Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі

1 Производные эритромицина общей формулы (І) .0) в которой или Ri и R2 имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода или углеводородный радикал, содержащий до 24 атомов углерода, насыщенный или ненасыщенный, возможно содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно содержащий одну или несколько функциональных групп, выбранных из группы, образованной гидроксильными радикалами, атомами галогена, группами NO2, группами CN, алкилом, алкенилом или алкинилом, О-алкилом, Оалкенилом или О-алкинилом, S-алкилом, -Sалкенилом, или S-алкинилом и N-алкилом, Nалкенилом, или N-алкинилом, содержащими до 12 атомов углерода, возможно замешенных одним или несколькими атомами галогена, радикалом NRARB, где RA И RB имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода или алкил, содержащий до 12 атомов углерода, радикалом -CO-R3 где R3 представляет собой алкил, содержащий до 12 атомов углерода, или арил или гетероарил с 5 или 6 звеньями, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, возможно замещенные одним или несколькими заместителями, указанными выше, или Ri и R2 образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, включающий возможно один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или Ri и R2 вместе образуют радикал = CR[R'2, где Яг и i ? 2 , имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода или насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, включающий до 23 атомов углерода, возможно содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, возможно содержащий одну или несколько функциональных групп, указанных выше для, Ri и R2, a Z представляет собой атом водорода или остаток карбоновой кислоты, содержащей до 18 атомов углерода, при этом волнистая линия в положении 10 указывает, что метил может иметь конфигурацию R или S или же представлен смесью конфигураций R или S, а также соли присоединения с кислотами соединений формулы (I) 2 Соединения формулы (І) по п 1, в которых Z представляет собой атом водорода 3 Соединения формулы (І) по п 1 или 2, в которых Ri представляет собой атом водорода 4 Соединения формулы (І) по п 1 или 2, в которых Ri и R2 представляют собой каждый атом водорода 5 Соединения формулы (І) по п 1 или 2, в которых Яг представляет собой атом водорода 6 Соединения формулы (I) по пп 1,2 или 5, в которых Ri и R2 вместе образуют радикал =CH(CH2)nAr1l где An представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенный, а "п" представляет собой целое число, способное иметь значения от 0 до О ю о 44705 7 Соединения формулы (І) по пп 1 , 2 или 5, в которых Ri и F?2 вместе образуют радикал А В =CH(CH 2 ) p -C=C-(CH 2 ) q Ar 2 где "р" и "q" имеют одинаковые или различные значения и представляют собой целые числа, способные иметь значения в интервале от 0 до 6, А и В имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода или галогена или алкил, содержащий до 8 атомов углерода, при этом согласно геометрии двойной связи, они имеют стереоизомерную форму Е или Z или представляют собой смесь Е + Z, или же А и В образуют третью связь с атомами углерода, с которым они связаны, а Агг представляет собой арил или гетероарил, моно или полициклический, возможно замещенный 8 Соединения формулы (I) по п 7, в которых "р" и "q" представляют собой число, равное 0 9 Соединения формулы (І) по п 7 или 8, в которых А и В представляют собой атом водорода 10 Соединения формулы (I) по пп 1,2 или 3, в которых F 2 представляет ? собой радикал (СН2)гАгз, где г представляет собой целое число, способное иметь значения от 0 до 6, а Агз представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенный 11 Соединения формулы (І) по п 10, в которых Агз представляет собой 4-хинолинил, возможно моно- или полизамещенный по одному и/или другому из 2 колец хинолина 12 Соединения формулы (І) по п 10, в которых Агз представляет собой незамещенный 4ХИНОЛИНИЛ 13 Соединения формулы (І) по п 10, в которых Агз представляет собой замещенный группой метокси 4-хинолинил 14 Соединения формулы (І) по п 10, в которых Агз представляет собой тиазолил, замещенный пиридилом 15 Соединения формулы (I) по любому из пп 1014, в которых "г" представляет собой целое число, способное иметь значение от 1 до 4 16 Соединения формулы (І) по п 1, выбранные из группы, содержащей 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3О-метил-альфа-І_-рибогексопиранозил)-окси)-6О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(4хинолинил)-2-пропил)-гидразоно))-эритромицин, 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3О-метил-альфа-І_-рибогексопиранозил)-окси)-6О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-2-(3-(7метокси-4-хинолинил)-пропил)-гидразоно))эритромицин, 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3О-метил-альфа-І_-рибогексопиранозил)-окси)-6О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-2-(3-(2-(3пиридинил-4-тиазолил)-пропил)-гидразоно))эритромицин 17 Соединения формулы (I) по любому из пп 115, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами, в качестве лекарственных средств 18 Соединения по п 16, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами, в качестве лекарственных средств 19 Фармацевтическая композиция, обладающая антибиотическими свойствами, содержащая в качестве действующего вещества, по меньшей мере, одно из соединений формулы (I), указанной в п 1 20 Способ получения производных эритромицина общей формулы (I), указанной в п 1, заключающийся втом, что соединение формулы (II) I 0 3 ,(П) где Z имеет значения, указанные в п 1, подвергают либо воздействию гидразина NH2NH2 с получением соединения формулы (la) он .(1а) которое при желании подвергают действию альдегида R2CHO или кетона Яг R2CO, где Яг и R2 имеют значения, указанные в п 1, с образованием соединения формулы (їв), соответствен где Rl и R2 имеют значения, указанные выше, которое при желании подвергают воздействию агента восстановления с получением соединения формулы (1с), соответственно -de) 44705 где Rl и R2 имеют значения, указанные выше, т е соединения формулы (I), в которой Ri представляет собой атом водорода, F 2 представляет ? собой С Н ^ R2 после чего, если желают, подвергают соединение формулы (1с) действию агента, способного заменить атом водорода группы NH на группу Ri, значение которой указано в п 1, за исключением значения водорода, после чего, если желают, подвергают полученные соединения действию кислоты для образования соли и/или воздействуют на полученное соединение агентом этерификации группы ОН, находящейся в положении 2' 21 Способ получения производных эритромицина общей формулы (I), указанной в п 1, заключающийся втом, что соединение формулы (II) 0 2 .СП) где Z имеет значение, указанное в п 1, подвергают воздействию соединения формулы NH2NHR2, где R2 имеет значение, аналогичное указанному в п 1, с получением соединения формулы (U) Настоящее изобретение касается новых производных эритромицина, способа их получения и их применения в качестве лекарственных средств Объектом защиты настоящего изобретения являются соединения общей формулы (1) (г) в которой или Ri и R2 имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода или углеводородный радикал, содержащий до 24 атомов углерода, насыщенный или ненасыщенный, возможно включающий один или несколько гетероатомов, и возможно имеющий одну или несколько функциональных групп или Ri и R2 образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, включающий возможно один или несколько гетероатомов, выбранных среди азота, кислорода и серы или Ri и R2 вместе образуют радикал в котором R'i и R^ имеют одинако которое, если желают, подвергают действию агента, способного заменить атом водорода группы NH на радикал Ri, который имеет значение, указанное в п 1, за исключением значения водорода, с получением соединения формулы з), соответственно OK где Ri и R2 имеют значения, указанные выше, которое, если желают, подвергают действию агента этерификации группы ОН в положении 2' или действию кислоты для образования соли вые или различные значения и представляют собой атом водорода или углеводородный радикал, содержащий до 23 атомов углерода, насыщенный или ненасыщенный, возможно включающий один или несколько гетероатомов, возможно имеющий одну или несколько функциональных групп, Z представляет собой атом водорода или остаток карбоновой кислоты, содержащей до 18 атомов углерода, волнистая линия в положении 10 указывает, что метил может иметь конфигурацию R или S или же представлен смесью конфигурации R и S, а также соли присоединения с кислотами соединений формулы (1) Среди солей присоединения с кислотами можно назвать соли, образованные с уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, птолуолсульфокислотой и, в частности, со стеариновой кислотой, этилянтарной кислотой или лаурилсульфокислотой Углеводородный радикал, который может быть представлен заместителями Ri или R2 или же R'i и R^, может включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди азота, кислорода и серы, и может содержать одну или несколько групп, выбранных из группы, образованной гидроксильными радикалами, атомами галогена, группами NO2, группами CEN, алкилом алкенилом или алкинилом, о-ал килом, о-алкенилом или оалкинилом, S-ал килом, S-алкенилом или S 44705 8 арила и гетероарила Возможные заместители An представляют собой те, которые указаны выше в качестве функциональных групп Среди предпочтительных соединений, согласа , где R£ атомами галогена, радикалом но заявляемому изобретению, можно назвать соединения формулы (1), в которой Ri и R2 образуи RB имеют одинаковые или различные значения и ют вместе радикал представляют собой атом водорода или алкил, А в содержащий до 12 атомов углерода, и радикалом =СН(СН ) -С-С-(СН ) &ґ 2 о , где R3 представляет собой алкил, где "р" и "q" имеют одинаковые или различные с —R3 значения и представляют собой целое число, содержащий до 12 атомов углерода, или арил или имеющее значение в интервале от 0 до 6, А и В гетероарил, возможно замещенный, арилом, оимеют одинаковые или различные значения и арилом или S-арилом карбоксильного ряда или представляют собой атом водорода или галогена гетероциклическим арилом, о-арилом или Sили алкил, содержащий до 8 атомов углерода, при арилом, содержащими 5 или 6 цепей, содержаэтом двойная связь может иметь конфигурацию Е щими один несколько гетероатомов, возможно или Z или их смесь, или же А и В образуют тройзамещенным одним или несколькими заместитеную связь с атомами углерода, с которыми они лями, названными выше связаны, и Аг2 представляет собой арил или гетеУглеводородный радикал, который представроарил моно- или полициклический, возможно лен заместителями Ri или R2 или же R'i и R'2 мозамещенный жет представлять собой алкил, алкенил, алкинил, Среди этих соединений можно особо выдеаралкил, аралкенил или аралкинил Когда замеслить соединения, в формуле которых "р" и "q" тителями являются алкил, алкенил или алкинил, имеют значение 0, а также те, для которых А и В то предпочтительно они представляют собой мепредставляют собой атом водорода тил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, Среди предпочтительных соединений, согластрет бутил, децил или додецил, винил, аллил, но изобретению, можно назвать соединения форэтинил, пропинил, пропаргил, циклобутил, цикломулы (1), в которой R2 представляет собой радипентил или циклогексил кал (СН2)гАгз, где "г" представляет собой целое Арил может быть представлен фенилом или число, имеющее значение в интервале от 0 до 6, а нафтилом Агз представляет собой арил или гетероарил, Арил может также означать замещенный или возможно замещенный, а более конкретно, те сонезамещенный гетероцикл, например, тиенил, единения, в формуле которых Агз представляет фурил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазособой 4-хинолинил, возможно моно- или полизалил, тиадиазолил, пиразолил или изопиразолил, мещенный по одному и/или другому из 2 хинолипиридил, пиримидил, пиридазинил, или пиризинил новых циклов, например, те соединения, в котоили же индолил, бензофуранил, бензотиазил или рых Агз представляет собой незамещенный 4хинолинил Указанные арилы могут содержать хинолинил, 4-хинолинил, замещенный метокси одну или несколько названных выше групп группой, или тиазолил, замещенный пиридинилом Когда Ri и R2 образуют с атомом азота, с коЕще более конкретно, объектом защиты явторым они связаны, гетероцикл, то предпочтиляются соединения формулы (1), в которой "г" тельно речь идет о пирролиле, пирролидиниле, представляет собой целое число от 1 до 4 пиридиле, пиразиниле, пиримидиле, пиперидиниСреди предпочтительных соединений, согласле, пиперазиниле, хинуклединиле, оксазолиле, но заявляемому изобретению, можно назвать те изоксазолиле, морфолиниле, индолиле, имидазосоединения, получение которых приведено ниже в лиле, бензимидазолиле, триазолиле, тиазолиле, экспериментальной части описания, а более коназетидиниле, азиридиниле кретно, те соединения, которые имеют следующие Более конкретно объектом защиты настоященазвания го изобретения являются соединения формулы (1) -11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С, в которой Z представляет собой атом водорода, метил-3-0-метил-альфа-І_-рибогексопиранозил)соединения формулы (1), в которой Ri представокси)-6-0-метил-3-оксо-12,11-(окси-карбонил-(2-(3ляет собой атом водорода, соединения формулы (4-хинолинил)-пропил)-гидразоно))-эритромицин, (1), в которой Ri и R2 представляют собой каждый -11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-Сатом водорода метил-3-0-метил-альфа-І_-рибогексапиринозил)Среди предпочтительных соединений, согласокси)-6-0-метил-3-оксо-12,11-(окси-карбонил-(2-(3но настоящему изобретению, можно назвать со(7-метокси-4-хинолинил)-пропил)-гидразоно))единения формулы (1), в которой R'i представляэритромицин, ет собой атом водорода, а также соединения, для -11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-Скоторых Ri и R2 вместе образуют радикал метил-3-0-метил-альфа-І_-рибогексопиранозил)=СН(СЬІ2)пАгі, где An представляет собой арил окси)-6-0-метил-3-оксо-12,11-(окси-карбонил-(2-(3или гетероарил, возможно замещенный, а "п" (2-(3-пиридинил-4-тиазолил)-пропил)-гидразоно))целое число, способное иметь значение от 0 до 8 эритромицин An имеет, в качестве предпочтительного знаСоединения общей формулы (1) обладают чения, то или иное значение, выбранное из предочень высокой антибиотической активностью на почтительных значений, названных выше для грамм положительные бактерии такие как стафиалкинилом и N-алкилом, N-алкенилом или Nалкинилом, содержащими до 12 атомов углерода, возможно замещенных одним или несколькими 2 р 2 ч 44705 лококки, пневмококки Таким образом, соединения, согласно изобретению, могут быть использованы в качестве лекарственных средств при лечении микробных инфекций, а именно, стафилококковых инфекций, например, стафилококковых септицемии, стафилококковых высыпаний на лице и коже, пиодермитов, септических или гнойных ран, фурункулов, карбункулов, флегмон, рожистых заболеваний и угрей, таких стафилококковых заболеваний, как обычный острый тонзиллит или послегрипповая ангина, бронхопневмония, легочные нагноения, таких стрептококковых заболеваний, как острые тонзилиты, отиты, синуситы, скарлатина, таких пневмококковых заболеваний, как пневмонии, бронхиты, бруцеллеза, дифтерии, гонококковых заболеваний Соединения, заявляемые в настоящем изобретении, также активны по отношению к инфекциям, вызванным такими микробами, как Наетоphilus mfluenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumomae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma или микробами рода Mycobactenum Кроме того, объектом защиты являются также, в качестве лекарственных средств, а конкретнее лекарств-антибиотиков, соединения формулы (1), указанные выше, а также их соли присоединения с минеральными или органическими фармацевтически пригодными кислотами Более конкретно, настоящее изобретение относится в качестве лекарственных средств, а именно, антибиотиков, к соединениям из примеров 5 или 11, 12 и 13 и их фармацевтически пригодным солям Кроме того, объектом защиты настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего вещества по меньшей мере одно лекарственное средство, указанное выше Эти композиции могут быть введены оральным путем, ректально, парентерально или локально путем местных аппликаций на кожу и слизистую оболочку, однако, предпочтительным является оральное введение этих композиций Композиции могут представлять собой жидкости или твердые вещества и иметь фармацевтические формы, обычно используемые при лечении человека, например, простые или дражжевидные таблетки, желатинозные капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели, эти композиции получены в соответствии с обычными методами получения Действующее или действующие вещества могут находиться в этих фармацевтических композициях в смеси с обычно используемыми эксципиентами, например, с тальком, гуммиарабиком, лактозой, крахмалом, стеаратом магния, масло-какао, водными или неводными лекарственными основами, животными или растительными жирами, парафиновыми производными, гликолями, различными смачивающими агентами, диспергаторами или эмульгаторами, консервантами Эти композиции могут также иметь вид порошков, предназначенных для растворения перед использованием в соответствующем эксципиенте, например, в стерильной апирогенной воде 10 Вводимая доза изменяется в зависимости от заболевания, излечиваемого больного, способа введения лекарственного препарата и выбранного соединения Доза может составлять, например, от 50 до 300мг в день при введении орально взрослому человеку соединения из примера 5 Кроме того, объектом защиты настоящим изобретением является способ получения соединений формулы (1), характеризующийся тем, что соединение формулы где Z имеет значение, аналогичное указанному выше, подвергают воздействию или же гидразином NH2NH2 с получением соединения формулы (1А) (л) которое при желании подвергают воздействию альдегидом F^'CHO или кетоном О , где R-i1 и R2' имеют значения, R; С R, указанные выше, с получением соединения формулы (1в) (т.) где R-i1 и R2' сохраняют значения, указанные выше, которое при желании подвергают действию восстанавливающего агента с получением соединения формулы (1с) где R-i1 и R2' сохраняют значения, указанные выше, 44705 11 т е соединения формулы (1), в которой Ri представляет собой водород, a F 2 представляет собой ? радикал CHR-T-F^1, затем, при желании, соединение формулы (1с) подвергают воздействию агентом, способным заменить атом водорода группы NH на группу Ri, значение которой дано выше, за исключением значения водорода, затем, при желании, полученное соединение подвергают действию кислоты для образования соли и/или действию агента этерификации группы ОН, которое, если желают, обрабатывают агентом, находящейся в положении 2' способным заменить атом водорода группы NH на Соединения формулы (II) , используемые в радикал R1' указанный выше, за исключением качестве исходных соединений способа, заявляезначения водорода, с получением соединения мого в настоящем изобретении, описаны и заявформулы (1'в) лены в европейской заявке на патент ЕР 0596802 В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения - процесс ведут при избытке гидразина, при температуре, превышающей температуру окружающей среды, например, при температуре, составляющей от 40 до 80°С, в таком растворителе, как ацетонитрил, диоксан, диметилформамид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметилсульфоксид, (в присутствии или при отсутствии которое, если желают, подвергают воздействию основания), агентом, обеспечивающим этерификацию по группе ОН в положении 2', или воздействию кислотой - взаимодействие с альдегидом или кетоном с образованием соли, при этом предпочтительные осуществляют в аналогичных по температуре и условия по температуре и давлению аналогичны растворителю условиях, указанным выше восстанавливающим агентом является Нижеследующие примеры иллюстрируют наNaBbbCN или водород в присутствии такого катастоящее изобретение лизатора, как палладий, платина и в присутствии Пример 1 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеоксиили в отсутствии такой кислоты, как соляная ки3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_слота или уксусная кислота, рибогексопиранозил)-окси)-6,0-метил-3-оксо- этерификацию в положении 2' осуществляют 12,11-(оксикарбонил-(гидрозоно)-эритромицин, в соответствии с классическими способами, изомер 10(R) и изомер 10(S) - солеобразование осуществляют с помощью В 5мл цианистого метила и 0,5мл воды сускислот в соответствии с классическими методами пендируют 353мг 2'-ацетат-11-деокси-10,11Кроме того, объектом защиты является варидидегидро-3-де-(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Оант выполнения названного способа, характериметил-альфа-1_-рибогексопиранозил)-окси)-12-Озующийся тем, что соединение формулы (II) (1 Н-имидазол-1 -ил)-карбонил)-6-О-метил-3-оксоэритромицина, полученного по методике, указанной в заявке на европейский патент ЕР 0596802, и 0,097мл гидразингидрата Реакционную массу нагревают при температуре 60°С в течение 3 часов Затем реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают, сушат Осуществляют хроматографию реакционной смеси на двуокиси кремния, используя в качестве (II) элюанта смесь изопропилового эфира, триэтилагде Z имеет значения, указанные выше, подвермина и метанола (90/10/10) Получают 101мг цегают воздействию соединением формулы левого продукта (продукт A), Rf = 0,45, и 106мг NH2NHR2 с получением соединения формулы (1'д) соответствующего продукта 10(S) (продукт В) Продукт А Анализ С н N Продукт А 3.,09 3.,59 1..35 % расчетное 59,31 8,51 6,69 ЯМРСОСІз ррм Ню(т) Hn(s) 12Me(s) соединение(А) 59,3 8,4 6,7 % обнаружено Соединение (В) 3,53 3,46 (d, j = 3Гц) 1,32 соединение(В) 59,3 8,4 6,8 ЯМРСОСІз ррм Ню(т) Hn(s) 12Me(s) 44705 13 5,03 0,86 3,85 2,30 2,67-6 4,44 2,67 Hi3(dd) 15Me(t) H2(q) N-Me(s) O-Me(s) NH(s) H8(m) Пример 11,12-дидеокси-3-де-(2,6-дидеокси-3С-метил-3-0-метил-альфа-І_-рибогексопиранозил)окси)-6-0-метил-3-оксо-12,11~(оксикарбонил-(2-(3фенилпропилиден)-гидразоно))-эритромицин Растворяют в 2мл тетрагидрофурана на молекулярном сите (4 А) 285мг продукта А, полученного в примере 1, и 156мг 3фенилпропиональдегида Прибавляют 100т молекулярного сита (4 А) и нагревают при температуре 60°С в течение 24 часов Фильтруют, концентрируют и очищают путем хроматографии, осуществляемой на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта смесь этилацетата, триэтиламина (96 - 4) Собирают фракции rf = 0,41 и получают 330мг целевого продукта rf = 0,3 Анализ С Н N % ps ссчитанный 64,58 8,26 5,65 со" ЯМР CDCI3 04 4, 46 5,05 85 2,38 2,79 7, 96 2,86 7,2- 7,35 2.61 % обнаруженный 64,3 8,3 5,5 со" ррм Hio(q) Hn(d, j = 3Гц) Hi3(dd) H2(q) N-Me(s) 6 O-Me(s) N = CH(t) СН2-Ф H ароматические NH = CH-CH2(m) Пример 3 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-окси12,11-(оксикарбонил-(2-(3-фенилпропил)гидразоно))-эритромицин Прибавляют 23мг цианоборгидрида натрия (NaBbbCN) в раствор, содержащий 1,5мл метанола, 88мг соединения, полученного в примере 2, и 50мкл уксусной кислоты Осуществляют концентрирование, обработку этилацетатом, прибавление воды, а затем с помощью 2ІЧ-ного раствора гидроокиси натрия обеспечивают рН 8 Затем проводят декантирование, промывание насыщенным раствором хлорида натрия и высушивание Полученный продукт подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант простой изопропиловый эфир - метанол - триэтиламин 9 0 - 1 0 - 1 0 ) Собирают фракции rf = 0,33 Полученную смесь обрабатывают смесью простой эфир-пентан и фильтруют После выпаривания получают 70мг целевого соединения Анализ С % рассчитанный 64,4 % обнаруженный 64,2 14 4,95 0,87 3,88 2,31 2,83 3,84 2,78 Н N ЯМРСОСІз 3,74 5,03 3,86 2,27 2,64 2,72 7,13-7,28 5,35 Hi3(dd) 15Me(t) H2(q) N-Me(s) O-Me(s) NH(s) H8(m) 8,51 5,63 8,3 5,6 ррм Hio(s) Hi3(dd) H2(q) N(CH3)2(s) O-Me(s) СН2-Ф H ароматические H из NH(t) Пример 4 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-2(Е)(пропенилиден)-гидразоно))-эритромицин При температуре окружающей среды перемешивают в течение 5 часов 125мг соединения А, полученного в примере 1, 73мг 4хинолинилпропеналя, получение которого описано ниже, и 40мкл уксусной кислоты При пониженном давлении удаляют метанол, после чего остаток обрабатывают смесью метиленхлорид - вода С помощью концентрированного раствора гидрата окиси аммония устанавливают рН 9 Затем осуществляют декантирование, высушивание на сульфате магния, фильтрование и выпаривание насухо Получают 211мг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта смесь метиленхлорид - метанол (92 - 8) Продукт с rf = 0,4 сгущают в смеси этилацетат - пентан (1-1) Затем полученный продукт отжимают и промывают в минимуме смеси этилацетат-пентан, высушивают в сушильном шкафу при пониженном давлении Таким образом получают 109мг целевого продукта К примеру 4 Приготовление 4хинолинпропеналя Растворяют в 80мл метиленхлорида 3,9г 4хинолинкарбоксальдегида Раствор охлаждают до температуры 10°С ± 5°С, после чего в течение 1 часа 30 минут прибавляют, поддерживая температуру на уровне 10°С, 8,3г 3-(трифенилфосфин)пропеналя (СбНб)зР - С-СНО Реакционную смесь оставляют до тех пор, пока ее температура не возвратится на значение 20°С, после чего продолжат перемешивание в течение 24 часов Затем снова охлаждают до температуры 10°С, прибавляют 0,4г (СбНб)зР - С-СНО Перемешивают еще в течение 3 часов при температуре окружающей среды Выпаривают метиленхлорид и получают продукт, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта смесь этилацетат-циклогексан (4-6) Выделяют 2,12г целевого продукта Т пл ~ 90°С 15 Пример 5 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-2пропил)-гидразоно))-эритромицин Растворяют в 10мл этилацетата 0,38г соединения, полученного в примере 4, и 38мг оксида платины Гидрируют при интенсивном перемешивании в течение 24 часов Полученный продукт фильтруют, промывают в етилацетате и выпаривают при пониженном давлении Получают 0,375г соединения, которое обрабатывают 5мл метанола, 175мкл уксусной кислоты и 90мг боргидрида натрия Перемешивают в течение 3 часов при температуре окружающей среды Отгоняют метанол, а остаток обрабатывают смесью метиленхлорид - вода С помощью 28%-ного раствора гидрата окиси аммония устанавливают рН 8-9 Затем реакционную массу декантируют, промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают досуха Получают 0,37г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта смесь этилацетат триэтиламин 96 - 4 Получают 127мг соединения (rf = 0,25), которое отжимают, промывают и сушат Получают 90мг целевого продукта Тпл = 189°С ЯМР CDCI3 ррм, 300МГц 1,34(5)-1,48(5) 6 и 12СН 3 , 2,30(s) N(CH3)2, 2,65(s) 6-ОСНз, 3,06(dq) H4, 3,19 (q) Ню, 3,74 (s) Нц, 5,50(t переменная) NH-CH2, 7,30(d) Нзхинолин, 7,53 - 7,68(dt) Н6-Н7хинолин, 8,10(m) Нб-Нвхинолин, 8,79 (d) Н2хинолин Пример 6 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо12,11 -(оксикарбонил-(2-(3-(1 Н-бензимидазол-1 ил)-пропил)-гидразоно))-эритромицин Осуществляют перемешивание в течение 18 часов при температуре окружающей среды раствора 300мг продукта, полученного в примере 1, 168мг 3-имидазолилпропаноля (получение которого описано ниже) и 90мл уксусной кислоты в 9мл метанола, по истечению этого времени в реакционную смесь прибавляют 40мг цианоборгидрида натрия и осуществляют перемешивание еще в течение 5 часов, а затем прибавляют 120мг цианоборгидрида натрия и 200мкл уксусной кислоты Перемешивание продолжают в течение 48 часов, затем добавляют смесь метиленхлорида и воды, с помощью 32%-ного раствора гидрата окиси аммония устанавливают рН 8-9, после чего отделяют органическую фазу, сушат и выпаривают насухо Получают 0,6г остатка, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюантом служит этилацетат - метанол - триэтиламин 92 - 6 2), полученный продукт сгущают в смеси простой эфир - пентан 1 - 5 Получают 143мг целевого неочищенного продукта, который растворяют в 1мл этилацетата, фильтруют и кристаллизуют путем прибавления Змл пентана После высушивания получают 85мг целевого продукта (Тпл = 197°С) Анализ C41H63N5O10 785,98 44705 16 /о рассчитанный /о обнаруженный С 62,65 62,5 Н 8,08 8,1 N 8,91 8,8 ЯМРСОСІз ррм 3,18 Ню, 3,69(5), Нц, 0,84(t) 15CH3, 3,86(q) Н2, 2,45 N-(CH3)2, 2,60(s), 6 ОСН3, 5,56(t), NH, 2,65-2,81 NH-CH2-, 4,50 -N 7,26 8,02 5Нбензимидазол К примеру 6 Приготовление 3имидазолилпропаноля Стадия А 2-[2-(3-имидазолил)-этил]-1,3-диоксолан К раствору 1,2г бензимидазола в 15мл диметилформамида прибавляют 0,49г гидрида натрия в виде 50%-ной дисперсии в масле Температура повышается до 35°С, десять минут спустя после окончания газовыделения, прибавляют, позволяя температуре повышаться до 35°С, 1,2мл 2-(2бромэтил)-1,3-диоксолана Осуществляют перемешивание в течение двух часов, затем прибавляют воду, насыщенную хлоридом натрия, после чего экстрагируют простым эфиром, сушат, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении Получают 2г остатка, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид-метанол (95-5) Таким образом получают 1,6г целевого продукта ЯМРСОСІз 2,25 и 4,35 группы СН 2 этила, 3,85-4,00 группы СН 2 диоксолана, 4,87 СН диоксолан, 7,29 7,46 - 7,81 4Н бензимидазол, 7,92 Н в положении 2 имидазола Стадия В, 3-имидазолилпропаналь Осуществляют перемешивание в течение 5 часов при рефлюкс раствора 1,6г продукта, полученного на стадии А, 1,45г паратолуолсульфокислоты в 60мл метанола С помощью карбоната калия устанавливают рН 8, метанол удаляют при пониженном давлении, экстрагирование осуществляют метиленхлоридом, промывают водой, сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении Получают 1,45г промежуточного диметоксикеталя, который перемешивают при температуре 40°С в течение 18 часов в присутствии 70мл ацетона и 34мл 2 N-ной соляной кислоты, затем выпаривают ацетон при пониженном давлении, а рН доводят до значения 8-9 с помощью 32%-ного гидрата окиси аммония, осуществляют экстрагирование с помощью метиленхлорида, промывание водой, высушивание и выпаривание досуха при пониженном давлении Получают 1,1 Зг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид - метанол 95 5 Получают 0,796г целевого продукта ЯМР CDCI3 250МГц 3,07(t) - 4,52(t) группы СН 2 этила, 7,25 - 7,50 ароматические, 9,79(s) CH альдегида Пример 7 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(2-фенил-5-тиазолил)пропил)-гидразоно))-эритромицин 18 17 44705 Осуществляют перемешивание в течение 4 С Н N S часов при температуре окружающей среды 200мг % рассчитанный 58,52 3,43 6,82 15,6 продукта, полученного в примере 1, 139мг 3-(2% обнаруженный 58,5 3,7 6,8 15,2 фенил-5-тиазолил)-пропаналя (получение которого описано ниже), 180мл уксусной кислоты и 7мл 2-фенил-5СТАДИЯ С метанола, после чего прибавляют 60мг цианобортиазолкарбоксилатметил гидрида натрия Реакционную смесь перемешиК раствору 4,77г кислоты , полученной на вают еще в течение 18 часов при температуре Стадии В, в 160мл метанола, прибавляют 2,5мл окружающей среды, после чего выпаривают насуацетилхлорида и осуществляют нагрев при рефхо при пониженном давлении, остаток поглощают люксе в течение 18 часов При пониженном давсмесью вода - этилацетат, устанавливают значелении доводят состояние реакционной массы до ние рН 9 с помощью водного раствора гидрата сухого, после чего обрабатывают этилацетатом, окиси аммония Осуществляют экстрагирование фильтруют, концентрируют до уменьшенного объетилацетатом, затем промывают в воде, сушат, ема и отжимают полученные кристаллы Маточвыпаривают насухо при пониженном давлении ный раствор промывают гидроокисью натрия, эксПолучают 354мг продукта, который подвергают трагируют этилацетатом, промывают водой и хроматографии на двуокиси кремния, используя в выпаривают досуха, соединяют 2 кристаллизокачестве элюанта этилацетат, а затем этилацетат ванные фракции и получают 4,54г целевого про-триэтиламин (96/4) дукта (Тпл = Ю8°С) Получают 170мг продукта, который кристаллиСТАДИЯ Д 2-фенил-5-формилтиазол зуют в смеси этилацетат-пентан 1/5 Таким обраВосстановление зом получают 80мг целевого продукта К суспензии 1,45г гидрида литий-алюминия в 65мл тетрагидрофурана, охлажденной до 10°С, Анализ C43H64N4O10S 829,07 прибавляют в течение 20 минут, поддерживая температуру 10°С, раствор 4,5г продукта, полуС Н N S ченного на стадии С, в 35мл тетрагидрофурана, /о рассчитанный 62, 3 7,78 6,76 3,87 осуществляют перемешивание в течение 45 минут /о обнаруженный 62, 0 7,8 6,8 4,0 при температуре 10°С, затем в течение 2 часов при температуре окружающей среды После этого ЯМР CDCI3 300МГц прибавляют тетрагидрофуран, содержащий сна3,17(т) Ню, 1,07(d) 14CH3, 1,48 15СН3, чала 10, а затем 50% воды, поддерживая темпе3,87(q), H2, 2,26(s) N-(CH3)2, 3,53(m) 2'H, 2,67(s) ратуру ниже 20°С, после этого прибавляют 15мл 6-ОСН3, 5,43 (t) NH, 2,86(m) - 1,95(т) - 3,03 (т) раствора двойной калий-натриевой винно-кислой группы СЬІ2 пропил, 7,55(s) Н тиазола, 7,39(т) ЗН соли, затем фильтруют, промывают, высушивают и 7,89(т) насухо при пониженном давлении, полученный 2Н ароматические соединения, 1,19(d) Hs остаток сгущают в гексане, отжимают и сушат при К примеру 7 Приготовление 2-фенил-5температуре 40°С при пониженном давлении, потиазолпропаналя лучают 3,6г продукта Т пл - 82°С Стадия А 2-фенил-5-карбетокситиазол К суспензии 78г тиобензамида в 200мл бензоОкисление ла прибавляют раствор формил-бетаОсуществляют перемешивание в течение 2 хлорацетатэтила в 240мл бензола Реакционную часов 30 минут при температуре окружающей массу нагревают с рефлюксом в течение 3 часов среды 3,57г продукта, полученного выше, с 143мл 30 минут, удаляя образовавшуюся воду Затем толуола и 17,9г двуокиси марганца Реакционную реакционную массу охлаждают и медленно присмесь фильтруют и сушат досуха при пониженном бавляют 320мл 20%-ного раствора карбоната кадавлении Остаток обрабатывают в гексане, отлия и 220мл воды, после чего экстрагируют прожимают и сушат при температуре 40°С при понистым эфиром, промывают, сушат и дистиллируют женном давлении, при этом получают 3,09г целепри пониженном давлении и получают 75,5г целевого продукта Т пл - 94°С вого продукта СТАДИЯ Е 3-(2-фенил-5-тиазолил)-пропеналь Стадия В 2-фенил-5-тиазолкарбоновая кислота В течение 10 минут прибавляют 5г (формилметилен)-трифенилфосфорана к раствору 2,098г К раствору 75,5г продукта, полученного на продукта, полученного на стадии Д, после чего стадии А, в 130мл этанола прибавляют 28,56г гидперемешивают полученную массу в течение 27 роокиси калия в виде таблеток, растворенный в часов при температуре окружающей среды Затем 410мл этанола, осуществляют нагревание реакосуществляют выпаривание досуха при пониженционной массы в течение 15 минут, затем охлажном давлении и получают 6,60г продукта, который дают и отжимают соль калия, промывают в проподвергают хроматографии на двуокиси кремния, стом эфире и сушат при пониженном давлении используя в качестве элюата этилацетат - циклоПолучают 53,5г промежуточной соли калия, котогексан (2 - 8) Получают 1,22г продукта, который рую растворяют в 1,2 литрах воды, подкисляют до сгущают в пентане с получением 1,047г целевого рН 1 раствором концентрированной соляной кипродукта (Тпл = Ю4°С) слоты после фильтрования, получают 29г целевого продукта Л~пл = 192°С), 24,5г продукта рекриЯМР CDCI3 (250МГц) сталлизуют в 750мл толуола Получают 20г 8,04 (S) Н триазол, 6,49 (dd, J = 7,5) и 7,69 (d, целевого продукта Т пл = 195°С Анализ C10H7HO2S J = 15,5) Н пропен, 9,67 (J = 7,5) СНО, 7,50 (ш) ЗН 205,2 и 7,97 (m) 2H ароматические соединения СТАДИЯ Р 3-(2-фенил-5-тиазолил)-пропенол 19 44705 20 К суспензии 475мг боргидрида натрия в 50мл 95/5/0,5), неочищенный продукт поглощают смеэтанола присоединяют порциями 900мг альдегисью простой эфир - этилацетат, фильтруют, выпада, полученного на стадии Е, описанной выше, ривают досуха и получают 85мг целевого продукперемешивают затем в течение 20 минут при темта Анализ C43H65N5O10 812,02 пературе окружающей среды, после чего удаляют избыток боргидрида натрия путем прибавления С Н N ацетона Осуществляют выпаривание насухо при /о рассчитанный 63,6 8,07 8,62 пониженном давлении, а затем обрабатывают /о обнаруженный 63,4 8,2 8,3 остаток этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат и при пониженном давлении довоЯМР CDCI3 400МГц дят до сухости, при этом получают 960мг продук3,70 (S) Н в положении 11, 4,98 (dd) H13, 3,86 та, используемого в том виде как он есть на (д), Н в положении 2, 2,26 (S), Н - (СН3)2, 2,63 6следующей стадии ОСНз, 5,54 (t) NH, 4,27 и 1,97 группы СН 2 пропил, 7,3 (d) - 7,57 (d) 2H имидазол, 7,2 - 7,35 - 7,8 ароСТАДИЯ G 2-фенил-5-тиазолилпропанол матические соединения Гидрируют в течение 12 часов при давлении 1атм , а затем при давлении 1,4атм в течение 9 К ПРИМЕРУ 8 Приготовление 3-(4-фенил-1Нчасов раствор 960мг продукта, полученного на имидазол-1-ил)-пропаналя стадии F, в 10мл метанола в присутствии 150мг СТАДИЯ А 3-(4-фенил-1 Н-имидазол-1 -ил)палладия на угле После фильтрования выпариэтил-1,3-диоксолан вают насухо при пониженном давлении и остаток Действуют в условиях, аналогичных указанподвергают хроматографии на двуокиси кремния ным на стадии А Получения к примеру 6, однако (элюант этилацетат - циклогексан (4 - 6) Получаиспользуют в качестве исходных веществ 1,44г 4ют 759мг целевого продукта фенилимидазола и 1,17мл бромэтилдиоксолана, при этом после хроматографии, осуществленной ЯМР CDCI3 200МГц на двуокиси кремния, получают 1,8г целевого про1,52 (ш) ОН, 3,74 (ш) - 1,97 (ш) - 2,92 (dt) дукта группы СН2, 7,40 - 7,90 (m) 5H ароматические, 7,53 (t, J = 1) Нтиазол ЯМРСОСІз Стадия Н 2-фенил-5-тиазолпропаналь 2,19 (d,t) и 4,13 (t) CH 2 пропил, 3,8 - 4,05 К раствору, охлажденному до 10°С 584мг прогруппы СН 2 диоксолана, 4,88 (t) H оксолан, 7,23 и дукта, полученного на предыдущей стадии, 7,53 группы СН имидазол, 7,23 - 7,37 - 7,75 аро800мкл диметилсульфоксида, 1,15мл триэтиламиматические соединения на и 8мл метиленхлорида, прибавляют, поддерСТАДИЯ В 3-(4-фенил-1 Н-имидазол-1 -ил)живая температуру 10°С, 1,27г комплекса сульпропаналь фотриоксидпиридиния Реакционную массу В течение 20 часов нагревают при температуперемешивают 1 час 15 минут при температуре ре 60°С 1,77г продукта, полученного на стадии А, 10°С, затем доводят реакционную массу до темуказанной выше, 35мл ацетона и 30мл 2Н-ной пературы окружающей среды, после чего осущесоляной кислоты Ацетон затем удаляют при поствляют экстрагирование метиленхлоридом, прониженном давлении, а раствор нейтрализуют, домывание водой, высушивание и выпаривание бавляя в него бикарбонат натрия, после чего осунасухо при пониженном давлении, в результате ществляют экстрагирование этилацетатом, получают 806мг продукта, который подвергают высушивание, выпаривание насухо при пониженхроматографии на двуокиси кремния (элюант ном давлении Остаток подвергают хроматограэтилацетат - циклогексан (З - 7), при этом получафии на двуокиси кремния (элюант этилацетат ют 450мг целевого продукта метанол (97 - 3) Получают 900мг целевого продукта ЯМР CDCI3 200Мгц 2,88 - 3,20 (t) группы СН 2 пропил, 7,55 (S) Н ЯМР CDCI3 250МГц тиазол, 7,40 (т) ЗН и 7,87 (т) 2Н Н ароматиче9,81 (S) СНО, 7,10 - 7,76 Н имидазол и ароские, 9,85 (SI) CHO матические, 3,01 (t) и 4,29 (t) H пропил ПРИМЕР 8 11,12-дидеокси-3-де-((2,6ПРИМЕР 9 11,12-дидеокси-3-де-((2,6дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксорибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-12,1112,11 -(оксикарбонил-(2-(3-(4-фенил-1 Н-имидазол(оксикарбонил-(2-(3-(3-фенил-1,2,4-оксодиазол-51-ил)-пропил)-гидразоно))-эритромицин ил)-пропил)-гидразоно)-эритромицин В течение 20 часов осуществляют перемешиДействуют в условиях, аналогичных указанвание 125мг продукта, полученного в примере ным в примере 6, но исходя из 125мг соединения, 1,80мг 3-(4-фенил-1 Н-имидазол-1 -ил)-пропаналя полученного в примере 1, и используя 40мг 3-(3(получение которого приведено ниже) и 2мл метафенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пропаналя (полученола Затем прибавляют 54мг цианоборгидрида ние которого описано ниже) После хроматогранатрия После этого реакционную массу конценфии на двуокиси кремния (элюант простой изотрируют при пониженном давлении, затем обрапропиловый эфир - триэтиламин - метанол (90 батывают 20мл этилацетата, промывают в гидро10 - 10) и кристаллизации в смеси простого изоокиси натрия, затем водой, насыщенной хлоридом пропилового эфира метанолом получают 107мг натрия, после чего сушат, выпаривают насухо при целевого продукта пониженном давлении и осуществляют хроматоАнализ C42H63N5Oii 814,00 графию остатка на двуокиси кремния (элюант хлороформ - метанол - гидрат окиси аммония 44705 21 /о рассчитанный /о обнаруженный С 61,97 61,7 Н 7,8 7,9 N 8,6 8,5 ЯМР CDCI3 300МГц 3,74 (S) Нц, 5,03 (dd) Hi 3 l 3,87 (q) H2, 2,27 (S) 6-ОСНз, 2,27 (S) N-(CH3)2, 5,49 (t) NH, 3,17 (m) и 2,11 (m) пропильные группы СН2, 7,47 - 8,08 ароматические соединения К ПРИМЕРУ 9 Приготовление 3-(3-фенил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пропаналя СТАДИЯ А 3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-пропанол В течение 1 часа при температуре окружающей среды перемешивают 2М раствор 2,5мл комплекса гидрид бораметилсульфид в тетрагидрофуране, 920мг 3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропанойной кислоты (полученной, согласно R М SRIRASTAVA et all , J Heterocycl Chem , 21, 1193 (1984) и 20мл тетрагидрофурана В течение 5 минут прибавляют 10мл метанола При пониженном давлении выпаривают досуха, а остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюант этилацетата - гексан (6 - 4) Получают 485мг целевого продукта ЯМР CDCI3 250МГц 2,07 (si) ОН, 2,14 (ш) - 3,10 (t) - 3,8 (t) группы СН2, 7,41 - 7,54 - 8,06 ароматические соединения СТАДИЯ В 3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-пропаналь К раствору, охлажденному до 10°С, 460мг продукта, полученного на стадии А, 680мкл диметилсульфоксида и 970мкл триэтиламина в 5мл метиленхлорида, прибавляют , поддерживая температуру на уровне 10°С, 1,07г комплекса пиридинийсульфотриоксид, реакционную массу оставляют до тех пор, пока она не приобретет температуру окружающей среды, затем прибавляют 15мл метиленхлорида, промывают водой, сушат, выпаривают досуха при пониженном давлении и осуществляют хроматографию на двуокиси кремния (элюант этилацетат - гексан 4 - 6), при этом получают 365мг целевого продукта ЯМРСОСІз 3,13 (ш) - 3,26 (ш) группы СН2, 7,49 - 8,05 ароматические соединения ПРИМЕР 10 11,12-дидеокси-3-де-((2,6дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(2-хлорфенил)-пропил)гидразоно)-эритромицин Действуют в условиях, аналогичных указанным в примере 6, но исходят из 125мг продукта, полученного в примере 1, используя 67мг 2хлорфенилпропаналя (получение которого дается ниже) После хроматографии на двуокиси кремния (элюант простой изопропиловый эфир - триэтиламин-метанол (90 - 10 - 10) получают 48мг целевого продукта Анализ C40H62CIN3O10 780,40 /о рассчитанный /о обнаруженный С 61,56 61,4 ЯМР CDCI3 400МГц Н 8,01 8,0 N СІ 5,38 4,45 5,4 4,5 22 3,73 (S) Н в положении 11, 5,13 (dd) H в положении 13, 3,87 (q) Н в положении 2, 2,26 (S) Н(СНзЬ 2,64 (S) 6-ОСНз, 5,36 (t) NH, 1,83 (m) - 2,70 (m) - 2,79 (m) группы CH2, 7,05 - 7,2 ароматические соединения К ПРИМЕРУ 10 Приготовление 3-(2хлорфенил)-пропаналя СТАДИЯ А 3-(2-хлорфенил)-метилпропаноат В течение 1 часа в инертной атмосфере перемешивают 4,35г метахлоркоричной кислоты, 430мг палладия на угле и 70мл метанола Реакционную массу затем перемешивают в течение 3 часов в атмосфере водорода После этого фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант этилацетат - гексан (2 8), получают 3,1 г целевого продукта ЯМР CDCI3 250МГц 2,6 (t) - 2,8 (t) группы СН2, 3,6 (S) ОСН3, 7,05 7,37 ароматические соединения СТАДИЯ В 3-(2-хлорфенил)-пропанол К раствору 1,85г продукта, полученного на стадии А, в 20мл тетрагидрофурана прибавляют при температуре 0°С 30мл гидрида диизобутилалюминия, в виде 1М-ного раствора в тетрагидрофуране Реакционную смесь оставляют до тех пор, пока она не приобретает температуру окружающей среды, и перемешивают ее в течение 2 часов После этого прибавляют смешанную калийнатриевую виннокислую соль, разбавленную тетрагидрофураном, затем фильтруют и выпаривают насухо при пониженном давлении Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант этилацетат -гексан (2 - 8), получают 1г целевого продукта СТАДИЯ С 3-(2-хлорфенил)-пропаналь Действуют аналогично указанному на стадии В раздел "Приготовление " к примеру 9, но исходят из 1г продукта, полученного на вышеописанной стадии В, с использованием 2,5мл триэтиламина, 1,75мл диметилсульфоксида и 2,8г комплекса пиридиний-сульфотриоксид После хроматографии на двуокиси кремния при использовании в качестве элюанта этилацетат - гексана (1 - 9) получают 425мг (43%) целевого продукта ЯМР CDCI3 250МГц 2,79 (ш) и 2,94 (ш) группы СН2, 7,05 - 7,25 ароматические соединения, 9,82 (t) CHO ПРИМЕР 11 11,12-дидеокси-3-де-((2,6дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_рибогексапиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-2пропил)-гидразоно))-эритромицин СТАДИЯ А 11,12-дидеокси-3-де-((2,6дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо12,11-(оксикарбонил-(гидразоно)-эритромицин, изомер 10 (R) и изомер 10 (S), соответственно В 176мл метилцианида растворяют 17,65г 2'ацетат-11 -деокси-10,11 -дидегидро-3-де-(2,6дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_рибогексопиранозил)-окси)-12-0-((1 Н-имидазол-1 ил)-карбонил)-6-0-метил-3-оксо-эритромицина Прибавляют 4,07г карбоната цезия и 25,5мл гидразингидрата Нагревают 10 минут при температуре 85°С, отгоняют растворитель при понижен 23 44705 24 ном давлении и температуре, равной 40°С, экстдующей стадии рагируют метиленхлоридом, промывают водой, СТАДИЯ С 4-хинолинпропаналь сушат, выпаривают растворитель , остаток погло4,2г продукта, полученного на стадии В, расщают метанолом, отжимают выпавший осадок и творяют в 70мл ацетона, после чего прибавляют сушат его при температуре 50°С при пониженном 70мл 2Н-ной соляной кислоты Реакционную давлении, получают 6,04г продукта Концентрирусмесь нагревают в течение 6 часов при темперают досуха маточные воды, осуществляют хроматуре 40°С, удаляют ацетон при пониженном давтографию на двуокиси кремния (элюант простой лении, экстрагируют этилацетатом, промывают изопропиловый эфир - метанол - триэтиламин 80 водой, затем с помощью водного раствора гидра- 10 - 10) и получают 0,83г изомера A (if = 0,4) и та окиси аммония доводят рН водной фазы до 2,65г изомера В (rf = 0,2) значения 9 Экстрагируют этилацетатом, объединяют органические фазы, сушат их и выпаривают СТАДИЯ В 11,12-дидеокси-3-де-((2,6растворитель После хроматографии на двуокиси дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_кремния (элюант этилацетат - циклогексан 6 - 4) рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксополучают 1,36г целевого продукта 12,11-(оксокарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-2пропил)-гидразоно))-эритромицин ПРИМЕР 12 11,12-дидеокси-3-де-((2,6дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_В 130мл метанола суспендируют 13г продукта, рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксополученного на стадии А, и 4,66г 412,11-(оксикарбонил-2-(3-(7-метокси-4-хинолинил)хинолинпропаналя, полученного как указано ниже пропил)-гидразоно))-эритромицин Прибавляют 4,8мл уксусной кислоты и перемешивают в течение 20 часов при температуре окруРастворяют в 2мл метанола 299мг 7-метоксижающей среды Затем добавляют 5,3г цианобор4-хинолинпропаналя, получение которого указано гидрида натрия, после чего продолжают ниже, и 313,9мг продукта А, полученного в примеперемешивание в течение 4 часов Удаляют мере 1, и 120мкл уксусной кислоты Перемешивают 2 танол при пониженном давлении, экстрагируют часа 15 минут при температуре окружающей среэтилацетатом, промывают водным Н-ным растводы, затем прибавляют 62,84мг цианоборгидрида ром гидрата окиси натрия, а затем водой, выпаринатрия Перемешивают в течение 20 часов при вают растворитель из органической фазы, остаток температуре окружающей среды Реакционную хроматографируют на двуокиси кремния (элюант массу выливают на 50мл этилацетата, промывают этилацетат - триэтиламин (97 3) и получают 12,7г в 15мл Н-ного гидрата окиси натрия, затем в воде, продукта с rf = 0,15 После новой хроматографии сушат, выпаривают растворитель при пониженном на двуокиси кремния (элюант метиленхлорид давлении и получают 549мг продукта, который метанол 95 - 5, затем 85 - 15) и кристаллизации в очищают путем хроматографии на двуокиси кремпростом изопропиловом эфире получают чистый ния (элюант простой изопропиловый эфир - мепродукта Т пл = 183°С, данные анализа которого танол - триэтиламин 8 0 - 1 0 - 1 0 ) , затем (хлороидентичны данным анализа продукта из примера форм - метанол - гидрат окиси аммония 96 - 4 5 0,4) Получают 37,2мг целевого продукта К ПРИМЕРУ 11 Приготовление 4хинолинпропаналя СТАДИЯ А 2-(4-хинолинилэтенил)-1,3диоксолан В 40мл тетрагидрофурана суспендируют 3,15г 4-хинолинкарбоксальдегида и 8,6г [1,3-(диоксалан2-ил)-метил-7-трифенилфосфонийбромида, охлаждают ее до температуры -30°С, затем прибавляют 2,5г трет бутилата калия и перемешивают в течение 1 часа Реакционную массу оставляют до тех пор, пока она не приобретает температуру окружающей среды, затем перемешивают в течение 3 часов, выливают на смесь вода/лед, экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель при пониженном давлении, остаток поглощают смесью простой этиловый эфир - пентан 3 - 7 , перемешивают в течение 2 часов, фильтруют и выпаривают растворитель фильтрата, получают 3,99г желаемого продукта СТАДИЯ В 2-[2- (4-хинолинил)-этил]-1,3диоксолан В 40мл метанола растворяют 4,3г продукта, полученного на стадии А, прибавляют 0,215г активированного угля с 10% палладия, и гидрируют в течение 2 часов под давлением 1500мбар Фильтруют, промывают в метаноле, выпаривают растворитель и получают 4,2г целевого продукта, используемого в том виде, как он есть на после rf =0,2 Анализ % рассчитанный % обнаруженный С 63,84 63,8 Н 8,04 8. 1 N 6,77 6,6 ЯМРСОСІзЗООМГц 3,74 (S) Нц, 3,17 (m) NH-CH2, 3,95 (S) ОСН3 хинолина, 7,16 - 7,41 (d) - 8,00 (d) - 8,70 (d) Н хинолин, 3,87 (q), Н2, 2,65 (S) 6-ОСН3, 2,65 (ш) Н8, 0,82 (t) CH3-CH2 К ПРИМЕРУ 12 Приготовление 7-метокси-4хинолинпропаналя СТАДИЯ А 2-[(7-метокси-4-хинолинил)этенил]-1,3-диоксолан Работают как указано в приготовлении к примеру 11, стадия А, но используют в качестве исходного соединения 787мг 7-метокси-4хинолинкарбоксальдегида Получают 2,61 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант хлороформ - этилацетат 7 - 3) Получают 931 мг целевого продукта СТАДИЯ В 2-[2-(7-метокси-4-хинолинил)этил]-1,3-диоксолан Работают как указано в приготовлении к примеру 11 стадия В, используя 931мг продукта, полученного на стадии А, и получают 869мг целевого продукта 25 44705 26 СТАДИЯ С 2-(7-метокси-4-хинолин)щих примерах, используя в качестве исходного пропаналь вещества соединение согласно примеру 1 и соотРаботают как указано в приготовлении к приветствующий альдегид, получают следующие меру 11, стадия С, но используют 845мг продукта, продукты полученного на стадии В Получают 310мг целевоПРИМЕР 14 11,12-дидеокси-3-де-((2,6го продукта rf = 0,15 дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксоПРИМЕР 13 11,12-дидеокси-3-де-((2,612,11 -(оксикарбонил-2-(3-(1 Н-имидазол-1 -ил)дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_пропил)-гидразоно))-эритромицин рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо12,11-(оксикарбонил-2-(3-(2-(3-пиридинил-4ЯМР(СОС13)300МГц тиазолил)-пропил)-гидразоно))-эритромицин 0,83 (t) CH3-CH2 1,08 (d) - 1,17 (d) - 1,25 (d) Процесс получения вышеназванного соедине1,3 (d)-1,35 (d) группа CH3-CH, 1,3 (S) - 1,47 (S) 6 ния аналогичен указанному в примере 12, однако и 12 Me, 2,12 (m) CH2-CH2-CH2, 2,27 (S) H(Me)2, в качестве исходного продукта используют взятые 2,45 (m) H31, 2,59 (S) 6-OMe, 3,05 (m) H4, 2,6 - 3,2 в 3,7г метанола 158мг 2-(3-пиридинил)-4H2\ Ню Н8 и CH2NH, 3,53 (m) H5\ 3,72 (S) Нц, тиазолпропаналя, 370мг соединения А, получен3.85 (q) H2, 4,27 Hi' и Н5, 4,63 (m) CH2-N 4,99 ного в примере 1, и 70мкл уксусной кислоты, а (dd) H13, 5,46 (t), NH-CH2, 7,10 - 7,64 - 7,66 - 7,97 затем после перемешивания в течение 4 часов ароматические соединения при температуре окружающей среды, 75мг цианоПРИМЕР 15 11,12-дидеокси-3-де-((2,6боргидрида натрия После перемешивания реакдидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_ционной среды в течение 16 часов при температурибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксоре окружающей среды, снова прибавляют 16мг 12,11-(оксикарбонил-2-(3-(ЗН-имидазо-(4,5-Ь)альдегида и 20мг восстанавливающего реагента, пиридин-3-ил)-пропил)-гидразоно))-эритромицин после чего продолжают перемешивание еще в ЯМР(СОС13)300МГц течение 3 часов Затем прибавляют воду, этил0,85 (t)CH3-CH2, 1,09 - 1,19 (d) - 1,25 (d) - 1,31 ацетат, подщелачивают реакционную массу до рН (d) - 1,34 (d) группы СНзСН, 1,33 и 1,48 6 и 12 Me, 9 с помощью гидрата окиси аммония, промывают 1,57 и 1,96 СН 2 в положении 14, органическую фазу водой, сушат и выпаривают 1,66 и 1,87 СН 2 в положении 7, 2,05 и 2,18 растворитель при пониженном давлении После СН2-СН2-СН2, 2,26 (S) N(CH3)2, 2,44 (m) H3\ 2,6 хроматографии на двуокиси кремния (элюант (3) 6-ОСНз, 2,66 (ш) Н8, 2,70 - 2,85 CH2NH, 3,04 простой изопропиловый эфир - метанол - триэти(ш) Н4, 3,18 Н2, HiO, 3,70 (S) Hil, 3,85 (q) H2, ламин 8 0 - 1 0 - 1 0 ) получают 203мг целевого про4,27, Hi1 и Н5, 4,42 - 4,70 CH2-N, 4,97 (dd) H13, 5,56 дукта 3,18(171) Ню, 3,74 (S) Нц, 7,05 (S) Н5 тиа(t) NH, 8,22 (dd) - 8,05 (d) - 8,28 (S) - 8,38 (d) арозол, 7,37 (dd) - 8,24 (ddd) - 8,62 (dd) - 9,13 (dd) матические соединения, пиридин, 3,86 (q) H2, 2,65 (S) 6-OCH3, 2,66 (m) H8, ПРИМЕР 16 11,12-дидеокси-3-де-((2,60,85 (t) CH3-CH2 дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_К ПРИМЕРУ 13 Приготовление 2-(3рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксопиридинил)-4-тиазолпропаналя 12,11-(оксикарбонил-2-(3-(1,1'-бифенил-4-ил)пропил)-гидразоно))-эритромицин СТАДИЯ А [[2-(3-пиридинил)-4тиазолил]этенил]-1,3-диоксолан ЯМР(СОС13)300МГц Работают как в приготовлении к примеру 11, 0,87 (t) СН3-СН2, 1,08 (d) - 1,18 (d) - 1,23 (d) стадия А, однако используют в качестве исходного 1,32 (d)-1,38 (d) СНз-СН, 1,34 (S) и 1,48 (S) 6 и 12 вещества 2,6г 2-(3-пиридинил)-4Me, 2,26 (S) N(CH3)2, 2,44 (m) H3\ 2,65 (S) 6тиазолкарбоксальдегида После хроматографии, OCH3, 2,65 (m) H8, 2,77 (m) CH2-Ar, 2,85 (t) CH2NH, осуществленной на двуокиси кремния (элюант 3,07 (m) H4, 3,18 (m) H 2 'Ню, 3,25 (m) H5\ 3,76 (S) этилацетат - гексан 2 - 1) получают 4,8г целевого Нц, 3,87 (q) H2, 4,27 H11 и H5, 5,04 (dd) H13, 5,37 продукта (rf = 0,35), используя в том виде, как он (t) NH-CH2, 7,25 - 7,6 ароматические соединения есть на последующей стадии ПРИМЕР 17 11,12-дидеокси-3-де-((2,6СТАДИЯ В 2-[2-((3-пиридинил)-4-тиазолил)дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_этил]-1,3-диоксолан рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо12,11-(оксикарбонил-2-(3-(2-фенил-4-тиазолил)Работают как указано в приготовлении к припропил)-гидразоно))-эритромицин меру 11, стадия В, но используют в качестве исходного вещества 4,8г продукта, полученного на ЯМР(СОС13)300МГц стадии А После хроматографии остатка, осуще0,86 (t) СН3-СН2, 1,07 (d) - 1,19 (d) - 1,24 (d) ствленной на двуокиси кремния (элюант этилаце1,31 (d) - 1,35 (d) группы СН3-СН, 1,32 (S) - 1,48 тат - циклогексан 2 - 1), получают 1,4г целевого (S) 6-CH3 и 12-СНз, 2,26 (S) N(CH3)2, 2,65 (S) 6продукта OCH3 2,45 (m) H31, 2,65 (И-І) Hg, 2,8-3,25 (Ц) H4, Ню, H2' , CH2-Ar и CH2N, 3,53 (m) H5', 3,76 (m) Нц СТАДИЯ С 2-(3-пиридинил)-4тиазолилпропаналь 3.86 (q) H2, 4,27 (d) H11 и H 5,04 (dd) H13, 5,36 (t) Работают как указано в приготовлении к приNH, 6,96 - 7,40 - 7,93 ароматические соединения меру 11, стадия С, но используют в качестве исПРИМЕР 18 11,12-дидеокси-3-де-((2,6ходного вещества 1,2г продукта, полученного на дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_стадии В После хроматографии, осуществленной рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксона двуокиси кремния (элюант этилацетат - гексан 12,11 -(оксикарбонил-2-(3-(5-фенил-1,2,42 -1), получают 468мг целевого продукта тиадиазол-3-ил)-пропил)-гидразоно))эритромицин Действуя аналогично указанному в предыду 27 44705 28 0,87 (t) CH3-CH2, 1,33 и 1,47 6 и 12 Me, 2,17 Описание эксципиента крахмал, тальк, стеарат (m) CH2-CH2-CH2 2,26 (S) Н(СНз)2, 2,67 (S) 6-OCH3, магния 2,67 (S) H8 3,76 (S) Ни, 3,85 (q) H2, 5,06 (dd) H13, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЗА5,39 (t), NH-CH2, 7,49 - 7,94 ароматические соединеЯВЛЯЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ ния Метод разбавления в жидкой среде ПРИМЕР 19 11,12-дидеокси-3-де-((2,6Приготавливают серию пробирок, в которые помещено одинаковое количество стерильной питадидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_тельной среды Вводят в каждую пробирку возрасрибогексопиранозил)-о кси)-6-0-м етил -З-о ксо-12,11 тающее количество исследуемого соединения, (оксикарбонил-2-(3-(4-(4-хлорфенил-1Н-имидазол-1затем каждую пробирку обсеменяют штаммом бакил)пропил)-гидразоно))-эритромицин терий ПРИМЕР 20 11,12-дидеокси-3-де-((2,6дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-І_После инкубации в течение двадцати четырех рибогексопиранозил)-о кси)-6-0-м етил -З-о ксо-12,11 часов в термостате при 37°С, торможение роста (оксикарбонил-2-(3-(6-метокси-4-хинолинил)оценено с помощью просвечивания, что позволяет пропил)-гидразоно))-эритромицин определить минимальные ингибирующие концентрации, (МИК), выраженные в микрограммах/см3 Действуя аналогично указанному в примере 12, получают целевой продукт Нижеследующие результаты получены при использовании продукта из примера 5 (по истечении ЯМРСОСІзЗООМГц 24 часов) 3,74 (S) Нц, 5,52 (tl) NH-CH2, 3,98 (S) ОСН3 хинолина, 7,25 - 7,35 (d) - 7,99 (d) - 8,65 (d) Н хинолин, 3,87 (q) H2, 2,64 (S) 6-ОСН3 2,64 (т) Н8, 5,02 (dd) Граммположительные штаммы бактерий Н13 Staphylococcus aureus 011UC4 0,02 Действуя аналогично указанному выше, полуStaphylococcus aureus 011G0251 0,08 чают соединения формулы (1) где радикал Staphylococcus epidermidis 012GO111 0,04 Streptococcus pyogenes < 0,02 представляет собой радикал Группа A 02A1UC1 Streptococcus agalactiae < 0,02 группа в 02BIHTI Streptococcus faecahs < 0,02 -ВН Группа D 02D2UC1 Streptococcus faecium < 0,02 Группа D 02D3HT1 Streptococcus sp < 0,02 Группа G 02GOGR5 С1. Г Streptococcus mitis < 0,02 02mitCB1 Streptococcus agalactiae < 0,02 Группа B02B1SJ1 Streptococcus pneuraomae < 0,02 032UC1 fStreptococcus pneurooniae < 0,02 030SJ5 ня Более этого, соединение, полученное в примере 5, продемонстрировало интересную активность в отношении граммотрицательных штаммов бактерий Haemophilus Influenzae 351НТЗ, 351СА1 H351GR6 Соединения, полученные в примерах 12 и 13 также проявили прекрасную активность в отношении грамм положительных и граммотрицательных штаммов бактерий Действуя аналогично указанному выше, были ПРИМЕР ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИполучены следующие результаты при использоЦИИ вании соединений из примеров 12 и 13 (по истеПриготавливают таблетки, содержащие чении 24 часов) Продукт, полученный в примере 5 150мг Эксципиент (в количестве, достаточном для) 1 г _f~\ Граммположительные штаммы бактерий Staphylococcus aureus 011UC4 Staphylococcus aureus 011G025I Staphylococcus epidermidis 012G0111 Streptococcus pyogenes 02A1UC1 Streptococcus agalactiae 02B1HT1 Streptococcus faecahs 02D2UC1 Пример 12 0,08 0,08 0,04