Оральна дозована форма азитроміцину зі зниженими побічними ефектами

Азитроміцин - антибіотик, що приймається перорально або внутрішньовенно, для лікування різних інфекційних захворювань, особливо інфекційних хвороб сечовивідних шля хів, бронхіального тракту, легенів, порожнин і середнього вуха. Пероральне дозування азитроміцину може призводити до несприятливих шлунково-кишкових (GI) побічних ефектів, таких як, нудота, спазми, пронос і блювання, у значної кількості пацієнтів. Такі шлунковокишкові побічні ефекти також спостерігаються у ссавців, наприклад, собак. В узагальнених клінічних дослідженнях азитроміцину, в які було залучено 3,995 пацієнтів (всі рівні доз узагальнені), 9,6% пацієнтів повідомило про побічні ефекти в шлунково-кишковому тракті; найбільш частими з цих побічних ефектів були діарея (3,6%), нудота (2,6%), і біль у животі (2,5%) [Hopkins, 91. Am. J. Med. 40S (suppl 3А 1991)]. Частота цих несприятливих ефектів збільшується з підвищенням рівнів дозування азитроміцину. При лікуванні дорослих людей одиничними 1-грамовими дозами, що приймалися перорально у вигляді суспензії, спостерігалися випадки різних шлунково-кишкових побічних ефектів: діарея 7%, нудота 5%, біль у животі 5%, і блювання 2% [U.S. Package Insert for ZithromaxÒ азитроміцин для пероральної суспензії]. Однак, у випадку одиничних 2-грамових дозувань, що приймалися перорально у вигляді суспензії, спостерігалися такі шлунково-кишкові побічні ефекти: діарея 14%, біль у животі 7%, і блювота 7% (там же). Так само при лікуванні дітей шляхом перорального прийому суспензії, який включав 10мг/кг у перший день і 5мг/кг у 2-5 дні, спостерігалися різні шлунково-кишкові побічні ефекти: діарея 4%, біль у животі 2%, і блювота 2% (там же), у той час, як для одиничної дози 30мг/кг спостерігалися такі шлунково-кишкові побічні ефекти: діарея 6,4%, нудота 1,7%, і блювота 4% (там же). Антациди, що є лужними агентами, які забезпечують у великих дозах підвищення рН шлунку від приблизно 1-3 до приблизно 4-7, можуть попередити у пацієнта діарею, спазми та розлади шлунку. Однак, пацієнтів застерегли проти одночасного прийому антацидів, особливо тих, що містять алюміній або магній, з азитроміцином, оскільки виявилося, що антациди знижують максимальну концентрацію азитроміцину в сироватці Сmах на 24% (там же). Крім того, щоб уникнути впливу антациду на азитроміцин, пацієнтам також радили розділяти прийом азитроміцину та антациду принаймні на дві години. На даний час в наявні у продажу дозовані форми азитроміцину додають невеликі кількості, приблизно 132мг або менше, лужного агенту безводного триосновного фосфату натрію, щоб замаскувати гіркий смак азитроміцину, та знизити розчинність азитроміцину перед ковтанням. Крім того, при лікуванні неускладнених гонококових інфекційних захворювань, пакети з двома одиничними дозами азитроміцину, кожна з яких містить 88мг безводного триосновного фосфату натрію, одночасно вживаються як одна доза пацієнтом, що має в цьому потребу. Раніше, дозовані форми азитроміцину з контрольованим вивільненням готувалися, як описано в [патенті США №6,068,859], що зменшувало шлунково-кишкові побічні ефекти, які були наслідком прийому дози азитроміцину, у порівнянні з еквівалентною дозою наявного у продажу азитроміцину в капсулах швидкого вивільнення. Однак, пізніше було виявлено, що біодоступність багатьох дозованих форм з контрольованим вивільненням, особливо наведених тут як приклади, виявилася меншою ніж їх еквіваленти з швидким вивільненням. Тому, необхідна така дозована форма азитроміцину, яка б мала подібну біодоступність і шлунковокишкові побічні ефекти, менші ніж еквівалентна доза азитроміцину швидкого вивільнення. Даний винахід стосується пероральної дозованої форми азитроміцину, що містить азитроміцин та ефективну кількість лужного агенту. Переважно, така пероральна дозована форма включає ефективну кількість лужного агенту і мультичастинки азитроміцину, де згадані мультичастинки містять азитроміцин, суміш моно-, ди- і трибегенатів гліцерину і полоксамер. Представлений винахід в подальшому стосується суспензії для перорального прийому, яка містить азитроміцин, ефективну кількість лужного агенту та носій. Переважно, азитроміцин знаходиться в мультичастинковій формі. Більш переважно, мультичастинки включають азитроміци, суміш моно-, ди- і трибегенатів гліцерину і полоксамер. Ще більш переважно, пероральна дозована форма азитроміцину і пероральна суспензія додатково містять від 300 до 400мг триосновного фосфату натрію, від 200 до 300мг гідроксиду магнію, і мультичастинки, де згадані мультичастинки включають (і) азитроміцин, (іі) суміш монобегенату гліцерину, дибегенату гліцерину і трибегенату гліцерину, (iiі) полоксамер 407, при чому згадана дозована форма містить приблизно від 1,5gА до 4gА азитроміцину. До того ж, цей винахід також стосується способу зменшення шлунково-кишкових побічних ефектів, пов'язаних з впливом азитроміцину на ссавців, який полягає у введенні згаданому ссавцеві азитроміцину разом з ефективною кількістю лужного агенту, при цьому частота шлунково-кишкових побічних ефектів є меншою у порівнянні з випадками прийому еквівалентної дози азитроміцину без лужного агенту. У цьому способі, переважно, щоб мультичастики включали (і) азитроміцин, (іі) суміш гліцерилмонобегенату, гліцерилдибегенату та гліцерилтрибегенату, та (ііі) полоксамер. Винахід далі стосується способу лікування бактеріальних або протозойних інфекцій у ссавця, що потребує цього, який полягає в одночасному введенні згаданому ссавцеві пероральної дозованої форми, де згадана пероральна дозована форма містить азитроміцин разом з ефективною кількістю лужного агенту. Переважно, згідно з цим способом людині призначають від 250мгА до 7гА азитроміцину. Більш переважно, людині призначають азитроміцину від 1,5гА до 3гА, ще більш переважно - в одиничній дозі. Також більш переважно, для дітей вагою 30кг або менше призначають азитроміцин у межах від 45мгА/кг до 75мгА/кг, ще більш переважно - в одиничній дозі. Даний винахід додатково стосується мультичастинок азитроміцину, що включають азитроміцин, поверхнево-активну речовину і фармацевтично прийнятний носій. Фіг.1, що далі обговорюється у Прикладі 1, показує впливи на рН титрувальних різних підлужувальних агентів із збільшуваними об'ємами 0,1N HCI. Фіг.2, що далі обговорюється у Прикладах 1 і 8, показує розраховані рН різних підлужувальних агентів, коли вони титруються 0,1N HCI через деякий час. Фіг.3, що далі обговорюється у Прикладі 8, показує розраховані рН різних підлужувальних агентів, коли вони титруються 0,1N НСІ через деякий час. Використаний в даному винаході термін "приблизно" означає конкретне значення ±10% від конкретного значення. Використаний в даному винаході термін "а" або "an" означає один чи більше. Наприклад, термін "підлужувальний агент" означає один або декілька підлужувальних агентів, термін "носій" означає один або декілька носіїв, і термін " підсилювач розчинення " означає один або декілька підсилювачів розчинення. Термін "підлужувальний агент" в даному контексті означає фармацевтично прийнятний ексціпієнт, який буде підвищувати підвищує рівень рН у складеній суспензії або шлунку пацієнта після перорального вживання ліків згаданим пацієнтом. Термін "фармацевтично прийнятний" в даному контексті означає компонент, що, в сполученні з іншими компонентами композиції, не є шкідливим для реціпієнта. Термін "складена суспензія" означає, що порошок був змішаний із носієм і утворює "пероральну суспензію". У цій пероральній суспензії частинки азитроміцину та ексціпієнти можуть бути (а) повністю суспендовані в носії або (b) частково суспендовані в носії і частково розчинені в ньому. Пероральні суспензії даного винаходу включають носії, які містять азитроміцин, що суспендований у носії, або азитроміцин, тимчасово суспендований у носії після струшування, збовтування або перемішування. Розчинник даного винаходу включає неароматизовану воду, ароматизовану воду, або природний чи штучний фруктовий наповнювач, або інший ароматизований водний розчин типу напою. В представленому винаході підлужувальний агент, ексціпієнти і носій є фармацевтично прийнятними. Термін "ефективна кількість підлужувального агенту" в даному контексті означає кількість одного чи кількох лужних агентів які, при введенні в комбінації з азитроміцином, забезпечують відносний ступінь поліпшення толерантності у деякого відсотка реціпієнтів, що є толерантними до введення азитроміцину, без шлунково-кишкових побічних ефектів, відносно контрольної дозованої форми, що містить таку ж кількість активного азитроміцину. Термін "відносний ступінь поліпшення толерантності" визначається як співвідношення (1) відсотку негативних наслідків, що є результатом прийому контрольної дозованої форми швидкого вивільнення до (2) відсотка негативних наслідків, що є результатом прийому мультичастинкової дозованої форми контрольованого вивільнення згідно з даним винаходом, де контрольна дозована форма швидкого вивільнення і мультичастинкова дозована форма контрольованого вивільнення містять ту ж саму кількість азитроміцину. Контрольованою дозованою форма швидкого вивільнення може бути будь-яка звичайна дозована форма швидкого вивільнення, така як таблетки ZithromaxÒ, капсули, або пакети з одиничною дозою для пероральної суспензії. Наприклад, якщо контрольована дозована форма швидкого вивільнення забезпечує відсоток негативних наслідків, що є результатом вживання препарату, - 20%, у той час як мультичастинкова дозована форма даного винаходу забезпечує відсоток негативних наслідків, що є результатом вживання препарату, - 10%, тоді відносна ступінь поліпшення переносимості дорівнює 20%¸10% або 2. Термін "пероральна дозована форма" включає безліч засобів, що разом доставляють пероральним шляхом необхідну кількість азитроміцину для досягнення необхідної дози азитроміцину. Як правило, пероральною дозованою формою є порошок для пероральної суспензії, пакет з одиничною дозою або саше, таблетка або капсула. Термін "вживання" загалом стосується введення дозованої форми у середовище використання або шляхом внесення дозованої форми у середовище розчинення in vitro або шляхом ковтання твариною, щоб ввести в умови in vivo шлунково-кишкового тракту. В даному контексті термін "середовище використання" може бути або середовищем in vivo шлунковокишкового тракту тварини, такої як ссавець і, зокрема, людина, або in vitro середовищем з рН 6,0 Na2HPO4 буферного досліджуваного середовища, як описано в Прикладі 5. Термін "ссавець" означає окрему тварина, що є чоеном таксономічного класу ссавців. Клас ссавців включає, наприклад, людей, мавп, шимпанзе, горил, рогату худобу, свиней, коней, овець, собак, котів, мишей і пацюків. В даному винаході, часті ше за все під ссавцем розуміють людину. Дозовані форми даного винаходу забезпечують кращу толерантність до азитроміцину, шляхом підвищення рівня рН у шлунку до рівня, достатнього для істотного зменшення швидкості вивільнення, або швидкості розчинення азитроміцину в шлунку і в такий спосіб знижують концентрацію розчиненого азитроміцину в шлунку та в дванадцятипалій кишці. Таке зниження концентрації розчиненого азитроміцину у шлунку, і переважно в дванадцятипалій кишці, приводить до зменшення випадків та частоти шлунково-кишкових побічних ефектів при прийнятті азитроміцину. Особливо, для дозованих форм даного винаходу, що включають, азитроміцин та ефективну кількість підлужувального агенту, швидкість вивільнення азитроміцину або швидкість розчинення для дози від 1,5гА до 7гА in vitro середовищі з рН 6,0 Na2HPO4 буферного досліджуваного середовища Прикладу 5, має бути (і) від 15 до 55ваг.% азитроміцину у зазначеній дозованій формі за 0,25 години, але не більше, ніж 1,1гА; (іі) від 30 до 75ваг.% азитроміцину у згаданій дозованій формі за 0,5 години, але не більше, ніж 1,5гА, і переважно не більше, ніж 1,3гА; і (ііі) більше ніж 50ваг.% азитроміцину у згаданій дозованій через 1 годину після внесення до буферного досліджуваного середовища. Для доз, нижчих за 1,5гА, тип у педіатричних доз, доза повинна бути підвищена до 2гА і потім оцінена з використанням її в досліда х in vitro. Термін "гА" стосується грамів активного азитроміцину, означаючи несолеву, негідратовану азитроміцинову макролідну молекулу, що має молекулярну масу 749г/моль. Представлені дозовані форми забезпечують відносний ступінь покращення в переносимості прийнятого азитроміцину принаймні 1,1 у порівнянні з еквівалентною дозованою формою швидкого вивільнення. Переважно, відносний ступінь покращення в переносимості складає принаймні близько 1,25. Більш переважно, відносне покращення в переносимості складає принаймні близько 1,5. Навіть більш переважно, відносне покращення переносимості складає принаймні близько 2,0. Найбільш переважно, відносне покращення переносимості сспадає принаймні близько 3,0. У переважному втіленні представлені дозовані форми також підтримують придатний рівень біодоступності шляхом незначного зниження швидкості вивільнення азитроміцину та/або швидкості розчинення вжитого азитроміцину у дванадцятипалій кишці або в дистальному відрізку дванадцятипалої кишки. Як правило, представлені дозовані форми забезпечують біодоступність на рівні, принаймні 60%, більш переважно, принаймні 70%, ще більш переважно, принаймні 80%, і найбільш переважно, принаймні 90% по відношенню до контрольної композиції. Підлужувальні агенти даного винаходу підвищують рівень рН кислих водних розчинів і включають, наприклад, антациди так як і інші фармацевтично прийнятні (1) органічні і неорганічні основи, (2) солі сильних органічних і неорганічних кислот, (3) солі слабких органічних і неорганічних кислот, і (4) буфери. Приклади таких підлужувальних агентів включають, але не обмежуються ними, солі алюмінію, такі як силікат алюмінію-магнію; солі магнію, типу карбонату магнію, трисилікату магнію, силікату алюмінію-магнію, стеарату магнію; солі кальцію, такі як карбонат кальцію; бікарбонати, такі як бікарбонат кальцію та бікарбонат натрію; фосфати, такі як моноосновний фосфат кальцію, двоосновний фосфат кальцію, двоосновний фосфат натрію, триосновний фосфат натрію (TSP), двоосновний фосфат калію, триосновний фосфа т калію; гідроксиди металів, такі як гідроксид алюмінію, гідроксид натрію і гідроксид магнію; оксиди металів, типу оксиду магнію; N-метилглюкамін; аргінін та їх солі; аміни, такі як моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, і три(гідроксиметил)амінометан (TRIS); та їх комбінації. Переважно, підлужувальним агентом є TRIS, гідроксид магнію, оксид магнію, двоосновний фосфат натрію, TSP, двоосновний фосфат калію, триосновний фосфат калію або їх комбінація. Більш переважно, підлужувальним агентом є комбінація TSP і гідроксиду магнію. Коли підлужувальний агент включає TSP, краще, коли TSP є безводним. Мінімальною кількістю підлужувального агенту, що відповідає "ефективній кількості" є така кількість, що забезпечує відносний ступінь покращення переносимості, принаймні, 1,1. Цю придатну кількість підлужувального агенту можна легко визначити, здійснюючи in vitro багатоетапне вивчення швидкості розчинення азитроміцину шляхом титр ування розчину фіксованої дози азитроміцину з 0,1N НСІ і підвищення кількості підлужувального агенту або комбінацій підлужувальних агентів, як описано в Прикладі 1. Для дозованих форм, що містять мультичастинки азитроміцину, ефективною кількістю підлужувального агенту, є така кількість, яка при титруванні з використанням титраційного тесту in vitro у порівнянні з 0,1N НСІ, яка моделює шлункову рідину в стані після прийняття їжі, як описано в Прикладі 1, підтримує рН близько 5 або більше протягом, принаймні, приблизно 10 хвилин, і більш переважно рН близько 6 або більше протягом приблизно 10 хвилин. Ще більш переважно, підлужувальний агент повинен підтримати рН близько 6 або більше протягом приблизно 20 хвилин або більше. Для дозованих форм швидкого вивільнення азитроміцину ефективною кількістю підлужувального агенту є така кількість, яка при титруванні з використанням титраційного тесту in vitro у порівнянні з 0,1N НСІ, як описано в Прикладі 1, підтримує рН приблизно 6,4 або більше протягом, принаймні, близько 10 хвилин, і більш переважно, протягом, принаймні, близько 30 хвилин. Альтернативно, ефективна кількість підлужувального агенту може бути визначена в наступному дослідженні in vitro. Спочатку зразок 0,1N НСІ, об'ємом 20мл, поміщають у відповідний контейнер. Потім до 60мол води додають підлужувальний агент. Потім утворений таким чином розчин підлужувального агенту додають до зразка 0,1N НСІ, об'ємом 20мл, і контролюють рН отриманого розчину протягом деякого часу. Коли азитроміцин знаходиться у формі мультичастинок з уповільненим вивільненням, ефективна кількість підлужувального агенту є такою, щоб рН розчину складав, принаймні, 5, переважно, принаймні, 6, і більш переважно, принаймні, 7. Коли азитроміцин знаходиться у формі композиції швидкого вивільнення, ефективна кількість підлужувального агенту є такою, щоб рН розчину складав, принаймні, 6,4, переважно, принаймні 7,5, і більш переважно, принаймні 8. Підлужувальний агент даного винаходу вводиться разом з введенням дози азитроміцину. В даному контексті термін "разом" означає, що підлужувальний агент приймається перед, одночасно чи після азитроміцину у межах часу, достатнього для того, щоб уповільнити швидкість вивільнення азитроміцину у шлунку і знизити концентрацію вивільненого азитроміцину у дванадцятипалій кишці. Наприклад, при вживанні азитроміцину у формі мультичастинок підлужувальний агент необхідно прийняти між приблизно 20 хвилинами перед і приблизно 10 хвилин після вживання азитроміцину. Для дозованої форми азитроміцину швидкого вивільнення підлужувальний агент повинен прийматися одночасно з азитроміцином чи приблизно за 20 хвилин перед прийомом азитроміцину. Переважно, підлужувальний агент приймається одночасно з прийомом азитроміцину. Підлужувальний агент може бути змішаний з дозованою формою азитроміцину як невід'ємна частина таблетки, капсули, чи переважно в порошковій суміші, якщо формою контрольованого вивільнення є порошок для перорального прийому. Підлужувальний агент може бути в тій же дозованій формі, що й азитроміцин, підлужувальний агент може міститися в номії, використовуваному для введенння азитроміцину, та/або підлужувальний агент може прийматися окремо від азитроміцину. При чому дозована форма азитроміцину містить принаймні частину підлужувального агенту, дозованою формою азитроміцину може бути будь-яка пероральна дозована форма, така як, суспензія, таблетка, капсула чи пакетик. При чому підлужувальний агент принаймні частково міститься в носії, дозованою формою азитроміцину може бути пакетик, порошок для пероральної суспензії, таблетка чи капсула. До того ж підлужувальний агент принаймні частково приймається окремо від азитроміцину, підлужувальний агент може бути в будь-якій пероральній дозованій формі типу рідини, суспензії, таблетки, капсули чи пакетика. В даному контексті "азитроміцин" означає всі аморфні та кристалічні форми азитроміцину, включаючи всі поліморфи, ізоморфи, клатрати, солі, сольвати і гідрати азитроміцину, а також безводний азитроміцин. Переважно, азитроміцин даного винаходу являє собою азитроміцину дигідрат, що розкритий в [патенті США №6,268,489 В1]. У альтернативних втіленнях представленого винаходу азитроміцин включає недигідратований азитроміцин, суміш недигідратованого азитроміцину, або суміш дигідрату азитроміцину і недигідратованого азитроміцину. Приклади придатних недигідратовани азитроміцинів включають, але не обмежуються ними, альтернативні кристалічні форми В, D, Е, F, G, Н, J, Μ., Ν, О, Р, Q і R. Азитроміцин форми В, що є гігроскопічним гідратом азитроміцину, розкритий в [патенті США №4,474,768]. Форми азитроміцину D, Е, F, G, Н, J, Μ., Ν, О, Р, Q і R розкриті в заявці на [патент США № (USSN) 10/152,106, що опублікована 28 серпня, 2003], а також в опублікованій [патентній заявці США №20030162730 А1]. Форми В, F, G, Н, J, Μ., Ν, О, і Ρ належать до сімейства І азитроміцину і належать до моноклінної Р21 просторової групи з розмірами комірки а=16,3±0,3Å, b=16,2±0,3Å, с=18,4±0,3Å і бета=109±2 o. Формою F азитроміцину є азитроміцину етанолсольват формули C38H72N2O 12 ·Н2О·0 ,5С2Н5ОН у структурі монокристала, особливо, азитроміцину моногідрат гемі-етанолсольват. Форма F далі характеризується як така, що містить 2-5% води та 1-4% етанолу за вагою в зразках порошку. Монокристал форми F кристалізується у моноклінній просторовій групі, Р21, з асиметричною одиницею, що містить дві молекули азитроміцину, дві молекули води і одну молекули етанолу, у вигляді моногідрат/гемі-етанолату. Він є ізоморфним до всього сімейства І азитроміцину в кристалічних формах. Теоретичний вміст води і етанолу складає 2,3 і 2,9ваг.%, відповідно. Форма G азитроміцину має формулу C38H 72N2O 12 ·1,5Н2О у монокристалічній структурі, що являє собою азитроміцину секвігідрат. Форма G далі характеризується як така, що містить 2,5-6ваг.% води і