Таксоїди (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі

1 Таксоиды общей формулы 6 Производные по пункту 1, отличающиеся тем, что R является атомом водорода, Ri является бензоильным радикалом, и Аг является фенильным радикалом 7 Способ получения соединений формулы Gf О О FR, (II) ОСОСН-, ОСОС 6 Н 5 Rl-NH (I) где Аг, Ri имеют значения, указанные в пункте 1, а R3 имеет значение Н, алкокси (С1-С4), арил, со временем замещенный, R4 имеет значение Н, Gi является атомом водорода или ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом, или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, содержащий соединения формулы G4-O OCOC6H5 в которой R является водородом или ацетилом, Ri является водородом, бензоилом или R2-O-CO(F?2 = трет-бутил или оксазол), Аг является фенильным радикалом 2 Производные по пункту 1, отличающиеся тем, что R является атомом водорода или ацетила, Ri является бензоильным радикалом или радикалом R2-O-CO-, в котором R2 является трет-бутильным радикалом, и Аг является фенильным радикалом 3 Производные по пункту 1, отличающиеся тем, что R является ацетильным радикалом, Ri является радикалом R2-O-CO-, в котором R2 является трет-бутилом, и Аг является фенильным радикалом 4 Производные по пункту 1, отличающиеся тем, что R является ацетильным радикалом, Ri является бензоильным радикалом, и Аг является фенильным радикалом 5 Производные по пункту 1, отличающиеся тем, что R является атомом водорода, Ri является радикалом R2-O-CO-, в котором R2 является третбутильным радикалом, и Аг является фенильным радикалом Аг, о O-G' (X) XV 0м НО (О R3 где Аг, R-і, R3, R4 имеют значения, указанные выше, G'i представляет собой гидроксизащитную группу, и С2 представляет собой радикал ацетила или алкоксиацетила, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или гидроксизащитную группу, в которых заменяют защитные группы G'i и необязательно С2 на атом(мы) водорода, и обрабатывают полученные соединения общей формулы о о (XXIV) ососн3 ОСОС 6 Н 5 ю где Аг, R-і, R3, R4 и Gi имеют указанные выше значения, производными трифторметансульфоновой кислоты, и затем обрабатывают полученные соединения общей формулы G,-O ° (XXIII) ОСОС 6 Н 5 где Ar, R-i, R3, R4 и d имеют указанные выше значения, галоидным соединением щелочного металла или щелочным металлом отдельно, или четвертичной солью аммония, или фосфатом щелочного металла для получения соединения формулы (II) 8 Способ по пункту 7, отличающийся тем, что этерификацию проводят с помощью свободной кислоты, работая в присутствии конденсирующего агента, выбранного среди карбодиимидов и реактивных карбонатов, и активирующего агента, выбранного среди аминопиридинов, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между-10°С и 90°С 9 Способ по пункту 7, отличающийся тем, что проводят этерификацию с помощью ангидрида в присутствии активирующего агента, выбранного среди аминопиридинов, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между 0°С и 90°С 10 Способ по пункту 7, отличающийся тем, что проводят этерификацию с помощью галоидангидрида или ангидрида алифатической или ароматической кислоты, возможно приготовленного in situ, работая в присутствии основания, выбранного среди третичных алифатических аминов, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между 0°С и 80°С 11 Способ по пункту 7, отличающийся тем, что проводят обработку кислотой с помощью минеральной или органической кислоты при температуре между-10°С и 60°С 12 Способ по пункту 11, отличающийся тем, что кислоту выбирают среди соляной, серной, уксусной, метансульфоновой, трифторметансульфоновой и п-толуолсульфоновой кислот, используемых индивидуально или в смеси 13 Способ по пункту 11, отличающийся тем, что растворитель выбран среди спиртов, простых эфиров, сложных эфиров, галоидированных алифатических углеводородов, ароматических углеводородов и нитрилов 51612 14 Способ по пункту 7, отличающийся тем, что замену на атом водорода защитной группировки G-і, если она является 2,2,2трихлорэтоксикарбонильным радикалом или 2-(2трихлорметилпропокси)-карбонильным радикалом, проводят при обработке цинком, возможно ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между 30°С и 60°С или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или нбутилацетат, в присутствии цинка, возможно вместе с медью, и, если она является алкоксиацетильным радикалом, при обработке в щелочной среде с помощью аммиака в водно-спиртовой среде при температуре около 20°С, или при обработке галогенидом цинка в метаноле при температуре около 20°С 15 Способ получения соединения по пунктам 1-6, отличающийся тем, что этерифицируют продукт общей формулы 0 НО ОСОСНз ОСОС 6 Н 5 в которой Gi является атомом водорода или ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом, или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, с помощью кислоты общей формулы Аг Ri м R3 R4 51612 0,-0. осоед, в которой Аг имеет значения, указанные в пунктах 1-6, и Gi имеет значения, указанные ранее, который ацилируют с помощью бензоилхлорида или реактивного производного общей формулы R2-O-CO-X, в которой F 2 имеет значения, указанные в пунктах ? 1-6, а X является атомом галоида или остатком O-R2 или -O-CO-O-R 2 , потом при необходимости замещают защищающую группировку Gi на атом водорода и выделяют полученный продукт 16 Способ по пункту 15, отличающийся тем, что проводят этерификацию с помощью свободной кислоты, работая в присутствии конденсирующего агента, выбранного среди карбодиимидов и реактивных карбонатов, и активирующего агента, выбранного среди аминопиридинов, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между-10°С и 90°С 17 Способ по пункту 15, отличающийся тем, что этерификацию с помощью ангидрида проводят в присутствии активирующего агента, выбранного среди аминопиридинов, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между 0°С и 90°С 18 Способ по пункту 15, отличающийся тем, что этерификацию проводят с помощью галоидангидрида или ангидрида алифатической или ароматической кислоты, возможно приготовленного in situ, работая в присутствии основания, выбранного среди третичных алифатических аминов, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между 0°С и 80°С 19 Способ по пункту 15, отличающийся тем, что проводят обработку кислотой с помощью минеральной или органической кислоты в органическом растворителе при температуре между 0°С и 50°С 20 Способ по пункту 19, отличающийся тем, что кислота выбрана среди соляной, серной и муравьиной кислот 21 Способ по пункту 19, отличающийся тем, что растворитель выбран среди спиртов, содержащих 1-3 атома углерода 22 Способ по пункту 15, отличающийся тем, что ацилирование проводят в инертном органическом растворителе в присутствии минерального или органического основания 23 Способ по пункту 22, отличающийся тем, что инертный органический растворитель выбран среди сложных эфиров и галоидированных алифатических углеводородов 24 Способ по одному из пунктов 21, 22 или 23, отличающийся тем, что работают при температуре между 0°С и 50°С 25 Способ по пункту 15, отличающийся тем, что замену на атом водорода защитной группировки G-і, если она является 2,2,2трихлорэтоксикарбонильным радикалом или 2-(2трихлорметилпропокси)-карбонильным радикалом, проводят при обработке цинком, возможно вместе с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между 30°С и 60°С, или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или нбутилацетат, в присутствии цинка, возможно вместе с медью, или, когда она является алкоксиацетильным радикалом, при обработке в щелочной среде с помощью аммиака в водно-спиртовой среде при температуре около 20°С, или при обработке галогенидом цинка в метаноле при температуре около 20°С 26 Способ получения соединения по пунктам 1-6, отличающийся тем, что этерифицируют продукт общей формулы G,-t> НО"" 1 но ОСОСНз ОСОС 6 Н 5 в которой Gi является атомом водорода или ацетильным радикалом, или группой, защищающей гидроксильную функцию, с помощью кислоты общей формулы Ri-NH СООН O-G 3 в которой Аг и Ri имеют значения, указанные в пунктах 1-6, a G3 является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, или активного производного этой кислоты, чтобы получить продукт общей формулы R.-NH ,о ОСОСНз ОСОС 6 Н 5 в которой Аг, R-і, Gi и G3 имеют указанные ранее 8 51612 значения, в котором замещают защитные группировки G3 и возможно Gi на атом водорода и выделяют полученный продукт 27 Способ по пункту 26, отличающийся тем, что проводят этерификацию с помощью свободной кислоты, работая в присутствии конденсирующего агента, выбранного среди карбодиимидов и реактивных карбонатов, и активирующего агента, выбранного среди аминопиридинов, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между-10°С и 90°С 28 Способ по пункту 26, отличающийся тем, что этерификацию с помощью ангидрида проводят в присутствии активирующего агента, выбранного среди аминопиридинов, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между 0°С и 90°С 29 Способ по пункту 26, отличающийся тем, что этерификацию проводят с помощью галоидангидрида или ангидрида алифатической или ароматической кислоты, возможно приготовленного in situ, работая в присутствии основания, выбранного среди третичных алифатических аминов, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, галоидированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре между 0°С и 80°С 30 Способ по пункту 26, отличающийся тем, что замену защитных группировок d и G3 на атомы водорода проводят при обработке цинком, возможно ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между 30° и 60°С, или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно вместе с медью, когда Gi и G3 являются 2,2,2трихлорэтоксикарбонильным радикалом или 2-(2трихлорметилпропокси)-карбонильным радикалом, или при обработке в кислой среде, такой как, например соляная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, (метанол, этанол, пропанол, изопропанол), или водная фтористоводородная кислота, при температуре между 0°С и 40°С, когда G3 является силильным радикалом или остатком ацеталя, с последующим замещением защищающей группировки Gi при обработке цинком, возможно вместе с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между 30°С и 60°С, или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или нбутил-ацетат, в присутствии цинка, возможно вместе с медью, или когда d является алкоксиацетальным радикалом, при обработке в щелочной среде с помощью аммиака в водно-спиртовой среде при температуре около 20°С, или при обработке галогенидом цинка в метаноле при температуре около 20°С 31 Способ по пункту 26, отличающийся тем, что, если G3 является радикалом -СЬЬ-Рп, замену группировки на атом водорода проводят путем гидрогенолиза после замены защищающей группировки Gi в условиях пункта 30 32 Таксоид общей формулы о O-SO2~CF3 HO m i l l l ( ОСОСН3 ОСОС 6 Н 5 в которой Gi является атомом водорода или ацетильным, алкоксиацетильным радикалом или группировкой, защищающей гидроксильную функцию 33 Таксоид общей формулы Gi-O O-SO2-CF3 " И ОСОС 6 Н 5 в которой Gi является атомом водорода или ацетильным, или алкоксиацетильным радикалом, или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, Аг и Ri имеют значения, указанные в пунктах 1-6, и R3 и R4 имеют значения, указанные в одном из пунктов 7 или 15 34 Таксоид общей формулы НО"""* ОСОСНз ОСОС6Н5 в которой Gi является атомом водорода или ацетильным, или алкоксиацетильным, или алкильным радикалом, или группировкой, защищающей гидроксильную функцию 35 Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит по крайней мере одно 10 9 51612 соединение согласно одному из пунктов 1-6 вметорое содержится в единой дозе в количестве от сте с одним или несколькими фармацевтически 0,01 до 1000 мг и используется для лечения опуприемлемыми продуктами, которые являются или холей инертными или физиологически активными, и ко Настоящее изобретение относится к новым таксоидам общей формулы RrNH (I) он * ососн. ОСОС 6 Н 5 их получению и к содержащим их фармацевтическим композициям В общей формуле (I) Аг является арильным радикалом, R является атомом водорода или ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом, Ri является бензоильным радикалом или радикалом R2-O-CO-, в котором R2 является алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1 - 8 атомов углерода, алкенильным радикалом, содержащим 2 - 8 атомов углерода, алкинильным радикалом, содержащим 3 - 8 атомов углерода, циклоалкильным радикалом, содержащим 3 - 6 атомов углерода, циклоалкенильным радикалом, содержащим 4 - 6 атомов углерода, и бициклоалкильным радикалом, содержащим 7 - 1 1 атомов углерода, эти радикалы возможно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными среди атомов галоида и гидроксилъного, алкоксильного, содержащего 1 - 4 атома углерода, диалкиламино, каждая алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, пиперидине, морфолино, пиперазинил-1 (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, или фенилалкильньпл радикалом, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода), циклоалкилъного, содержащего 3 - 6 атомов углерода, циклоалкенильного, содержащего 4 - 6 атомов углерода, фенильного, циано, карбоксильного пли алкоксикарбонильного, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, радикалов, или фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными среди атомов галоида и алкильных радикалов содержащих 1 - 4 атома углерода, алкокси радикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода, или азотсодержащим гетероциклическим радикалом, насыщенным или ненасыщенным, содержащим 4 - 6 звеньев и возможно замещенным одним или несколькими алкильными радикалами, содержащими 1 - 4 атома углерода, при условии, что циклоалкильные, циклоалкенильные и бицикло-алкильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими алкильными радикалами, содержащими 1 - 4 атома углерода Предпочтительно Аг является фенильным или а- или р- нафтильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными среди атомов галоида (фтор, хлор, бром, йод) и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, арилалкилъных, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, гидроксильного оксиалкильных, меркапто, формильного, ацильного, ациламино, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, диалкижарбамоильного, циано, нитро и трифторметильного радикалов,, при условии, что алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1 - 4 атома углерода, алкенильные и алкинильные радикалы содержат 2 - 8 атомов углерода, и арильные радикалы являются фенильнтш или а- или рнафтильными радикалами, или же Аг является гетероциклическим ароматическим радикалом, состоящим из 5 звеньев и содержащим один или несколько атоиов, одинаковых или различных, выбранных среди атомов азота, кислорода или серы, возможно замещенным одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными среди атомов галоида (фтор, хлор, бром, йод) и алкильных радикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода, арилъных радикалов, содержащих 6-10 атомов углерода, алкоксирадикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода, арилоксира-дикалов, содержащих 6-10 атомов углерода, амино, алкилаилино-радикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода, диалкиларжноради-калов, каждая алкильная часть которых содержит 1 - 4 атома углерода, ациламинорадикалов, ацильная часть которых содержит 1 - 4 атома углерода, алкоксикарбониламинорадикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода, адильных радикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода, арилкарбонильных радикалов, арильная часть которых содержит 6 - 1 0 атомов углерода, циано, карбоксильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, диалкилкарбамоилъного, каждая алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, или алкоксикарбонильного, алкоксильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, радикалов Более конкретно Аг является фенильным, 2или 3-тиенильным, 2- или 3-фурильным радикалом, возможно замещенным одним иди несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или различите, выбранными среди атомов галоида и 11 51612 алкильных радикалов Еще более конкретно Аг является фенильным радикалом, возможно замещенным атомом хлора или фтора, или алкильным радикалом (метильным), алкокси (метокси), диалкиламино (диметиламино), ациламино (ацетиламино) иди алкоксикарбониламино (трет - бутоксикарбониламино) или 2- или 3-тиениль-ным или 2- или 3-фурильным радикалом Особенно интересными являются продукты общей формулы (І), в которой Аг является фенильным радикалом и Ri является бензоильным или трет бутоксикарбонильным радикалом В J, Med Chem , 34, 992-998 (1991), описаны таксоиды, которые отличаются от продуктов общей формулы (I) природой заместителя в положении 7 и которые не обладают свойствами быть активными по отношению к устойчивым опухолевым клеткам Согласно настоящему изобретению таксоидные продукты общей формулы (I) могут быть получены из продукта общей формулы (II) о 0Г0, Аг о (II) : OCOCH3 6сос 6 н 5 в которой Аг и Ri имеют указанные ранее значения, a R3 и F?4, одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильным радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, или аралкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, а арильная часть предпочтительно является фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими алкоксильными радикалами, содержащими 1 - 4 атома углерода, или арильным радикалом, предпочтительно являющимся фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими алкоксильными радикалами, содержащими 1 - 4 атома углерода, или же R3 является алкоксильным радикалом, содержащим 1 4 атома углерода, или тригалоидметильным радикалом, таким как трихлорметильный, или фенильным радикалом, замещенным тригалоидметильным радикалом, таким как трп-хлорметильный, а R4 является атомом водорода, и же R3 и R4 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4 - 7 звеньев, и Gi является атомом водорода или ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом или группой, защищающей гидроксильную функцию, работая , в зависимости от значений R3 и R4, следующим образом I) если R3 является атомом водорода или алкоксильным радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, или арильным радикалом, возможно замещенным, a R4 является атомом водорода, продукт общей формулы (II) обрабатывают в кислой среде, чтобы подучить продукт общей формулы 12 6,-0 RrNH (III) он -_ ососн3 ОС0С б Нд в которой Аг, Ri и Gi имеют указанные ранее значения, при необходимости радикал Gi заменен атомом водорода Снятие защиты с боковой цепи продукта общей формулы (II) может быть осуществлено в присутствий минеральной кислоты (соляная кислота, серная кислота) или органической кислоты (уксусная кислота, м етан сул ьфо новая кислота, трифторметансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота), используемой индивидуально или в смеси, при работе в органическом растворителе, выбранном среди спиртов (метанол, этанол, изопропанол), простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метилтрет бутиловый эфир), сложных эфиров (этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат), алифатических углеводородов (пентан, гексан, гептан), галоидированных алифатических углеводородов (дихлорметан, 1,2-дихлорэтан), ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилолы) и нитрилов (ацетонитрил), при температуре между -10° и 60 С, предпочтительно между 15° и 30°С Кислота может быть использована в каталитических количествах, стехиометрическом количестве или в избытке Снятие защиты также может быть выполнено в окислительных условиях с использованием, например, нитрата аммония и церия IV в смеси ацетонитрил вода или 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон-1,4 в воде Снятие защиты также может быть проведено в восстановительных условиях, например, путем гидрогенолпза в присутствии катализатора Если Gi является защитной группой, предпочтительно он является 2,2,2трихлорэтоксикарбонильным радикалом или 2-/2трихлорметилпропокси/-карбонильным радикалом, его замену на атом водорода проводят с помощью цинка, возможно ассоциированного с медью, в присутствии уксусной кислоты при 13 51612 14 тельно йодидом цинка, проводят в метаноле при виях, описанных выше температуре около 20°С Продукты общей формулы (II) могут быть по2) если R3 и F?4, одинаковые или различные, лучены по любой из следующих методик являются ажильным радикалом, содержащим 1 - 4 I) этерификацией продукта общей формулы атома углерода, или аралкильным радикалом, (VI) алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома GrO углерода и арильная часть предпочтительно является фенильным радикалом, возможно замещенным, или же R3 является тригалоидметильным радикалом или феннльным радикалом, замещенНО' (VI) ным тригалоидметилъным радикалом, и R4 является атомом водорода, или же R3 и R4 образуют вместе с атомом углерода, к которому они при: ОСОСН3 соединены, цикл, имеющий 4 - 7 звеньев, продукт 6сос 6 н 5 общей формулы (II) превращают в продукт общей формулы (IV) в которой Gi имеет указанные ранее значения, с помощью кислоты общей формул Аг A О'" H-.N и GH-0 (IV) ц он но осос 6 н 5 в которой Аг и Gi (имеют указанные ранее значения, который ацилируют с помощью бензоилхлорида или реактивного производного общей формулы R2-O-CO-X (V) в которой R2 имеет указанные ранее значения и X является атомом галоида (фтор, хлор) или остатком -О- R2 или -O-CO-O-R2, чтобы получить продукт общей формулы (III), в которой Ar, R-i, и Gi имеют указанные ранее значения, в которой при необходимости радикал d заменен на атом водорода Продукты общей формулы (IV) могут быть получены при обработке продукта общей формулы (II), в которой Ar, Ri и Gi имеют указанные ранее значения, R3 и R4, одинаковые или различные, являются алкильным, аралкильным или арильным радикалом, или же R3 и R4 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4 - 7 звеньев, минеральной кислотой (соляная кислота, серная кислота) или органической кислотой (муравьиная кислота), возможно в спирте, содержащем 1 - 3 атома углерода (метанол, этанол, изопропанол), при температуре между 0° и 50°С Предпочтительно используют муравьиную кислоту при температуре около 20°С Ацилирование продукта общей формулы (IV) с помощью бензоилхлорида или реактивного производного общей формулы (V) проводят в инертном органическом растворителе, выбранном среди сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, и галоидированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, в присутствии минерального основания, такого как бикарбонат натрил, или органического основания, такого как триэтиламин Реакцию проводят при температуре между 0 и 50°С, предпочтительно около 20°С Если радикал d является защитной группой, его замена на атом водорода проводится в усло (I V ) в которой Аг, R-i, R3 и R4 имеют указанные ранее значения, или производного этой кислоты Этерификация с помощью кислоты общей формулы (VII) может быть проведена в присутствии конденсирующего агента (карбодиимида, реактивного карбоната) и активирующего агента (аминопиридин) в органическом растворителе (простой эфир, сложный эфир, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоид ированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре между -10°С и 90°С Этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы (VII) в виде ангидрида при работе в присутствии активирующего агента (аминопиридин) в органическом растворителе (простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидпрованные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре между 0 и 90°С Этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы (VII) в виде галоидангидрида или в виде ангидрида с алифатической или ароматической кислотой, возможно приготовленном in situ, в присутствии основания (третичный алифатический амин) в среде органического растворителя (простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоид ированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре между 0 и 80°С Кислота общей формулы (VII) может быть получена омылением сложного эфира общей формулы At (I V ) 15 51612 16 в которой Ar, R-i, R3 и R4 имеют указанные ралилазцд, в присутствии хлорида цинка или азида нее значения и Rs является алкильным радикащелочного металла (натрия, капля, лития) в водлом, содержащим 1 - 4 атома углерода, возможно но-органической среде (вода-тетрагидрофуран) замещенным фенильным радикалом при температуре между 20°С и температурой киОбычно омыление проводят с помощью минепения реакционной смеси на эпоксид общей форрального основания (гидроксид, карбонат или бимулы карбонат щелочного металла) в водно-спиртовой среде (метанол-вода) при температуре между 10° и40°С (XIII) Сложный эфир общей формулы (VIII) может быть получен при действии продукта общей формулы в которой Аг и Rs имеют указанные ранее значения, возможно приготовленный in situ Эпоксид общей формулы (XIII) может быть получен, возможно in situ, путем дегидрогалоидирования продукта общей формулы о о (X I) в которой R3 и R4 имеют указанные ранее значения, в виде диалкилацеталя или енола алкилового простого эфира на сложный эфир общей формулы (XIV) (X) в которой Ar, R-i, и Rs- имеют указанные ранее значения, в инертном органическом растворителе (ароматический углеводород) в присутствии сильной минеральной кислоты (серная кислота) или органической кислоты (п-толуолсулъфоновая кислота, возможно в виде пиридиниевой соли) при температуре медду 0°С и температурой кипения реакционной смеси Сложный эфир общей формулы (X) может быть получен при действии продукта общей формулы (V) на сложный эфир общей формулы (XI) в которой Аг имеет указанные ранее значения, Hal является атомом галоида, предпочтительно атомом брома, и R6 и R7, одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильным радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода, или фенильнып радикалом, по крайне мере один из них является алкильным радикалом или фенильным радикалоп, с помощью щелочного алкоксцда, возможно полученного in situ, в инертной органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между -80°С и 25°С Продукт общей формулы (XIV) может быть получен при действии альдегида общей формулы Ar -CHO (XV) в которой Аг имеет указанные ранее значения, на галоидангидрид общей формулы о о йц в которой Аг и Rs имеют указанные ранее значения, при работе в органическом растворителе (сложный эфир, галоидированный алифатический углеводород) в присутствии минерального или органического основания при температуре между 0 и 50°С Продукт общей формулы (XI) может быть получен при восстановлении азида общей формулы (XII) он в которой Аг и Rs имеют указанные ранее значения, с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, при работе в органическом растворителе (сложный эфир) Продукт общей формулы (XII) может быть получен при действии азида, такого как триметилси (XVI) в которой Hal, R6 и R7 имеют указанные ранее значения, предварительно анионизированный Обычно работают в инертном органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров (этиловый эфир) и галоидированных алифатических углеводородов (метиленхлорид), при температуре между -80°С и 25°С в присутствии третичного амина (трпэтиламин) тт агента енолизации (ди-н-бутилбортрпфлат) Продукт общей формулы (XVI) может быть получен при действии галопдангидрида галоидуксусной кислоты, предпочтительно бромида бромуксусной кислоты, на соответствующий оксазолидинон Продукт общей формулы (XI) может быть получен путем гидрогенолиза продукта общей фор 17 51612 мулы (XVII) в которой Аг и Rs имеют указанные ранее значения и Ph является фенильным радикалом, возможно замещенным Обычно гидрогенолиз проводят с помощью водорода в присутствии катализатора Более конкретно используют в качестве катализатора палладий на угле, содержащий 1 - 10%масс, палладия, или дигидроксид палладия с 20%масс, палладия Гидрогенолиз проводят в органическом растворителе или в смеси органических растворителей Выгодно работать в уксусной кислоте, возможно в смеси с алифатическим спиртом, содержащим 1 - 4 атома углерода, такой как смесь уксусная кислота-метанол, при температуре между 20°С и 30°С Водород, необходимый для гидрогенолиза, может быть получен из соединения, высвобождающего водород при химической реакции или при термическом разложении (формиат аммония) Выгодно работать под давлением водорода между 1 и 50бар Продукт общей формулы (XVII) может быть получен путем гидролиза или алкоголпза продукта общей формулы ЙО. At (XVIII) •jr. в которой Аг и Ph имеют указанные ранее значения Особенно выгодно проводить алкоголиз с помощью спирта формулы Rs -ОН, в которой Rs имеет указанные ранее значения, в кислой среде Предпочтительно проводят алкоголиз с помощью метанола в присутствии сильной минеральной кислоты, такой как соляная кислота, при температуре около температуры кипения реакционной смеси Продукт общей формулы (XVIII) может быть получен путем омыления сложного эфира общей формулы 18 в которой Аг, и Ph имеют указанные ранее значения и Rs является алкильным, фенилалкильным или фенильным радикалом, с последующим отделением диастереоизомера 3R, 4S общей формулы (XVII) от других диастереоизомеров Обычно омыление проводят с помощью минерального или органического основания, такого как аммиак, гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в удобном растворителе, таком как смесь метанол-вода или тетрагидрофуранвода, при температуре между-10°С и 20°С Выделение диастереоизомера 3R, 4S может быть проведено путем селективной кристаллизации в подходящем органическом растворителе, таком как етилацетат Продукт общей формулы (XIX) может быть получен путем циклоприсоединения имина общей формулы (XX) в которой Аг и Ph имеют указанные ранее значения, к галоидангидриду кислоты общей формулы (XXI)