Фізично стійка тиксотропна фармацевтична композиція, придатна для перорального вживання, та спосіб підвищення фізичної стійкості водної тиксотропної фармацевтичної композиції

1. Фізично стійка тиксотропна придатна для перорального вживання фармацевтична композиція, що містить лікарську речовину, що має розчинність у воді не вище ніж 10 мг/мл - якщо визначати при 37 °С, і рідкий носій на водній основі, що містить (а) фармацевтично прийнятний змочувач, (b) фармацевтично прийнятний тиксотропний загусник, присутній в тиксотропній кількості від 0,5 % до 2 %, і (с) фармацевтично прийнятний неорганічний суспендувальний агент у кількості від 0,01 % до 3 %, причому згаданим тиксотропним загусником є полісахаридна камедь, згаданою лікарською речовиною є лікарська речовина, що селективно інгібує циклооксигеназу2, яка являє собою сполуку формули 2 (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 80682 4 гліцериди і масла на основі поліоксіетиленжирних прилеглі атоми 5-6-членного циклу, незаміщеного кислот, прості алкілові ефіри поліоксіетилену, або заміщеного в одному або декількох складні ефіри поліоксіетилену і жирних кислот, положеннях оксогрупами, галоїдами, метильними складні ефіри поліоксіетиленсорбіту, складні або галоїдметильними групами, де згаданий 5-6ефіри пропіленгліколю і жирних кислот, членний цикл вибраний із групи, в яку входять лаурилсульфат натрію, жирні кислоти і їхні солі, циклопентеноновий, фураноновий, гліцерилові складні ефіри жирних кислот, складні метилпіразольний, ізоксазольний і піридиновий ефіри сорбіту, тілоксапол і їхні суміші. цикли, заміщені не більше ніж в одному положенні. 5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що від згаданим тиксотропним загусником є 50 % до 100 % згаданої лікарської речовини полісахаридна камедь, вибрана із групи, в яку суспендовано в згаданій суміші у формі дрібних входять ксантанова, гуарова, акацієва і частинок, утворюючи суспензію, яка є, по суті, трагакантова камеді. дефлокульованою. 6. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що 10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що згаданий неорганічний суспендувальний агент згадана лікарська речовина, що селективно інгібує вибраний із групи, в яку входять колоїдний діоксид циклооксигеназу-2, вибрана із групи, в яку входять кремнію, бентоніт і каолін. целекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб, 7. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що рофекоксиб, еторикоксиб, 2-(3,5-дифторфеніл)-3згадана лікарська речовина присутня в кількості [4-(метилсульфоніл)феніл]-2-циклопентен-1-он і від 0,01 % до 15 % від загальної маси композиції, (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіранзмочувач присутній в кількості від 0,01 % (мас.) до 3-карбонова кислота. 2 % (мас.), тиксотропний загусник присутній в 11. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що кількості від 0,5 % (мас.) до 2 % (мас.) і згаданий змочувач вибраний із групи, в яку неорганічний суспендувальний агент присутній в входять четвертинні амонієві сполуки, кількості від 0,01 % (мас.) до 3 % (мас.). діоктилсульфосукцинат натрію, алкілфенілові 8. Спосіб підвищення фізичної стійкості водної прості ефіри поліоксіетиленів, полоксамери, тиксотропної фармацевтичної композиції гліцериди і масла на основі поліоксіетиленжирних лікарської речовини, що має розчинність у воді, кислот, прості алкілові ефіри поліоксіетилену, визначену при 37 °С, не вище ніж 10 мг/мл, що складні ефіри поліоксіетилену і жирних кислот, включає утворення суміші згаданої композиції з складні ефіри поліоксіетиленсорбіту, складні фармацевтично прийнятним тиксотропним ефіри пропіленгліколю і жирних кислот, загусником в тиксотропній кількості від 0,5 % до лаурилсульфат натрію, жирні кислоти і їхні солі, 2,0 %, фармацевтично прийнятним неорганічним гліцерилові складні ефіри жирних кислот, складні суспендувальним агентом в кількості від 0,01 % до ефіри сорбіту, тілоксапол і їхні суміші. 3 %, і змочувачем, причому згаданим 12. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що тиксотропним загусником є полісахаридна камедь, згаданим тиксотропним загусником є згаданою лікарською речовиною є лікарська полісахаридна камедь, вибрана із групи, в яку речовина, що селективно інгібує циклооксигеназувходять ксантанова, гуарова, акацієва і 2, яка являє собою сполуку формули трагакантова камеді. 13. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що Y згаданий неорганічний суспендувальний агент Z O вибраний із групи, в яку входять колоїдний діоксид кремнію, бентоніт і каолін. S 14. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що R3 O згадана лікарська речовина присутня в кількості X від 0,01 % до 15 % від загальної маси композиції, змочувач присутній в кількості від 0,01 % (мас.) до 2 % (мас.), тиксотропний загусник присутній в 4 R , кількості від 0,5 % (мас.) до 2 % (мас.) і 3 4 де R - метил або аміногрупа, R - водень або С1неорганічний суспендувальний агент присутній в 5 5 С4-алкіл або -алкоксигрупа, X - N або CR , де R кількості від 0,01 % (мас.) до 3 % (мас.). водень або галоїд, a Y і Z - незалежно один від одного атоми вуглецю або азоту, що визначають Цей винахід стосується придатних для перорального застосування фармацевтичних композицій, що містять слабко розчинну у воді лікарську речовину, способів лікування, що включають пероральне введення таких композицій в організм пацієнта, який потребує такого лікування, і застосування таких композицій при виробництві лікарських засобів. Рідкі дозовані лікарські форми, наприклад, розчини, суспензії, еліксири і сиропи, мають велике значення як засоби доставки лікарських речовин в організм пацієнтів. Відомо, що такі лікарські форми забезпечують спрощення прийняття всередину для деяких пацієнтів, які відчувають утруднення при ковтанні твердих лікарських форм, і сприяють суворішому дотриманню режиму приймання ліків деякими 5 80682 6 категоріями пацієнтів за рахунок поліпшення смаку якщо осідання відбувається швидко, як, та/або структури лікарських препаратів, що наприклад, у разі неструктурованого носія належить приймати. Додатковою перевагою рідких суспензії, суспензію необхідно з метою лікарських форм є можливість плавної зміни забезпечення рівномірності дозування збовтувати дозованого об'єму, що забезпечує необмежене перед кожним прийманням ліків. При інших рівних регулювання дозування. Переваги, пов'язані з умовах (наприклад, величині, однорідності за простотою приймання і плавним регулюванням розміром і густиною частинок лікарської речовини) дозування, мають особливе значення для швидкість осідання частинок лікарської речовини лікування дітей і пацієнтів похилого віку. зменшується із збільшенням в'язкості конкретного В деяких випадках доцільно застосовувати суспензійного середовища. Тому бажано, щоб суспензії як рідкі дозовані лікарські форми. суспензія мала в'язкість, достатню для запобігання Наприклад, деякі лікарські речовини хімічно або уповільнення осідання частинок лікарської нестійкі в розчинах, але стійкі в суспендованому речовини. Проте таке підвищення в'язкості, стані. Крім того, деякі лікарські речовини в сприяючи фізичній стійкості, може одночасно розчинах мають неприємний смак, але при утрудняти переливання або приймання всередину прийманні у вигляді нерозчинених частинок суспензії. У багатьох суспензіях, відомих в цій приємні на смак. галузі, не досягається цей явний компроміс між На жаль, багато корисних лікарських речовин задовільною фізичною стійкістю і відповідною є гідрофобними, мають низьку розчинність у плинністю. водних середовищах, і тому виготовлення їхніх У [патенті США №5,112,604 на ім'я Бьюрлайна лікарських форм у вигляді суспензій у водному (Beaurline)] описана суспензійна лікарська форма носії утруднене. Конкретно, унаслідок згаданих для перорального вживання, що забезпечує властивостей лікарських речовин, для полегшення однорідність дози протягом періоду приблизно 90 суспендування частинок гідрофобних речовин у діб. Проте у вказаному документі не розкриті дані, водних середовищах часто необхідно що відносяться до реології або плинності застосовувати змочувальні агенти. Відомо, що суспензії. поверхнево-активні змочувальні агенти (тобто У багатьох випадках бажаними є також поверхнево-активні речовини, ПАР), наприклад, дефлокульовані суспензії. У структурованому носії лаурилсульфат натрію, щонайменше частково суспензії крупніші частинки, як правило, осідають підвищують здатність до суспендування швидше дрібних. Тому дефлокульована суспензія, гідрофобних лікарських речовин у водних в якій частинки лікарської речовини існують у середовищах унаслідок пониження поверхневого вигляді окремих об'єктів (на відміну від рихлих натягу на межі частинок лікарської речовини і агрегатів або пластівців), є бажаною з огляду на суспензійного середовища, тим самим малу швидкість осідання. Додатковою перевагою забезпечуючи можливість проникнення носія дефлокульованих суспензій є відсутність суспензії в агрегати частинок лікарського засобу необхідності введення в них коагулювальних та/або в пори цих частинок. Проте, крім агентів. Звичайні коагулянти, наприклад, сприятливого впливу на суспендування лікарських електроліти (наприклад, алюмосилікат магнію або речовин, застосування поверхнево-активних хлорид алюмінію) можуть діяти як каталізатори речовин в суспензіях часто призводить до хімічних реакцій і подальшого розкладання небажаного результату, яким є присутність лікарської речовини або інших інгредієнтів. Тому солюбілізованої та/або розчиненої вільної дефлокульована суспензія є бажанішою, ніж лікарської речовини. Оскільки солюбілізовані флокульована, з огляду як на знижену швидкість та/або розчинені лікарські речовини здатні до осідання, так і хімічну стійкість. хімічного розкладання та/або взаємодії з іншими Відповідно, в галузі є потреба в суспензійних інгредієнтами, суспензії, що містять вільну лікарських формах лікарських речовин, слабко лікарську речовину, можуть бути хімічно розчинних у воді, в яких суспензії були б хімічно і нестійкими. фізично стійкі і мали б реологічні властивості, Іншим небажаним результатом застосування придатні для переливання і застосування. відносно великих кількостей поверхнево-активних Як приклад класу лікарських речовин, відносно речовин для полегшення суспендування слабко яких ця потреба є очевидною, можна згадати клас розчинних лікарських речовин є те, що, оскільки слабко розчинних у воді селективних інгібіторів поверхнево-активні речовини стабілізують циклооксигенази-2 (СОХ-2). Описані численні повітряні бульбашки, то повітря, захоплене сполуки, що мають терапевтично та/або суспензією в процесі її гомогенізації або профілактично корисний ефект інгібування збовтування, утримується в ній. Оскільки кількість циклооксигенази-2 (СОХ-2), і продемонстрована цього захопленого повітря змінюється залежно від корисність таких сполук при лікуванні або інтенсивності перемішування, його тривалості і профілактиці конкретних розладів, часу, що пройшов після перемішування, то об'єм опосередкованих СОХ-2, або розладів такого роду суспензії неминуче змінюється, що утруднює або загалом. До таких сполук відносяться численні робить взагалі неможливим відбір рівномірних доз заміщені піразолілбензолсульфаміди, описані в за об'ємом в часі. [патенті США №5,760,068 на ім'я Теллі і інших. Якщо лікарську речовину, слабко розчинну у (Talley et al.)], в тому числі, наприклад, 4-[5-(4воді, необхідно застосовувати у формі суспензії, метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1то з погляду забезпечення рівномірного дозування іл]бензол-сульфамід, згадуваний в цьому бажано, щоб суспензія осідала поволі. Інакше, документі також під назвою целекоксиб (І), і 4-[5 7 80682 8 (3-фтор-4-метоксифеніл)-3-(дифторметил)-1НУ [патенті США №5,861,419 на ім'я Дьюба і піразол-1-іл]бензолсульфамід, згадуваний в цьому інших (Dube et al.)] описані заміщені піридини, що документі також під назвою деракоксиб (II). характеризуються як лікарські речовини, корисні як селективні інгібітори СОХ-2, в тому числі, наприклад, 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл)феніл-2(2-метил-5-піридиніл)-піридин (V), згадуваний в цьому документі також під назвою еторикоксиб. Іншими сполуками, що мають терапевтично та/або профілактично корисний ефект інгібування СОХ-2, є заміщені ізоксазолілбензолсульфаміди, описані в [патенті США №5,633,272 на ім'я Теллі і інших], в тому числі 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4іл]бензолсульфамід, згадуваний в цьому документі також під назвою вальдекоксиб (III). Далі, сполуками, що мають терапевтично та/або профілактично корисний ефект селективного інгібування СОХ-2, є заміщені (метилсульфоніл)фенілфуранони, описані в [патенті США №5,474,995 на ім'я Дюшарма і інших (Ducharme et al.)], в тому числі 3-феніл-4-[4(метилсульфоніл)феніл]-5Н-фуран-2-он, згадуваний в цьому документі також під назвою рофекоксиб (IV). У [патенті США №5,981,576 на ім'я Беллі і інших (Belley et al.)] описана інша серія (метилсульфоніл)фенілфуранонів, що характеризуються як лікарські речовини, корисні як селективні інгібітори СОХ-2, зокрема, наприклад, 3-(1-циклопропілметокси)-5,5-диметил-4-[4(метилсульфоніл)феніл]-5Н-фуран-2-он і 3-(1циклопропілетокси)-5,5-диметил-4-[4(метилсульфоніл)феніл]-5Н-фуран-2-он. У [документі ЕР №0863134] описаний 2-(3,5дифторфеніл)-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2циклопентен-1-он, що характеризується як лікарська речовина, корисна як селективний інгібітор СОХ-2. У [патенті США №6,034,256] описана серія бензопіранів, що характеризуються як лікарські речовини, корисні як селективні інгібітори СОХ-2, в тому числі (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1бензопіран-3-карбонова кислота (VI). Описані рідкі дозовані лікарські форми, що містять селективні інгібітори СОХ-2, слабко розчинні у воді. Наприклад, у вищезазначеному [патенті США №5,760,068] вказано, що піразолілбензолсульфаміди, що є предметом винаходу, прикладами яких є целекоксиб і деракоксиб, можна вводити в організм парентерально у формі ізотонічних розчинів у різних розчинниках, в тому числі в поліетиленгліколі і пропіленгліколі. У вищезазначеному [патенті США №5,633,272] вказано, що ізоксазолілбензолсульфаміди, що є предметом винаходу, прикладом яких є вальдекоксиб, можна вводити в організм парентерально у формі ізотонічних розчинів в різних розчинниках, в тому числі в поліетиленгліколі і пропіленгліколі. У вищезазначеному [патенті США №5,474,995] вказано, що (метилсульфоніл)фенілфуранони, що є предметом винаходу, прикладом яких є рофекоксиб, можна вводити в організм парентерально у формі ізотонічних розчинів в 1,3бутандіолі. У [патенті США №5,474,995] описані також сиропи і еліксири для перорального 9 80682 10 застосування, приготовані з використанням речовини. Кількість лікарської речовини в даному пропіленгліколю як підсолоджуючого агента. об'ємі суспензії можна вимірювати будь-яким Крім того, суспензія дрібнодисперсного відповідним способом, наприклад, із целекоксибу в неструктурованому носії на основі застосуванням високоефективної рідинної яблучного соку була описана в спільно переданій хроматографії. [міжнародній заявці WO 00/32189]. Цей документ Термін "тиксотропний" стосовно суспензії в не містить інформації про хімічну або фізичну цьому описі означає суспензію, в'язкість якої стійкість такої композиції. значно знижується при постійній дії та/або Як вказано нижче, лікування інгібіторами СОХзбільшенні прикладеного напруження. Це 2, слабко розчинними у воді, показане при визначення охоплює суспензії, визначувані в інших надзвичайно численних розладах і станах, джерелах як псевдопластичні або такі, що опосередкованих циклооксигеназою-2. Таким розріджуються під дією зсуву. чином, можливість приготування придатної для Термін "флокульований" в цьому описі перорального вживання, фізично і хімічно стійкої, відноситься до частинок лікарської речовини в але такої, що ще легко піддається переливанню, суспензії, які коагулюють та/або агломеруються водної суспензії слабко розчинного лікарського між собою з утворенням рихлих агрегатів або засобу, наприклад, селективного інгібітора СОХ-2, пластівців. Термін "флокульована суспензія" забезпечила б значний прогрес в лікуванні означає суспензію, в якій щонайменше видима багатьох патологічних станів і розладів, особливо частка всіх частинок лікарської речовини є у випадках, коли бажане застосування дозованих флокульованими частинками. Термін "практично лікарських форм різних лікарських речовин, що дефлокульовані" в цьому описі стосується легко ковтаються. частинок лікарської речовини в суспензії, які не Пропонується придатна для перорального коагулюють та/або не агломеруються між собою із застосування фармацевтична композиція, що утворенням рихлих агрегатів або пластівців. містить слабко розчинну у воді лікарську речовину Термін "дефлокульована суспензія" означає і рідкий носій на водній основі, що містить (а) суспензію, в якій видима частка частинок фармацевтично прийнятний змочувальний агент, лікарської речовини практично не містить (b) фармацевтично прийнятний тиксотропний флокульованих частинок. загусник і (с) фармацевтично прийнятний Як правило, якщо у флокульованій суспензії і неорганічний суспендувальний агент, причому дефлокульованій суспензії однакові розподіл щонайменше значна частина згаданої лікарської частинок лікарської речовини за розміром, форма речовини суспендована у формі дрібних частинок частинок, густина частинок і в'язкість носія, то в згаданому носії, утворюючи суспензію, і згадані частинки лікарської речовини в дефлокульованій змочувальний агент, загусник і суспендувальний суспензії осідають більш поволі, ніж такі самі агент присутні в таких сумарних і відносних частинки у флокульованій суспензії. Крім того, кількостях, що згадана суспензія є тиксотропною, будучи поміщені в суспензійне середовище практично дефлокульованою і практично фізично низької в'язкості, наприклад, в неструктурований стійкою. носій, дефлокульовані частинки лікарської У варіанті здійснення винаходу, якому речовини при осіданні утворюють, як правило, віддається перевага, згаданою лікарською щільно упакований шар осаду, який важко речовиною є слабко розчинний у воді селективний диспергується при помірному збовтуванні, тоді як інгібітор СОХ-2. флокульовані частинки, як правило, осідають з Термін "практично фізично стійка", утворенням рихлого шару осаду, який можна знов використовуваний в цьому описі стосовно диспергувати шляхом помірного збовтування. суспензії, означає, що (а) частинки лікарської Термін "структурований носій" в цьому описі речовини залишаються завислими в носії суспензії означає носій, що містить один або декілька таким чином, що рівномірність дозування, суспендувальних агентів, що сприяють визначена, наприклад, за характеристиками двох підвищенню в'язкості, які істотно знижують або більш аліквотних частин, відбираних за швидкість осідання диспергованих частинок. об'ємом, забезпечується протягом періоду Цей винахід пропонує також способи зберігання в стаціонарних умовах при кімнатній застосування композицій відповідно до цього температурі не менше 48год після приготування винаходу в терапевтичних та/або профілактичних суспензії, та/або (b) в суспензії зберігається цілях, а також спосіб застосування композиції практично однорідний ступінь дисперсності відповідно до винаходу при виготовленні частинок лікарської речовини і практична лікарського засобу, корисного для лікування та/або відсутність розділення фаз протягом періоду профілактики захворювання або розладу, зберігання в стаціонарних умовах при кімнатній опосередкованого СОХ-2. температурі не менше 48год після її приготування. Знайдено, що композиції відповідно до цього Термін "рівномірність дозування" в цьому описі винаходу забезпечують несподівано ефективне означає, що при відборі двох або більш аліквотних усунення принаймні деяких вищезазначених часток за об'ємом із тієї самої суспензії одночасно утруднень. По-перше, композиції відповідно до або в різні моменти часу з того самого місця або з цього винаходу практично фізично стійкі. По-друге, різних місць в об'ємі суспензії, всі аліквотні частки композиції відповідно до цього винаходу є містять практично аналогічні (тобто в межах ±15%) тиксотропними і тому легко піддаються кількості суспендованої лікарської речовини і переливанню і можуть бути введені в організм при практично аналогічні кількості вільної лікарської легкому перемішуванні. По-третє, композиції 11 80682 12 відповідно до цього винаходу мають підвищену фармацевтичними довідниками, до яких хімічну стійкість, щонайменше частково унаслідок відносяться, наприклад, ["The Merck Index", зниженої концентрації вільної лікарської речовини. видавництво 11, 1989 (видання Merck & Co., Inc., Інші відмітні ознаки цього винаходу частково є Rahway, NJ); Фармакопея США (the United States очевидними, а частково вказані в Pharmacopoeia, 24th Ed. (USP 24), 2000); "Екстранижченаведеному докладному описі. фармакопея" (The Extra Pharmacopoeia, 29th Ed., На Фіг.1 показаний об'єм осаду, що 1989, видання Pharmaceutical Press, London); і утворюється при центрифугуванні суспензій "Настільний довідник лікаря" (Physicians Desk целекоксибу S1-S3 за прикладом 1 при 1500об/хв Reference (PDR), 2001, видання Medical Economics протягом 5хв, 10хв і 30хв, як описано в Прикладі 3. Co., Montvale, NJ)], кожний з яких окремо На Фіг.2 показаний об'єм осаду, що включений до цього опису вказаним посиланням. утворюється при центрифугуванні суспензій До окремих слабко розчинних лікарських целекоксибу S1 і S3 за прикладом 1 при 2500об/хв речовин, що відповідають вищенаведеному протягом 30хв, 60хв і 90хв, як описано в Прикладі визначенню, відносяться лікарські засоби, 3. віднесені, згідно [USP 24, с.2254-2298], до На Фіг.3 показаний об'єм осаду, що категорій "малорозчинні", "вельми мало розчинні", утворюється при центрифугуванні суспензій "практично нерозчинні" і "нерозчинні"; і лікарські целекоксибу S1-S3 за прикладом 1 при 3000об/хв речовини, що характеризуються, згідно [USP 24, протягом 5хв, 10хв і 20хв, як описано в Прикладі 3. с.2299-2304], як такі, що вимагають 100мл води Нові фармацевтичні композиції відповідно до або більш для розчинення 1г лікарської речовини. цього винаходу містять одну або декілька До відповідних лікарських речовин, слабко одиничних доз, придатних для пероральної розчинних у воді, відносяться (перелічені як доставки. Термін "придатний для пероральної необмежувальна ілюстрація) лікарські речовини з доставки" означає придатність для перорального таких класів: засоби, що викликають аборт, введення. Термін "пероральне введення" в цьому інгібітори ацетилхолінестерази (АСІ), a- і bописі охоплює будь-який вид доставки адренергічні агоністи, aі b-адренергічні терапевтичного засобу або композиції в організм блокатори, засоби гальмування надниркових пацієнта, при якому згадану речовину або залоз, адренокортикотропні гормони, інгібітори дії композицію поміщають в порожнину рота пацієнта, алкоголю, інгібітори альдозаредуктази, антагоністи як із подальшим проковтуванням, так і без альдостерону, анаболічні засоби, аналгетики проковтування речовини або композиції. Таким (зокрема наркотичні і ненаркотичні аналгетики), чином, термін "пероральне введення" охоплює андрогени, антагоністи рецепторів ангіотензину II, суббукальне і сублінгвальне, а також стравохідне анорексигенні засоби, антациди, протигельмінтозні введення. Всмоктування лікарської речовини може засоби, засоби проти вугрів, протиалергічні відбуватися в будь-якій частині або декількох засоби, засоби проти облисіння, протиамебні частинах шлунково-кишкового тракту, зокрема в засоби, антиандрогенні засоби, антиангінальні порожнині рота, стравоході, шлунку, засоби, протиаритмічні засоби, засоби проти дванадцятипалій кишці, порожній кишці, тонкій артеріосклерозу, протиартритні і протиревматичні кишці і товстій кишці. Термін "одинична доза" засоби (в тому числі селективні інгібітори СОХ-2), означає дозу фармацевтичної композиції, що протиастматичні засоби, антибактеріальні засоби, містить кількість терапевтичного засобу, придатну допоміжні антибактеріальні речовини, для одноразового перорального введення з метою антихолінергічні засоби, антикоагулянти, - забезпечення терапевтичного ефекту. Як протисудомні засоби, антидепресанти, правило, кількість лікарської речовини, що протидіабетичні засоби, засоби проти діареї, забезпечує досягнення бажаного ефекту, протидіуретичні засоби, антидоти, міститься в одній одиничній дозі або в невеликій протидискінетичні засоби, протиекземні засоби, сукупній кількості (приблизно до 4) одиничних доз. протиблювотні засоби, антиестрогенні засоби, Лікарські речовини, слабко розчинні ν воді протифіброзні засоби, засоби проти метеоризму, Кожна одинична доза або невелика сукупна протигрибкові засоби, засоби проти глаукоми, кількість одиничних доз містить лікарську антигонадотропні засоби, протиподагричні засоби, речовину, слабко розчинну у воді, в терапевтично антигістаміни, засоби проти гіперактивності, та/або профілактично ефективній кількості. Термін засоби проти гілерліпопротеїнемії, засоби проти "лікарська речовина, слабко розчинна у воді" або гіперфосфатемії, протигіпертензивні засоби, "погано розчинна у воді лікарська речовина" в протигіпертироїдні засоби, протигіпотензивні цьому описі відноситься до будь-якої лікарської засоби, протигіпотироїдні засоби, протизапальні речовини або сполуки, що має розчинність у воді, засоби, протималярійні засоби, засоби проти визначену при 37°С, не вище ніж приблизно маній, засоби проти метгемоглобінемії, засоби 10мг/мл, у варіанті, якому віддається перевага, не проти мігрені, мускаринові холіноблокатори, вище ніж приблизно 1мг/мл. Мається на увазі, що антимікобактеріальні засоби, протипухлинні композиції відповідно до цього винаходу засоби і допоміжні речовини, засоби проти забезпечують особливі переваги відносно нейтропенії, засоби проти остеопорозу, засоби лікарських речовин, що мають розчинність у воді, проти хвороби Педжета, протипаркінсонічні визначену при 37°С, не вище ніж приблизно засоби, засоби проти феохромоцитоми, засоби 0,1мг/мл. проти пневмоцистозу, засоби проти гіпертрофії Розчинність багатьох лікарських речовин у простати, протипротозойні засоби, засоби проти воді легко визначити за стандартними свербежу, засоби проти псоріазу, протипсихотичні 13 80682 14 засоби, жарознижувальні засоби, антирикетсіозні агоністи рецепторів серотоніну, антагоністи засоби, антисеборейні засоби, антисептики і рецепторів серотоніну, інгібітори поглинання дезінфекційні засоби, протиспазматичні засоби, серотоніну, аналоги соматостатинів, тромболітичні протисифілітичні засоби, засоби проти засоби, антагоністи рецепторів тромбоксану А2, тромбоцитемії, протитромбозні засоби, тироїдні гормони, тиротропні гормони, токолітичні протикашльові засоби, противиразкові засоби, засоби, інгібітори топоізомераз І і II, засоби, що протиуролітичні засоби, протитоксичні засоби, сприяють виведенню сечової кислоти, противірусні засоби, заспокійливі засоби, інгібітори вазомодулятори, в тому числі ароматази, в'яжучі засоби, антагоністи судинорозширювальні і судинозвужувальні засоби, бензодіазепіну, інгібітори резорбції кісток, вазопротектори, інгібітори ксантин-оксидаз і брадикардичні засоби, антагоністи брадикініну, поєднання вищезазначених засобів. бронходилатори, блокатори кальцієвих каналів, До відповідних лікарських засобів, слабко регулятори кальцію, інгібітори карбонової розчинних у воді, відносяться (перелічені як ангідрази, кардіотонічні засоби, антагоністи - ССК, необмежувальна ілюстрація) ацетогексамід, хелатотвірні агенти, холелітолітичні засоби, ацетилсаліцилова кислота, алклофенак, холеретики, холінергічні засоби, інгібітори алопуринол, атропін, бензтіазид, карпрофен, холінестерази, реактиватори холінестерази, целекоксиб, хлордіазепоксид, хлорпромазин, стимулятори центральної нервової системи, клонідин, кодеїн, кодеїнфосфат, кодеїнсульфат, контрацептиви, засоби очищення ран, деракоксиб, діацереїн, диклофенак, дилтіазем, протинабрякові засоби, депігментуючі засоби, естрадіол, етодолак, етопозид, еторикоксиб, засоби для пригнічення герпетиформного фенбуфен, фенклофенак, фенпрофен, фентіазак, дерматиту, засоби для сприяння травленню, флурбіпрофен, гризеофульвін, галоперидол, діуретики, агоністи рецепторів допаміну, ібупрофен, індометацин, індопрофен, кетопрофен, антагоністи рецепторів допаміну, лоразепам, медроксипрогестерон-ацетат, ектопаразитоцидні засоби, блювотні засоби, мегестрол, метоксален, метилпреднізон, морфін, інгібітори енкефалінази, ензими, кофактори морфінсульфат, напроксен, ніцерголін, ніфедипін, ензимів, естрогени, відхаркувальні засоби, ніфлумік, оксапрозин, оксазепам, оксифенбутазон, антагоністи рецепторів фібриногенів, фторвмісні паклітаксел, феніндіон, фенобарбітал, піроксикам, допоміжні речовини, секреторні стимулятори пірпрофен, преднізолон, преднізон, прокаїн, шлунка і підшлункової залози, засоби захисту прогестерон, піриметамін, рофекоксиб, клітин шлунка, інгібітори протонового шлункового сульфадіазин, сульфамеразин, сульфізоксазол, насоса, інгібітори шлункової секреції, суліндак, супрофен, темазепам, тіапрофенова кислота, тіломізол, толметик, вальдекоксиб тощо. гастропрокінетики, глюкокортикощи, інгібітори aКількість лікарської речовини, введеної в глюкозидази, стимулятори діяльності статевих дозовану лікарську форму відповідно до цього залоз, інгібітори гормонів росту, фактори винаходу, можна вибирати згідно відомим виділення гормону росту, стимулятори росту, принципам фармації. Конкретно, мається на увазі засоби для підвищення вмісту гемоглобіну в крові, терапевтично ефективна кількість лікарської кровотворні засоби, гемолітичні засоби, речовини. Термін "терапевтично та/або гемостатичні засоби, антагоністи гепарину, профілактично ефективна кількість" в цьому описі індуктори гепатичних ензимів, гепатопротектори, стосується кількості лікарської речовини, антагоністи рецепторів гістаміну H2, інгібітори ВІЛдостатньої для досягнення необхідної або бажаної ПРОТЕАЗИ, інгібітори HMG-CoA-редуктази (3терапевтичної та/або профілактичної реакції. У гідрокси-3-метилглутарил-коензим-А-редуктази), варіанті, якому віддається перевага, лікарська імуномодулятори, імунодепресанти, речовина присутня в суспензії в концентрації від сенсибілізатори до інсуліну, іонообмінні смоли, не менше приблизно 0,01%, не менше приблизно кератолітичні засоби, гормони стимулювання 0,1%, не менше приблизно 1% або не менше лактації, проносні засоби, антагоністи лейкотрієну, приблизно 10% до концентрації, у варіанті, якому агоністи гормону виділення лютеїнізуючого віддається перевага, не більше ніж приблизно гормону, ліпотропні засоби, інгібітори 590%, не більше ніж приблизно 75%, не більше ніж ліпоксигенази, засоби пригнічення червоного приблизно 50%, або не більше ніж приблизно 35% вовчака, інгібітори матричних металопротеаз, (у масовому співвідношенні). Якщо не обумовлене мінералокортикоїди, міотичні засоби, інгібітори протилежне, всі процентні значення співвідношень моноамінооксидази, муколітичні засоби, м'язові в цьому описі розраховані із масових релаксанти, мідріатичні засоби, антагоністи співвідношень. наркотиків, нейропротектори, ноотропні засоби, У варіанті здійснення винаходу, якому гормони яєчників, засоби стимуляції пологової віддається особлива перевага, лікарською діяльності, інгібітори пепсину, пігментуючі засоби, речовиною є селективний інгібітор СОХ-2, слабко засоби збільшення об'єму плазми, засоби розчинний у воді. Можуть бути використані будьактивації або розкриття калієвих каналів, які відомі в галузі селективні інгібітори СОХ-2 прогестогени, інгібітори пролактину, такого типу, зокрема (але не тільки) сполуки, простагландини, інгібітори протеаз, засоби, що описані в патентах і публікаціях, перелічених застосовуються при радіотерапії, інгібітори 5aнижче. редуктази, стимулятори дихальної діяльності, [Патенти США №5,344,991; №5,380,738; інгібітори зворотної транскриптази, седативні і №5,393,790; №5,401,765; №5,418,254; снодійні засоби, заспокійливі засоби, серотонінові №5,420,343; №5,434,178; №5,436,265; інгібітори повторного поглинання норадреналіну, 15 80682 16 №5,466,823; №5,474,995; №5,475,018; одного атоми вуглецю або азоту, що визначають №5,486,534; №5,510,368; №5,521,213; прилеглі атоми 5-6-членного циклу, незаміщеного №5,536,752; №5,543,297; №5,547,975; або заміщеного в одному або декількох №5,550,142; №5,552,422; №5,585,504; положеннях оксогрупами, галоїдами, метальними №5,593,992; №5,596,008; №5,604,253; або галоїдметильними групами. Такими 5-6№5,604,260; №5,616,458; №5,616,601; членними циклами є у варіанті, якому віддається №5,620,999; №5,633,272; №5,639,780; перевага, циклопентеноновий, фураноновий, №5,643,933; №5,658,903; №5,668,161; метилпіразольний, ізоксазольний і піридиновий №5,670,510; №5,677,318; №5,681,842; цикли, заміщені не більше ніж в одному положенні. №5,686,460; №5,686,470; №5,696,143; Прикладами сполук, застосовних в №5,710,140; №5,716,955; №5,723,485; композиціях відповідно до цього винаходу, є №5,739,166; №5,741,798; №5,756,499; целекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб, №5,756,529; №5,776,967; №5,783,597; рофекоксиб, еторикоксиб, 2-(3,5-дифторфеніл)-3№5,789,413; №5,807,873; №5,817,700; [4-(метилсульфоніл)феніл]-2-циклопентен-1-он, №5,830,911; №5,849,943; №5,859,036; (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран№5,861,419; №5,866,596; №5,869,524; 3-карбонова кислота і 2-(3,4-дифторфеніл)-4-(3№5,869,660; №5,883,267; №5,892,053; гідрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4№5,922,742; №5,929,076; №5,932,598; (метилсульфоніл)феніл]-3-(2Н)-піридазинон, більш №5,935,990; №5,945,539; №5,958,978; конкретно целекоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб і №5,968,958; №5,972,950; №5,973,191; еторикоксиб, ще більш конкретно целекоксиб і №5,981,576; №5,994,381; №6,002,014; вальдекоксиб. №6,004,960; №6,005,000; №6,020,343; Винахід ілюстрований в цьому описі конкретно №6,020,347; №6,034,256; №6,040,319; стосовно целекоксибу, і слід мати на увазі, що в №6,040,450; №6,046,208; №6,046,217; описуваних композиціях целекоксиб може бути за №6,057,319; №6,063,804; №6,063,807; необхідності частково або повністю замінений №6,071,954; №6,077,868; №6,077,869; будь-якою іншою лікарською речовиною, слабко №6,083,969; №6,096,753; №6,133,292. розчинною у воді. Публікації РСТ заявок WO 94/15932; WO У випадку, якщо лікарською речовиною є 96/19469; WO 96/26921; WO 96/31509; WO целекоксиб, згадана композиція містить, як 96/36623; WO 96/38418; WO 97/03953; WO правило, целекоксиб в терапевтично та/або 97/10840; WO 97/13755; WO 97/13767; WO профілактично ефективній загальній кількості від 97/25048; WO 97/30030; WO 97/34882; WO приблизно 2мг до приблизно 1000мг в одиничній 97/46524; WO 98/04527; WO 98/06708; WO дозі. Якщо лікарською речовиною є відмінний від 98/07425; WO 98/17292; WO 98/21195; WO целекоксибу селективний інгібітор СОХ-2, то 98/22457; WO 98/32732; WO 98/41516; WO кількість цієї лікарської речовини в одиничній дозі 98/43966; WO 98/45294; WO 98/47871; WO терапевтично еквівалентна кількості целекоксибу 99/01130; WO 99/01131; WO 99/01452; WO від приблизно 2мг до приблизно 1000мг. 99/01455; WO 99/10331; WO 99/10332; WO Слід мати на увазі, що терапевтично та/або 99/11605; WO 99/12930; WO 99/14195; WO профілактично ефективна кількість лікарської 99/14205; WO 99/15505; WO 99/23087; WO речовини для пацієнта залежить, крім інших 99/24404; WO 99/25695; WO 99/35130; WO чинників, від маси тіла пацієнта. У цьому описі 99/61016; WO 99/61436; WO 99/62884; WO термін "пацієнт", якому може бути введена 99/64415; WO 00/01380; WO 00/08024; WO терапевтична речовина або її композиція, охоплює 00/10993; WO 00/13684; WO 00/18741; WO людину будь-якої статі і віку, а також тварин, 00/18753; WO 00/23426; WO 00/24719; WO зокрема, домашніх або сільськогосподарських 00/26216; WO 00/31072; WO 00/40087; WO тварин, наприклад, кішок, собак або коней. 00/56348. Якщо пацієнтом є дитина молодшого або Заявки на європейські патенти №0799823; середнього віку або невелика тварина (наприклад, №0846689; №0863134; №0985666]. собака), то імовірне досягнення терапевтичної Композиції відповідно до цього винаходу ефективності при застосуванні відносно невеликої застосовні, зокрема, для сполук, що мають кількості целекоксибу в межах діапазону, якому формулу (VII) віддається перевага, від приблизно 2мг до приблизно 1000мг. Якщо пацієнтом є доросла людина або велика тварина (наприклад, кінь), то для досягнення терапевтичної ефективності, ймовірно, будуть потрібні одиничні дози, що містять відносно велику кількість целекоксибу. Для дорослої людини терапевтично ефективна кількість целекоксибу в одиничній дозі композиції відповідно до цього винаходу становить, як правило, від приблизно 50мг .до приблизно 400мг. Особлива перевага віддається кількостям , целекоксибу в одиничній дозі від приблизно 100мг до приблизно 200мг. де R3 - метил або аміногрупа, R4 - водень або 5 5 Що стосується інших селективних інгібіторів С1-С4-алкіл або -алкоксигрупа, X - N або CR , де R СОХ-2, та кількість лікарської речовини в - водень або галоїд, а Υ і Ζ - незалежно один від 17 80682 18 одиничній дозі може лежати в межах відомого У суспензійних композиціях відповідно до терапевтично ефективного діапазону доз цієї цього винаходу присутні один або декілька лікарської речовини. У варіанті, якому віддається змочувальних агентів. Вважається, що згадані перевага, ця кількість в одиничній дозі лежить в один або декілька змочувальних агентів межах діапазону, що забезпечує терапевтичну полегшують суспендування частинок лікарського еквівалентність целекоксибу у вищезгаданому засобу, слабко розчинного у воді, але вони можуть діапазоні доз. виконувати і інші функції. Суспензійна композиція целекоксибу Як змочувальні агенти для сприяння відповідно до цього винаходу у варіанті, якому суспендуванню гідрофобної лікарської речовини, віддається перевага, містить целекоксиб в наприклад, целекоксибу, можуть бути застосовані кількості від приблизно 0,01% до приблизно 15%, у поверхнево-активні речовини, гідрофільні варіанті, якому віддається більша перевага, від полімери і деякі глини. Змочувальними агентами, приблизно 0,01% до приблизно 10% і у варіанті, яким віддається перевага, в суспензійних якому віддається ще більша перевага, від композиціях відповідно до цього винаходу є приблизно 0,01% до приблизно 5% від загальної поверхнево-активні речовини (ПАР), зокрема маси. У загальному випадку ці концентрації неіоногенні, аніоноактивні, катіоноактивні і відповідають кількості целекоксибу від приблизно цвіттеріонні ПАР. До необмежувальних прикладів 1% до приблизно 90%, у варіанті, якому віддається поверхнево-активних речовин, які можуть бути більша перевага, від приблизно 1% до приблизно застосовані як змочувальні агенти в композиціях 75%, у варіанті, якому віддається ще більша відповідно до цього винаходу, відносяться перевага, від приблизно 1% до приблизно 50% і у четвертинні амонієві сполуки, наприклад, варіанті, якому віддається ще більша перевага, від бензалконій-хлорид, бензетоній-хлорид і приблизно 1% до приблизно 35% (у масовому цетилпіридиній-хлорид, діоктилсульфосукцинат співвідношенні) від сумарної маси всіх сухих, не натрію, алкілфенілові прості ефіри рідинних компонентів. поліоксіетиленів, наприклад, ноноксинол 9, Якщо лікарською речовиною є селективний ноноксинол 10 і октоксинол 9, полоксамери (блокінгібітор СОХ-2, відмінний від целекоксибу і співполімери поліоксіетиленів і терапевтично ефективний в менших дозах, ніж поліоксипропіленів), гліцериди і масла на основі целекоксиб, то мінімальна кількість селективного поліоксіетиленжирних кислот, наприклад, моно- і інгібітора СОХ-2 в суспензії може бути менше дигліцериди поліоксіетилен-(8)-каприлової і вищезгаданої кількості для целекоксибу; капринової кислот (наприклад, LabrasolÔ фірми наприклад, у разі вальдекоксибу лікарська Gattefosse), поліоксіетилен-(35)-рицинова олія і речовина може бути присутньою в композиції в поліоксіетилен-(40)-гідрована рицинова олія; кількості приблизно 0,1% від загальної маси. прості алкілові ефіри поліоксіетилену, наприклад, У варіанті, якому віддається перевага, від поліоксіетилен-(20)-цетостеариловий простий приблизно 50% до 100%, у варіанті, якому ефір, складні ефіри поліоксіетилену і жирних віддається більша перевага, від приблизно 75% до кислот, наприклад, поліоксіетилен-(40)-стеарат, 100%, у варіанті, якому віддається ще більша складні сорбітанові ефіри поліоксіетилену, перевага, від приблизно 85% до 100%, і у варіанті, наприклад, полісорбат-20 і полісорбат-80 якому віддається ще більша перевага, практично (наприклад, TweenÔ 80 фірми ІСІ), складні ефіри вся кількість целекоксибу, присутнього в пропіленгліколю і жирних кислот, наприклад, композиціях відповідно до цього винаходу, пропіленгліколь-лаурат (наприклад, LauroglycolÔ суспендована в дрібнодисперсній формі. Крім фірми Gattefosse), лаурилсульфат натрію, жирні того, в розчиненій та/або солюбілізованій формі у кислоти і їхні солі, наприклад, олеїнова кислота, варіанті, якому віддається перевага, знаходиться олеат натрію і триетаноламінолеат, гліцерилові менш ніж приблизно 25%, у варіанті, якому ефіри жирних кислот, наприклад, віддається більша перевага, менш ніж приблизно гліцерилмоностеарат, складні ефіри сорбіту, 10%, у варіанті, якому віддається ще більша наприклад, сорбітанмонолаурат, перевага, менш ніж приблизно 5% целекоксибу, сорбітанмоноолеат, сорбітанмонопальмітат і ще більша перевага віддається практичній сорбітанмоностеарат, тілоксалол і їхні суміші. відсутності целекоксибу в розчиненій та/або Класом змочувальних агентів, якому віддається солюбілізованій формі. перевага, є складні сорбітанові ефіри Дрібнодисперсний целекоксиб, присутній в поліоксіетилену. суспензійних композиціях відповідно до цього Змочувальними агентами, яким віддається винаходу, у варіанті, якому віддається перевага, перевага, є бензалконій-хлорид, бензетоніймає показник розміру частинок D90 від приблизно хлорид, цетилпіридиній-хлорид, 0,5мкм до приблизно 50мкм, у варіанті, якому діоктилсульфосукцинат натрію, ноноксинол 9, віддається більша перевага, від приблизно 0,5мкм ноноксинол 10, октоксинол 9, моно- і дигліцериди до приблизно 40мкм і у варіанті, якому віддається поліоксіетилен-(8)-каприлової і капринової кислот, ще більша перевага, від приблизно 0,5мкм до поліоксіетилен-(35)-рицинова олія, поліоксіетиленприблизно 30мкм. Показник D90 в цьому описі (20)-цетостеариловий простий ефір, визначається як лінійна характеристика діаметра, поліоксіетилен-(40)-гідрована рицинова олія, що має таке значення, що 90% (мас.) частинок в поліоксіетилен-(10)-олеїловий простий ефір, композиції мають найбільший розмір менше, ніж поліоксіетилен-(40)-стеарат, полісорбат-20, вказаний діаметр. полісорбат-40, полісорбат-60, полісорбат-80, Змочувальний агент пропіленгліколь-лаурат, лаурилсульфат натрію, 19 80682 20 сорбітанмонолаурат, сорбітанмоноолеат, Тиксотропний загусник сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат і Композиції відповідно до цього винаходу тілоксапол. Змочувальним агентом, якому містять один або декілька тиксотропних загусників. віддається особлива перевага, є полісорбат-80. Придатними для цієї мети тиксотропними Надмірна кількість або невідповідний вибір загусниками є природні або синтетичні полімери, змочувального агента, наприклад, поверхневоякі, будучи введені у водне середовище, надають активної речовини, може виявитися небажаним із останній тиксотропні властивості. Тиксотропними різних причин. Висока концентрація вільної загусниками, яким віддається перевага, є поверхнево-активної речовини може призвести до целюлозні полімери, наприклад, метилцелюлоза, утворення флокульованих частинок лікарської мікрокристалічна целюлоза (наприклад, Avicel речовини, що осідають швидше за фірми FMC Corp.), полівінілпіролідон, дефлокульовані частинки. Висока концентрація гідроксипропілметилцелюлоза тощо. В вільної поверхнево-активної речовини може композиціях відповідно до цього винаходу у призвести також до утворення розчиненої та/або варіанті, якому віддається більша перевага, як солюбілізованої лікарської речовини, яка може тиксотропні загусники застосовують полісахаридні бути більш схильною до хімічного розкладання в камеді. Необмежувальними прикладами порівнянні з тією самою лікарською речовиною в придатних для цієї мети полісахаридних камедей є дрібнодисперсній формі і погіршити смак ксантанова, гуарова, акацієва і трагакантова лікарського препарату. Тому в варіанті здійснення камеді. винаходу, якому віддається особлива перевага, Тиксотропні загусники у варіанті, якому один або декілька змочувальних агентів присутні в віддається перевага, присутні в композиціях сумарній кількості, достатній для спрощення відповідно до цього винаходу в сумарному суспендування частинок лікарської речовини, але масовому співвідношенні від приблизно 0,25% до такій, що практично не забезпечує солюбілізацію і приблизно 2%, у варіанті, якому віддається розчинення лікарської речовини. перевага, від приблизно 0,3% до приблизно 2%, у У іншому варіанті здійснення винаходу, якому варіанті, якому віддається більша перевага, від віддається перевага, один або декілька приблизно 0,4% до приблизно 2%. Хоча в цьому змочувальних агентів присутні в сумарній і описі для позначення тиксотропного загусника відносних кількостях, достатніх для суспендування іноді застосовується термін "полісахаридна в дрібнодисперсній формі, щонайменше камедь", ці агенти не обмежені полісахаридними приблизно 75% лікарської речовини, у варіанті, камедями. якому віддається більша перевага, щонайменше Неорганічний суспендувальний агент приблизно 85%, у варіанті, якому віддається ще У композиціях відповідно до цього винаходу більша перевага, всієї лікарської речовини, проте можна застосовувати будь-який фармацевтично в сумарній і відносних кількостях, менших, ніж ті, прийнятний неорганічний суспендувальний агент. які викликають солюбілізацію та/або розчинення Необмежувальними ілюстративними прикладами приблизно 25% або більш, у варіанті, якому неорганічних суспендувальних агентів є діоксид віддається перевага, приблизно 10% або більш, у кремнію, бентоніт, гідратований силікат алюмінію варіанті, якому віддається ще більша перевага, (наприклад, каолін) і їхні суміші. Неорганічним будь-якої частки кількості лікарської речовини, суспендувальним агентом, якому віддається присутньої в композиції. особлива перевага, є діоксид кремнію. Хоча в Дуже велика кількість поверхнево-активної цьому описі для позначення неорганічного речовини може сприяти також утримуванню суспендувального агента іноді застосовується захопленого повітря в об'ємі суспензійної термін "колоїдний діоксид кремнію", неорганічні композиції відповідно до цього винаходу. Як суспендувальні агенти не обмежені колоїдним правило, при гомогенізації суспензії в процесі її діоксидом кремнію. приготування вона захоплює повітря. Незалежно Хоча відомо, що колоїдний діоксид кремнію у від теоретичних міркувань, вважається, що відносно високих концентраціях (наприклад, від поверхнево-активні речовини і інші змочувальні приблизно 5% до приблизно 15%) надає агенти стабілізують повітряні бульбашки, тиксотропні характеристики деяким гелеподібним і щонайменше частково, унаслідок пониження напівтвердим препаратам, нами несподівано поверхневого натягу на поверхні бульбашок. виявлено, що невеликі кількості (наприклад, Таким чином, вважається, що в суспензії із приблизно 2% або менш) колоїдного діоксиду меншою концентрацією вільної поверхневокремнію, в поєднанні із полісахаридними активної речовини повітряні бульбашки менш камедями виявляють синергічний ефект, стійкі, ніж в суспензії, що містить відносно велику підвищуючи тиксотропні характеристики кількість вільної поверхнево-активної речовини і, композицій відповідно до цього винаходу. отже, забезпечує підвищену рівномірність дози Конкретно, присутність як колоїдного діоксиду при дозуванні за об'ємом. кремнію, так і полісахаридної камеді в композиціях Як правило, згадані один або декілька відповідно до цього винаходу забезпечує вищі змочувальних агентів становлять в сумі від тиксотропні характеристики в порівнянні з приблизно 0,01% до приблизно 2%, у варіанті, очікуваними на підставі підсумовування якому віддається перевага, від приблизно 0,1% до тиксотропних ефектів кожного з обох компонентів приблизно 1,5% і у варіанті, якому віддається окремо. більша перевага, від приблизно 0,25% до Нами несподівано виявлено також, що приблизно 0,75% сумарної маси композиції. додавання невеликої кількості колоїдного діоксиду 21 80682 22 кремнію до суспензійних композицій відповідно до Тиксотропні характеристики винаходу забезпечує підвищення хімічної стійкості Позитивною відмінною рисою композицій присутньої в останніх лікарської речовини. відповідно до цього винаходу є те, що вони Незалежно від конкретних теоретичних міркувань, практично фізично стійкі, проте при помірному в даний час вважається, що колоїдний діоксид перемішуванні легко піддаються переливанню. кремнію в композиціях відповідно до цього Термін що "легко піддається переливанню" ("легко винаходу адсорбує змочувальний агент, що переливна") в цьому описі означає, що композицію призводить до пониження концентрації вільного легко виливати із відповідного контейнера, змочувального агента в порівнянні з аналогічними наприклад, із банки або флакона. Відносно висока в інших відношеннях композиціями, що не містять границя плинності композицій відповідно до цього колоїдного діоксиду кремнію; вважається, що винаходу сприяє їх фізичній стійкості. Термін знижена концентрація вільного змочувального "границя плинності" (званий також максимальною агента, у свою чергу, сприяє пониженню в'язкістю) в цьому описі відноситься до міри концентрації вільної лікарської речовини і, отже, початкового опору суспензії плинності під підвищенню частки лікарської речовини, напруженням. присутньої в дрібнодисперсній формі, яка менш Фахівець може легко оптимізувати сумарні і схильна до хімічного розкладання, ніж вільна відносні кількості змочувального агента, лікарська речовина. неорганічного суспендувального агента і Колоїдний діоксид кремнію в композиціях тиксотропного загусника в межах вказаних в цьому відповідно до цього винаходу забезпечує також описі діапазонів із метою забезпечення несподівану перевагу ослабленого утримування відповідних реологічних характеристик, захопленого повітря і, отже, підвищеної дефлокуляції частинок лікарської речовини і рівномірності дозування. Як описано вище, вільний мінімальної концентрації вільної лікарської змочувальний агент може стабілізувати речовини. При такій оптимізації беруться до уваги бульбашки захопленого повітря в об'ємі суспензії. інші релевантні чинники, наприклад, конкретна Незалежно від теоретичних міркувань, лікарська речовина, величина, рівномірність вважається, що адсорбція вільного змочувального розмірів і густина його частинок, концентрація агента колоїдним діоксидом кремнію, присутнім в лікарської речовини, додаткові компоненти, композиціях відповідно до цього винаходу, бажаний термін зберігання тощо. призводить до пониження концентрації вільного Для практичних цілей тиксотропність змочувального агента і, отже, до зниженої стійкості конкретної композиції можна визначити за захоплених бульбашок повітря. методикою випробування І. У композиціях відповідно до цього винаходу Випробування І можна використовувати будь-яке фармацевтично Після стояння протягом не менше 60 хв прийнятне джерело колоїдного діоксиду кремнію. відбирають пробу випробовуваної суспензії Необмежувальними синонімами і прикладами об'ємом 1мл і поміщають в чашку Р45 придатних для цієї мети колоїдних діоксидів віскозиметра НААКЕ CV 100 (спорядженого шпинделем РК30-4), температуру якої під час кремнію є AerosilÔ фірми Degussa, Cab-O-SilÔ випробування підтримують рівною 25°С. фірми Cabot Corp., сублімований діоксид кремнію, До проби прикладають напруження зсуву і легка безводна, кременева кислота, кременевий збільшують його в ступінчастому режимі для ангідрид, діоксид кремнію аерозольний, колоїдний підвищення швидкості зсуву від 0с-1 до 3с-1 діоксид кремнію тощо. протягом 3хв, а потім зменшують в ступінчастому У варіанті здійснення винаходу, якому в даний режимі для пониження швидкості зсуву від 3с-1 до час віддається перевага, згаданий колоїдний 0с-1 протягом подальших 3хв. Динамічну в'язкість діоксид кремнію має питому поверхню від 2 2 вимірюють при швидкості зсуву 2с-1, коли приблизно 50м /г до приблизно 400м /г, у варіанті, досягається стаціонарний стан. Границю плинності якому віддається більша перевага, від приблизно розраховують із застосуванням лінійної регресії за 100м2/г до приблизно 400м2/г і у варіанті, якому даними в межах від 2с-1 до 3с-1. віддається ще більша перевага, від приблизно 2 2 Якщо протягом випробування проба має 150м /г до приблизно 400м /г. Типи колоїдного максимальну в'язкість від приблизно 5Па·с до діоксиду кремнію, яким віддається перевага, також приблизно 50Па·с і динамічну в'язкість, виміряну мають середньозважений діаметр частинок від при швидкості зсуву 2с-1, від приблизно 0,3Па·с до приблизно 7нм до приблизно 40нм, у варіанті, приблизно 20Па·с, то композиція вважається якому віддається більша перевага, від приблизно тиксотропною. 10нм до приблизно 25нм. Колоїдним діоксидом Тиксотропний загусник і неорганічний кремнію, якому віддається особлива перевага для суспендувальний агент у варіанті, якому застосування в композиціях відповідно до цього віддається перевага, присутні в таких сумарних і винаходу є Cab-O-SHÔ. відносних кількостях, що при випробуванні Один або декілька неорганічних композиції відповідно до цього винаходу за суспендувальних агентів присутні в композиціях методикою випробування І композиція має відповідно до цього винаходу в сумарному максимальну в'язкість від приблизно 5Па·с до масовому співвідношенні від приблизно 0,01% до приблизно 40Па·с, у варіанті, якому віддається приблизно 3,0%, у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 5Па·с до перевага, від приблизно 0,1% до приблизно 2,0%, приблизно 30Па·с, у варіанті, якому віддається ще у варіанті, якому віддається більша перевага, від більша перевага, від приблизно 5Па·с до приблизно 0,25% до приблизно 1,0%. 23 80682 24 приблизно 25Па·с, і при швидкості зсуву 2с-1 тільки) розладів, що характеризуються композиція має динамічну в'язкість від приблизно запаленням, болем та/або гарячкою. Такі 0,3Па·с до приблизно 20Па·с, у варіанті, якому композиції корисні, зокрема, як протизапальні віддається більша перевага, від приблизно 0,4Па·с засоби, наприклад, при лікуванні артриту, причому до приблизно 15Па·с і у варіанті, якому віддається їх додатковою перевагою є значно слабкіші ще більша перевага, від приблизно 0,5Па·с до негативні побічні ефекти в порівнянні із приблизно 7Па·с. звичайними нестероїдними протизапальними Як правило, згадані тиксотропний загусник і засобами (НСПЗЗ), що не мають селективності неорганічний суспендувальний агент присутні в щодо СОХ-2 в порівнянні із СОХ-1. Зокрема, масовому співвідношенні від приблизно 10:1 до композиції відповідно до цього винаходу мають, в приблизно 1:10, у варіанті, якому віддається порівнянні з композиціями, що містять звичайні перевага, від приблизно 5:1 до приблизно 1:5 і у НСПЗЗ, меншу токсичність для травного тракту і варіанті, якому віддається більша перевага, від здатність до його подразнення, зокрема до приблизно 2:1 до приблизно 1:2. виразки і провокації кровотеч, слабкішою побічною Важливе значення має той факт, що, оскільки дією на нирки, наприклад, на ослаблення функції композиції відповідно до цього винаходу практично нирок, що призводить до затримки рідини і дефлокульовані і практично фізично стійкі, посилення гіпертензії, слабкішою дією на час збовтування або перемішування перед вживанням кровотечі, в тому числі на інгібування функції із метою повторного диспергування частинок тромбоцитів, і, можливо, меншою схильністю до лікарської речовини або перемішування суспензії провокації астматичних нападів у чутливих до не є необхідними. Помірне збовтування полегшує аспірину хворих. Таким чином, композиції переливання композицій відповідно до цього відповідно до цього винаходу особливо корисні як винаходу. альтернатива звичайним НСПЗЗ у випадках, коли Фармацевтичні допоміжні речовини такі НСПЗЗ протипоказані, наприклад, для Композиції відповідно до цього винаходу пацієнтів, що страждають на пептичні виразки, можуть містити будь-які фармацевтично прийнятні гастрит, регіональний ентерит, виразковий коліт, допоміжні речовини. Термін "допоміжна речовина" дивертикуліт або із рецидивними ураженнями в цьому описі означає будь-яку речовину, що не є шлунково-кишкового тракту в анамнезі; шлунковосама по собі лікарською речовиною, яка кишковими кровотечами, розладами згортання застосовується як носій для доставки лікарської крові, в тому числі анемією, наприклад, речовини в організм пацієнта або додається до гіпопротромбінемією, гемофілією або іншими фармацевтичної композиції з метою полегшення порушеннями, пов'язаними із кровотечами; поводження з нею, збільшення терміну зберігання, нирковими захворюваннями; або для пацієнтів поліпшення дезінтеграції, диспергування, перед хірургічною операцією або для пацієнтів, що розчинення, вивільнення лікарської речовини або приймають антикоагулянти. органолептичних властивостей, або з метою Дані композиції корисні при лікуванні забезпечення або спрощення формування різноманітних артритичних розладів, в тому числі одиничних доз композиції у вигляді дискретних (але не тільки) ревматоїдного артриту, виробів, наприклад, капсул, придатних для спондилоартропатій, подагричного артриту, перорального застосовування. остеоартриту, системного червоного вовчака і Необмежувальними ілюстративними прикладами ювенільного артриту. допоміжних речовин є розріджувачі, полімери, Такі композиції корисні при лікуванні астми, речовини, що вводяться з метою приховування бронхіту, менструальних спазмів, передчасних неприємного смаку або запаху або протидії такому пологів, тендиніту, бурситу, алергічного невриту, смаку або запаху, смакоароматичні домішки, цитомегаловірусної інфекції, апоптозу, в тому фарбники, консерванти, ароматизатори і числі апоптозу, індукованого ВІЛ, люмбаго, речовини, що додаються з метою поліпшення захворювань печінки, в тому числі гепатиту, зовнішнього вигляду композиції. шкірних захворювань, наприклад, псоріазу, Композиції відповідно до цього винаходу екземи, вугрів, опіків, дерматиту і пошкоджень під можна готувати будь-яким відповідним способом, дією ультрафіолетового опромінення, зокрема не обмежуваним способами, описаними в цьому сонячних опіків, і післяопераційних запалень, документі. Одним із прикладів є спосіб, що зокрема запалень після офтальмологічних включає змішування целекоксибу, одного або операцій, наприклад, видалення катаракти або декількох змочувальних агентів, полісахаридної імплантації кришталика. камеді і діоксиду - кремнію сумісно із будь-якими Такі композиції корисні при лікуванні бажаними допоміжними речовинами з отриманням шлунково-кишкових розладів, наприклад, порошкоподібної суміші і гомогенізацію цієї запальних захворювань кишечнику, хвороби порошкоподібної суміші з водою з отриманням Крона, гастриту, синдрому подразненої товстої суспензії. кишки і виразкового коліту. Корисність композицій відповідно до цього Такі композиції корисні при лікуванні винаходу запальних захворювань, наприклад, мігрені, Якщо композиції відповідно до винаходу вузликового періартеріїту, тироїдиту, апластичної містять слабко розчинний у воді селективний анемії, хвороби Ходжкіна, склеродоми, інгібітор СОХ-2, то вони корисні при лікуванні і ревматичної гарячки, діабету типу І, захворювань профілактиці вельми різноманітних розладів, нервово-м'язових синапсів, в тому числі важкої опосередкованих СОХ-2, в тому числі (але не міастенії, захворювань білої речовини мозку, в 25 80682 26 тому числі розсіяного склерозу, саркоїдозу, Такі композиції корисні при лікуванні розладів нефротичного синдрому, синдрому Бехчета, організму пацієнта, пов'язаних з ангіогенезом, поліміозиту, гінгівіту, нефриту, гіперчутливості, наприклад, для інгібування пухлинного посттравматичних набряків, в тому числі набряку ангіогенезу. Такі композиції корисні при лікуванні мозку, ішемії міокарда тощо. новоутворень, в тому числі метастазів; Такі композиції корисні при лікуванні офтальмологічних патологічних станів, наприклад, офтальмологічних захворювань, наприклад, відторгнення трансплантата рогівки, окулярної ретиніту, кон'юнктивіту, ретинопатій, увеїту, неоваскуляризації, неоваскуляризації сітківки, в світлобоязні і гострих пошкоджень очних тканин. тому числі неоваскуляризації після пошкодження Такі композиції корисні при лікуванні або інфекції, діабетичної ретинопатії, дегенерації запалення легенів, пов'язаного, наприклад, із жовтої плями, ретролентальної фіброплазії і вірусними інфекціями і кістозним фіброзом, і неоваскулярної глаукоми; виразкових резорбції кісток, зв'язаної, наприклад, із захворювань, наприклад, виразки шлунка; остеопорозом. патологічних, але не злоякісних станів, наприклад, Такі композиції корисні при лікуванні деяких гемангіом, в тому числі дитячих гемангіом, розладів центральної нервової системи, ангіофіброми носоглотки і безсудинного некрозу наприклад, кортикальної деменції, в тому числі кісток; і захворювань жіночої репродуктивної хвороби Альцгеймера, нейродегенерації і системи, наприклад, ендометриту. пошкоджень центральної нервової системи, Такі композиції корисні при профілактиці і пов'язаних з інсультом, ішемією і травмами. лікуванні доброякісних і злоякісних пухлин і Термін "лікування" в даному контексті охоплює неоплазм, в тому числі раку, наприклад, раку часткове або повне інгібування деменції, в тому товстої і прямої кишки, раку мозку, раку кісток, числі хвороби Альцгеймера, судинної деменції, неоплазм, що виникають із епітеліальних клітин поліінфарктної деменції, пресенільної деменції, (епітеліальних карцином), наприклад, базальноалкогольної деменції і старечої деменції. клітинної карциноми, аденокарциноми, раку Такі композиції корисні при лікуванні шлунково-кишкового тракту, наприклад, раку губи, алергічного риніту, респіраторного дистресраку порожнини рота, раку стравоходу, раку тонкої синдрому, синдрому ендотоксичного шоку і кишки, раку шлунка, раку товстої кишки, раку захворювань печінки. печінки, раку сечового міхура, раку підшлункової Такі композиції корисні при лікуванні болів, в залози, раку яєчника, раку шийки матки, раку тому числі (але не тільки) післяопераційних болів, легенів, раку молочної залози, раку шкіри, зубного болю, м'язових болів і болів, що наприклад, плоскоклітинного і базально-клітинного виникають при раку. Наприклад, такі композиції раку, раку простати, карциноми ниркового епітелію корисні для зняття болів, гарячкового стану і і інших відомих видів раку, що уражають запалення при різноманітних патологічних станах, епітеліальні клітини у всьому організмі. в тому числі при ревматичній гарячці, Новоутвореннями, для лікування яких композиції епідемічному грипі і інших вірусних інфекціях, в відповідно до цього винаходу розглядаються як тому числі при простуді, поперековому і шийному особливо корисні, є рак шлунково-кишкового болі, дисменореї, головному болі, зубному болі, тракту, Барретів стравохід, рак печінки, рак розтягуваннях і деформаціях, міозиті, невралгії, сечового міхура, рак підшлункової залози, рак синовіті, артриті, зокрема при ревматоїдному яєчника, рак простати, рак шийки матки, рак артриті, дегенеративному захворюванні суглобів легенів, рак молочної залози і рак шкіри. Такі (остеоартриті), подагрі і анкілозивному спондиліті, композиції можна застосовувати також для бурситі, опіках і травмах після хірургічних і лікування фіброзів, що виникають при стоматологічних операцій. радіотерапії. Такі композиції можна застосовувати Такі композиції корисні для лікування і для лікування пацієнтів, що страждають на профілактики серцево-судинних розладів, аденоматозні поліпи, зокрема на сімейний пов'язаних із запальними процесами, в тому числі аденоматозний поліпоз (FAP). Крім того, такі судинних захворювань, ішемічної хвороби серця, композиції можна застосовувати для профілактики аневризм, відторгнення судин, артеріосклерозу, утворення поліпів у пацієнтів групи ризику по FAP. атеросклерозу, в тому числі атеросклерозу Такі композиції інгібують індуковане серцевого трансплантата, інфаркту міокарда, простаноїдами скорочення гладких м'язів шляхом емболії, інсульту, тромбозу, в тому числі пригнічення синтезу скоротливих простаноїдів і, венозного тромбозу, стенокардії, в тому числі отже, можуть бути застосовані при лікуванні нестійкої стенокардії, запалення, викликаного дисменореї, передчасних пологів, астми і коронарними бляшками, запалень бактерійного розладів, пов'язаних з еозинофілами. Їх можна походження, в тому числі запалення, викликаного застосовувати також для ослаблення розрідження хламідіями, запалень вірусного походження і кісток, зокрема, у жінок в постклімактеричному запалень, пов'язаних із хірургічними втручаннями, періоді (тобто для лікування остеопорозу) і для наприклад, із пластикою судин, в тому числі із лікування глаукоми. аорто-коронарним шунтуванням, операціями по Галузями застосування композицій відповідно відновленню судин, в тому числі ангіопластикою, до винаходу, яким віддається перевага, є вставлянням розширювачів, ендартеректомією лікування ревматоїдного артриту і остеоартриту, або іншими втручаннями, що зачіпають артерії, зняття болів (зокрема, болів після стоматологічних вени і капіляри. операцій, болів після загальнохірургічних операцій, болів після ортопедичних операцій і при 27 80682 28 гострих нападах остеоартриту), лікування хвороби до цього винаходу придатною є, як правило, Альцгеймера і хіміопрофілактика раку товстої добова доза целекоксибу від приблизно 0,7мг/кг кишки. маси тіла до приблизно 13мг/кг маси тіла, у Для лікування ревматоїдного артриту або варіанті, якому віддається перевага, від приблизно остеоартриту композиції відповідно до цього 1,3мг/кг маси тіла до приблизно 8мг/кг маси тіла, у винаходу можна застосовувати в режимі варіанті, якому віддається більша перевага, від дозування, що забезпечує введення добових доз приблизно 2мг/кг маси тіла до приблизно 6,7мг/кг целекоксибу від приблизно 50мг до приблизно маси тіла, у варіанті, якому віддається ще більша 1000мг, у варіанті, якому віддається перевага, від перевага, від приблизно 2,3мг/кг маси тіла до приблизно 100мг до приблизно 600мг, у варіанті, приблизно 5,3мг/кг маси тіла, наприклад, якому віддається більша перевага, від приблизно приблизно 2,7мг/кг маси тіла. Цю добову дозу 150мг до приблизно 500мг, у варіанті, якому можна вводити в організм за схемою від однієї до віддається ще більша перевага, від приблизно чотирьох доз на добу. Режимом, якому віддається 175мг до приблизно 400мг, наприклад, приблизно перевага, є введення в організм за схемою однієї 200мг. При введенні у складі композиції відповідно одиничної дози 50мг 4 рази на добу, однієї до цього винаходу придатною є, як правило, одиничної дози 100мг або двох одиничних доз по добова доза целекоксибу від приблизно 0,7мг/кг 50мг двічі на добу, однієї одиничної дози 200мг, маси тіла до приблизно 13мг/кг маси тіла, у двох одиничних доз по 100мг або чотирьох варіанті, якому віддається перевага, від приблизно одиничних доз по 50мг один раз на добу. 1,3мг/кг маси тіла до приблизно 8мг/кг маси тіла, у Для селективних інгібіторів СОХ-2, відмінних варіанті, якому віддається більша перевага, від від целекоксибу, відповідні дози можна підібрати приблизно 2мг/кг маси тіла до приблизно 6,7мг/кг згідно інформації із патентних описів, вказаних маси тіла, у варіанті, якому віддається ще більша вище. перевага, від приблизно 2,3мг/кг маси тіла до Крім корисності для лікування людей, приблизно 5,3мг/кг маси тіла, наприклад, композиції відповідно до цього винаходу корисні у приблизно 2,7мг/кг маси тіла. Цю добову дозу ветеринарії для лікування домашніх тварин, можна вводити в організм за схемою від однієї до екзотичних тварин, сільськогосподарських тварин чотирьох доз на добу, у варіанті, якому віддається тощо, зокрема, ссавців. Більш конкретно, перевага, за схемою однієї або двох доз на добу. композиції відповідно до цього винаходу корисні Для лікування хвороби Альцгеймера або раку для лікування опосередкованих СОХ-2 розладів у композиції відповідно до цього винаходу можна коней, собак і кішок. застосовувати в режимі дозування, що забезпечує Далі, цей винахід відноситься до способу введення добових доз целекоксибу від приблизно лікування патологічного стану або розладу, при 50мг до приблизно 1000мг, у варіанті, якому якому показано лікування інгібітором СОХ-2, що віддається перевага, від приблизно 100мг до включає пероральне введення композиції приблизно 800мг, у варіанті, якому віддається відповідно до винаходу в організм пацієнта, що більша перевага, від приблизно 150мг до потребує такого лікування. Режим дозування з приблизно 600мг, у варіанті, якому віддається ще метою профілактики, полегшення або лікування більша перевага, від - приблизно 175мг до згаданого патологічного стану або розладу у приблизно 400мг, наприклад, приблизно 400мг. варіанті, якому віддається перевага, відповідає При введенні у складі композиції відповідно до одноразовому або двократному введенню цього винаходу придатною є, як правило, добова згаданої композиції протягом доби, проте він може доза целекоксибу від приблизно 0,7мг/кг маси тіла бути модифікований із урахуванням різноманітних до приблизно 13мг/кг маси тіла, у варіанті, якому чинників. До них відносяться біологічний вид, вік, віддається перевага, від приблизно 1,3мг/кг маси маса тіла, стать, стан угодованості і медичний тіла до приблизно 10,7мг/кг маси тіла, у варіанті, стан пацієнта, природа і тяжкість згаданого якому віддається більша перевага, від приблизно розладу. Таким чином, реально вживаний режим 2мг/кг маси тіла до приблизно 8мг/кг маси тіла, у дозування може варіювати в широких межах і тому варіанті, якому віддається ще більша перевага, від відрізнятися від вищенаведених режимів приблизно 2,3мг/кг маси тіла до приблизно 5,3мг/кг дозування, яким віддається перевага. маси тіла, наприклад, приблизно 5,3мг/кг маси Лікування можна починати в режимі тіла. Цю добову дозу можна вводити в організм в дозування, вказаному вище. Лікування, як схемі від однієї до чотирьох доз на добу, у правило, продовжують за потребою протягом варіанті, якому віддається перевага, в схемі однієї періоду від декількох тижнів до декількох місяців або двох доз на добу. або років, до купірування або усунення згаданого Для зняття болів композиції відповідно до стану або розладу. Стан пацієнтів, що проходять цього винаходу можна застосовувати в режимі лікування, можна систематично контролювати дозування, що забезпечує введення добових доз будь-яким відомим в практиці способом із метою целекоксибу від приблизно 50мг до приблизно визначення ефективності лікування. Безперервний 1000мг, у варіанті, якому віддається перевага, від аналіз даних, одержуваних при такому контролі, приблизно 100мг до приблизно 600мг, у варіанті, дозволяє модифікувати режим лікування в процесі якому віддається більша перевага, від приблизно останнього для забезпечення введення у будь150мг до приблизно 500мг, у варіанті, якому який момент часу оптимальних ефективних доз віддається ще більша перевага, від приблизно лікарського засобу і визначення тривалості 175мг до приблизно 400мг, наприклад, приблизно лікування. Таким чином, режим лікування і 200мг. При введенні у складі композиції відповідно дозування можна раціонально модифікувати в 29 80682 30 глафенін, глюкаметацин, гліколь-саліцилат, процесі лікування так, щоб вводити в організм гваязулен, гідрокодон, гідроморфон, мінімальну кількість композиції, що забезпечує гідроксипетидин, ібуфенак, ібупрофен, ібупроксам, задовільну ефективність, і продовжувати введення імідазол-саліцилат, індометацин, індопрофен, лікарської речовини лише протягом часу, ізофезолак, ізоладол, ізометадон, ізоніксин, необхідного для успішного лікування патологічного ізоксепак, ізоксикам, кетобемідон, кетопрофен, стану або розладу. кеторолак, п-лактофенетид, лефетамін, Композиції відповідно до цього винаходу леворфанол, лофентаніл, лоназолак, можна застосовувати в комплексній терапії в лорноксикам, локсопрофен, ацетилсаліцилат поєднанні з опіоїдами і іншими аналгетиками, в лізину, ацетилсаліцилат магнію, меклофенамінова тому числі, крім інших, із наркотичними кислота, мефенамінова кислота, меперидин, аналгетиками, антагоністами m-рецепторів, мептазинол, месаламін, метазоцин, метадонантагоністами k-рецепторів, ненаркотичними гідрохлорид, метотримепразин, метіазинова (тобто такими, що не викликають залежності) кислота, метофолін, метопон, мофебутазон, аналгетиками, інгібіторами поглинання моноамінів, мофезолак, моразон, морфін, морфін-гідрохлорид, засобами регулювання аденозину, похідними морфін-сульфат, морфолін-саліцилат, мірофін, канабоноїдів, антагоністами речовини Р, набуметон, налбуфін, 1-нафтилсаліцилат, антагоністами рецепторів нейрокініну-1 і напроксен, нарцеїн, нефопам, нікоморфін, блокаторами натрієвих каналів. Варіанти ніфеназон, ніфлумінова кислота, німесулід, 5'комплексної терапії, яким віддається перевага, нітро-2'-пропокси-ацетанілід, норлеворфанол, включають застосування композиції відповідно до норметадон, норморфін, норпіпанон, олсалазин, цього винаходу в поєднанні з однією або опіум, оксацепрол, оксаметацин, оксапрозин, декількома сполуками, вибраними із групи, в яку оксикодон, оксиморфон, оксифенбутазон, входять ацеклофенак, ацеметацин, eпапаверетум, паранілін, парсальмід, пентазоцин, ацетамідокапронова кислота, ацетамінофен, перизоксал, фенацетин, фенадоксон, феназоцин, ацетаміносалол, ацетанілід, ацетилсаліцилова феназопіридин-гідрохлорид, фенокол, кислота (аспірин), S-аденозилметіонін, фенопіридин, фенопіразон, алклофенак, алфентаніл, алілпродин, фенілацетилсаліцилат, фенілбутазон, алмінопрофен, алоксиприн, альфапродин, фенілсаліцилат, фенірамідол, пікетопрофен, біс(ацетилсаліцилат) алюмінію, амфенак, пімінодин, піпебузон, піперилон, піпрофен, амінохлортеноксазин, 3-аміно-4-гідроксимасляна піразолак, піритрамід, піроксикам, пранопрофен, кислота, 2-аміно-4-піколін, амінопропілон, проглуметацин, прогептазин, промедол, амінопірин, аміксетрин, саліцилат амонію, пропацетамол, пропірам, пропоксифен, ампіроксикам, амтолметил-гуацил, анілеридин, пропіфеназон, проквазон, протизинова кислота, антипірин, антипірин-саліцилат, антрафенін, раміфеназон, реміфентаніл, метилсульфат апазон, бендазак, бенорилат, беноксапрофен, римазолію, салацетамід, саліцин, саліциламід, бензпіперилон, бензидамін, бензилморфін, саліциламід-о-оцтова кислота, саліцилсірчана бермопрофен, безитрамід, a-бісаболол, кислота, сальсальт, сальверин, симетрид, бромфенак, n-бромацетанілід, ацетат 5саліцилат натрію, суфентаніл, сульфасалазин, бромсаліцилової кислоти, бромсалігенін, буцетин, суліндак, супероксид-дисмутаза, супрофен, буклоксинова кислота, буколом, буфексамак, суксибузон, тальніфлумат, тенідап, теноксикам, бумадизон, бупренорфін, бутацетин, бутибуфен, терофенамат, тетрандрин, тіазолінобутазон, бутофанол, ацетилсаліцилат кальцію, тіапрофенова кислота, тіарамід, тілідин, карбамазепін, карбіфен, карпрофен, карсалам, тіноридин, толфенамінова кислота, толметин, хлорбутанол, хлортеноксазин, холінсаліцилат, трамадол, тропесин, вімінол, ксенбуцин, цинхофен, цинметацин, цирамадол, кліданак, ксимопрофен, зальтопрофен і зомепірак [дивись клометацин, клонітазен, клоніксин, клопірак, клов, The Merck Index, 12-е видання (1996), Therapeutic кодеїн, кодеїн-метилбромід, кодеїн-фосфат, Category and Biological Activity Index, переліки в кодеїн-сульфат, кропропамід, кротетамід, цьому розділі, озаглавлені "Аналгетики", дезоморфін, дексоксадрол, декстроморамід, "Протизапальні засоби" і "Жарознижувальні дезоцин, діампромід, диклофенак-натрій, засоби"]. дифенамізол, дифенпірамід, дифлунізал, Варіанти комплексної терапії, яким віддається дигідрокодеїн, дигідрокодеїнон-енолацетат, особлива перевага, включають застосування дигідроморфін, ацетилсаліцилат композиції відповідно до цього винаходу в дигідроксіалюмінію, дименоксадол, поєднанні з опіо'цгяою сполукою, більш конкретно, димефептанол, диметилтіамбутен, діоксафетиліз кодеїном, меперидином, морфіном або їхніми бутират, дипіпанон, дипроцетил, дипірон, дитазол, похідними. дроксикам, еморфазон, енфенамінова кислота, Сполука, що підлягає введенню в організм епіризол, ептазоцин, етерсалат, етензамід, пацієнта в поєднанні із селективним інгібітором етогептазин, етоксазен, етилметилтіамбутен, СОХ-2, може бути приготована у вигляді окремої етилморфін, етодолак, етофенамат, етонітазен, лікарської форми або введена спільно із евгенол, фелбінак, фенбуфен, фенклозинова лікарською речовиною в композицію відповідно до кислота, фендосал, фенопрофен, фентаніл, цього винаходу. Якщо селективний інгібітор СОХ-2 фентіазак, фепрадінол, фепразон, флокгафенін, введений в сумісну лікарську форму із другою флуфенамінова кислота, флуноксапрофен, лікарською речовиною, наприклад, із опіоїдною флуорезон, флупіртин, флупроквазон, сполукою, то згадана друга лікарська речовина флурбіпрофен, фосфосал, гентизинова кислота, 31 80682 32 може бути введена в лікарську форму із Як видно з Таблиці 2, в суспензіях безпосереднім вивільненням, негайним початком целекоксибу, що містять колоїдний діоксид вивільнення, пролонгованої дії або із подвійним кремнію (S3-S5), концентрації вільної лікарської режимом вивільнення. речовини знижені в порівнянні із суспензією S1 Приклади целекоксибу, що не містить колоїдного діоксиду Нижченаведені приклади призначені тільки кремнію. Ці дані означають, що в суспензіях для цілей ілюстрації і не можуть розглядатися як целекоксибу, що містять колоїдний діоксид такі, що обмежують обсяг цього винаходу. кремнію, лікарська речовина менш схильна до Приклади забезпечують краще розуміння сутності хімічного розкладання, ніж в суспензіях, що не винаходу і його переваг. містять колоїдного діоксиду кремнію. Приклад 1 Приклад 3 Готували шість суспензій целекоксибу, що З метою оцінки впливу колоїдного діоксиду містять компоненти, подані в Таблиці 1. Всі кремнію на осідання і фізичну стійкість аліквотні компоненти змішували, і суспензії гомогенізували проби суспензій S1-S3 целекоксибу об'ємом 10мл протягом 5хв на лабораторному змішувачіокремо центрифугували при трьох різних емульгаторі (Silverson Laboratory Mixer Emulsifier). швидкостях обертання. В процесі центрифугування визначали об'єми осаду в певні моменти часу (Фіг.1-3). Як видно з Фіг.1,Таблиця 1 після 5хв, 15хв і 30хв центрифугування при 1500об/хв в Склад суспензій S1-S6 целекоксибу (у відсотках) суспензії S2 целекоксибу (що містить колоїдний діоксид кремнію, але не містить ксантанової тоді Компонент S1 S2 камеді) утворився осад об'ємом 0,0375мл, S6 як S3 S4 S5 целекоксибу (що Целекоксиб 2 2 в посудинах із суспензією S1 2 2 2 2 ксантанову камедь, 0,5 але не містить Ксантанова камедь 0,5 - містить 0,5 0,5 і Колоїдний діоксид кремнію 0,5колоїдного діоксиду кремнію) 2,0 суспензією S3 0,5 1,0 1,0 Полісорбат 80 0,5 0,5целекоксибу (що містить як ксантанову камедь, так 0,5 0,5 0,5 0,5 Сахароза 30 30 і колоїдний діоксид кремнію) осад не виявлявся. 30 30 30 30 Як видно з Фіг.2, після центрифугування при Лимонна кислота 1,31 1,31 1,31 1,31 1,31 1,31 2500об/хв протягом 30хв, 60хв і 90хв об'єм осаду в Цитрат натрію 1,11 1,11 1,11 1,11 1,11 1,11 суспензії S1 целекоксибу був більше, ніж в Зацукровані фрукти 0,1 0,1суспензії0,1 целекоксибу. Крім0,1 0,1 0,1 S3 того, як показано Бензоат натрію 0,2 0,2на Фіг.3, після центрифугування при 3000об/хв 0,2 0,2 0,2 0,2 Фарбник FD&G червоний №40 0,1 0,1протягом 5хв, 10хв 0,1 0,1 0,1 0,1 і 20хв об'єм осаду в суспензії Вода до 100 до 100 целекоксибу був 100 до 100 до більше,до 100 суспензії S3 до 100 S1 ніж в целекоксибу за тих самих умов. Приклад 2 Ці дані показують, що присутність як Суспензії S1-S6 целекоксибу, приготовані в ксантанової камеді, так і колоїдного діоксиду Прикладі 1, перед відбором проб витримували при кремнію значно підвищує опір осіданню суспензії кімнатній температурі протягом 24год. Потім целекоксибу в порівнянні із суспензіями, що відбирали пробу кожної суспензії об'ємом 1,5мл, і містять окремо або ксантанову камедь, або центрифугували кожну пробу окремо при 15800g колоїдний діоксид кремнію. Ця протягом 60хв або при 43000g протягом 10хв. протиседиментаційна дія свідчить про підвищення Після центрифугування з кожної суспензії фізичної стійкості суспензії целекоксибу. відбирали піпеткою аліквотні об'єми від 0,1мл до Приклад 4 0,5мл надосадової рідини; кожен аліквотний об'єм За вищеописаною методикою випробування І окремо розбавляли метанолом (від 1:2 до 2:10) визначали реологічні характеристики суспензій S1для осадження ксантанової камеді. Розбавлені S4 і S6 целекоксибу. Одержані значення проби потім центрифугували при 15800g протягом динамічної в'язкості, виміряної при швидкості зсуву 15хв. У суспензіях S1 і S3-S5 шляхом 2с'1, і значення границі плинності подані в Таблиці високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) 3. визначали концентрації вільної лікарської речовини в розбавленій надосадовій рідині, подані в Таблиці 2. Реологія суспензій S1-S4 і S6 целек Таблиця 2 Суспензія целекоксибу Динамічна в'язкість (Па·с) (при швидкос Концентрація вільної лікарської речовини S1 3,21 (у мг/мл) в суспензіях S1 і S3-S5 целекоксибу S2 0,08 S3 3,58 Суспензія Концентрація вільної лікарської S4 5,49 целекоксибу речовини S6 0,13 S1 0,311 S3 0,187 Як видно з Таблиці 3, присутність як S4 0,009 ксантанової камеді, так і колоїдного діоксиду S5 0,010 кремнію (суспензії S3 і S4 целекоксибу) виявляє синергічну дію на границю плинності в порівнянні 33 80682 34 із суспензіями целекоксибу, що містять колоїдний присутності колоїдного діоксиду кремнію (суспензії діоксид кремнію, але не містять ксантанової камеді S8 і S10) недостатньо для надання цим суспензіям (S2 і S6) і із суспензією, що містить ксантанову відповідної фізичної стійкості і тиксотропних камедь, але не містить колоїдного діоксиду характеристик. Навпаки, ксантанова камедь в кремнію (S1). Це підвищення границі плинності кількості 0,5% надає відповідні реологічні свідчить про відносно високий опір плинності при характеристики суспензії S11 целекоксибу. малих напруженнях, наприклад, при напруженнях Результати дослідження суспензії S7 целекоксибу сили тяжіння, що впливають на осідання частинок. свідчать, що високі концентрації цукру в Не дивлячись на високі значення границі композиціях відповідно до винаходу значно плинності, властиві суспензіям S3 і S4 підвищують як границю плинності, так і динамічну целекоксибу, значення їхньої динамічної в'язкості, в'язкість, так що суспензія не стає легко виміряної при швидкості зсуву 2с-1, ще відносно переливною навіть після помірного невисокі, що свідчить про хорошу плинність цих перемішування. суспензій після досягнення границі плинності. Ці Всі джерела, на які в даному описі є дані свідчать, що суспензії S3 і S4 целекоксибу є посилання, включаються цими посиланнями в густими в стані спокою, але рідкими при помірному опис. Обговорення джерел, наведене в описі, перемішуванні. Ця підвищена густина, кінець призначене лише для резюмування тверджень, кінцем, обумовлює підвищену фізичну стійкість. зроблених їхніми авторами, при цьому не Приклад 5 передбачається, що будь-яке джерело надає Готували п'ять суспензій целекоксибу (S7відоме рішення, що стосується S11), що містять компоненти, наведені в Таблиці патентоспроможності. Заявники зберігають за 4. Всі компоненти змішували, і суспензії собою право на заперечування правильності і гомогенізували протягом 5хв на лабораторному релевантності цитованих джерел. змішувачі-емульгаторі (Silverson Laboratory Mixer Emulsifier). Таблиця 4 Склад суспензій S7-S11 целекоксибу (у відсотках) Компонент Целекоксиб Ксантанова камедь Колоїдний діоксид кремнію Полісорбат 80 Сахароза Лимонна кислота Цитрат натрію Зацукровані фрукти Бензоат натрію Фарбник FD&G червоний №40 70% розчин сорбіту Вода S7 2 0,5 0,5 0,25 38,25 1,31 1,11 0,05 0,2 0,015 45 до 100 S8 2 0,1 0,5 0,25 30 1,31 1,11 0,1 0,2 0,015 до 100 S9 2 0,1 0,25 30 1,31 1,11 0,1 0,2 0,015 до 100 S10 2 0,2 0,5 0,25 30 1,31 1,11 0,1 0,2 0,015 до 100 S11 2 0,5 0,5 0,25 30 1,31 1,11 0,1 0,2 0,015 до 100 Приклад 6 За вищеописаною методикою випробування І визначали реологічні характеристики суспензій S7S11 целекоксибу. Одержані значення динамічної в'язкості, виміряної при швидкості зсуву 2с-1, і значення границі плинності подані в Таблиці 5. Таблиця 5 Реологія суспензій S7-S11 целекоксибу Суспензія целекоксибу S7 S8 S9 S10 S11 Динамічна в'язкість (Па·с) (при швидкості зсуву 2с-1) 22,04 0,612 0,184 0,855 3,566 Як видно із Таблиці 5, присутність дуже малих кількостей ксантанової камеді (0,2% або менш) в суспензіях S8, S9 і S10 целекоксибу навіть у Границя плинності (Па) 19 0,75 0,19 1,2 5,9