Спосіб одержання антибактеріального засобу у вигляді порошку для розчину для ін’єкцій

Реферат: Спосіб одержання порошку антибактеріального засобу для розчину для ін'єкцій на основі цефалоспорину та інгібітора β-лактамаз шляхом їх змішування, при якому як цефалоспорин використовують цефалоспорини III та IV покоління, як інгібітор β-лактамаз - сульбактам, при молекулярному співвідношенні цефалоспорин/сульбактам (1,5-2,2):(2,1-2,2), попередньо компоненти подрібнюють з одержанням порошку з розміром частинок 60 мкм і менше, а потім змішують у вказаній кількості, процес проводять в атмосфері інертного газу. UA 73553 U (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ АНТИБАКТЕРІАЛЬНОГО ЗАСОБУ У ВИГЛЯДІ ПОРОШКУ ДЛЯ РОЗЧИНУ ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙ UA 73553 U UA 73553 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема антибактеріальних засобів, призначених для лікування інфекційних захворювань, та способів одержання таких лікарських засобів. У практиці лікування інфекційних захворювань застосовують такі сполуки як пеніциліни та цифалоспорини. Пеніциліни впливають на такі ферменти у мікробній клітині як транс- і карбоксипептидаза, що беруть участь в синтезі основного компонента зовнішньої мембрани клітин як грампозитивних, так і грамнегативних мікроорганізмів - пептидоглікану. Завдяки здатності зв'язуватися з пеніциліном (або подібними за структурною формулою сполуками) ці ферменти дістали другу назву - пеніцилінзв'язуючі білки (ПЗБ). Молекули ПЗБ жорстко пов'язані з цитоплазматичною мембраною мікробної клітини, вони здійснюють поперечні зшивання у зовнішній мембрані клітин мікроорганізмів. Зв'язування пеніциліну з ПЗБ веде до інактивації останніх, припинення зростання клітини мікроорганізму і подальшої загибелі клітини мікроорганізму. Природні пеніциліни активні щодо грампозитивних бактерій, таких як Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., менше - щодо Enterococcus spp. Для ентерококів характерні також міжвидові відмінності в рівні чутливості до пеніцилінів: якщо штами E.faecalis зазвичай чутливі, то E.faecium, як правило, стійкі. До природних пеніцилінів високочутливі листерії (L.monocytogenes), еризипелотрикс (E.rhusiopathiae), більшість коринебактерій (включаючи С. diphtheriae) і споріднених мікроорганізмів. З грамнегативних бактерій до природних пеніцилінів чутливі Neisseria spp., P.multocida і H.ducreyi. Більшість анаеробних бактерій (актиноміцети, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.) чутливі до природних пеніцилінів. Практично важливим виключенням із спектра активності природних пеніцилінів є B.fragilis і інші бактероїди. Природні пеніциліни високоактивні щодо спірохет (Treponema, Borrelia, Leptospira). Одним із основних чинників, що значно обмежує антибактеріальну дію пеніцилінів, є ферменти β-лактамази, які продукуються у процесі життєдіяльності клітин мікроорганізмів і гідролізують сполуки із групи пеніциліні. β-лактамази, ймовірно, уперше з'явилися у мікроорганізмів одночасно із здатністю до синтезу пеніциліноподібних сполук як чинники, що мають нейтралізуючу дію щодо пеніциліноподібних сполук. В результаті міжвидового генного перенесення β-лактамази набули поширення у життєдіяльності різних мікроорганізмів, у тому числі і патогенних. У грамнегативних мікроорганізмах β-лактамази локалізуються в периплазматичному просторі, у грампозитивних - вони вільно дифундують в довкілля. Для подолання поширеної серед мікроорганізмів стійкості до пеніцилінів, пов'язаної з продукуванням β-лактамаз, були розроблені сполуки, здатні пригнічувати активність цих ферментів - так звані інгібітори β-лактамаз. До таких сполук належать клавуланова кислота, сульбактам і тазобактам. Вони використовуються при створенні так званих інгібіторозахищених пеніцилінів. Цефалоспорини за хімічною будовою "скелетної частини" молекули аналогічні пеніциліну, мають високу антибактеріальну активність і ширший спектр антимікробної дії, але повної стійкості до β-лактамаз не мають. Резистентні до плазмідних лактамаз, вони руйнуються хромосомними лактамазами, що продукуються грамнегативними бактеріями. Для підвищення стійкості цефалоспоринів, розширення спектра антимікробної дії, покращення фармакокінетичних параметрів були синтезовані їх множинні напівсинтетичні похідні. Створені також комбіновані препарати, що містять цефалоспорини в сполученні з інгібіторами ферментів, що їх руйнують. На основі структури, спектра дії і стійкості до β-лактамаз цефалоспорини ділять на сьогодні на 4 групи-покоління. Показання до застосування препаратів кожного з поколінь залежать від особливостей їх антимікробної активності і фармакокінетичних характеристик. Цефалоспорини І покоління мають переважну активність щодо грампозитивних бактерій (стафілококів, стрептококів, пневмококів) і деяких грамнегативних - E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis. Проте у зв'язку з поширенням набутої стійкості госпітальних штамів грамнегативних бактерій клінічне значення цефалоспоринів І покоління при цих інфекціях невелике. Цефалоспорини II покоління, представником яких є цефуроксим (зінацеф, кімацеф), мають ширший спектр активності проти грамнегативних бактерій, знаходять ширше застосування при внутрішньолікарняних інфекціях, проте у більшості випадків їх доцільно поєднувати з аміноглікозидами. Цефуроксим ефективний при неускладненій позалікарняній пневмонії. Застосовний для профілактики інфекційних ускладнень після операцій. Цефалоспорини III покоління мають високу активність щодо грамнегативних ентеробактерій. Представниками їх є цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим і цефоперазон. Принципова відмінність між цими препаратами полягає у дії на синьо-гнійну паличку: цефотаксим і 1 UA 73553 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цефтриаксон не мають значимої активності проти P.aeruginosa (виділені в підгрупу ІІІа), цефтазидим і цефоперазон активні щодо P.aeruginosa (цефтазидим дещо перевершує цефоперазон) (виділені в підгрупу підгрупа ІІІб). Відповідно розрізняється і місце цих цефалоспоринів при внутрішньолікарняних інфекціях. Цефотаксим і цефтриаксон (офрамакс) є нині базовими препаратами при лікуванні різних госпітальних інфекцій. Рівень активності у цих цефалоспоринів однаковий, відмінності між ними пов'язані із швидкістю елімінації: період напіввиведення цефтриаксону складає близько 8 год., тому препарат призначають в дозі 2 г з інтервалом 24 год., цефотаксим виводиться швидше, тому зазвичай дозується 2 г з інтервалом 6-8 год. Цефалоспорини IV покоління мають широкий і збалансований спектр антимікробної активності, представниками їх є цефепім і цефпіром. Відома фармацевтична композиція, призначена для лікування інфекційних захворювань, яка містить сульбактам та амоксицилін, що належить до групи пеніцилінів (ЕР 0606506 А1, опубл. 20 07.1994). Антибактеріальна активність амоксициліну поєднується і посилюється сульбактамом як інгібітором β-лактамаз. Але така фармацевтична композиція не вирішує проблеми щодо амоксицилінстійких стрептококів, синьо-гнійної палички, оксацилін-резистентних стафілококів, а також є низько ефективною при лікуванні інфекційних захворювань у осіб похилого віку, про що свідчать публікації в медичній літературі. Досліджено застосування як антимікробного препарату суміші цефоперазону з сульбактамом (Ronald N. Jones et al. In Vitro Antimicrobial Spectrum, Occurrence of Synergy, and Recommendations for Dilution Susceptibility Testing Concentrations of the Cefoperazone-Sulbactam Combination J. of Clinical Microbiology, Sept. 1987 Vol. 25, No. 9, p. 1725-1729). Відома фармацевтична композиція, що містить цефтриаксон (зазвичай як цефтриаксон натрій) і сульбактам (зазвичай як сульбактам натрій), (UA 91204, С1, опубл. 27.08.2010). Ця композиція корисна для внутрішньом'язового і внутрішньовенного введення як антибіотика для госпіталізованих пацієнтів з серйозними інфекціями, особливо викликаними бактеріальними штамами, які продукують β-лактамазу. Спосіб приготування такої композиції, що є найближчим аналогом, запропонованого у корисній моделі способу, включає стадії: (a) на якій стерильно заливають/змішують два активні інгредієнти, причому першим активним інгредієнтом є цефтриаксон натрію, а другим активним інгредієнтом є сульбактам натрію; (b) на якій додають інгібітор утворення твердих часток - двонатрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти; (c) на якій зазначене стерильне заливання/змішування продовжують протягом часу у межах приблизно 1-4 годин; (d) на якій асептично дозують стерильну суміш стадії (а) для одержання необхідної дози у вказаних масових співвідношеннях; і (d) на якій асептично закупорюють з попередньою і післяопераційною дезінфекцією інертним газом. Відомо також засіб для лікування інфекційних захворювань, викликаних множинно-стійкими бактеріями (RU 2377985, С2, опуб. 10.01.2010). Засіб містить суміш антибіотика цефапіму та інгібітора β-лактамаз - сульбактаму при їх масовому співвідношенні відповідно від 1:1 до 1:2, але не вказано як одержують засіб і в якому вигляді його застосовують Відома синергетична композиція антимікробного засобу, що містить цефапім та сульбактам у співвідношенні 1:1 (UA 21173, U, опубл. 15.03.2007). При цьому не вказано в якому вигляді застосовують таку композицію і як її одержують. Зазвичай композицію порошків одержують змішуванням, без врахування дисперсності порошків вихідних компонентів і відповідно кінцевої суміші. Проте розмір частинок порошків впливає на концентрацію речовин в одержуваному розчині для ін'єкцій, а також на плинність порошків, що має важливе значення при фасуванні лікарських засобів. Плинність нерозсіяних порошків менша, ніж окремих фракцій. Отже існує необхідність створення антибактеріального засобу у вигляді гомогенного порошку для розчину для ін'єкцій, який буде ефективним проти множини різноманітних бактеріальних штамів, які продукують β-лактамазу, а також способу його одержання. Задачею корисної моделі є створення ефективного антибактеріального засобу у вигляді гомогенного порошку для розчину для ін'єкцій з прийнятною плинністю. Задача вирішується способом одержання порошку антибактеріального засобу для розчину для ін'єкцій на основі цефалоспорину та інгібітора β-лактамаз шляхом їх змішування, причому як цефалоспорин використовують цефалоспорини III та IV покоління, як інгібітор β-лактамаз сульбактам, при молекулярному співвідношенні цефалоспорин/сульбактам (1,5-2,2):(2,1-2,2), 2 UA 73553 U 5 10 15 20 25 30 35 40 попередньо компоненти подрібнюють з одержанням порошку з розміром частинок 60 мкм і менше, а потім змішують, процес проводять в атмосфері інертного газу. Задача також вирішується створенням антибактеріального засобу у вигляді порошку для розчину для ін'єкцій для лікування інфекцій, викликаних множинно стійкими грамнегативними бактеріями, на основі цефалоспорину та інгібітора β-лактамаз, що одержаний вказаним способом і який як цефалоспорин містить цефалоспорини III та IV покоління, як інгібітор βлактамаз - сульбактам, при молекулярному співвідношенні цефалоспорин/сульбактам (1,52,2):(2,1-2,2), а також має розмір частинок 60 мкм і менше. Технічним результатом є створення ефективного антибактеріального засобу у вигляді порошку для розчину для ін'єкцій для лікування інфекцій, який дає можливість одержувати розчин зі стабільною (повторюваною) концентрацією активних компонентів і відповідно краще контролювати кількість препарату введеного пацієнту. Досягнення технічного результату забезпечується антибактеріальним засобом, до складу якого входить цефалоспорин, вибраний з цефалоспоринів III та IV покоління, та інгібітор βлактамаз - сульбактам, при молекулярному співвідношенні цефалоспорин/сульбактам (1,52,2):(2,1-2,2), що має розмір частинок менше 100 мкм. Відомо, що система, яка складається з 2-х мілких порошків, утворює однорідніші і стійкіші системи, ніж система, в яких частинки одного компонента більші за частинки іншого або обидва компоненти містять якусь кількість частинок більшого розміру, оскільки фармацевтичні субстанції є полідисперсними. Для одержання гомогенного складу суміші необхідно оптимізувати дисперсність порошків суміші, тобто виділити частинки певного розміру, які дадуть можливість одержати гомогенну суміш. Від гомогенності суміші залежить якість розчину для ін'єкцій, для виготовлення якого призначено одержувану суміш порошків. Наприклад, якщо до суміші потрапить крупна частинка одного з компонентів суміші, то його концентрація в розчині буде більшою, за концентрацію іншого, отже такий розчин не буде містити необхідної передбачуваної дози активних речовини, що не бажано при здійсненні лікування. Одним з найпоширеніших класів антимікробних препаратів є група цефалоспоринів, які належать до β-лактамних антибіотиків. Завдяки високій ефективності і низькій токсичності цефалоспорини займають одне з перших місць за частотою клінічного використання серед усіх. Активними компонентами запропонованої композиції є цефалоспорини III та IV покоління, що мають широкий спектр антимікробної активності. Кращими з них є цефоперазон, цефтазидим, цефепім та цефпіром. Цефоперазон (гепацеф, цефобід) і цефтазидим (цефтум) є базовими препаратами при лікуванні встановлених псевдомонадних інфекцій або захворювань з високим ризиком наявності P.aeruginosa, оскільки є активними щодо P.aeruginosa і інших мікроорганізмів, що не ферментують. Цефоперазон, що у високих концентраціях проникає в жовч, також застосовний для лікування інфекцій жовчовивідних шляхів. Цефоперазон (6R, 7R)-7-[[(2R)-[[(4-етил-2,3-діоксо-1-піперазиніл)карбоніл]аміно](4-гідроксифеніл)ацетил]аміно]-3-[[(1-метил-1Н-тетразол-5-іл)тіо]метил]-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-ен-2карбонова кислота або натрієва сіль, має структурну формулу (І) N H3C O N O O H H N H S CH3 N H O N N S N O COOH OH 45 50 N N . Його одержання описане в BE 837682 та US 4410522. Має широкий спектр антибактеріальної дії. Бактерицидна дія цефоперазону обумовлена інгібуванням синтезу бактеріальної стінки. Стійкий до дії багатьох β-лактамаз і активний щодо багатьох різних мікроорганізмів, зокрема: грампозитивних мікроорганізмів таких як Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (β-гемолітичні стрептококи групи A), Streptococcus agalactiae (β-гемолітичні стрептококи групи В) та інші штами β-гемолітичних стрептококів, Streptococcus faecalis; 3 UA 73553 U 5 10 15 20 грамнегативних мікроорганізмів таких як Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp, Citrobacter spp, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia spp. (включно з P. rettgeri), Serratia spp. (включно з S. marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa та деякі інші штами Pseudomonas, деякі штами Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; а також щодо анаеробних мікроорганізмів, таких як Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Clostridium spp., Lactobacillus spp., Fusobacterium spp., Bacteroides fragilis та інші представники роду Bacteroides. Після однократного введения цефоперазон виявляється у високій концентрації в крові, жовчі та сечі. Період напіввиведення цефоперазону складає приблизно 2 год. незалежно від способу введення. Цефоперазон добре проникає в усі органи і тканини. Цефоперазон застосовують при лікуванні інфекційних захворювань, викликаних чутливими до цефоперазону збудниками, такими як респіраторні інфекції, інфекції сечовивідної системи, перитоніт, холецистит, холангіт, ендометрит, гонорея, менінгіт, септицемія, інфекції кісток, суглобів, шкіри та м'яких тканин, а також для профілактики інфекційних ускладнень в післяопераційний період. Цефтазидим 1-[[(6R, 7R)-7-[[(2Z)-(2-аміно-4-тіазоліл)[(1-карбокси-1-метилетоксі)іміно]-ацетил]аміно]-2карбоксі-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-ен-3-іл]метил]-піридиній, має структурну формулу (II) S O H H2N N HOOC 30 35 40 45 50 S N H N 25 H O +N N O CH3 COO CH3 . Одержання та властивості цефтазидиму описано в DE 2921316, US 4258041, DE 3037102, US 4329453. Цефтазидим взаємодіє зі специфічними пеніцилінзв'язуючими білками (рецептори βлактамних антибіотиків) на поверхні цитоплазматичної мембрани, уповільнює синтез пептидоглікану клітинної стінки (інгібує транспептидазу та утворення поперечних зв'язків між ланцюжками пептидоглікану) і активує аутолітичні ферменти клітинної стінки, викликаючи її ушкодження і загибель бактерій. Активний in vitro і при лікуванні клінічних інфекцій щодо грамнегативних аеробів: Citrobacter spp. (включно з Citrobacter freundii та Citrobacter diversus), Enterobacter spp. (включно з Enterobacter cloacae), Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включно з ампіцилін-резистентними штамами), Klebsiella spp. (включно з Klebsiella pneumoniae), Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas spp. (включно з Pseudomonas aeruginosa), Serratia spp., грампозитивних аеробів: Staphylococcus aureus (включно з непродукуючими і продукуючими пеніциліназу штамами), Streptococcus agalactiae (β-гемолітичний стрептокок групи В), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (β-гемолітичний стрептокок групи А), анаеробних організмів. Bacteroides spp. Цефтазидим проявляє також активність in vitro щодо більшості штамів таких мікроорганізмів: Acinetobacter spp., Clostridium spp., Haemophilus parainfluenzae, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Staphylococcus epidermidis, Yersinia enterocolitica. Цефтазидим неактивний in vitro щодо метицилінорезистентних стафілококів, Streptococcus faecalis та багатьох інших ентерококів, Listeria monocytogenes, Campylobacter spp. та Clostridium difficile. Після внутрішньовенного введения цефтазидиму Сmах досягається через 20-30 хв, при внутрішньом'язовому - Сmах реєструється через 1 год. Зв'язування з білками плазми складає 10 %. Проникає практично в усі органи і тканини. Зазвичай цефтазидим застосовують при лікуванні інфекційних захворювань дихальних шляхів (бронхіту, інфікованих бронхоектазем, пневмонії, абсцесу легень, емпієми плеври), інфекцій у хворих муковісцидозом; лор-інфекцій (зокрема середнього отиту, злоякісних запалень зовнішнього вуха, мастоїдитів, синуситів), шкіри та м'яких тканин (флегмони, рожі, інфекції ран, маститів, язви шкіри), сечовивідних шляхів (пієлонефриту, пієліту, циститу, 4 UA 73553 U 5 10 уретриту, абсцесу нирки, інфекцій, пов'язаних з каменями сечового міхура та нирок), органів малого таза (зокрема простатити), кісток та суглобів (остеомієліт, септичний артрит), інфекції ШКТ, жовчних шляхів, черевної порожнини (холангіт, холецистит, емпієма жовчного міхура, зачеревні абсцеси, перитоніт), ЦНС, сепсис, менінгіт, інфекції, пов'язані з діалізом; гонорея, особливо при гіперчутливості до антибіотиків пеніцилінового ряду, інфекцій, викликаних Pseudomonas aeruginosa. Цефепім - β-лактамний цефалоспориновий антибіотик широкого спектра дії, має бактерицидну дію. Активний щодо грампозитивних і грамнегативних бактерій, включно з більшістю штамів, стійких до аміноглікозидів або цефалоспоринових антибіотиків III покоління, таких як цефтазидим. Цефепім 1-[[(6R, 7R)-7-[[(2Z)-(2-аміно-4-тіазоліл)(метоксііміно)ацетил]аміно]-2-карбоксі-8оксо-5-тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-ен-3-іл]метил]-1-метилпіролідиній має структурну формулу (III) S O H H2N N H S N H N N+ N O CH3 OCH 3 COO 15 20 25 30 35 40 45 50 Його одержання описане в DE 3307550 та US 4406899, антибактеріальна і антимікробна властивості в Т. Naito et al., J. Antibiot. 39, 1092 (1986), N. J. Khan et al., Antimicrob. Ag. Chemother. 26, 585 (1984); β-лактамна стабільність в Η. С. Neu et al., J. Antimicrob. Chemother. 17, 441 (1986). Цефепім стійкий до дії більшості β-лактамаз, швидко проникає в грамнегативні бактерії. Клінічно важливо, що цефепім може зберігати активність щодо деяких штамів Enterobacteriaceae (передусім Enterobacter spp., Serratia spp., Morganella morganii, Providencia rettgeri, С.freundii, що є гіперпродуцентами хромосомних β-лактамаз класу С), резистентних до цефалоспоринів III покоління. Цефепім також проявляє активність щодо деяких штамів Klebsiella spp., які продукують βлактамази розширеного спектра, проте ряд штамів стійкий. Основна сфера застосування цефепіму в клініці - важкі внутрішньолікарняні інфекції, особливо у разі резистентних до цефалоспоринів III покоління ентеробактерій. Цефепім може застосовуватися в клініці в схемах ротації, тобто для тимчасової заміни в схемах емпіричної терапії цефалоспоринів III покоління у разі високої до них резистентності. Показано, що періодична ротація цефалоспоринів III покоління на цефепім у відділеннях реанімації і інтенсивної терапії дозволяє обмежити зростання стійких штамів мікроорганізмів і навіть відновити чутливість мікробів до цефалоспоринів III покоління. Ступінь зв'язування цефепіму з пеніцилінзв'язуючим білком РВР 3 значно перевищує спорідненість інших цефалоспоринів для парентерального застосування. Деяка спорідненість цефепіму з РВР 1а і 1в також, ймовірно, визначає ступінь його бактерицидної активності. Цефепім пригнічує синтез ферментів стінки бактеріальної клітини, має широкий спектр дії щодо різних грампозитивних і грамнегативних бактерій, високостійкий до гідролізу більшості βлактамаз, має низьку спорідненість до β-лактамаз (що кодуються хромосомними генами) і швидко проникає в грамнегативні бактеріальні клітини. Цефепім активний щодо таких мікроорганізмів: грампозитивні аероби: Staphylococcus aureus (включно зі штамами, що продукують βлактамазу), Staphylococcus epidermidis (включно зі штамами, що продукують β-лактамазу), інші штами стафілококів (включно з S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus pyogenes (групи A), Streptococcus agalactiae (групи В), Streptococcus рnеumоnіaе (включно зі штамами з середньою стійкістю до пеніциліну - МПК від 0,1 до 0,3 мкг/мл), інші - β-гемолітичні стрептококи (груп С, G, F), S. bovis (група D), S. viridans. Enterecoccus faecalis, а також стафілококи, резистентні до метициліну, стійкі до більшості цефалоспоринів-антибіотиків; грамнегативні аероби: Pseudomonas spp. (включно з P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включно з К. рnеumоnіaе, К. oxytoca, К. ozenae), Enterobacter spp. (включно з E. cloacae, Ε. aerogenes, Ε. agglomerans, Ε. sakazakii), Proteus spp. (включно з P. mirabilis, P. vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (включно з підсімейством Anitratus, Iwoffi), Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (включно з С. diversus, С. freundii), 5 UA 73553 U 5 10 Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, H. influenzae (включно зі штамом, що продукує β-лактамазу), Η. parainfluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella (Branhamella) catarrhalis (включно зі штамом, що продукує β-лактамазу), Neisseria gonorrhoeae (включно зі штамом, що продукує β-лактамазу), N. meningitidis, Providencia spp. (включно з P. rettgeri, P. stuartii), Salmonella spp., Serratia (включно з S. marcescens, S. liquefaciens), Shigella spp., Yersinia enterocolitica. Цефепім - неактивний щодо багатьох штамів Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia, Bacteroides fragilis та Clostridium difficile. Цефепім повністю всмоктується після внутрішньом'язового введення. Цефпіром за хімічною структурою схожий з цефтазидимом, є четвертинною амонієвою сполукою - 1-[[(6R, 7R)-7-[[(2Z)-(2-аміно-4-тіазоліл)(метоксііміноацетил]аміно]-2-кароксі-8-оксо-5тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-ен-3-іл]метил]-6,7-дигідро-5Н-циклопента[b]піридиніум, має таку структурну формулу (IV): S O H H2N N H S N H N N+ N OCH 3 O COO 15 20 25 30 35 40 . Описаний у GB 2098216 та US 4609653. У зв'язку з наявністю в одній молекулі позитивного і негативного зарядів розглядається як "цвітерна" сполука. Містить в молекулі метоксигрупу (ОСН3). Припускають, що ці особливості будови цефпірому дозволяють йому проникати через мембрану грамнегативних бактерій, забезпечують стійкість до β-лактамаз та широкий спектр антибактеріальної активності. Цефпіром високоефективний щодо грампозитивних і грамнегативних аеробних та анаеробних мікроорганізмів, пригнічує транспептидазу і порушує біосинтез мукопептиду клітинної стінки бактерії. Швидкий бактерицидний ефект обумовлений значною швидкістю проникнення через зовнішню мембрану бактерії і вираженою спорідненістю до пеніцилінзв'язуючих білків. Має високу стабільність до гідролізу плазмідними та хромосомними β-лактамазами. Активний щодо Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Salmonella spp., Providencia spp., Shigella spp., Serratia spp., Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.). При внутрішньому вживанні погано всмоктується, але при внутрішньовенному введенні швидко проникає в різні органи та тканини, зберігається в крові в терапевтичній концентрації протягом 12 год., що дає можливість вводити його 2 рази на добу; в спинномозкову рідину проникає погано; вилучається в основному нирками, в невеликих кількостях з жовчю. Цефпіром застосовують для лікування бактеріальних інфекцій, викликаних чутливими до нього мікроорганізмами, а саме: сепсис, ускладнення інфекції верхніх та нижніх ділянок сечовидільної системи (пієлонефрит, пієліт, уретрит, цистит), органів дихання (пневмонія, абсцес легені, емпієма плеври), інфекції шкіри та м'яких тканин. У зв'язку з широким спектром антибактеріальної активності та високою ефективністю рекомендується для використання в умовах лікарні і поза нею, зокрема для "емпіричної" терапії (до ідентифікації збудника інфекції). Може застосовуватись з іншими антибактеріальними препаратами. Сульбактам - (2S, 5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло(3.2.0)гептан-2-карбоксилат4,4-діоксид, має структурну формулу (V): H O S N O CH3 CH3 O COOH 45 . Як інгібітор β-лактамаз описаний в BE 867859 та US 4234579. Сульбактам не має антибактеріальної активності (за виключенням Neisseriaceae та Acinetobacter), інгібує β-лактамази, які виділяють мікроорганізми, стійкі до β-лактамних 6 UA 73553 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 антибіотиків; попереджують деструкцію пеніцилінів та цефалоспоринів під дією β-лактамаз стійких мікроорганізмів; зв'язуючись з пеніцилінзв'язуючими білками, проявляють синергізм при одночасному вживанні з пеніцилінами та цефалоспоринами. Після внутрішньом'язового та внутрішньовенного введення досягаються високі концентрації сульбактаму в крові. Сульбактам добре проникає в тканини та біологічні рідини організму. Сульбактам майже не піддається метаболічним претворенням, виводиться переважно в незміненому вигляді з сечею, а також жовчю. Вибір оптимальних співвідношень компонентів антибактеріального засобу проводили на основі їх впливу на мікроорганізми з генетично встановленим механізмом стійкості, а також на грамнегативні бактерії. Нами виявлено, що оптимальним є молекулярне співвідношення цефалоспорин/сульбактам (1,5-2,2):(2,1-2,2). Дослідним шляхом нами також встановлено, що розмір частинок компонентів, які входять до складу антибактеріального засобу для розчину для ін'єкцій має бути 60 мкм і менше. Частинки менші 60 мкм, краще 50 мкм, дають можливість одержувати порошок, який має плинність, необхідну при фасуванні порошку, а також забезпечує одержання розчину для ін'єкцій зі стабільною (повторюваною) концентрацією. Встановлено також, що застосовувані у корисній моделі компоненти з розміром частинок 60 мкм і менше мають плинність приблизно 3,3 г/с або більшу (визначено на пристрої GDT "Erweka" або ВП 12А). Пристрої, здатні подрібнювати з одержанням необхідного розміру частинок компонентів, вибирають з врахуванням міцності подрібнюваного матеріалу, зусиль необхідних для подрібнення і змішування, та бажаного розміру дисперсності одержуваних частинок. Такими пристроями, прийнятними для застосування в медичній галузі, зокрема у пропонованій корисній моделі, можуть бути кульові млини, дезінтегратори, бігуни, дисмембратори, краще дезінтегратори та дисмембратори. Пристроями, які використовують для змішування є стрічковий змішувач або машина Вернера-Пфлейдера. Запропонований спосіб одержання антибактеріального засобу для розчину для ін'єкцій у вигляді порошку здійснюють так. Всі стадії способу проводять у атмосфері інертного газу. Перед подрібненням відмиті вихідні компоненти суміші - цефалоспорин та сульбактам, сушать/стерилізують. Далі кожен окремо подають у свій пристрій для подрібнення, наприклад дисмембратор. Потім проводять класифікацію одержаних порошків компонентів для відділення частинок менше 100 мкм. Далі виділені частинки менше 100 мкм кожного з компонентів дозовано подають у змішувач Одержану суміш дозують та упаковують. Дозування проводять за ваговим способом на автоматичних вагах, наприклад у скляні флакони. Частинки цефалоспорину та сульбактаму, розмір яких 100 мкм і більше повертають на стадію подрібнення, відповідно. Приклади здійснення запропонованої корисної моделі. Приклад 1. Як цефалоспорин взято цефтазидим (цефалоспорин III покоління) у вигляді цефтазидиму натрію карбонату або цефтазидиму пентагідрату. Висушені/стерилізовані цефтазидим та сульбактам подають у пристрої для подрібнення. Класифікують одержані порошки з виділенням частинок 60 мкм і менше. Порошок цефтазидиму з розміром частинок 60 мкм і менше, у кількості 1,8 г-моль, змішують з порошком сульбактаму з розміром частинок 60 мкм і менше, у кількості 2,1 г-моль. Одержану суміш упаковують у кількості 1,5 г або 3,0 г у скляні флакони. Одержаний антибактеріальний засіб у вигляді порошку для розчину для ін'єкцій придатний для лікування у режимі монотерапії інфекцій верхніх та нижніх дихальних шляхів; інфекцій при хірургічних захворюваннях черевної порожнини; інфекцій нирок та сечовивідних шляхів; септицемії; інфекцій ЛОР-органів; менінгіту; інфекцій шкіри і м'яких тканин; інфекцій кісток і суглобів (включаючи бактеріальний артрит, остеомієліт); інфікованих опіків; інфекцій, пов'язаних з гемодіалізом і неперервним амбулаторним перитонеальним діалізом. Такий препарат за необхідності можна застосовувати і в комбінованій терапії. Спосіб застосування та дози. Доза залежить від тяжкості захворювання, чутливості, локалізації та типу інфекції, а також від віку пацієнта та функції його нирок. Обов'язкова шкірна проба на підвищену чутливість до препарату. Нами встановлено, стандартна доза одержаного препарату для дорослих становить від 3 до 9 г на добу (від 2 до 6 г цефтазидиму на добу) у еквівалентно розділених дозах за 2-3 введення шляхом внутрішньовенної або внутрішньом'язової ін'єкції. 7 UA 73553 U 5 10 15 20 25 Інфекції сечостатевих органів різного ступеня тяжкості і легкі інфекції потребують введення 750 мг - 1,5 г препарату кожні 12 годин. Інфекції тяжкі та середньої тяжкості в більшості - 1,5 г препарату кожні 8 годин або 3 г кожні 12 годин. Дуже тяжкі інфекції, особливо у хворих на імунодефіцит, включаючи хворих на нейтропенію: 3 г препарату кожні 8 або 12 годин або 4,5 г препарату кожні 12 годин. При муковісцидозі у поєднанні із синьо гнійною інфекцією легенів: від 150 мг до 225 мг/кг маси тіла (що становить цефтазидиму 100-150 мг/кг маси тіла на добу) за 3 введення. Не рекомендується застосовувати більше 9 г препарату на добу. Препарат можна вводити дітям. Новонародженим (0-2 місяці) 37,5-90 мг/кг/добу (що становить цефтазидиму 25-60 мг/кг/добу) у вигляді 2 ін'єкцій. У новонароджених період напіввиведення цефтазидиму та сульбактаму із сироватки може бути у 3-4 рази більший, ніж у дорослих. Дітям старше 2-х місяців 45-150 мг/кг препарату за 2-3 введення (що становить цефтазидиму 30-100 мг/кг маси тіла на добу). Дітям, хворим на імунодефіцит, муковісцидоз чи менінгіт, рекомендується вводити препарат до 225 мг/кг/добу (що становить цефтазидиму 150 мг/кг маси тіла на добу). Максимальна доза - 9 г препарату на добу за 3 прийоми. Препаратом лікують також хворих літнього віку. Враховуючи зниження кліренсу для таких хворих, що мають гострі інфекції, не бажано перевищувати добову дозу 4,5 г препарату, особливо для пацієнтів старше 80 років. Дозування при порушеній функції нирок. Цефтазидим та сульбактам виводяться переважно нирками у незміненому вигляді. Тому для пацієнтів із порушенням функції нирок доза повинна бути зменшена. Початкова доза має становити 1,5 г препарату. Визначення підтримувальної дози базується на швидкості гломерулярної фільтрації. Оскільки період напіввиведення цефтазидиму удвічі більший, ніж період напіввиведення сульбактаму, то при порушенні функції нирок дози препарату коригуються, виходячи з допустимої дози, яку можна вводити при певній швидкості гломерулярної фільтрації, показником якої служить кліренс креатиніну. Таблиця 1 Рекомендовані дози препарату при нирковій недостатності Рекомендована Рівень креатиніну в перша доза Кліренс креатиніну, сироватці, препарату (г) при мл/хв. мкмоль/л (мг/дл) вказаному кліренсі креатиніну 50 Звичайна доза (500 5,6) 30 35 40 Рекомендована відповідна Частота підтримувальна дозування (год.) одноразова доза препарату, г Звичайний Звичайна доза режим 1,5 12 1,5 24 0,75 24 0,75 48 Для пацієнтів з тяжкими інфекціями та дуже тяжкими інфекціями одноразову дозу можна збільшити на 50 % або відповідно збільшити частоту введення. У таких пацієнтів рекомендується контролювати рівень сироватки, який не повинен перевищувати 40 мг/л. У дітей кліренс креатиніну слід скоригувати відповідно до площі поверхні тіла або до маси тіла. Гемодіаліз. Період напіввиведення із сироватки під час гемодіалізу становить від 3 до 5 годин. Після кожного сеансу гемодіалізу слід вводити рекомендовану підтримувальну дозу препарату (див. таблицю 1). Препарат можна застосовувати при перитонеальному діалізі у звичайному режимі та при тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі. 8 UA 73553 U 5 10 15 Крім внутрішньовенного застосування, препарат можна включати до діалізної рідини (зазвичай від 187,5 до 375 мг препарату на 2 л діалізної рідини). Для пацієнтів із нирковою недостатністю, яким проводять тривалий артеріовенозний гемодіаліз або високошвидкісну гемофільтрацію у відділеннях інтенсивної терапії, рекомендована доза становить 1,5 г препарату на добу одноразово. Для гемофільтрації з низькою швидкістю слід застосовувати дози, як при порушенні функції нирок. Препарат вводять внутрішньовенно або шляхом глибокої внутрішньом'язової ін'єкції. Рекомендованими ділянками для внутрішньом'язового введення є верхній зовнішній квадрант великого сідничного м'яза або латеральна частина стегна. Розчин препарату можна вводити безпосередньо у вену або в систему для внутрішньовенних інфузій, якщо пацієнт отримує рідини парентерально. Приготування розчину для ін'єкцій з одержаного препарату у вигляді порошку. Препарат сумісний з найчастіше вживаними розчинами для внутрішньовенного введення, але не слід застосовувати як розчинник натрію бікарбонат для ін'єкцій. Флакони всіх розмірів виробляються під зниженим тиском. У міру розчинення препарату виділяється діоксид вуглецю, і тиск у флаконі підвищується. Невеликими бульбашками діоксиду вуглецю у розчиненому препараті можна знехтувати. Таблиця 2 Доза, що вводиться 750 мг 1,5 г 3г 20 25 30 35 40 45 Внутрішньом'язово Внутрішньовенно Внутрішньом'язово Внутрішньовенно Внутрішньовенно Необхідна кількість розчинника (мл) 1,75 5 3,0 10 10,0 Приблизний об'єм розчину після розведення 2,0 5,2 4,0 11,0 12,0 Приблизна концентрація цефтазидиму/сульбактаму (мг/мл) 250/125 95/50 250/125 90/45 165/80 Колір розчину варіює від світло-жовтого до янтарного залежно від концентрації, розчинника та умов зберігання. При дотриманні рекомендацій дія препарату не залежить від варіацій його забарвлення. Препарат у концентраціях від 1 мг/мл до 40 мг/мл сумісний з такими розчинами: 0,9 % розчин натрію хлориду; розчин Гартмана; % розчин глюкози; 0,225 % розчин натрію хлориду у 5 % розчині глюкози, 0,45 % розчин натрію хлориду у 5 % розчині глюкози; 0,9 % розчин натрію хлориду у 5 % розчині глюкози; 0,18 % розчин натрію хлориду у 4 % розчині глюкози; 10 % розчин глюкози; 10 % розчин декстрану 40 у 0,9 % розчині натрію хлориду; 10 % розчин декстрану 40 у 5 % розчині глюкози; 6 % розчин декстрану 70 у 0,9 % розчині натрію хлориду; 6 % розчин декстрану 70 у 5 % розчині глюкози. У концентраціях від 0,05 мг/мл до 0,25 мг/мл сумісний з рідиною для інтраперитонеального діалізу (лактатом). Для внутрішньом'язового введення можна розчиняти у 0,5 % або 1 % розчині лідокаїну. Вміст флакона препарату 500 мг, розчиненого у 1,5 мл води для ін'єкцій, можна додати до розчину метронідазолу (500 мг у 100 мл), при цьому обидва препарати зберігають свою активність. Приклад 2. Як цефалоспорин взято цефепім (цефалоспорин IV покоління) у вигляді цефепіму гідрохлориду. Висушені/стерилізовані цефепім та сульбактам подають у пристрої для подрібнення. Класифікують одержані порошки з виділенням частинок 50 мкм і менше. Порошок цефепіму з розміром частинок 60 мкм і менше, у кількості 2,1 г-моль, змішують з порошком сульбактаму з розміром частинок 60 мкм і менше, у кількості 2,1 г-моль. Одержану суміш упаковують у кількості 1,5 г або 3,0 г у скляні флакони. Одержаний антибактеріальний засіб у вигляді порошку для розчину придатний для лікування у режимі монотерапії інфекцій, спричинених мікроорганізмами, чутливими до комбінації цефепім/сульбактам: інфекції дихальних шляхів (включаючи пневмонію, в тому числі госпітальну, спричинену полірезистентними збудниками, аспіраційну пневмонію, пневмонію при проведенні ШВЛ, бронхіт, гнійний бронхіт, емпієма легень, абсцес легень); інфекції черевної порожнини (включаючи перитоніт, холецистит, холангіт, інфікований панкреонекроз, панкреатогенний абсцес, профілактика інфікування панкреонекрозу); інфекції позачеревної клітковини; гнійно-запальні захворювання у проктології - парапроктит; інфекції сечовивідних 9 UA 73553 U 5 10 15 20 шляхів (пієлонефрит, абсцес нирки, апостематозний нефрит, цистит); септицемія; бактеріальний менінгіт; інфекції шкіри і м'яких тканин (абсцеси, флегмони, інфіковані рани, виразки, інфіковані нориці, гангрена кінцівок; лікування гнійно-септичних ускладнень при сиптомокомплексі діабетичної стопи); інфекції кісток і суглобів (включаючи бактеріальний артрит, остеомієліт); запальні захворювання малого тазу, ендометрити, гонорея; інфекції сечостатевої системи у чоловіків - простатит, орхіт, епідидиміт; лікування інфікованих опіків; емпірична терапія фебрильної нейтропенії. Препарат при необхідності можна застосовувати і в комбінованій терапії. Препарат можна застосовувати у монотерапії ще до ідентифікації мікроорганізму-збудника, оскільки він має широкий спектр антибактеріальної дії щодо грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, як аеробних так і анаеробних. Спосіб застосування та дози. Звичайна разова доза для дорослих і дітей з масою тіла понад 40 кг становить 1,5-3 г. Вводять внутрішньовенно або внутрішньом'язово з інтервалом 12 годин. Дозу 1,5 г вводять внутрішньовенно або внутрішньом'язово, дозу 3 г - внутрішньовенно струминно протягом 5 хв., або внутрішньовенно краплями у вигляді інфузії протягом 30 хв. Максимальна добова доза не має перевищувати 9 г препарату (6 г цефепіму). Зазвичай тривалість лікування становить 7-10 діб; тяжкі інфекції можуть потребувати тривалішого лікування. При нозокоміальних інфекціях, спричинених метицилінчутливим S. Aureus, рекомендована тривалість лікування - 14 діб. Стандартна тривалість лікування, коригується відповідно до стану хворого. Однак дозування і шлях введення варіюються залежно від чутливості мікроорганізмів-збудників, ступеня тяжкості інфекції, а також функціонального стану нирок хворого. Дозування препарату для дорослих наведені в таблиці 3. 25 Таблиця 3 Інфекції сечовивідних шляхів, легкі та середньої тяжкості Інші інфекції, легкі та середньої тяжкості Тяжкі інфекції Дуже тяжкі та загрозливі для життя інфекції (у тому числі бактеріальний менінгіт) 30 35 40 45 0,75-1,5 г в/в або в/м 1,5 г в/в або в/м 3,0 г в/в 3,0 г в/в кожні 12 годин кожні 12 годин кожні 12 годин кожні 8 годин Препарат застосовний для профілактики можливих інфекцій при проведенні хірургічних операцій. За 60 хв. до початку хірургічної операції дорослим вводять 3 г препарату внутрішньовенно протягом 30 хв. При високому ризику анаеробної інфекції можливе додаткове введення 500 мг метронідазолу внутрішньовенно. Розчин метронідазолу не слід вводити одночасно з препаратом. Препарат можна застосовувати для лікування дітей. Діти віком від 1 до 2 місяців. Тільки за життєвими показаннями застосовують 45 мг/кг маси тіла (30 мг/кг маси тіла цефепіму) кожні 12 або 8 годин. Діти віком від 2 місяців. Максимальна доза для дітей не має перевищувати рекомендовану дозу для дорослих. Звичайна рекомендована доза для дітей, які мають масу тіла до 40 кг, у разі ускладнених або неускладнених інфекцій сечових шляхів (включаючи пієлонефрит), неускладнених інфекцій шкіри, пневмонії, а також у разі емпіричного лікування фебрильної нейтропенії становить 75 мг/кг (50 мг/кг цефепіму) кожні 12 годин (хворим на фебрильну нейтропенію та бактеріальний менінгіт - кожні 8 годин). Звичайна тривалість лікування становить 7-10 днів, тяжкі інфекції можуть вимагати тривалішого лікування. У хворих із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв.) доза препарату має бути скоригована. При коригуванні дози розрахунок проводиться за кількістю цефепіму, який буде введено при застосуванні препарату. Дослідження, проведені на хворих з різним ступенем ниркової недостатності, продемонстрували збільшення періоду напіввиведення з організму. У середньому період напіввиведення цефепіму у хворих з тяжкими порушеннями функції нирок, які потребують лікування діалізом, становить 13 годин при гемодіалізі і 19 годин - при перитонеальному діалізі. Дози цефепіму, рекомендовані залежно від ступеня ниркової недостатності. 50 10 UA 73553 U Таблиця 4 Рекомендовані підтримувальні дози Дуже тяжкі та загрозливі для життя Кліренс креатиніну інфекції (у тому числі бактеріальний менінгіт) >60 30-59 20 25 1 г кожні 24 години Гемодіаліз Перитонеальний діаліз 15 2 г кожні 24 години 50 50-20 20-5 65 років) з нормальною функцією нирок не потрібне коригування дози препарату. Препарат можна вводити внутрішньовенно струминно або краплинно. При внутрішньовенному струминному способі введення препарат розчиняють у 10 або 20 мл стерильної води для ін'єкцій, у 5 % розчині глюкози для ін'єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду. Вводять внутрішньовенно, повільно, протягом 3-5 хвилин або через систему для внутрішньовенного введення. Для внутрішньовенного краплинного введення 1,5 або 3 г препарату первинне розведення проводять у 10 мл стерильної води для ін'єкцій або 0, % розчині натрію хлориду. Отриманий розчин може бути у таких інфузійних розчинах в кількості 100 мл: 0,9 % розчин натрію хлориду для внутрішньовенних вливань; 5 % або 10 % розчин глюкози для внутрішньовенних вливань; 0,9 % розчин натрію хлориду і 5 % розчин глюкози для внутрішньовенних вливань; розчин Рінгера; 5 % розчин фруктози. Вводять інфузійний розчин протягом 30 хв. Приклад 4. Як цефалоспорин взято цефоперазон (цефалоспорин III покоління) у вигляді цефоперазону натрію. Висушені/стерилізовані цефоперазон та сульбактам подають у пристрої для подрібнення. Класифікують одержані порошки з виділенням частинок 60 мкм і менше. Порошок цефоперазону з розміром частинок 60 мкм і менше, у кількості 1,5 г-моль, змішують з порошком сульбактаму з розміром частинок 60 мкм і менше, у кількості 2,2 г-моль. Одержану суміш упаковують у кількості 1,0 г або 2,0 г у скляні флакони. Одержаний антибактеріальний засіб у вигляді порошку для розчину для ін'єкцій придатний для лікування інфекцій дихальних шляхів (верхніх і нижніх ділянок); холециститу, холангіту, перитоніту та інших інфекції черевної порожнини; інфекцій сечовивідних шляхів (верхніх і нижніх ділянок); септицемії; менінгіту; інфекцій шкіри та м'яких тканин; інфекцій кісток і суглобів; запальних захворювань малого тазу, ендометритів, гонореї та інших інфекцій статевих органів. Спосіб застосування та дози. Перед введенням препарату слід провести шкірну пробу на переносимість. Таблиця 8 Загальна доза (г) 1 2 35 40 Еквівалент цефоперазон + сульбактам (г) 1 2 Об'єм розчинника 3,4 6,7 Максимальна кінцева концентрація (мг/мл) 250 250 Для дорослих звичайна доза становить 2-4 г на добу, яка вводиться внутрішньовенно та внутрішньом'язово рівними дозами кожні 12 годин. При тяжких або резистентних інфекціях добову дозу можна підвищити до 8 г, яка вводиться рівними дозами кожні 12 годин. Максимальна добова доза становить 8 г. Застосування при порушеннях функції печінки. Корекція дози може бути необхідною у випадках тяжкої обструкційної жовтухи і тяжких захворювань печінки або коли ці обидві патології супроводжуються порушенням функції нирок. У пацієнтів з порушеннями функції печінки та супутніми порушеннями функції нирок необхідний контроль концентрації цефоперазону в плазмі і при потребі - відповідна корекція дози. У випадках відсутності 13 UA 73553 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ретельного контролю за концентрацією препарату в плазмі доза цефоперазону не повинна перевищувати 2 г на добу. Застосування при порушеннях функції нирок. Дозовий режим при застосуванні препарату для лікування пацієнтів зі значним зниженням функцій нирок (кліренс креатиніну - менше 30 мл/хв) підлягає корекції з метою компенсації зниженого кліренсу сульбактаму. Пацієнтам із кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв слід призначати сульбактам у максимальній дозі 1 г, яка вводиться кожні 12 годин (максимальна добова доза - 2 г сульбактаму), а пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв слід призначати сульбактам у максимальній дозі 500 мг, яка вводиться кожні 12 годин (максимальна добова доза - 1 г сульбактаму). При тяжких інфекціях може виникнути необхідність додаткового призначення цефоперазону. Фармакокінетичний профіль сульбактаму суттєво порушується при застосуванні гемодіалізу. Термін напівжиття цефоперазону в плазмі при гемодіалізі дещо зменшується. Таким чином, дозовий режим при застосуванні діалізу повинен підлягати корекції. Для дітей звичайна доза становить 40-80 мг на 1 кг маси тіла на добу. Дози слід вводити кожні 6-12 годин у рівномірно розподіленій дозі. При тяжких або рефрактерних інфекціях добова доза може бути підвищена до 160 мг на 1 кг маси тіла. Дозу слід вводити рівномірно, розподіляючи її на 2-4 дози. Немовлятам 1-го тижня життя препарат слід вводити кожні 12 годин. Максимальна добова доза для немовлят не повинна перевищувати 80 мг/кг маси тіла. Внутрішньовенне застосування. Для краплинної інфузії вміст кожного флакона, що містить цефоперазон і сульбактам, слід розчинити у відповідній кількості 5 % розчину декстрози у воді, 0,9 % розчину натрію хлориду або стерильної води для ін'єкцій, а потім перед застосуванням розвести до 20 мл аналогічним розчином з подальшим введенням протягом 15-60 хв. Препарат сумісний з водою для ін'єкцій, 5 % розчином декстрози в 0,225 % сольовому розчині та 5 % декстрозою в нормальному сольовому розчині у концентраціях від 10 мг цефоперазону та 10 мг сульбактаму на 1 мл і до 125 мг цефоперазону та 125 мг сульбактаму на 1 мл. Розчин Рінгера лактату є прийнятним розчином для розведення при внутрішньовенній інфузії, але не для первинного розведення. Для внутрішньовенної ін'єкції вміст флакона розводиться так, як описано вище, та вводиться протягом щонайменше 3 хв. Внутрішньом'язове застосування. Лідокаїну хлорид є прийнятним розчином для розведення при внутрішньом'язовому застосуванні, але не для первинного розведення. Препарат добре переноситься при внутрішньом'язовому введенні. Зрідка може відмічатися біль у місці ін'єкції. Як і щодо інших цефалоспоринів і пеніцилінів, при введенні препарату через внутрішньовенний катетер у деяких пацієнтів може розвинутися флебіт у місці інфузії. Дослідження в педіатричній групі пацієнтів не виявили будь-яких змін у фармакокінетиці компонентів препарату порівняно з дорослими особами. Завдяки комплексній дії на мікроорганізми антибактеріальний засіб за корисною моделлю придатний для успішного лікування багатьох інфекційних захворювань. Наші дослідження показали, що антибактеріальний засіб за корисною моделлю чудово фасується, завдяки добрій плинності, а концентрація препаратів у розчині для ін'єкцій, одержаного з такого засобу завжди стабільна (кожен флакон містить однакову кількість активних компонентів). ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1. Спосіб одержання порошку антибактеріального засобу для розчину для ін'єкцій на основі цефалоспорину та інгібітора β-лактамаз шляхом їх змішування, який відрізняється тим, що як цефалоспорин використовують цефалоспорини III та IV покоління, як інгібітор β-лактамаз сульбактам, при молекулярному співвідношенні цефалоспорин/сульбактам (1,5-2,2):(2,1-2,2), попередньо компоненти подрібнюють з одержанням порошку з розміром частинок 60 мкм і менше, а потім змішують у вказаній кількості, процес проводять в атмосфері інертного газу. 2. Спосіб одержання порошку антибактеріального засобу за п. 1, який відрізняється тим, що як цефалоспорини використовують цефтазидим. 3. Спосіб одержання порошку антибактеріального засобу за п. 1, який відрізняється тим, що як цефалоспорини використовують цефоперазон. 4. Спосіб одержання порошку антибактеріального засобу за п. 1, який відрізняється тим, що як цефалоспорини використовують цефепім. 5. Спосіб одержання порошку антибактеріального засобу за п. 1, який відрізняється тим, що як цефалоспорини використовують цефпіром. 14 UA 73553 U Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 15