Похідні 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу та їх застосування у лікуванні хвороб, основаних на експресії мср-1 та сх3cr1

Реферат: Даний винахід стосується нових похідних 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу відповідно до формули (І), описаних у пунктах Формули винаходу, та фармацевтичної композиції, що містить їх разом з фармацевтично прийнятним носієм. Крім того, даний винахід стосується застосування нових похідних 1-бензил-3гідроксиметиліндазолу для одержання фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні хвороб, основаних на експресії МСР-1 та CX3CR1, та їх застосування у способі лікування або профілактики хвороб, основаних на експресії МСР-1 та CX3CR1. UA 101350 C2 (12) UA 101350 C2 UA 101350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до похідних 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу, до фармацевтичної композиції, що містить їх, та до їх застосування у лікуванні хвороб, основаних на експресії MCP-1 та CX3CR1. Зокрема, даний винахід відноситься до нових похідних 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу відповідно до формули (I), представленої нижче, та до фармацевтичної композиції, що містить їх разом з фармацевтично прийнятним носієм. Крім того, даний винахід відноситься до застосування нових похідних 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу для одержання фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні хвороб, основаних на експресії MCP-1 та CX3CR1, та до їх застосування у способі лікування або профілактики хвороб, основаних на експресії MCP-1 та CX3CR1. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Як відомо, MCP-1 (Моноцитарний Хемотаксичний Білок-1) являє собою білок, що належить до  підсімейства хемокінів. MCP-1 має сильну хемотаксичну дію на моноцити та робить всій вплив також на T лімфоцити, мастоцити та базофіли (Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568). Інші хемокіни, що належать до  підсімейства, являють собою, наприклад, MCP-2 (Моноцитарний Хемотаксичний Білок-2), MCP-3, MCP-4, MIP-1 та MIP-1, RANTES.  підсімейство відрізняється від  підсімейства тим, що у структурі перші два цистеїни є суміжними для  підсімейства, в той час як для  підсімейства вони є розділеними проміжною амінокислотою. MCP-1 виробляється різними типами клітин (лейкоцити, тромбоцити, фібробласти, ендотеліальні клітини та клітини гладких м'язів). Серед всіх відомих хемокінів, MCP-1 показує найвищу специфічність до моноцитів та макрофагів, для яких він визначає не тільки хемотаксичний фактор, але також активаційний стимул, таким чином, індукуючи процеси вироблення численних запальних факторів (суперпероксиди, арахідонова кислота та похідні, цитокіни/хемокіни) та посилюючи фагоцитарну активність. Секреція хемокінів загалом, та MCP-1 зокрема, як правило, викликається різними прозапальними факторами, наприклад, такими як інтерлейкін-1 (IL-1), інтерлейкін-2 (IL-2), TNF (Фактор некрозу пухлини ), інтерферон- та бактеріальний ліпополісахарид (LPS). Запобігання появі запальної відповіді шляхом блокування системи хемокін/хемокіновий рецептор представляє одну з головних цілей фармакологічного втручання (Gerard C. and Rollins B.J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001; 2:108-115). Існує багато доказів того, що MCP-1 грає ключову роль в запальних процесах та показаний як нова та підтверджена ціль у різних патологіях. Доведення значного фізіопатологічного внеску MCP-1 отримане у випадку пацієнтів з запальними хворобами суглобів та нирок (ревматоїдний артрит, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія та відторгнення після трансплантації). Однак, нещодавно, MCP-1 був показаний серед факторів, залучених у запальні патології ЦНС (розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, пов'язана з ВІЛ деменція) та інші патології та стани, з та без очевидного запального компоненту, включаючи атопічний дерматит, коліт, інтерстиціальні легеневі патології, рестеноз, атеросклероз, ускладнення після хірургічного втручання (наприклад, такого як пластична операція на судинах, артеректомія, трансплантація, заміна органу та/або тканини, протезування), рак (аденоми, карциноми та метастази) та навіть метаболічні хвороби, такі як резистентність до інсуліну та ожиріння. Крім того, незважаючи на той факт, що хемокінова система залучена у контролювання та подолання вірусних інфекцій, нещодавні дослідження показали, що відповідь певних хемокінів, та зокрема MCP-1, може грати шкідливу роль у випадку взаємодій між хазяїном та патогенним мікроорганізмом. Зокрема, MCP-1 був показаний серед хемокінів, які роблять свій внесок у ураження органу та тканини в патологіях, що опосередковуються альфа вірусами, які характеризується інфільтрацією моноциту/макрофагу у суглобах та м'язах (Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 11: 383-391; Rulli N. et al. Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342). Моноцити є головними попередниками макрофагів та дендритних клітин, та грають критичну роль як медіатори запальних процесів. CX3CR1, з його лігандом CX3CL1 (fractalkine), являє собою ключовий фактор у регулюванні міграції та адгезивності моноцитів. CX3CR1 експресується у моноцитах, в той час як CX3CL1 являє собою трансмембранний хемокін у ендотеліальних клітинах. Генетичні дослідження на людських та тваринних моделях показали важливу роль у фізіопатології запальних хвороб CX3CR1 та CX3CL1. Фактично існує багато доказів ключового внеску CX3CR1 та його ліганду у патогенез та прогресування запальних 1 UA 101350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хвороб суглобів, нирок, шлунково-кишкового тракту та судин (наприклад, ревматоїдний артрит, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, хвороба Крона, виразковий коліт, рестеноз та атеросклероз). Експресія CX3CR1 надрегулюється у T клітинах, що, як вважають, накопичуються у синовіальній оболонці пацієнтів, що страждають на ревматоїдний артрит. Крім того, експресія CX3CL1 надрегулюється у ендотеліальних клітинах та фібробластах, присутніх у синовіальній оболонці цих пацієнтів. Отже, CX3CR1/CX3CL1 система грає важливу роль у контролюванні типу клітини та способу інфільтрації синовіальної оболонки та робить свій внесок у патогенез ревматоїдного артриту (Nanki T. et al., "Migration of CX3CR1-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis", Arthritis & Rheumatism (2002), vol. 46, No. 11, pp. 2878-2883). У пацієнтів, що страждають від ураження нирок, більшість запальних лейкоцитів, які інфільтрують нирки, експресують CX3CR1, та зокрема він експресується на двох з основних типів клітин, залучених у найбільш розповсюджені запальні патології нирок та у відторгнення трансплантату нирки, T клітинах та моноцитах (Segerer S. et al., Expression of the fractalkine receptor (CX3CR1) in human kidney diseases, Kidney International (2002) 62, pp. 488-495). Також передбачається, що CX3CR1/CX3CL1 система приймає участь у запальних хворобах кишок (IBD). У випадку пацієнтів, що страждають від IBD (наприклад, хвороба Крона, виразковий коліт), фактично, було показане значне збільшення у виробленні CX3CL1 капілярною системою кишечнику та значне збільшення у CX3CR1-позитивних клітинах, як у кровоносному рівні, так і у слизовій оболонці (Sans M. et al., "Enhanced recruitment of CX3CR1+T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases", Gastroenterology 2007, vol. 132, No. 1, pp. 139-153). Навіть більш цікавою є демонстрація ключової ролі, які грає система CX3CR1/CX3CL1 в ураженні судин та зокрема за патологічних умов, наприклад, таких як атеросклероз та рестеноз. Показано, що CX3CR1 є критичним фактором у процесі інфільтрації та накопичення моноцитів у стінці судини, та CX3CR1 поліморфізм у людини пов'язаний із зниженим рівнем розповсюдженості атеросклерозу, коронарних хвороб серця та рестенозу (Liu P. et al., "Crosstalk among Smad, MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax" Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; McDermott D.H. et al., "Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans", J. Clin. Invest. 2003; Niessner A. et al., Thrombosis and Haemostasis 2005). Європейський патент EP-B-0 382 276 описує декілька 1-бензил-3-гідроксиметил-індазольних похідних, що мають аналгетичну активність. У свою чергу, Європейський патент EP-B-0 510 748 описує, з іншого боку, застосування цих похідних для одержання фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні автоімунних хвороб. Нарешті, Європейський патент EP-B-1 005 332 описує застосування цих похідних для одержання фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні хвороб, що виникають від вироблення MCP-1. Вважають, що 2-метил-2-{[1(фенілметил)-1H-індазол-3-іл]метокси}-пропанова кислота здатна інгібувати, дозо-залежним способом, вироблення MCP-1 та TNF-, що індукуються in vitro у моноцитах з LPS та Candida albicans, в той час як та сама сполука не показала жодного ефекту у виробленні цитокінів IL-1 та IL-6, та хемокінів IL-8, MIP-1, та RANTES (Sironi M. et al., "A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1", European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, September 1999). Європейські патентні заявки EP-A-1 869 055, EP-A-1 869 056 та EP-A-1 675 862 описують 1,3-тіазоло-4,5-піримідинові похідні, які здатні діяти як антагоністи CX3CR1 рецептору. Незважаючи на активність, винайдену до сих пір, все ще відчувається необхідність у нових фармацевтичних композиціях та сполуках, які є ефективними у лікуванні хвороб, основаних на експресії MCP-1 та CX3CR1 Неочікувано, Заявник винайшов нові 1-бензил-3-гідроксиметиліндазольні похідні з фармакологічною активністю. Неочікувано, Заявник визначив, що нові 1-бензил-3-гідроксиметиліндазольні похідні відповідно до формули (I) даного винаходу здатні зменшувати вироблення хемокіну MCP-1. Щебільш неочікувано, Заявник визначив, що нові 1-бензил-3-гідроксиметиліндазольні похідні відповідно до формули (I) даного винаходу здатні зменшувати експресію хемокіну MCP1. Навіть ще більш неочікувано, Заявник визначив, що нові 1-бензил-3гідроксиметиліндазольні похідні відповідно до формули (I) даного винаходу здатні зменшувати експресію рецептору CX3CR1. 2 UA 101350 C2 Таким чином, у першому аспекті, даний винахід включає сполуку формули (I) , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 у якій: A може являти собою -X1- або -X1-O-X2-, де X1 може являти собою алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, необов'язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю, та X2 може являти собою алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, необов'язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю або однієї або більшої кількості алкокси груп, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю, Y може являти собою H, -OH, -N(R11)(R12) або -N(R11)О(R12), у якій R11 може являти собою водень, алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, алкокси групу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або R 11 разом з R12 утворюють 4- – 7членний гетероцикл, R12 може являти собою водень, алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, алкокси групу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, арильну групу, гетероарильну групу, алкіларильну групу, алкілгетероарильну групу, COR', COOR', CОN(R')(R"), де R' та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, або R12 разом з R11 утворюють 4- – 7членний гетероцикл, R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкокси групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R")(R"), -N(R")COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", SO2R", нітрогрупу та трифторметил; причому R" та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкокси групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R")(R"), -N(R")COR", нітрогрупу та трифторметил, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R" та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю. У другому аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить нові похідні 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу відповідно до формули (I) або їх фармацевтично прийнятну сіль разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм. Надрегулювання та/або підвищення експресії описаних вище MCP-1, CX3CR1, та p40, відповідно останнє приводить до IL-12 та/або IL-23 експресії/вироблення, що приводить до розвинення патології та/або хвороби, яку часто називають у даній галузі техніки терміном "надекспресія". Для цілі даного винаходу, термін експресія, як передбачається, включає надекспресію, як відомо у даній галузі техніки. Неочікувано, Заявник виявив, що нові 1-бензил-3-гідроксиметиліндазольні похідні, відповідно до формули (І) даного винаходу, можуть бути використані для одержання 3 UA 101350 C2 фармацевтичної композиції, яка є активною для лікування хвороб, основаних на експресії хемокіну MCP-1 та рецептору CX3CR1. Таким чином, у третьому аспекті, даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (I) 5 , 10 15 20 25 30 35 40 45 у якій: A може являти собою -X1- або -X1-O-X2-, де X1 може являти собою алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, необов'язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю, та X2 може являти собою алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, необов'язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю або однієї або більшої кількості алкокси груп, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю, Y може являти собою H, -OH, -N(R11)(R12) або -N(R11)О(R12), у якій R11 може являти собою водень, алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, алкокси групу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або R 11 разом з R12 утворюють 4- – 7членний гетероцикл, R12 може являти собою водень, алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, алкокси групу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, арильну групу, гетероарильну групу, алкіларильну групу, алкілгетероарильну групу, COR', COOR', CОN(R')(R"), де R' та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, або R 12 разом з R11 утворюють 4- – 7членний гетероцикл, R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкокси групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R")(R"), -N(R")COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", SO2R", нітрогрупу та трифторметил; причому R" та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкокси групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R")(R"), -N(R")COR", нітрогрупу та трифторметил, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R" та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю, для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороб, основаних на експресії MCP-1 та CX3CR1. Крім того, у четвертому аспекті, даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики хвороб, основаних на експресії MCP-1 та CX3CR1, що характеризується введенням пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (I), як описано вище. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У формулі (I) описаній вище, залишок A представлений групою -X1- або групою -X1-O-X2-. 4 UA 101350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Переважно, у формулі (I) описаній вище, X 1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, яка необов'язково заміщена за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю, та X 2 являє собою алкільну групу, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, яка необов'язково заміщена за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю або однієї або більшої кількості алкокси груп, що мають 1 або 2 атоми вуглецю. Більш переважно, X1 являє собою групу CH2, групу CH2CH2, групу C(CH3)2, або групу C(CH3)2CH2. Більш переважно, X2 являє собою групу CH2, групу CH2CH2, групу CH2CH2CH2, групу C(CH3)2, групу C(CH3)2CH2, або групу CH2C(CH3)2CH2. Здебільшого, у формулі (I) описаній вище, залишок A представлений групою X 1, та переважно групою CH2, та групою C(CH3)2. Здебільшого, у формулі (I) описаній вище, залишок A представлений групою -X1-O-X2-, та переважно групою CH2OCH2CH2 та групою CH2OCH2CH2CH2. У формулі (I) описаній вище, Y може являти собою водень, -OH, -N(R11)(R12), -N(R11)O(R12). Здебільшого, R11 представлений атомом водню, алкільною групою, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або R11 разом з R12 утворюють 5- або 6-членний гетероцикл. Здебільшого, R12 представлений атомом водню, алкільною групою, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або R12 разом з R11 утворюють 5- або 6-членний гетероцикл. Переважно, R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню, алкільною групою, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю. Переважно, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися, представлені атомом водню, алкільною групою, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, алкокси групою, що має 1 або 2 атоми вуглецю, атомом Br, Cl або F, OH групою, нітро групою, трифторметильною групою або групою N(R")(R") або N(R")COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R", причому R" та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 3 атомів вуглецю. Здебільшого, R5 представлений атомом водню, алкільною групою, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, алкокси групою, що має 1 або 2 атоми вуглецю, атомом галогену, OH групою, або R 5, разом з одним з поміж R6 та R7, утворюють кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю. Переважно, R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися, представлені атомом водню, алкільною групою, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з поміж R6 та R7, разом з R5, утворюють кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю. У випадку певних замісників, сполука формули (I) відповідно до даного винаходу може мати асиметричний атом вуглецю та тому може бути у формі стереоізомерів та енантіомерів. В залежності від природи замісників, сполука формули (I) може утворювати солі приєднання з фізіологічно прийнятними органічними або неорганічними кислотами або основами. Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних неорганічних кислот включають хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту та азотну кислоту. Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних органічних кислот включають оцтову кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, паратолуолсульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту та винну кислоту. Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних неорганічних основ включають гідроксиди, карбонати та гідрокарбонати амонію, кальцію, магнію, натрію та калію, наприклад, гідроксид амонію, гідроксид кальцію, карбонат магнію, гідрокарбонат натрію та гідрокарбонат калію. Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних органічних основ включають: аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, N, N-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, N-етилпіперидин, Nметилглюкамін, глюкамін, глюкозамін, гістидин, N-(2-гідроксиетил)піперидин, N-(2гідроксиетил)піролідин, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін та трометамін. В залежності від природи замісників, сполука формули (I) може утворювати складні ефіри з фізіологічно прийнятними органічними кислотами. Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних органічних кислот являють собою оцтову кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, пара-толуолсульфонову кислоту, 5 UA 101350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензолсульфонову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту та винну кислоту. Сполуки даного винаходу також включають проліки, стереоізомери, енантіомери та фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри сполук, представлених формулою (I), описаною у пунктах Формули винаходу. Проліки сполуки формули (I) являють собою речовину по суті у неактивній формі, яка, при введенні живій істоті, метаболізується у сполуку формули (I). Терміни "фармацевтично прийнятний" та "фізіологічно прийнятний", як передбачають, позначають, без будь-якого певного обмеження, будь-який матеріал, прийнятний для одержання фармацевтичної композиції для введення живій істоті. Сполуки відповідно до формули (I) даного винаходу можуть бути використані для одержання фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні хвороб (або патологій), основаних на експресії хемокіну MCP-1 та рецептору CX3CR1. Переважно, патології, пов'язані з експресією MCP-1 та CX3CR1, являють собою хвороби суглобів, хвороби нирок, серцево-судинні хвороби, метаболічний синдром, ожиріння, діабет, резистентність до інсуліну та рак. Зокрема, патології, пов'язані з експресією MCP-1, являють собою такі як: ревматоїдний артрит, артрит, викликаний вірусними інфекціями, псоріатичний артрит, артроз, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, гломерулонефрит, полікистозна хвороба нирок, інтерстиціальна легенева хвороба, фіброз, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, пов'язана з ВІЛ деменція, атопічний дерматит, псоріаз, васкуліт, рестеноз, атеросклероз, інфаркт міокарда, стенокардія, гострі коронарні хвороби, аденоми, карциноми та метастази, метаболічні хвороби та ускладнення після хірургічних втручань, таких як, наприклад, пластична операція на судинах, артеректомія, процедури поновлення кровообігу, трансплантації, заміни органів, заміни тканин та протезування. Зокрема, патології, пов'язані з експресією CX3CR1, являють собою такі як: ревматоїдний артрит, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, хвороба Крона, виразковий коліт, коронарні хвороби серця, рестеноз, атеросклероз, інфаркт міокарда, стенокардія, та ускладнення після хірургічних втручань, таких як, наприклад, пластична операція на судинах, артеректомія та процедури поновлення кровообігу. Переважно, фармацевтичні композиції даного винаходу одержують у прийнятних дозованих формах, що включають ефективну дозу щонайменше однієї сполуки формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв, відомих з попереднього рівня техніки, включають, наприклад, гліданти, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, наповнювачі, розріджувачі, ароматизатори, барвники, флюідизатори, любриканти, консерванти, гігроскопічні речовини, абсорбенти та підсолоджувачі. Приклади придатних фармацевтично прийнятних наповнювачів включають цукри, такі як лактоза, глюкоза або сахароза, крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль, целюлозу та її похідні, наприклад, карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза та ацетат целюлози, трагакантова камедь, солод, желатин, тальк, масло какао, воски, масла, такі як арахісове масло, бавовняне масло, соняшникове масло, кунжутне масло, оливкове масло, кукурудзяне масло та соєве масло, гліколі, такі як пропіленгліколь, поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт та поліетиленгліколь, складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаурат, агар-агар та подібні. Приклади прийнятних дозованих форм включають таблетки, капсули, покриті таблетки, гранули, розчини та сиропи для перорального введення; лікарські пластирі, розчини, пасти, креми та мазі для трансдермального введення; супозиторії для ректального введення та стерильні розчини для ін'єкційного або аерозольного введення. Інші прийнятні дозовані форми включають форми уповільненого вивільнення та форми на основі ліпосом, або для перорального або ін'єкційного шляху. Дозовані форми також можуть містити інші звичайно використовувані інгредієнти, такі як: консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, буфери, регулятори осмотичного тиску, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори та подібні. Коли необхідно для певних видів терапії, фармацевтична композиція даного винаходу може містити інші фармакологічно активні інгредієнти, одночасне введення яких є корисним. Кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків у фармацевтичній композиції даного винаходу може змінюватися у широкому інтервалі як функція відомих факторів, наприклад, таких як тип патології, яку необхідно лікувати, серйозність хвороби, маса тіла пацієнта, дозована форма, вибраний шлях введення, кількість 6 UA 101350 C2 5 10 15 20 введень на день та ефективність вибраної сполуки формули (I). Однак, оптимальна кількість може бути визначена просто та у плановому порядку спеціалістом, кваліфікованим у даній галузі техніки. Як правило, кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків у фармацевтичній композиції даного винаходу буде такою, що забезпечує рівень введення від 0,001 до 100 мг/кг/день. Переважно, рівень введення становить від 0,05 до 50 мг/кг/день та навіть більш переважно від 0,1 до 10 мг/кг/день. Дозовані форми фармацевтичної композиції даного винаходу можуть бути одержані відповідно до технологій, які добре відомі хімікам - фармацевтам, включаючи змішування, гранулювання, пресування, розчинення, стерилізацію та подібні. Активність сполук даного винаходу на MCP-1 та CX3CR1 показана in vitro у моноцитах людини за допомогою технологій аналізу генної експресії з РЧ-ПЛР (RT-PCR) "у реальному часі" та шляхом аналізу білкового вироблення за допомогою імуноферментного тесту. Як відомо спеціалістам у даній галузі техніки, описані вище експериментальні моделі вважаються корисними для перевірки активності сполук відносно експресії та вироблення MCP-1 та експресії CX3CR1. Отже, описані вище моделі можуть вважатися прогнозуючими активність у людини для лікування патологій, що характеризуються експресією та виробленням MCP-1, експресією CX3CR1 та запальними станами з присутністю інфільтратів, у яких багато моноцитів та макрофагів. Одержання сполук загальної формули (I) може бути проведене відповідно до однієї з наступних процедур. Спосіб (A): 25 30 35 40 45 У способі (A), продукти загальної формули (III), у якій Q являє собою відхідну групу, яку вибирають з групи, що включає галоген, CH 3SO3- та п-CH3PhSO3-, вводять у реакцію зі спиртами та амінами загальної формули (III). Замісники R1 – R3, A та Y приймають значення, представлені вище для сполук формули (I). Спосіб (A) може бути виконаний відповідно до звичайно використовуваних методик. Наприклад, аміни загальної формули (III) вводять у реакцію з похідними формули (II) у присутності підходящої основи та у придатному розчиннику. Переважно, Q являє собою відхідну групу переважно вибрану з групи, що включає атом хлору, атом брому та метансульфонільну групу. Основи, які переважно можуть бути використані, включають карбонат натрію, карбонат калію та аліфатичні аміни, такі як триетиламін, діізопропілетиламін або той самий реакційний амін (III). Переважно, використовувані розчинники являють собою полярні апротонні розчинники, такі як Ν,Ν-диметилформамід, тетрагідрофуран та дихлорметан. Загалом, реакції здійснюють при температурі, що становить від кімнатної температури до температури зрошення використовуваного розчиннику. Реакції цього типу можуть тривати від декількох годин до декількох днів. Коли сполуки формули (III) являють собою спирти, стандартні реакційні методики можуть включати застосування сильної основи, такої як NaH, бутиллітій або діізопропіламід літію, та прийнятних полярних апротонних розчинників, таких як тетрагідрофуран, діетиловий ефір або 1,4-діоксан. Загалом, реакції цього типу здійснюють при температурі, що змінюється від кімнатної температури до температури зрошення використовуваного розчиннику. Реакції цього типу можуть тривати від декількох годин до декількох днів. Спосіб (B): 7 UA 101350 C2 5 10 15 У якому карбоксильні похідні загальної формули (IV) відновлюють до продуктів загальної формули (I). Замісники R 1 – R8, A та Y приймають значення, представлені вище для сполук формули (I), та у якій група B-CH2 має те саме значення, як і A. Спосіб (B) може бути виконаний відповідно до стандартних методик. Наприклад, відновлення карбоксильних сполук формули (IV) може бути здійснено з використанням відновників, таких як алюмогідрид літію, борогідрид натрію або органометалічних агентів, таких як реактиви Гріньяра. Загалом, реакцію проводять в придатному апротонному розчиннику такому як, наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий ефір та 1,4-діоксан. Реакції переважно здійснюють при температурі, що може знаходитися в межах від 0 приблизно 0 C до температури зрошення використовуваного розчиннику. Реакції цього типу можуть тривати від 1-2 годин до 24 годин. Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу, однак, не обмежуючи його будь-яким способом. Препаративні приклади Сполуки формули (I), представлені у Таблиці A нижче, одержують, використовуючи способи, описані вище. 20 ТАБЛИЦЯ A № A 1 CH2 2 “ 3 “ 4 “ “ 5 Y 6 “ 7 “ 8 “ 9 “ 10 “ 11 “ 12 C(CH3)2 13 “ “ 14 NH2 NHCH2CH3 NHCH(CH3)2 N-морфолін NH-(2піридин) NHОСН3 NHОСН2Ph NHCH2CH3 “ ОН “ NH2 “ N(CH3)2 15 “ 16 “ 17 “ 18 CH2О(CH2)2 19 “ 20 CH2О(CH2)3 21 “ 22 CH2 23 “ N-морфолін ОН “ N(CH3)2 ОН ОН NH2 “ “ 1 H “ “ “ “ 2 H “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ СН3 H “ “ “ СН3 H “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ 3 H “ п-Cl о-ОСН3 п-ОСН3 H “ п-CF3 п-F п-ОСН3 о-СН3 п-Cl H п-ОСН3 о-CF3 H “ о-CF3 п-NH2COСH3 H м-СН3 H “ 8 Групи R 4 5 H H “ “ “ “ “ “ о-СН3 o'-CH3 6 H “ “ “ “ 7 H “ “ “ “ H H “ “ “ “ СН3 СН3 “ “ H H “ CH2CH2CH2 “ “ H H “ “ “ CO “ “ H H “ CH2CH2CH2 “ оH CO ОСН3 H “ H H “ “ CO “ CH2CH2CH2 H “ H H “ “ “ “ “ “ “ CO “ “ “ “ “ H H “ “ “ “ 8 H “ “ “ “ “ “ 5-NO2 H 5-F H 5-ОСН3 5-F H 5-ОСН3 5-NO2 5-Cl H 5-ОСН3 5-F H 5-CN 5 UA 101350 C2 ТАБЛИЦЯ A № 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 A Y 1 2 3 Групи R 4 5 6 7 8 CОNH2 Деталі одержання сполук 1 і 2 представлені у цьому описі нижче. Сполуки 3-23 одержують відповідно до подібних методик, використовуючи придатні вихідні продукти та реагенти. Одержання сполуки 1 2-аміно-1-(1-бензил-1H-індазол-3-іл)етанол 1a) 1-(1-бензиліндазол-3-іл)-2-нітроетанол До суспензії 1-бензил-3-форміліндазолу (18 г; 0,076 моль) в безводному етанолі (100 мл), яку перемішують при приблизно 5 °C додають нітрометан (9,4 г; 0,154 моль) і, повільно, розчин натрію (3,5 г; 0,152 моль) в метанолі (42 мл). Після завершення додавання, суміш перемішують при тій самій температурі в приблизно 5 °C впродовж 3 годин, і після цього реакцію закінчують відфільтровуванням утвореної, таким чином, твердої речовини. Тверду речовину суспендують в 0 діетиловому ефірі (100 мл) і перемішують при 0 C. Після цього, до суміші додають розчин льодяної оцтової кислоти (18 г; 0,30 моль) в холодному безводному діетиловому ефірі (250 мл). Після завершення додавання, суміш перемішують в холодних умовах впродовж 2 годин, а потім нагрівають до кімнатної температури та залишають при цій температурі на ніч. Реакцію завершують шляхом додавання води і льоду (500 мл) та відділенням органічної фази. Цю органічну фазу промивають спочатку холодним розчином 5 % Na2CO3 (5 x 100 мл), а потім холодною водою до нейтрального рН (3 x 50 мл). Після цього органічну фазу концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий залишок очищують кристалізацією з гексану, а потім з бензолу. Таким чином отримують 20 г 1-(1-бензиліндазол-3-іл)-2-нітроетанолу. Температура плавлення = 100-101 °C Елементний аналіз: C (64,41 %), H (5,40 %), N (14,31 %). 1 b) 2-аміно-1-(1-бензил-1H-індазол-3-іл)етанол Суміш 1-(1-бензиліндазол-3-іл)-2-нітроетанолу (22 г; 0,074 моль) та нікелю Ренея (12 мл) в абсолютному етанолі (200 мл) поміщають в атмосфері водню в гідрогенератор модель 3921 Parr при кімнатній температурі, та перемішують впродовж 3 годин. Після цього, суміш фільтрують і розчин упарюють при зниженому тиску. Сирий залишок розчиняють в 1,5 N HCl (100 мл) і промивають діетиловим ефіром (3 × 100 мл). Кислотну фазу доводять до основного pH за допомогою 10N NaOH і утворену, таким чином, тверду речовину відфільтровують та очищують кристалізацією з бензолу. Продукт розчиняють в діетиловому ефірі (100 мл) і обробляють при кімнатній температурі за допомогою приблизно 1 N розчину HCl в діетиловому ефірі. Утворену, таким чином, тверду речовину відфільтровують та очищують кристалізацією з абсолютного етанолу. Таким чином отримують 10,0 г 2-аміно-1-(1-бензил-1H-індазол-3-іл)етанолу. Температура плавлення = 126 °C з розкладанням. 1 H-ЯМР (DMSO-d6, δ ppm): 3,26 (d, J=6,87 Гц, 2 H), 5,29 (q, J=5,90 Гц, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 6,31 (d, J=5,12 Гц, 1 H), 7,15 (t, J=7,45 Гц, 1 H), 7,21-7,35 (m, 5 H), 7,38 (t, J=7,67 Гц, 1 H), 7,67 (d, J=8,62 Гц, 1 H), 7,94 (d, J=8,04 Гц, 1 H), 8,30 (bs, 2 H). Одержання сполуки 2 1-(1-бензил-1H-індазол-3-іл)-2-(етиламіно)етанол Суміш 1-(1-бензил-1H-індазол-3-іл)-2-хлоретанолу (8,8 г; 0,031 моль) та етиламіну (7 г; 0,155 0 моль) в бензолі (60 мл) нагрівають при 130 C в закритій трубці впродовж 8 годин. Реакцію завершують шляхом охолодження суміші до кімнатної температури та промивання водою (3 x 20 мл). Після цього органічну фазу екстрагують 1N HCl (3 x 50 мл). Об'єднані кислотні фази промивають діетиловим ефіром (3 x 50 мл), а потім доводять до основного pH за допомогою 25 % розчину NaOH. Випавшу в осад тверду речовину відфільтровують, розчиняють в хлороформі (200 мл) та промивають водою до нейтральної реакції рН. Після цього, розчинник концентрують при зниженому тиску, і сирий залишок очищують кристалізацією з бензолу. Потім, тверду речовину розчиняють в ізопропанолі (150 мл), і обробляють при кімнатній температурі за допомогою приблизно 1N розчину HCl в діетиловому ефірі. Продукт, що випав в осад, відфільтровують та очищують кристалізацією з ізопропанолу. Отримують 4,8 г 1-(1-бензил-1H-індазол-3-іл)-2-(етиламіно)етанол гідрохлорид. Температура плавлення = 153-154 °C 9 UA 101350 C2 1 5 10 15 20 25 H-ЯМР (DMSO-d6, δ ppm): 1,25 (t, J=7,27 Гц, 3 H), 3,05 (q, J=7,16 Гц, 2 H), 3,29-3,43 (m, 2 H), 5,36-5,49 (m, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 6,39 (d, J=4,95 Гц, 1 H), 7,16 (ddd, J=8,01; 7,02; 0,83 Гц, 1 H), 7,21-7,35 (m, 5 H), 7,39 (ddd, J=8,38; 6,98; 0,99 Гц, 1 H), 7,68 (d, J=8,60 Гц, 1 H), 7,96 (dt, J=8,13; 0,89 Гц, 1 H), 8,65-9,63 (m, 1 H). Приклад 1 Аналіз генної експресії MCP-1 у моноцитарній лінії людини Оцінюють здатність сполуки 1 інгібувати експресію MCP-1 стимульованими ліпополісахаридами (LPS) MonoMac6 клітинами. Клітини поміщають у 96-лункові планшети при концентрації 50000 клітин/лунку. Сполуки досліджують при максимальній розчинній концентрації, представленій у Таблиці 1 (у інтервалі 30-300 мкM) та інкубують впродовж 1 години. Потім клітини стимулюють за допомогою LPS (100 нг/мл) впродовж 4 годин. Всю РНК екстрагують з клітинної таблетки, використовуючи мінінабір RNeasy (Qiagen), обернено зчитують генетичний код за допомогою набору TaqMan Reverse transcription reagents synthesis (Applied Biosystems) та отримані кДНК використовують для ПЦР реакції у реальному часі. Ампліфікацію отримують у 96-лункових планшетах, використовуючи ABI Prism 7000 систему визначення послідовності (Applied Biosystems), застосовуючи наступний температурний профіль: 50 °C впродовж 2 хвилин, 95 °C впродовж 10 хвилин та 45 циклів при 95 °C впродовж 15 секунд та 60 °C впродовж 1 хвилини. Для ампліфікації використовують набір праймерів та зонд, специфічний для MCP-1 людини (Applied Biosystems, RefSeq NM_002982.3). Набір праймерів та зонд для -актину використовують у окремих лунках як внутрішній контроль зразків для цілей нормалізації. Коли реакція відбулася, дані флуоресценції аналізують, використовуючи програмне забезпечення ABI Prism 7000 SDS, шляхом розрахунку граничного циклу (Ct) для кожного зразку та далі проводячи відносне кількісне визначення за допомогою ΔΔCt способу. Отримані результати, виражені як відсоток інгібування, представлені у Таблиці 1 нижче. ТАБЛИЦЯ 1 № 1 2 30 35 40 % інгібування 64 53 [мкM] 150 150 Як видно з результатів, отриманих та представлених у Таблиці 1, сполуки 1 і 2 здатні значно інгібувати LPS-викликану експресію MCP-1 у моноцитарній лінії людини, та показують зменшення у рівнях специфічних мРНК 64 % та 53 %, відповідно. Приклад 2 Вимірювання вироблення MCP-1 у моноцитарній лінії людини Оцінюють здатність сполук 1 і 2 інгібувати експресію MCP-1 стимульованими ліпополісахаридами (LPS) MonoMac6 клітинами. Клітини поміщають у 96-лункові планшети при концентрації 50000 клітин/лунку. Сполуки досліджують при максимальній розчинній концентрації, представленій у Таблиці 2 (у інтервалі 30-300 мкM) та інкубують впродовж 1 години. Потім клітини стимулюють за допомогою LPS (100 нг/мл) впродовж 20 годин. Кількість виробленого MCP-1 вимірюють у надосадових рідинах, прийнятно розведених буфером, за допомогою імуноферментного способу (ELISA), використовуючи комерційний набір (ELISA MCP-1/JE, R&D Systems). Отримані результати, виражені як відсоток інгібування, представлені у Таблиці 2 нижче. ТАБЛИЦЯ 2 № 1 2 45 50 % інгібування 73 67 [мкM] 150 150 Як показано у результатах, отриманих та представлених у Таблиці 2, сполуки 1 і 2 здатні значно інгібувати LPS-викликану експресію MCP-1 у моноцитарній лінії людини, та показують зменшення у рівнях виробленого білку 73 % та 67 %, відповідно. Приклад 3 Аналіз генної експресії CX3CR1 у моноцитарній лінії людини Оцінюють здатність сполуки 1 інгібувати експресію CX3CR1 стимульованими ліпополісахаридами (LPS) MonoMac6 клітинами. Клітини поміщають у 96-лункові планшети при 10 UA 101350 C2 5 10 15 концентрації 50000 клітин/лунку. Сполуки досліджують при максимальній розчинній концентрації, представленій у Таблиці 3 (у інтервалі 30-300 мкM) та інкубують впродовж 1 години. Потім клітини стимулюють за допомогою LPS (100 нг/мл) впродовж 20 годин. Всю РНК екстрагують з клітинної таблетки, використовуючи мінінабір RNeasy (Qiagen), обернено зчитують генетичний код за допомогою набору TaqMan Reverse transcription reagents synthesis (Applied Biosystems) та отримані кДНК використовують для ПЦР реакції у реальному часі. Ампліфікацію отримують у 96-лункових планшетах, використовуючи ABI Prism 7000 систему визначення послідовності (Applied Biosystems), застосовуючи наступний температурний профіль: 50 °C впродовж 2 хвилин, 95 °C впродовж 10 хвилин та 45 циклів при 95 °C впродовж 15 секунд та 60 °C впродовж 1 хвилини. Для ампліфікації використовують набір праймерів та зонд, специфічний для CX3CR1 людини (Applied Biosystems, RefSeq NM_001337.3). Набір праймерів та зонд для -актину використовують у окремих лунках як внутрішній контроль зразків для цілей нормалізації. Коли реакція відбулася, дані флуоресценції аналізують, використовуючи програмне забезпечення ABI Prism 7000 SDS, шляхом розрахунку граничного циклу (Ct) для кожного зразка та далі проводячи відносне кількісне визначення за допомогою ΔΔCt способу. Отримані результати, виражені як відсоток інгібування, показані у Таблиці 3 нижче. ТАБЛИЦЯ 3 № 1 2 20 % інгібування 96 85 [мкM] 150 150 Як показано у результатах, отриманих та представлених у Таблиці 3, сполука 1 і 2, відповідно до даного винаходу, здатні значно інгібувати LPS-викликану експресію CX3CR1 у моноцитарній лінії людини, та показують зменшення у рівнях специфічної мРНК 96 % та 85 %, відповідно. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 1. Сполука формули (І) R2 R1 O A Y N R8 N R6 R3 R7 R5 30 35 40 R4 , (I) у якій: А може являти собою -Х1- або -Х1-О-Х2-, де Х1 може являти собою алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, необов'язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю, та Х2 може являти собою алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, необов'язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю, Υ може являти собою Н, -ОН, -N(R11)(R12) або -N(R11)O(R12), у якій R11 може являти собою водень, алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або R11 разом з R12 утворюють 4-7-членний гетероцикл, R12 може являти собою водень, алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, арильну групу, гетероарильну групу, алкіларильну групу, алкілгетероарильну групу, COR', COOR', CON(R')(R"), 11 UA 101350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де R' та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, або R 12 разом з R11 утворюють 4-7-членний гетероцикл, R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R', нітрогрупу та трифторметил; причому R' та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", нітрогрупу та трифторметил, або R5, разом з одним з R6 та R7, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R' та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або разом утворюють групу С=О, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, яка необов'язково заміщена за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю, та Х 2 являє собою алкільну групу, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, яка необов'язково заміщена за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають 1 або 2 атоми вуглецю. 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х1 вибраний з групи, що включає групу СН2, групу СН2СН2, групу С(СН3)2 або групу С(СН3)2СН2, та Х2 вибраний з групи, що включає групу СН 2, групу СН2СН2, групу СН2СН2СН2, групу С(СН3)2, групу С(СН3)2СН2 або групу СН2С(СН3)2СН2. 4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що залишок А вибраний з групи, що включає групу СН2, групу С(СН3)2, групу СН2ОСН2СН2 та групу СН2ОСН2СН2СН2. 5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R11 та R12, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, являють собою атом водню, алкільну групу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або разом утворюють 5- або 6-членний гетероцикл. 6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, являють собою атом водню або алкільну групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю. 7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3, R4 та R5, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, вибрані з групи, що включає атом водню, алкільну групу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має 1 або 2 атоми вуглецю, атом Вr, Сl або F, ОН-групу, нітрогрупу, трифторметильну групу або групу N(R')(R") або N(R')COR", -CN, CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R', причому R' та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 3 атомів вуглецю. 8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R5 вибраний з групи, що включає атом водню, алкільну групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має 1 або 2 атоми вуглецю, атом галогену, ОН-групу, або R5, разом з одним з-поміж R6 та R7, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю. 9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, вибрані з групи, що включає атом водню, алкільну групу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або разом утворюють групу С=О, або один з R 6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю. 10. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. 11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль приєднання з фізіологічно прийнятними органічними або неорганічними кислотами або основами. 12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що фізіологічно прийнятні кислоти вибрані з групи, що включає хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, оцтову кислоту, аскорбінову кислоту, 12 UA 101350 C2 5 10 15 20 25 бензойну кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, пара-толуолсульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту та винну кислоту. 13. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що фізіологічно прийнятні основи вибрані з групи, що включає гідроксид амонію, гідроксид кальцію, карбонат магнію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, Ν,Νдибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, N-етилпіперидин, N-метилглюкамін, глюкамін, глюкозамін, гістидин, N-[-(2-гідроксіетил)піперидин, N-(2-гідроксіетил)піролідин, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін та трометамін. 14. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний складний ефір утворений з фізіологічно прийнятними органічними кислотами, вибраними з групи, що включає оцтову кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, пара-толуолсульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту та винну кислоту. 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 10-14, яка відрізняється тим, що містить стереоізомер або енантіомер сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки або їх суміш. 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 10-15, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій вибраний з групи, що включає гліданти, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, наповнювачі, розріджувачі, ароматизатори, барвники, флюїдизатори, лубриканти, консерванти, гігроскопічні речовини, абсорбенти та підсолоджувачі. 17. Застосування сполуки формули (І) R2 R1 O A Y N R8 N R6 R3 R7 R5 30 35 40 45 R4 , (I) у якій: А може являти собою -Χ1- або -Х1-О-Х2-, де Х1 може являти собою алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, необов'язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю, та Х2 може являти собою алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, необов'язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю, Υ може являти собою Н, -ОН, -N(R11)(R12) або -N(R11)O(R12), у якій R11 може являти собою водень, алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або R 11 разом з R12 утворюють 4-7-членний гетероцикл, R12 може являти собою водень, алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, арильну групу, гетероарильну групу, алкіларильну групу, алкілгетероарильну групу, COR', COOR', CON(R')(R"), де R' та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, або R12 разом з R11 утворюють 4-7-членний гетероцикл, R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R', нітрогрупу та трифторметил; причому R' та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися 13 UA 101350 C2 5 10 15 20 25 30 один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", нітрогрупу та трифторметил, або R5, разом з одним з R6 та R7, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R' та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або разом утворюють групу С=О, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю, для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороб, основаних на експресії МСР-1 тa CX3CR1. 18. Застосування за п. 17, яке відрізняється тим, що хвороби, основані на експресії МСР-1 та CX3CR1, вибрані з групи, що включає такі як: хвороби суглобів, хвороби нирок, серцево-судинні хвороби, метаболічний синдром, ожиріння, діабет, резистентність до інсуліну та рак. 19. Застосування за п. 17, яке відрізняється тим, що хвороби, основані на експресії МСР-1, вибрані з групи, що включає такі як: ревматоїдний артрит, артрит, викликаний вірусними інфекціями, псоріатичний артрит, артроз, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, гломерулонефрит, полікістозна хвороба нирок, інтерстиціальна легенева хвороба, фіброз, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, пов'язана з ВІЛ деменція, атопічний дерматит, псоріаз, васкуліт, рестеноз, атеросклероз, інфаркт міокарда, стенокардія, гострі коронарні хвороби, аденоми, карциноми та метастази, метаболічні хвороби та ускладнення після хірургічних втручань. 20. Застосування за п. 17, яке відрізняється тим, що хвороби, основані на експресії CX3CR1, вибрані з групи, що включає такі як: ревматоїдний артрит, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, хвороба Крона, виразковий коліт, коронарні хвороби серця, рестеноз, атеросклероз, інфаркт міокарда, стенокардія та ускладнення після хірургічних втручань. 21. Спосіб лікування або профілактики хвороб, основаних на експресії МСР-1 та CX3CR1, що характеризується введенням пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (І): R2 R1 O A Y N R8 N R6 R3 R7 R5 35 40 45 R4 , (I) у якій: А може являти собою -Χ1- або -Х1-О-Х2-, де Х1 може являти собою алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, необов'язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю, та Х2 може являти собою алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, необов'язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю, Υ може являти собою Н, -ОН, -N(R11)(R12) або -N(R11)O(R12), у якій R11 може являти собою водень, алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або R11 разом з R12 утворюють 4-7-членний гетероцикл, R12 може являти собою водень, алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, арильну групу, гетероарильну групу, алкіларильну групу, алкілгетероарильну групу, COR', COOR', CON(R')(R"), де R' та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, або R 11 разом з R12 утворюють 4-7-членний гетероцикл, 14 UA 101350 C2 5 10 15 R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", нітрогрупу та трифторметил; причому R' та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", нітрогрупу та трифторметил, або R5, разом з одним з R6 та R7, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R' та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або разом утворюють групу С=О, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 15