Похідні 11-b-бензальдоксиместра-4,9-дієну, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція

1. Производные 11-b-бензальдоксимэстра-4,9диена формулы (I): C2 (54) ПОХІДНІ 11-b -БЕНЗАЛЬДОКСИМЕСТРА-4,9-ДІЄНУ, СПОСІБ ЇХ ОТРИМАННЯ ТА ФАРМАЦ ЕВТИЧНА КОМПОЗИЦ ІЯ 41309 =0, 1 или 2; Х обозначает атом фтора, хлора, брома или иода, циано-, азидо- или роданогруппу, остаток OR5 или R5, причем R5 обозначает атом водорода, алкильный остаток с 1-10 С-атомами или ацильный остаток с 1-10 С-атомами. 10. Соединения по пп. 1-9, отличающиеся тем, что R3 обозначает остаток -(СН2)n-СН2Х, причем "n"=0, 1 или 2, Х обозначает атом фтора, хлора, брома или иода, циано-, азидо- или роданогруппу, остаток OR5 или R5, причем R5 обозначает алкильный остаток с 1-6 С-атомами или ацильный остаток с 1-6 С-атомами. 11. Соединения по пп. 1-10, отличающиеся тем, что R3 представляет собой остаток OR5, причем R5 обозначает атом водорода, алкильный остаток с 1-10 С-атомами или ацильный остаток с 1-10 Сатомами. 12. Соединения по пп. 1-11, отличающиеся тем, что R3 представляет собой остаток OR5, причем R5 обозначает алкильный остаток с 1-6 С-атомами или ацильный остаток с 1-6 С-атомами. 13. Соединения по пп. 1-12, отличающиеся тем, что R3 обозначает остаток -(CН2)о-СН СН(СН2)р-R6, причем "о"=0, 1, 2 или 3 и = "р"=0, 1 или 2 и R6 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-10 С-атомами, гидроксильную группу, алкоксильную группу или ацилоксигруппу с 1-10 С-атомами. 14. Соединения по пп. 1-13, отличающиеся тем, что R3 обозначает остаток -(СН2)о-СН СН(СН2)р-R6, причем "о"=0, 1, 2 или 3 и = "р"=0, 1 или 2 и R6 обозначает алкильную группу с 1-6 С-атомами, алкоксильную гр уппу или ацилоксигруппу с 1-6 С-атомами. 15. Соединения по пп. 1-14, отличающиеся тем, что R3 обозначает остаток -(СН2)q -СºСR7, причем "q"=0, 1 или 2 и R7 обозначает атом водорода, атом фтора, хлора, брома или иода, алкильный остаток с 1-10 С-атомами или ацильный остаток с 1-10 С-атомами. 16. Соединения по пп. 1-15, отличающиеся тем, что R3 обозначает остаток -(СН2)q -СºСR7, причем "q"=0, 1 или 2 и R7 обозначает алкильный остаток с 1-6 С-атомами или ацильный остаток с 1-6 Сатомами. 17. Соединения по пп. 1-16, отличающиеся тем, что Z обозначает атом водорода, алкильный остаток с 1-10 С-атомами, ацильный остаток с 1-10 Сатомами, остаток -CONHR4 или -COOR 4, причем R4 обозначает атом водорода или алкильный остаток с 1-10 С-атомами. 18. Соединения по пп. 1-17, отличающиеся тем, что Z обозначает алкильный остаток с 1-6 Сатомами, ацильный остаток с 1-6 С-атомами, остаток -CONHR4 или -COOR 4, причем R4 обозначает атом водорода, алкильный или арильный остаток с 1-6 С-атомами. 19. Соединения по пп. 1-18, отличающиеся тем, что Z обозначает атом щелочного или щелочноземельного металла. 20. Соединения по пп. 1-19, а именно: 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-метоксиметил- эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидpoкcиминoмeтил)-фeнил]-17b-гидpoкcи-17a-этoкcимeтил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-н-пропоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-изопропоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-этоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-(3-гидроксипроп-1-ин-ил)-эстра-4,9-диен-3он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-(3-гидроксипроп-1-ин-ил)-эстра-4,9-диен-3он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-Z-(3-гидроксипропенил)-эстра-4,9-диен-3он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-Z-(3-гидроксипропенил)-эстра-4,9-диен-3он; 17a-хлорметил-11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-эстра-4,9-диен-3-он; 17a-хлорметил-11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-метокси-эстра-4,9-диен-3-он; 17a-цианометил-11b-[4-(гидроксиминометил)фенил-17b-гидрокси-эстра-4,9-диен-3-он; 17a-цианометил-11b-[4-(гидроксиминометил)фенил]-17b-метокси-эстра-4,9-диен-3-он; 17a-азидометил-11b-[4-(гидроксиминометил)фенил]-17b-метокси-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-метилтиометил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(метилоксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(aцeтoкcиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(метилоксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-{4-[(этоксикарбонил)oкcиминометил]-фенил}-17b-метокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9диен-3-он; 11b-{4-[(этиламинокарбонил)оксиминометил]фенил}-17b-метокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9диен-3-он; 17b-метокси-17a-метоксиметил-11b-{4-[(фениламинокарбонил)-оксиминометил]-фенил}-эстра4,9-диен-3-он и 11b-[4-(гидроксиминометил)фенил]-17b-этокси17a-этоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он. 21. Способ получения соединений по п. 1 и их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II): , (II) где R1 обозначает атом водорода или алкильный остаток с 1-6 С-атомами; 2 41309 R2 обозначает атом водорода,алкильную, арильную, аралкильную или алкиларильную группу с 1-10 С-атомами, ацильный остаток с 1-10 Сатомами или остаток -CONHR4 или -COOR 4, причем R4 обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1-10 С-атомами; R3 обозначает атом водорода, алкильную, арильную, аралкильную или алкиларильную группу с 1-10 С-атомами; остаток -(CH2)n-CH2X, причем "n"=0, 1 или 2, Х обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1-10 С-атомами, атом фтора, хлора, брома или иода, циано-, азидо- или роданогруппу, остаток OR5 или SR5, причем R5 обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1-10 С-атомами или ацильный остаток с 1-10 С-атомами; остаток OR5, причем R5 имеет вышеуказанное значение; остаток -(СН2)о-СН=СН(СН2)р-R6, причем "о"=0, 1, 2 или 3 и "р"=0, 1 или 2 и R6 обозначает атом водорода, алкильную, арильную, аралкильную или алкиларильную группу с 1-10 С-атомами, гидроксильную группу, алкоксильную группу или ацилокси группу с 1-10 С-атомами; остаток -(СН2)q CºCR7, причем "q"=0, 1 или 2 и R7 обозначает атом водорода, атом фтора, хлора, брома или иода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1-10 С-атомами или ацильный остаток с 1-10 С-атомами; вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (IIа): Изобретение относится к новым производным 11-бензальдоксим-эстра-4-9-диена, способу их получения и содержащим эти соединения лекарственным средствам. 11b- Замещенные фенил-эстратриены уже известны. Получение 11b-арил-17a-пропионил-эстра-4,9-диенов уже описано, например, в европейском патенте 057 115; взаимодействие 11b-(4-формилфенил)--эстра-4,9-диен-3-онов, с гидроксиламинами уже описано в патенте ФРГ 3 504 421. В указанном способе оксимируется как 11b-формил-фенильная группа, так и также 3-кето-группа. Кроме того, в положении С-3 образуются син- и антиизомеры. О действии описанных соединений до сих пор ничего неизвестно. Прогестерон в больших количествах выделяется яичником и плацентой во время цикла и при беременности. Его регулирующее значение, предположительно, выяснено не во всех аспектах. Гарантировано, что прогестерон при взаимодействии с эстрогенами вызывает циклические изменения слизистой оболочки матки в менструальном цикле и при беременности. Под влиянием повышенного уровня прогестерона после овуляции слизистая оболочка матки переводится в состояние, которое допускает имплантацию эмбриона (бластоцисты). Сохранение тканей, в которых "расширяется" растущий эмбрион, также зависит от прогестерона. При беременности происходит "драматическое" изменение мышечной функции матки. Мышца матки при беременности реагирует очень ослабленно или вовсе не реагирует на гормональные и механические раздражения, которые вне беременности вызывают боли. Нет никакого сомнения в том, что при этом прогестерон играет ключевую роль, хотя в некоторых фазах беременности, например, непосредственно перед родами, существуе т высокая реакционная готовность при крайне высоком уровне в крови прогестерона. Другие типичные процессы беременности также связаны с очень высоким уровнем прогестерона. Примерами этого являются строение молочных желез и прочная обтурация маточного зева вплоть до момента вблизи срока родов. Прогестерон субтильным образом принимает участие в управлении процессами овуляции. Известно, что прогестерон в высоких дозах обладает антиовулирующими свойствами. Они вытекают из подавления гипофизной секреции гонадотропина, предпосылки для созревания фолликула и его овуляции. С другой стороны, известно, что сравнительно незначительное выделение прогестерона созревающим фолликулом играет активную роль для подготовки и вызова овуляции. При этом гипофизные механизмы (по времени ограниченная, так называемая "позитивная обратная связь" прогестерона с секрецией гонадотропина) играют, как известно, важную роль (Loutradie, D.; Human Reproduction 6, 1991, 1238-1240). Менее хорошо проанализированы функции прогестерона в созревающем фолликуле и в самом желтом теле, в существовании которых нет никакого сомнения. В конечном счете, здесь также нужно предполагать стимулирующие и подавляющие воздействия на эндокринную функцию фолликула и желтого тела. NH2-O-Y , (IIа) где Y обозначает атом водорода, алкильный остаток с 1-10 С-атомами, ацильный остаток с 1-10 Сатомами или остаток -CONHR4 или -COOR 4, причем R4 обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1-10 С-атомами, и причем соединение общей формулы (IIа), в случае необходимости, находится в форме такого соединения или из которой соединение общей формулы (IIа) высвобождается при выбранных реакционных условиях, в случае необходимости, имеющуюся гидроксиламинную группу этерифицируют до сложного или простого эфира, и в случае необходимости, полученное соединение переводят в соль. 22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что соединения общей формулы (ІІ) и общей формулы (IIа) вводят во взаимодействие в эквимолярных количествах. 23. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-20 в эффективном количестве. 3 41309 Также следует считать значительную роль прогестерона и рецепторов прогестерона в патофизиологических процессах. Рецепторы прогестерона обнаружены в очагах эндометриоза, однако, также в опухоля х матки, молочной железы и ZNS (менингеома). Роль этих рецепторов для процесса роста этих патологически относительных тканей по необходимости не связана с наличием уровня прогестерона в крови. Оказалось, что вещества, которые характеризуются как антагонисты прогестерона, RU 486 Мифепристон (европейский патент 0 057 115) и ZК 98299 = Онапристон (изложенное описание изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ 35 04 421), в этих тканях вызывают глубокие функциональные изменения также тогда, когда в крови имеется незначительный, которым можно пренебречь, уровень прогестерона. Возможно, что при этом изменения транскрипционных действий занятого не прогестероном рецептора прогестерона, благодаря антагонистам, играют важную роль (Сhwalisz K. et al., Еndocrinology, 129, 317-322, 1991). Действия прогестерона в тканях генитальных органов и в других тканях осуществляют за счет взаимодействия с рецептором прогестерона. В клетке прогестерон с высоким сродством связывается со своим рецептором. Таким образом, вызываются изменения рецепторного протеина: конформационные изменения; димеризация 2-х рецепторных единиц в комплекс; обнажение участков ДНК-связывания рецептора за счет удаления вследствие диссоциации протеина (НSP 90); связывание гормонально-ответственных элементов ДНК. Наконец, регулируется транскрипция определенных генов (Gronemeyer H. et al., J. Steroid. Biochem. Moles. Biol. 41, 3-8, 1992). Действие прогестерона или антагонистов прогестерона зависит не только от их концентрации в крови. Концентрация рецепторов в клетке также сильно регулирована. Эстрогены стимулируют синтез рецепторов прогестерона в большинстве тканей. Прогестерон подавляет синтез рецепторов эстрогена и синтез своего собственного рецептора. Вероятно, имеются эти и другие интерактивные отношения между эстрогенами и гестагенами, которые могут объяснить, почему гестагены и антигестагены могут влиять на зависящие от эстрогена процессы без их связывания с рецептором эстрогена. Эти отношения, естественно, имеют большое значение для терапевтического применения антигестагенов. Эти вещества являются пригодными для целевого участия в процессах воспроизводства у женщины, например, после овуляции, чтобы препятствовать нидации, при более поздней беременности, чтобы повысить реакционную готовность матки для простагландинов и окситоцина или чтобы достигать раскрытия и размягчения ("созревания") шейки. Антигестагены у различных высши х видов приматов подавляет овуляцию. Ме ханизм этого действия четко невыяснен. Наряду с подавлением секреции гонадотропина, дискутируются также овариальные механизмы за счет нарушения параи аутокринных функций прогестерона в яичнике. Антигестагены обладают способностью модулировать или ослаблять действия эстрогенов, хо тя они сами, преобладающе, не имеют никакого средства к рецептору эстрогена в цитоплазматической области и, хотя они могут вызывать увеличение концентрации рецептора эстрогена. От соответствующи х эффектов в эндометрических очагах, соответственно, в опухолевы х тканях, которые снабжены рецепторами эстрогена и прогестерона, можно ожидать благоприятного влияния на болезненные состояния. Особые преимущества для благоприятного влияния на болезненные состояния, как эндометриоз, могут быть тогда, когда к подавляющим эффектам антигестагена, благодаря действию в ткани, добавилось бы подавление овуляции. С подавлением овуляции также отпала бы часть овариального продуцирования гормонов и, таким образом, отпадающий с этой частью стимулирующий эффект в отношении патологически измененной ткани. Было бы желательно, при наличии тяжелого эндометриоза, подавлять овуляцию, и находящуюся обычно постоянно в перестройке ткань генитального тракта обратимо приводить в спокойное состояние. Дляконтрацепции дискутируется также способ, при котором обработка антигестагеном подавляет овуляцию и, благодаря последующей обработке гестагеном, индуцируется секреторная трансформация эндометрия, так что из дней обработки с помощью антигестагенов и гестагенов и дней, в которые обработка не производится, вытекает, примерно, 28-дневный цикл с регулярными кровотечениями (Baulieu E.E., Ad vances in Contraception 7, 345-51, 1991). Антигестагены могут обладать различными гормональными и антигормональными свойствами. Особенно терапевтически уместны при этом антиглюкокортикоидные свойства. Для терапевтических применений, при которых задачей терапии является подавление рецепторов прогестерона, они отрицательны, так как при терапевтически необходимых дозировках они вызывают нежелательные побочные действия, препятствуют введению терапевтически рациональной дозы или могут приводить к вреду лечения. Частичное или полное уменьшение антиглюкокортикоидных свойств представляет собой важную предпосылку для терапии с помощью антигестагенов, в особенности для тех показаний, которые требуют длящегося в течение недель или месяцев лечения. Задачей настоящего изобретения является получение новых производных 11b-бензальдоксимэстра-4,9-диена общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, а также разработка способа их получения: . (I) Другой задачей изобретения является получение лекарственных средств, которые содержат 4 41309 соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В общей формуле (I): брома или иода, циано-, азидо- или роданогруппу, остаток OR5 или SR5 , причем R5 обозначает алкильный остаток с 1-6 С-атомами или ацильный остаток с 1-6 С-атомами; остаток OR5, причем R5 обозначает атом водорода, алкильный остаток с 1-10 С-атомами или ацильный остаток с 1-10 С-атомами; остаток –(СН2)о-СН= СН(СН2)p-R6, причем "о"=0, 1, 2 или 3 и "р"=0, 1 или 2 и R6 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-10 C-атомами, гидроксильную гр уппу, алкоксильную группу или ацилокси-группу с 1-10 С-атомами; или остаток –(CH2)q C=СR7, причем "q"=0, 1 или 2 и R7. обозначает атом водорода, атом фтора, хлора, брома или иода, алкильный остаток с 1-10 С-атомами или ацильный остаток с 1-10 С-атомами и Z обозначает атом водорода; алкильный остаток с 1-10 С-атомами или ацильный остаток с 1-10 С-атомами; остаток-CONHR4 или COOR4, причем R4 обозначает атом водорода или алкильный остаток с 1-10 С-атомами; или атом щелочного или щелочноземельного металла. Особенно предпочтительны соединения, в которых: R2 обозначает алкильную группу с 1-6 С-атомами, ацильный остаток с 1-6 С-атомами или остаток –СONHR4 или COOR4, причем R4 обозначает атом водорода, алкильный или арильный остаток с 1-6 С-атомами; R3 обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-6 С-атомами; остаток –(СН2)n-СН2Х, причем "n"=0, 1 или 2, Х обозначает атом фтора, хлора, брома или иода, циано-, азидо- или роданогруппу, остаток OR5 или SR5, причем R5 обозначает алкильный остаток с 16 С-атомами или ацильный остаток с 1-6 Cатомами; остаток OR5, причем R5 обозначает алкильный остаток с 1-6 С-атомами или ацильный остаток с 1-6 С-атомами; остаток –(СН2)о-СН= СН(СН2)р-R6, причем "о"=0, 1, 2 или 3 и "р"=0, 1 или 2 и R6 обозначает алкильную группу с 1-6 С-атомами, алкоксильную группу или ацилокси-группу с 1-6 С-атомами; или остаток –(CН2)q СºCR7, причем "о"=0, 1 или 2 и R7 обозначает алкильный остаток с 1-6 С-атомами или ацильный остаток с 1-6 С-атомами; и Z обозначает алкильный остаток с 1-6 С-атомами, ацильный остаток с 1-6 С-атомами, остаток –CONНR4 или –COOR 4, причем R4 обозначает атом водорода, алкильный или арильный остаток c 1-6 С-атомами. Более всего предпочтительны: 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-этоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-н-пропоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-изопропоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-этоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; (I) R1 обозначает атом водорода или алкильный остаток с 1-6 С-атомами: R2 обозначает атом водорода; алкильную, арильную, аралкильную или алкиларильную группу с 1-10 С-атомами; ацильный остаток с 1-10 С-атомами или остаток -CONHR4 или -COOR 4; причем R4 обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1-10 С-атомами; R3 обозначает атом водорода; алкильнуо, арильную, аралкильную или алкиларильную группу с 1-10 С-атомами; остаток -(СН2)n-СН2Х, причем "n"=0, 1 или 2, Х обозначает атом фтора, хлора, брома или иода, циано-, азидо- или роданогруппу, остаток OR5 или SR5, причем R5 обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1-10 С-атомами или ацильный остаток с 1-10 С-атомами; остаток OR5, причем R5 имеет вышеуказанное значение; остаток -(CHn)о-CH=CH(CH2)p-R6, причем "о"=0, 1, 2 или 3 и "р"=0, 1 или 2 и R6 обозначает атом водорода, алкильную, арильную, аралкильную или алкиларильную группу с 1-10 С-атомами, гидроксильную группу, алкоксильную группу или ацилокси-группу с 1-10 С-атомами; остаток -(СН2)q СºCR7, причем "q"=0, 1 или 2 и R7 обозначает атом водорода, атом фтора, хлора, брома или иода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1-10 С-атомами или ацильный остаток с 1-10 С-атомами; Z обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 110 С-атомами, ацильный остаток с 1-10 Сатомами, остаток –CONHR4 или –СOOR4, причем R4 обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 110 С-атомами; или атом щелочного или щелочноземельного металла. Предпочтительны соединения, в которых: R1 обозначает метильную или этильную гр уппу; R2 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-10 С-атомами, ацильный остаток с 1-10 С-атомами или остаток –СONHR4 или –COOR4 , причем R4 обозначает атом водорода, алкильный или арильный остаток с 1-10 атомами углерода; R3 обозначает атом водорода; алкильную, арильную, аралкильную или алкиларильную группу с 1-10 С-атомами; R3 обозначает остаток –(СН2)n-СН2Х, причем "n"=0, 1 или 2, Х обозначает атом фтора, хлора, 5 41309 NH2-O-Y , 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-(3-гидроксипроп-1-ин-ил)-эстра-4,9-диен-3он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-(3-гидроксипроп-1-ин-ил)-эстра-4,9-диен-3он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-Z-(3-гидроксипропенил)-эстра-4,9-диен-3он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-Z-(3-гидроксипропенил)-эстра-4,9-диен-3он; 17a-хлорметил-11b-[4-(гилроксиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-эстра-4,9-диен-3-он; 17a-хлорметил-11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-метокси-эстра-4,9-диен-3-он; 17a-цианометил-11b-[4-(гидроксиминометил)фенил]-17b-гидрокси-эстра-4,9-диен-3-он; 17a-цианометил-11b-[4-(гидроксиминометил)фенил]-17b-метокси-эстра-4,9-диен-3-он; 17a-азидометил-11b-[4-(гидроксиминометил)фенил]-17b-метокси-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-метилтиометил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(метилоксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(ацетоксиминометил)-фенил]-17b-метокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-[4-(метилокcиминометил)-фенил]-17b-гидрокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-{4-[(этоксикарбонил)-оксиминометил]-фенил}-17b-метокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он; 11b-{4-[(этиламинокарбонил)-оксиминометил]фенил}-17b-метокси-17a-метоксиметил-эстра-4,9диен-3-он; 17b-метокси-17a-метоксиметил-11b-{4-[(фениламинокарбонил)-оксиминометил]-фенил}-эстра4,9-диен-3-он и 11b-[4-(гидроксиминометил)-фенил]-17b-этокси17a-этоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он. Изобретение относится, далее, к способу получение соединений согласно общей формуле (I) и их фармацевтически приемлемых солей, который отличается тем, что соединение общей формулы (II): где "Y" обозначает атом водорода, алкильный остаток с 1-10 С-атомами, ацильный остаток с 1-10 С-атомами или остаток –CONHR4 или СООR4, причем R4 обозначает атом водорода, алкильный, арильный, аралкильный или алкиларильный остаток с 1-10 С-атомами; и причем соединение общей формулы (IIа), в случае необходимости, находится в форме такого соединения, или из которой соединение общей формулы (IIа) высвобождается при выбранных реакционных усло виях; в случае необходимости, имеющуюся гидроксиламинную группу этерифицируют до сложноэфирной или простой эфирной группы и, в случае необходимости, полученное соединение переводят в соль. Предпочтительно осуществлять взаимодействие соединений общей формулы (II) с соединениями общей формулы (IIа), при котором используют соединения в эквимолярных количествах. При желании, согласно этерификации до сложного эфира, этерификации до простого эфира или образования уретана соединений общей формулы (I), R2- или Z-, заместитель которых представляет собой гидроксильную группу, этерификацию до сложного эфира можно осуществлять само по себе известным образом с помощью алкилирующи х средств, как ангидриды или хлорангидриды кислот, в присутствии оснований, предпочтительно, пиридина; этерификацию до простого эфира можно осуществлять с помощью метилиодида в присутствии оснований, предпочтительно, трет.-бутилата калия, или образование уретана можно осуществлять путем введения во взаимодействие с алкил- или арилизоцианатами в инертных растворителях, предпочтительно, в толуоле, или путем введения во взаимодействие с карбамоилхлоридами в присутствии оснований, предпочтительно, триэтиламина. Получение исходного соединения общей формулы (II) осуществляют, исходя из 5a, 10a-эпоксида формулы (III): R1 H3CO H3CO , (IIa) O O , (III) (см, например, Nédélec Bull. Soc. chim. France (1970), 2548). Введение фенильного остатка в 11b-положение при образовании D9(10),5a-гидрокси-структуры формулы (IV) достигают, благодаря катализируемой солью меди-(1) реакции Гриньяра (Tetrahedron Letter 1979, 2051) с n-бромбензальдегидкеталем, предпочтительно n-бромбензальдегиддиметилкеталем, при температурах 0-30°С. (II) где R1, R2 и R3 имеют выше указанное значение; вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (IIа): 6 41309 ловым эфиром и трет.-бутилатом калия с получением 17a-(3-гидрокси-1-пропинил)-17b-гидроксисоединений формулы (VII): OCH3 H3CO R1 O H H3CO H H3CO H3CO OH , R1 H3CO , (V) и последующим раскрытием кольца с помощью нуклеофилов, как галогениды и псевдогалогениды, алкоголяты и меркаптиды (Ponsold и др., Z.Chem 11, 106 (1971)). Образующиеся при этом 17a-СН2Х-соединения формулы (VI) OCH3 H R1 OH CH2X H3CO H3CO OH CCH2OH OH ,(VII) которые либо путем кислотного гидролиза, при вышеуказанных условиях, можно гидролизовать до альдегидов типа (II) с R2 в значении атома водорода, либо путем образования простого 5a, 17bдиэфира, по вышеуказанному способу, и последующего кислотного гидролиза можно гидролизовать до альдегидов типа (II) с R2 в значении алкильного остатка, либо, однако, путем само по себе известной реакции с дезактивированными катализаторами, как 10%-ный палладий-на-сульфате бария, в присутствии амина можно гидрировать до 17a-(3-гидроксипропенил)-17b-гидрокси-соединений, которые путем кислотного гидролиза также переводят в альдегиды типа (II). Введение остатков –(СН2)qСºCR7 осуществляют известным образом путем взаимодействия кетона формулы (IV) с ацетиленом, пропином или высшими гомологами в присутствии щелочных металлов, как литий, натрий или калий, в сочетании со спиртом или аммиаком, или, однако, с помощью бутиллития в простых эфирах, как тетрагидрофуран. Кислотный гидролиз этих соединений приводит к 17a-С= СR7-замещенным альдегидам типа (II). В случае необходимости, полученное согласно изобретению соединение общей формулы (I) переводят в аддитивную соль присоединения кислоты, предпочтительно, в соль физиологически приемлемой кислоты. Обычными физиологически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами являются, например, соляная, бромоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, яблочная, лимонная, салициловая, адипиновая и бензойная кислоты. Другие применяемые кислоты описаны, например, в Fortschritte der Arzneimittelforschund, т. 10, с. 224-225, Birkhäuser Verlad, Basel und Stuttgart, 1966, и в Journal of Pharmaceutical Sciences, т. 66. с. 1-5 (1977). Аддитивные соли присоединения кислот получают, как правило, само по себе известным образом путем смешения свободного основания или его растворов с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе, например, в низшем спирте, как метанол, этанол, нпропанол или изопропанол, или в низшем кетоне, как оцетон, метилэтилкетон или метил-изобутилкетон, или в простом эфире, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. Для лучшего отделения кристаллов можно применять также смеси указанных растворителей. Сверх того, можно приготовлять физиологически приемлемые водные H3CO H3CO C H3CO O OH OH H3CO OCH3 H R1 (IV) Введение группировки –(CH2)nСН2Х осуществляют само по себе известным путем через спироэпоксид формулы (V) путем взаимодействия с триметилсульфонийиодидом и трет.-бутилатом калия в диметилсульфоксиде (Hübner и др., J. prakt. Chem. 314, 667 (1972); Arzneim Forsch. 30, 401 (1973)) и H3CO OCH3 , (VI) можно либо путем кислотного гидролиза, предпочтительно, с помощью n-толуолсульфокислоты в ацетоне (Teutsch и др., патент ФРГ 2801416), расщеплять до альдегидов общей формулы (II) с R 2 в значении атома водорода, либо путем этерифицирования до простых эфиров свободных гидроксильных гр упп с помощью алкилгалогенидов в присутствии трет.-бутилата калия сначала переводить простые 5a, 17b-диэфиры (Kasch и др., патент ГДР 290 293), которые затем путем кислотного гидролиза, предпочтительно, с помощью n-толуолсульфокислоты в ацетоне, превращают в альдегиды общей формулы (II) с R2 в значении алкильных остатков, предпочтительно, метильного остатка. Введение остатков -(СН2)oСН=СH(СН2)рR6 осуществляют путем взаимодействия кетона формулы (IV) с простым пропин-1-ол-тетрагидропирани 7 41309 растворы солей присоединения кислот соединения формулы (I) в водном кислом растворе. Аддитивные соли присоединения кислот соединений общей формулы (I) само по себе известным образом, например, с помощью щелочей или ионообменников, можно переводить в свободные основания. Из свободных оснований путем взаимодействия с неорганическими или органическими кислотами, в особенности такими, которые пригодны для получения терапевтически применимых солей, можно получать другие соли. Эти и также другие соли нового соединения, как, например, пикрат, могут служить также для очистки свободных оснований тем, что свободное основание переводят в соль, ее отделяют и из соли снова высвобождают основание. Предметом настоящего изобретения также являются лекарственные средства для орального, ректального, подкожного, внутривенного или внутримышечного введения, которые, наряду с обычными носителями или разбавителями, содержат соединение общей формулы (I) или его соль присоединения кислоты в качестве биологически активного вещества. Лекарственные средства изобретения получают известным образом с помощью обычных твердых или жидких носителей или разбавителей и обычно применяемых в фармацевтической технологии вспомогательных веществ, соответственно желаемому роду применения с пригодной дозировкой. Предпочтительные композиции находятся в форме применения, которая пригодна для орального применения. Такими формами применения являются, например, таблетки, таблетки в оболочке, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии или пролонгированные формы. Само собой разумеется, принимают во внимание также парентеральные композиции, такие как растворы для инъекций. Далее, в качестве композиций следует назвать, например, также свечи. Соответствующие таблетки можно получать, например, путем смешения биологически активного вещества с известными вспомогательными веществами, например, инертными разбавителями, как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон; наполнителями, как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующими, как крахмал или желатина; смазками, как стеарат маг ния или тальк и/или средствами для достижения пролонгированного эффекта, как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоэа, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев. Соответственно, драже можно получать путем покрытия приготовленных аналогично таблеткам ядер (сердцевин) с помощью обычно применяемых для покрытия драже средств, например, как поливинилпирролидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, диоксид титана или сахар. При этом оболочка драже может состоять из нескольких слоев, причем можно применять вышеупомянутые, в случае таблеток, вспомогательные вещества. Растворы или суспензии с предлагаемым, согласно изобретению, биологически активным веществом дополнительно могут содержать улучшающие вкус средства, как сахарин, циклакат или сахар, а также, например, ароматизирующие вещества, как ванилин или апельсиновый экстракт. Кроме того, они могут содержать вспомогательные для суспендирования вещества, как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, или консерванты, как nгидрокси-бензоат. Содержащие биологически активные вещества капсулы можно приготовлять, например, тем, что биологически активное вещество смешивают с инертным носителем, как молочный сахар или сорбит, и инкапсулируют в желатиновые капсулы. Пригодные свечи можно приготовлять, например, путем смешения с предусмотренными для этой цели носителями, как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно, их производные. Предлагаемые, согласно изобретению, 11b-замещенные бензальдоксим-эстра-4,9-диены являются антигестагенно действующими веществами, которые при такой же активности, как RU 486 (Мифепристон) по отношению к рецептору прогестерона (см. таблицу 1), соответственно, при превосходящем действии ин виво (см. фиг. 1 и таблицу 2) обладают отчетливо пониженной, по сравнению с RU 486, антиглюкокортикоидной активностью, обнаруживаемой по уменьшенному связыванию глюкокортикоид-рецептор (см. таблицу 1), а также по сниженному в десять раз подавлению индукции ферментов в линиях клеток (см. фиг. 2 и 3). Таблица 1 Рецепторное связывание выбранных, указанных в примерах 1-5, ве ществ Соединение согласно примеру 1 (J 867) 2 3 4 для сравнения – RU 486 (Мифепристон) ZK 98299 (Онапристон) Относительное молярное сродство к связыванию (РВА) (%) для рецептора рецептора прогестерона рецептора эстрогена глюкокортикоида (прогестерон=100%) (эстрадиол=100%) (дексаметазон=100%) 303 78