Звідси визначення "алкіл" стосується "алкілу", а також "алкільної" частини "гідроксіалкілу", "галогеналкілу", "арилалкілу-, алкіларилу-, алкокси" і т. д. Повинно бути очевидно, що в різних варіантах здійснення винаходу, розкритих в даному описі, будь-яка змінна, не визначена конкретно в контексті варіанта, має значення, визначене в Формулі (I). Передбачається, що будь-який вуглець, а також гетероатом з ненасиченими валентностями, представлений в тексті, схемах, прикладах і таблицях в даному описі, має достатнє число атомів водню для насичення валентностей. Відповідно до опису, "сполуки-приклади за даним винаходом" (або "сполуки прикладів" або "приклади") включають, в збірному значенні або по окремості, кожну із сполук, визначену номером прикладу в розділі "Приклади одержання". 21 UA 108363 C2 1 5 10 15 20 25 30 2 3 4 Відповідно до опису, змінні, такі як R , R , R і R , можуть бути незаміщеними або 5 заміщеними однією або декількома групами R . Повинно бути очевидно, що верхня межа числа замісників (що згадуються у виразі "один або декілька замісників") дорівнює наявному числу 1 2 3 4 атомів водню на релевантній частині (R , R , R або R ), які доступні для заміщення замісником, яке приведе до утворення хімічно стабільної частини. Відповідно до опису, одна або більше число змінних -L1-, -L2- і -L3- загальних формул необов'язково незалежно являють собою зв'язок. Потрібно мати на увазі, що в тих випадках, коли така змінна являє собою зв'язок, частини, які показані зв'язаними за допомогою цієї змінної, безпосередньо зв'язані ковалентним зв'язком. Так, як необмежувальна ілюстрація, сполука формули (I), де -L1-, -L2- і -L3-, кожна, являють собою зв'язок, може бути показана у вигляді: Частина , яка може бути необов'язково заміщеною, як розкрито в даному описі, являє собою цикл, що іменується в даному контексті "циклом А." Частина , яка може бути необов'язково заміщеною, як розкрито в даному описі, являє собою цикл, що іменується в даному контексті "циклом В." "Щонайменше один" означає один або більше ніж один, наприклад 1, 2 або 3 або в іншому прикладі 1 або 2, або в іншому прикладі 1. У різних формулах сполук за даним винаходом, наприклад в Формулі (I), m, n і р являють собою, кожний, незалежно вибрані цілі числа, де: m дорівнює 0 або вище; n дорівнює 0 або вище; і р дорівнює 0 або вище, де максимальне значення суми m і n дорівнює максимальному числу наявних заміщуваних атомів водню на циклі А, і де максимальне значення р дорівнює максимальному числу наявних заміщуваних атомів водню на циклі B. За виключенням сольових форм, вираз "максимальне число наявних заміщуваних атомів водню" стосується максимального числа, яке може привести до утворення нейтральної молекули. Як необмежувальна ілюстрація, коли цикл А являє собою групу 35 , максимальне значення суми m і n дорівнює 17. Коли цикл А являє собою групу або , максимальне значення суми m і n дорівнює 3. У сполуках за даним винаходом, наприклад в Формулі (I), кожний з циклу А і циклу В (якщо присутні) вибраний з групи, що складається з моноциклічної арильної, моноциклічної гетероарильної, моноциклічної циклоалкільної, моноциклічної циклоалкенільної, моноциклічної гетероциклоалкільної, моноциклічної гетероциклоалкенільної і поліциклічної групи, кожна з яких може бути незаміщеною або необов'язково додатково заміщеною, як показано в Формулі (I). Відповідно до використання в даному описі, термін "моноциклічний арил" стосується фенілу. 22 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Відповідно до використання в даному описі, термін "моноциклічний гетероарил" стосується 4-7-членної моноциклічної гетероарильної групи, що містить від 1 до 4 гетероатомів в циклі, при цьому ці вказані гетероатоми циклу незалежно вибрані з групи, що складається з N, О і S і їх оксидів. Точкою приєднання до вихідної частини може бути будь-який доступний вуглець циклу або гетероатом циклу. Необмежувальні приклади моноциклічних гетероарильних частин включають піридил, піразиніл, фураніл, тієніл, піримідиніл, піридазиніл, піридон, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, фуразаніл, піроліл, піразоліл, триазоліл, тіадіазоліл (наприклад, 1,2,4-тіадіазоліл), імідазоліл і триазиніл (наприклад, 1,2,4-триазиніл) і їх оксиди. Відповідно до використання в даному описі, термін "моноциклічний циклоалкіл" стосується 3-7-членної моноциклічної циклоалкільної групи. Необмежувальні приклади моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Відповідно до використання в даному описі, термін "моноциклічний циклоалкеніл" стосується неароматичної 3-7-членної циклоалкільної групи, яка містить один або більше число вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. Необмежувальні приклади включають циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл і циклогептеніл. Відповідно до використання в даному описі, термін "моноциклічний гетероциклоалкіл" стосується 4-7-членної моноциклічної гетероциклоалкільної групи, що містить від 1 до 4 гетероатомів в циклі, при цьому вказані циклічні гетероатоми незалежно вибрані з групи, що складається з N, N-оксиду, О, S,S-оксиду, S(О) і S(О)2. Точкою приєднання до вихідної частини може бути будь-який доступний вуглець циклу або гетероатом циклу. Необмежувальні приклади моноциклічних гетероциклоалкільних груп включають піперидил, оксетаніл, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, бета-лактам, гамма-лактам, дельта-лактам, бета-лактон, гамма-лактон, дельта-лактон і піролідинон і їх оксиди. Необмежувальні приклади нижчий алкіл-заміщеного оксетанілу включають частину: Відповідно до використання в даному описі, термін "моноциклічний гетероциклоалкеніл" стосується 4-7-членної моноциклічної гетероциклоалкенільної групи, що містить від 1 до 4 циклічних гетероатомів, при цьому вказані циклічні гетероатоми незалежно вибрані з групи, що складається з N, N-оксиду, О, S,S-оксиду, S(О) і S(О)2. Точкою приєднання до вихідної частини може бути будь-який доступний вуглець циклу або гетероатом циклу. Необмежувальні приклади моноциклічних гетероциклоалкенільних груп включають 1,2,3,4-тетрагідропіридиніл, 1,2дигідропіридиніл, 1,4-дигідропіридиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 1,4,5,6тетрагідропіримідиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, дигідроімідазоліл, дигідрооксазоліл, дигідрооксадіазоліл, дигідротіазоліл, 3,4-дигідро-2H-піраніл, дигідрофураніл, фтордигідрофураніл, дигідротіофеніл і дигідротіопіраніл і їх оксиди. Відповідно до використання в даному описі, термін "поліциклічна група" стосується конденсованої циклічної структури, що містить два (біциклічна), три (трициклічна) або більше число конденсованих циклів, де кожний цикл конденсованої циклічної структури незалежно вибраний з групи, що складається з фенілу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного циклоалкілу, моноциклічного циклоалкенілу, моноциклічного гетероциклоалкілу і моноциклічного гетероциклоалкенілу. Точкою приєднання до вихідної частини може бути будь-який доступний вуглець циклу або (якщо присутній) гетероатом циклу на будь-якому з конденсованих циклів. Потрібно мати на увазі, що кожна з нижченаведених зображених поліциклічних груп може бути незаміщеною або заміщеною, як розкрито в даному описі. Точка приєднання до вихідної частини показана хвилястою лінією. Термін "поліциклічні групи" включає біциклічні ароматичні групи. Необмежувальні приклади поліциклічних груп, які являють собою біциклічні ароматичні групи, включають: . Термін поліциклічні групи включає біциклічні гетероароматичні групи, що містять від 1 до 3 або більше число циклічних гетероатомів, при цьому кожний циклічний гетероатом незалежно вибраний з групи, що складається з N, О і S, S(О), S(О) 2 і оксидів N, О і S. Необмежувальні 23 UA 108363 C2 приклади поліциклічних груп, які являють собою біциклічні гетероароматичні групи, що містять від 1 до 3 циклічних гетероатомів, при цьому кожний вказаний циклічний гетероатом незалежно вибраний з групи, що складається з N, О і S, включають нижченаведені і їх оксиди: 5 і 10 Термін поліциклічні групи включає насичені біциклічні циклоалкільні групи. Необмежувальні приклади поліциклічних груп, які являють собою насичені біциклічні циклоалкільні групи, включають нижченаведене: 24 UA 108363 C2 Термін поліциклічна група включає частково ненасичені біциклічні циклоалкільні групи. Необмежувальні приклади поліциклічних груп, які містять частково ненасичені біциклічні циклоалкільні групи, включають нижченаведене: 5 10 Термін поліциклічні групи включає частково або повністю насичені біциклічні групи, що містять від 1 до 3 циклічних гетероатомів, при цьому кожний вказаний циклічний гетероатом незалежно вибраний з групи, що складається з N, О і S, S(О), S(О) 2 і оксидів N і S. Такі цикли можуть також необов'язково містити одну або декілька оксогруп, визначених в даному контексті. Необмежувальні приклади поліциклічних груп, які являють собою частково або повністю насичені біциклічні групи, що містять від 1 до 3 циклічних гетероатомів, при цьому кожний циклічний гетероатом незалежно вибраний з N, О і S, включають нижченаведені і їх оксиди: 15 25 UA 108363 C2 26 UA 108363 C2 і 5 10 Термін поліциклічні групи включає ароматичні трициклічні групи, циклоалкільні трициклічні групи, а також гетероароматичні і частково і повністю насичені трициклічні групи. У випадку трициклічних груп, що містять циклічні гетероатоми, вказані трициклічні групи містять один або декілька (наприклад, від 1 до 5) циклічних гетероатомів, де кожний вказаний циклічний гетероатом незалежно вибраний з N, О і S, S(О), S(О) 2 і оксидів N, О і S. Необмежувальні приклади трициклічних поліциклічних груп включають нижченаведені і, там, де це можливо, їх оксиди: 27 UA 108363 C2 5 10 15 20 25 30 35 Термін "пацієнт" включає як людину, так і тварин, що не належать до людського роду. Тварини, що не належать до людського роду, включають тварин, призначених для дослідження, і домашніх тварин, таких як миші, примати, мавпи, людиноподібні мавпи, тварини з сімейства псових (наприклад, собаки) і тварини з сімейства котячих (наприклад, домашні кішки). "Фармацевтична композиція" (або "фармацевтично прийнятна композиція") означає композицію, придатну для введення пацієнту. Такі композиції можуть містити сполуку (або сполуки) за даним винаходом, в нерозбавленому яким-небудь іншим компонентом вигляді, або їх суміші, або їх солі, сольвати, проліки, ізомери або таутомери, або вони можуть містити один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів. Також мається на увазі, що термін "фармацевтична композиція" охоплює композицію як у вигляді нерозфасованого складу лікарського засобу, так і у вигляді окремих дозовані одиниць, що містять більше ніж один (наприклад, два) фармацевтично активний засіб, як, наприклад, сполуку за даним винаходом, і додатковий засіб, вибраний з переліку додаткових засобів, описаних в даному контексті, нарівні з будь-якими фармацевтично неактивними наповнювачами. Вищезгадана об'ємна композиція і кожна окрема дозована одиниця може містити фіксовані кількості вищезазначеного "більше ніж одного з фармацевтично активних засобів". Об'ємна композиція являє собою речовину, яка ще не піддана розфасуванню на окремі дозовані одиниці. Ілюстративною дозованою одиницею може бути дозована одиниця для перорального введення, така як таблетки, пілюлі і т. п. Аналогічно, мається на увазі також, що розкритий в даному описі спосіб лікування пацієнта шляхом введення фармацевтичної композиції за даним винаходом охоплює введення вищезазначеної об'ємної композиції і окремих дозованих одиниць. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Переважні фтор, хлор і бром. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути прямою або розгалуженою і містить від близько 1 до близько 20 вуглецевих атомів в ланцюгу. Переважні алкільні групи містять від близько 1 до близько 12 вуглецевих атомів в ланцюгу. Більш переважні алкільні групи містять від близько 1 до близько 6 вуглецевих атомів в ланцюгу. Розгалужений означає, що одна або декілька нижчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, приєднані до лінійного алкільного ланцюга. "Нижчий алкіл" означає групу, що містить від близько 1 до близько 6 вуглецевих атомів в ланцюгу, який може бути прямим або розгалуженим. "Алкіл" може бути незаміщеним або необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, які можуть бути однаковими або відмінними один від одного, при цьому кожний замісник такий, як описаний в даному документі, або незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, спіроциклоалкілу, арилу, циклоалкілу, ціано, гідрокси, алкокси, алкілтіо, 28