Фармацевтичні композиції регульованого вивільнення нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів
Номер патенту: 92030
Опубліковано: 27.09.2010
Автори: Шліеоут Джордж, Кьолльн Клаус-Юрген, Онкен Йєнс, Кьорнер Андреас, Чесні Фрітьоф
Формула / Реферат
1. Ентеросолюбільне покриття, що включає
a) щонайменше один плівкоутворюючий агент, вибраний з групи, що включає агар, карбопол™ полімери, карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилетилцелюлозу, караген, ацетатфталат целюлози, ацетатсукцинат целюлози, ацетаттримелітат целюлози, хітин, екстракт кукурудзяного крохмалю, етилцелюлозу, гуміарабік, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилацетат янтарної кислоти, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполімер метакрилова кислота/етилметакрилат, метилцелюлозу, пектин, полівінілацетатфталат, полівініловий спирт, шелак, альгінат натрію, ацетатфталат крохмалю, співполімер стирол/малеїнова кислота і суміші вказаних плівкоутворюючих агентів;
b) пластифікатор, який являє собою суміш цетилового спирту і триетилцитрату, які спільно містяться в кількості, що перевищує 3 мас. % у перерахунку на плівкоутворюючий агент, і в якому відношення маси цетилового спирту до маси триетилцитрату складає від 0,05:1 до 1:1; і
c) необов'язково щонайменше один агент, що перешкоджає прилипанню.
2. Ентеросолюбільне покриття за п. 1, що включає агент, що перешкоджає прилипанню, який міститься в кількості, що становить від 1,5 до 3 мас. % у перерахунку на плівкоутворюючий агент.
3. Ентеросолюбільне покриття за п. 2, в якому агентом, що перешкоджає прилипанню, є диметикон.
4. Ентеросолюбільне покриття за п. 1, в якому пластифікатор включає цетиловий спирт і триетилцитрат, які спільно містяться в кількості, що становить від 4 до 20 мас. % у перерахунку на плівкоутворюючий агент.
5. Ентеросолюбільне покриття за п. 1, в якому плівкоутворюючим агентом є фталат гідроксипропілметилцелюлози.
6. Фармацевтична композиція регульованого вивільнення, що включає пероральну дозовану форму нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу і ентеросолюбільне покриття за п. 1.
7. Фармацевтична композиція регульованого вивільнення за п. 6, в якій нестабільний в кислому середовищі лікарський засіб вибраний з групи, що включає (+)-N-{3-[3-(4-фторофенокси)феніл]-2-циклопентен-1-іл}-N-гідроксисечовину, амілазу, ауреоміцин, бацитрацин, бета-каротин, цефалоспорини, хлороміцетин, циметидин, цисаприд, кладрибін, клоразепат, дерамциклан, діданозин, глікозиди дигіталісу, дигідрострептоміцин, еритроміцин, етопозид, фамотидин, гормони (переважно - естрогени, інсулін, адреналін і гепарин), міламелін, ліпазу, новобіоцин, панкреатин, солі пеніциліну, поліміксин, правастатин, прогабід, протеазу, хінаприл, [4-(R)-карбамоїл-1-(S-3-фторобензил-2-(S),7-дигідрокси-7-метилоктил]-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, [1-бензил-4-(4,4-дифторо-1-гідроксициклогексил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїлбутил]-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, ранітидин, стрептоміцин, субтилін, сульфаніламід і нестабільні в кислому середовищі інгібітори протонного насосу, такі як езомепразол, ланзопразол, мінопразол, омепразол, пантопразол або рабепразол.
8. Фармацевтична композиція регульованого вивільнення за п. 6, в якій нестабільним в кислому середовищі лікарським засобом є панкреатин.
9. Фармацевтична композиція регульованого вивільнення за п. 6, в якій пероральна дозована форма вибрана з групи, що включає гранули, грануляти, мікротаблетки, мікропелети, мікросфери, пелети, пілюлі, порошки і таблетки.
10. Фармацевтична композиція регульованого вивільнення за п. 8 або п. 9, в якій пероральна дозована форма є мікропелетою або мікросферою.
11. Фармацевтична композиція регульованого вивільнення за п. 9 або п. 10, де фармацевтична композиція додатково включена щонайменше в одну зовнішню упаковку, вибрану з групи, що включає капсули, пакети, блістери і флакони.
12. Фармацевтична композиція регульованого вивільнення за п. 6, в якій ентеросолюбільне покриття складає від 20 до 30 мас. % у перерахунку на всю фармацевтичну композицію регульованого вивільнення.
13. Спосіб одержання фармацевтичної композиції регульованого вивільнення, який включає стадії
a) одержання пероральної дозованої форми нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу;
b) одержання розчину ентеросолюбільного покриття, що включає
і) щонайменше один плівкоутворюючий агент, вибраний з групи, що включає агар, карбопол™ полімери, карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилетилцелюлозу, караген, ацетатфталат целюлози, ацетатсукцинат целюлози, ацетаттримелітат целюлози, хітин, екстракт кукурудзяного крохмалю, етилцелюлозу, гуміарабік, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилацетат янтарної кислоти, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполімер метакрилова кислота/етилметакрилат, метилцелюлозу, пектин, полівінілацетатфталат, полівініловий спирт, шелак, альгінат натрію, ацетатфталат крохмалю, співполімер стирол/малеїнова кислота і суміші вказаних плівкоутворюючих агентів;
іі) пластифікатор, який являє собою суміш цетилового спирту і триетилцитрату, які спільно містяться в кількості, що перевищує 3 мас. % у перерахунку на плівкоутворюючий агент, і в якому відношення маси цетилового спирту до маси триетилцитрату складає від 0,05:1 до 1:1;
ііі) необов'язково щонайменше один агент, що перешкоджає прилипанню; і
iv) один або більшу кількість придатних для ферментів органічних розчинників;
с) нанесення на пероральну дозовану форму розчину ентеросолюбільного покриття, при якому температуру пероральної дозованої форми під час нанесення покриття підтримують при значенні, відповідному для нанесення розчину ентеросолюбільного покриття; і
d) сушки пероральної дозованої форми з покриттям.
14. Спосіб за п. 13, в якому нестабільним в кислому середовищі лікарським засобом є панкреатин.
15. Спосіб за п. 13, в якому плівкоутворюючим агентом є фталат гідроксипропілметилцелюлози.
16. Спосіб за п. 13, в якому пероральна дозована форма нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу вибрана з групи, що включає гранули, грануляти, мікротаблетки, мікропелети, мікросфери, пелети, пілюлі, порошки і таблетки.
17. Спосіб за п. 14, в якому пероральна дозована форма панкреатину є мікропелетою або мікросферою.
18. Спосіб за п. 13, в якому на стадії с) способу температуру пероральної дозованої форми під час нанесення покриття підтримують рівною від 30 до 60 °С.
19. Спосіб за п. 13, в якому на стадії с) способу температуру пероральної дозованої форми під час нанесення покриття підтримують рівною від 32 до 55 °С.
20. Пероральна дозована форма нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу, що містить ентеросолюбільне покриття, одержана способом за п. 13.
21. Пероральна дозована форма, що містить ентеросолюбільне покриття, за п. 20, в якій нестабільним в кислому середовищі лікарським засобом є панкреатин.
22. Застосування пероральної дозованої форми панкреатину, що містить ентеросолюбільне покриття, за п. 20 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування порушень травлення, панкреатичної екзокринної недостатності, панкреатиту, муковісцидозу, діабету типу І і/або діабету типу II.
23. Розчин покриття, що включає
і) щонайменше один плівкоутворюючий агент, вибраний з групи, що включає агар, карбопол™ полімери, карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилетилцелюлозу, караген, ацетатфталат целюлози, ацетатсукцинат целюлози, ацетаттримелітат целюлози, хітин, екстракт кукурудзяного крохмалю, етилцелюлозу, гуміарабік, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилацетат янтарної кислоти, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполімер метакрилова кислота/етилметакрилат, метилцелюлозу, пектин, полівінілацетатфталат, полівініловий спирт, шелак, альгінат натрію, ацетатфталат крохмалю, співполімер стирол/малеїнова кислота і суміші вказаних плівкоутворюючих агентів;
іі) пластифікатор, який являє собою суміш цетилового спирту і триетилцитрату, які спільно містяться в кількості, що перевищує 3 мас. % у перерахунку на плівкоутворюючий агент, і в якому відношення маси цетилового спирту до маси триетилцитрату складає від 0,05:1 до 1:1; і
ііі) необов'язково щонайменше один агент, що перешкоджає прилипанню; і
iv) один або більшу кількість придатних для ферментів органічних розчинників.
Текст
1. Ентеросолюбільне покриття, що включає a) щонайменше один плівкоутворюючий агент, вибраний з групи, що включає агар, карбопол™ полімери, карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилетилцелюлозу, караген, ацетатфталат целюлози, ацетатсукцинат целюлози, ацетаттримелітат целюлози, хітин, екстракт кукурудзяного крохмалю, етилцелюлозу, гуміарабік, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилацетат янтарної кислоти, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполімер метакрилова кислота/етилметакрилат, метилцелюлозу, пектин, полівінілацетатфталат, полівініловий спирт, шелак, альгінат натрію, ацетатфталат крохмалю, співполімер стирол/малеїнова кислота і суміші вказаних плівкоутворюючих агентів; b) пластифікатор, який являє собою суміш цетилового спирту і триетилцитрату, які спільно містяться в кількості, що перевищує 3 мас. % у перерахунку на плівкоутворюючий агент, і в якому відношення маси цетилового спирту до маси триетилцитрату складає від 0,05:1 до 1:1; і c) необов'язково щонайменше один агент, що перешкоджає прилипанню. 2 (19) 1 3 9. Фармацевтична композиція регульованого вивільнення за п. 6, в якій пероральна дозована форма вибрана з групи, що включає гранули, грануляти, мікротаблетки, мікропелети, мікросфери, пелети, пілюлі, порошки і таблетки. 10. Фармацевтична композиція регульованого вивільнення за п. 8 або п. 9, в якій пероральна дозована форма є мікропелетою або мікросферою. 11. Фармацевтична композиція регульованого вивільнення за п. 9 або п. 10, де фармацевтична композиція додатково включена щонайменше в одну зовнішню упаковку, вибрану з групи, що включає капсули, пакети, блістери і флакони. 12. Фармацевтична композиція регульованого вивільнення за п. 6, в якій ентеросолюбільне покриття складає від 20 до 30 мас. % у перерахунку на всю фармацевтичну композицію регульованого вивільнення. 13. Спосіб одержання фармацевтичної композиції регульованого вивільнення, який включає стадії a) одержання пероральної дозованої форми нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу; b) одержання розчину ентеросолюбільного покриття, що включає і) щонайменше один плівкоутворюючий агент, вибраний з групи, що включає агар, карбопол™ полімери, карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилетилцелюлозу, караген, ацетатфталат целюлози, ацетатсукцинат целюлози, ацетаттримелітат целюлози, хітин, екстракт кукурудзяного крохмалю, етилцелюлозу, гуміарабік, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилацетат янтарної кислоти, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполімер метакрилова кислота/етилметакрилат, метилцелюлозу, пектин, полівінілацетатфталат, полівініловий спирт, шелак, альгінат натрію, ацетатфталат крохмалю, співполімер стирол/малеїнова кислота і суміші вказаних плівкоутворюючих агентів; іі) пластифікатор, який являє собою суміш цетилового спирту і триетилцитрату, які спільно містяться в кількості, що перевищує 3 мас. % у перерахунку на плівкоутворюючий агент, і в якому відношення маси цетилового спирту до маси триетилцитрату складає від 0,05:1 до 1:1; ііі) необов'язково щонайменше один агент, що перешкоджає прилипанню; і iv) один або більшу кількість придатних для ферментів органічних розчинників; с) нанесення на пероральну дозовану форму розчину ентеросолюбільного покриття, при якому температуру пероральної дозованої форми під час нанесення покриття підтримують при значенні, відповідному для нанесення розчину ентеросолюбільного покриття; і d) сушки пероральної дозованої форми з покриттям. 14. Спосіб за п. 13, в якому нестабільним в кислому середовищі лікарським засобом є панкреатин. 92030 4 15. Спосіб за п. 13, в якому плівкоутворюючим агентом є фталат гідроксипропілметилцелюлози. 16. Спосіб за п. 13, в якому пероральна дозована форма нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу вибрана з групи, що включає гранули, грануляти, мікротаблетки, мікропелети, мікросфери, пелети, пілюлі, порошки і таблетки. 17. Спосіб за п. 14, в якому пероральна дозована форма панкреатину є мікропелетою або мікросферою. 18. Спосіб за п. 13, в якому на стадії с) способу температуру пероральної дозованої форми під час нанесення покриття підтримують рівною від 30 до 60 °С. 19. Спосіб за п. 13, в якому на стадії с) способу температуру пероральної дозованої форми під час нанесення покриття підтримують рівною від 32 до 55 °С. 20. Пероральна дозована форма нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу, що містить ентеросолюбільне покриття, одержана способом за п. 13. 21. Пероральна дозована форма, що містить ентеросолюбільне покриття, за п. 20, в якій нестабільним в кислому середовищі лікарським засобом є панкреатин. 22. Застосування пероральної дозованої форми панкреатину, що містить ентеросолюбільне покриття, за п. 20 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування порушень травлення, панкреатичної екзокринної недостатності, панкреатиту, муковісцидозу, діабету типу І і/або діабету типу II. 23. Розчин покриття, що включає і) щонайменше один плівкоутворюючий агент, вибраний з групи, що включає агар, карбопол™ полімери, карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилетилцелюлозу, караген, ацетатфталат целюлози, ацетатсукцинат целюлози, ацетаттримелітат целюлози, хітин, екстракт кукурудзяного крохмалю, етилцелюлозу, гуміарабік, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилацетат янтарної кислоти, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполімер метакрилова кислота/етилметакрилат, метилцелюлозу, пектин, полівінілацетатфталат, полівініловий спирт, шелак, альгінат натрію, ацетатфталат крохмалю, співполімер стирол/малеїнова кислота і суміші вказаних плівкоутворюючих агентів; іі) пластифікатор, який являє собою суміш цетилового спирту і триетилцитрату, які спільно містяться в кількості, що перевищує 3 мас. % у перерахунку на плівкоутворюючий агент, і в якому відношення маси цетилового спирту до маси триетилцитрату складає від 0,05:1 до 1:1; і ііі) необов'язково щонайменше один агент, що перешкоджає прилипанню; і iv) один або більшу кількість придатних для ферментів органічних розчинників. 5 У дійсному винаході описана фармацевтична композиція у вигляді пероральної дозованої форми і способи її одержання і застосування. Точніше, в дійсному винаході описані фармацевтичні композиції нестабільних в кислому середовищі активних фармацевтичних інгредієнтів у вигляді пероральної дозованої форми з ентеросолюбільним покриттям, і ця дозована форма в основному не містить пластифікаторів - мономерних складних ефірів фталевої кислоти і синтетичних масел. Відомо, що численні активні фармацевтичні інгредієнти (АФІ) або лікарські засоби несумісні з кислим середовищем в шлунку у ссавців, таких як людина. Внаслідок такої несумісності може бути корисним захист цих нестабільних в кислому середовищі сполук до того часу, коли вони потраплять на ділянку шлунково-кишкового (ШК) тракту, значення рН в якому більш сумісне з конкретним АФІ. Часто бажані фармацевтичні композиції регульованого або затриманого вивільнення нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів, особливо нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів, для яких необхідне вивільнення у верхньому відділі кишечника ссавця, і коли необхідно уникнути дію кислого середовища кишечника на нестабільні в кислому середовищі АФІ. Одним таким нестабільним в кислому середовищі АФІ або нестабільним в кислому середовищі лікарським засобом, для якого переважне вивільнення в дванадцятипалій кишці людини, є панкреатин. Панкреатин є речовиною, яка виробляється в підшлунковій залозі ссавців і містить різні травні ферменти, такі як ліпази, амілази і протеази. Панкреатин використовували для лікування панкреатичної екзокринної недостатності (ΠΕΗ), яка часто супроводжує муковісцидоз, хронічний панкреатит, стан після резекції підшлункової залози, стан після шлунково-кишкового шунтування (наприклад, гастроентеростомії Більрота II) і оклюзії проток унаслідок новоутворення (наприклад, підшлункової залози або загальної жовчовиводящої протоки). Мікросфери панкреатину вибирають для лікування захворювань або порушень, викликаних дефіцитом травного ферменту, у ссавців, таких як люди. Це обумовлено тим, що високоактивний препарат панкреатину, що містить мікросфери, такий як Сrеоn™, забезпечує подачу терапевтично ефективної кількості активних ферментів і одночасно подачу мікросфер відповідного розміру, які можуть поступати на оптимальну ділянку травного тракту, на якому необхідна дія травного ферменту, зокрема, у верхній відділ кишечника. Нещодавно органи охорони здоров'я приступили до переоцінки сумісності деяких фармацевтичних інертних наповнювачів, які раніше застосовувалися для приготування препаратів, що містять панкреатин. Деякі органи охорони здоров'я привели рекомендації із застосування конкретних фармацевтичних інертних наповнювачів (див., наприклад, US Code of Federal Regulations, 21 CFR §201,302), таких як мінеральне масло і дибутилфталат (див., наприклад,directive 2003/36/EC of the European Parliament and the Council of 26 May 2003 amending for the 25th time Council Directive 92030 6 76/769/EEC). В даний час рекомендується не призначати мінеральне масло всім підряд вагітним жінкам і немовлятам. Крім того, в даний час органи охорони здоров'я рекомендують обмежити застосування дибутилфталату. Тому пацієнтам необхідні композиції фармацевтичних препаратів, які б відповідали діючим рекомендаціям органів охорони здоров'я. Деякі фармацевтичні препарати регульованого вивільнення і/або способи їх приготування розкриті в ЕР 0063014 і US 5725880. Фармацевтичні препарати, які можуть включати панкреатин і ентеросолюбільне покриття, розкриті в DE 19907764; ЕР 0021129 (US 4280971); ЕР 0035780; ЕР 0583726 (US 5378462); US 5225202; US 5750148; US 6224910; US 2002/0146451 і WO 02/40045. У патенті US No. 4786505 розкриті фармацевтичні препарати для перорального застосування. В опублікованій заявці US 2004/0213847 розкриті фармацевтичні композиції затриманого вивільнення, що містять інгібітори протонного насосу. В опублікованій заявці US 2002/061302 розкрито застосування сумішей фізіологічно активних ферментів для лікування діабету. Відповідно, одним варіантом здійснення, розкритим в дійсному описі, є пероральна дозована форма з ентеросолюбільним покриттям, що містить нестабільний в кислому середовищі АФІ, і ця дозована форма в основному не містить пластифікаторів - мономерних складних ефірів фталевої кислоти і синтетичних масел. Згідно винаходу несподівано було встановлено, що фармацевтична композиція регульованого вивільнення нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів, таких як панкреатин, у верхньому відділі кишечника може бути одержана за допомогою пероральної дозованої форми з ентеросолюбільним покриттям нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу, в якій ентеросолюбільне покриття включає щонайменше один пластифікатор і щонайменше один плівкоутворюючий агент, детальніше описана нижче. Нове ентеросолюбільне покриття, пропоноване в дійсному винаході, в основному не містить і пластифікаторів - мономерних складних ефірів фталевої кислоти, таких як дибутилфталат, і синтетичних масел, таких як парафіни або мінеральні масла, і одночасно забезпечує вивільнення на необхідній ділянці і стабільність при зберіганні. Ентеросолюбільне покриття, пропоноване в дійсному винаході, додатково забезпечує прекрасні характеристики, які порівнянні з відповідними характеристиками фармацевтичних композицій, які в своєму складі містять дибутилфталат і синтетичне масло. Таким чином, дійсний винахід відноситься до ентеросолюбільного покриття, що включає a) щонайменше один плівкоутворюючий агент; b) щонайменше один пластифікатор в кількості, що перевищує 1,5 мас.% у перерахунку щонайменше на один плівкоутворюючий агент; і c) необов'язково щонайменше один агент, що перешкоджає прилипанню, . 7 Ентеросолюбільне покриття можна наносити на пероральні дозовані форми нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів, таких як панкреатин, які необхідно доставити в ШК тракт на ділянку, на якій значення рН більше, ніж в шлунку. Шляхом нанесення ентеросолюбільного покриття, пропонованого в дійсному винаході, на пероральні дозовані форми нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів можна одержати фармацевтичні композиції регульованого вивільнення (ФКРВ) нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів. Плівкоутворюючий агент(и), пластифікатор(и) і агент(и), що перешкоджає прилипанню, (якщо вони містяться), які застосовуються для приготування ентеросолюбільного покриття, далі в дійсному винаході зазвичай називаються "Компонентами покриття, що не є розчинниками". Підходящі плівкоутворюючі агенти включають агар, полімери карбопол™ (карбомер) (тобто високомолекулярні, зшиті полімери на основі акрилової кислоти), карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилетилцелюлозу, караген, ацетатфталат целюлози, ацетатсукцинат целюлози, ацетаттримелітат целюлози, хітин, екстракт кукурудзяного крохмалю, етилцелюлозу, гуміарабік, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилацетат янтарної кислоти, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполімер метакрилова кислота/етилметакрилат, метилцелюлозу, пектин, полівінілацетатфталат, полівініловий спирт, шелак, альгінат натрію, ацетатфталат крохмалю і/або співполімер стирол/малеїнова кислота або суміші вказаних плівкоутворюючих полімерів. Ацетатфталат целюлози, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози і/або співполімер метакрилова кислота/етилметакрилат є переважними плівкоутворюючими агентами. Найбільш переважним є фталат гідроксипропілметилцелюлози, наприклад, HP 55 або НРМСР НР-50. Синтетичні масла не розглядаються як переважні плівкоутворюючі агенти. Приведений вище перелік плівкоутворюючих агентів є не вичерпним, а просто ілюстративним, оскільки фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки повинен розуміти, що також можна використовувати множину інших плівкоутворюючих агентів або комбінацій плівкоутворюючих агентів. Пластифікатор(и) зазвичай може міститися в кількості, що перевищує 1,5%, і зазвичай в кількості, що становить від 2 до 20 мас.% у перерахунку на плівкоутворюючий агент. Пластифікатор може містити насичені лінійні одноатомні спирти, що містять від 12 до 30 атомів вуглецю. Переважніші прийнятні пластифікатори включають лауриловий спирт, тридециловий спирт, міристиловий спирт, пентадециловий спирт, цетиловий спирт, гептадециловий спирт, стеариловий спирт, нонадециловий спирт, арахідиновий спирт, бегеніловий спирт, карнаубіловий спирт, цериловий спирт, коріаніловий спирт, мелісиловий спирт, ацетилтрибутилцитрат, дибутилсебакат, ефіри жирних кислот і гліцерину, гліцерин, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, ефіри сорбіту і жирних кислот, 92030 8 триацетин, триетилцитрат і суміші вказаних пластифікаторів. Переважними пластифікаторами є цетиловий спирт, стеариловий спирт, триетилцитрат і їх суміші. Найбільш переважні пластифікатори вибрані з групи, що включає триетилцитрат, цетиловий спирт і суміші триетилцитрату і цетилового спирту. Якщо цетиловий спирт застосовується як єдиний пластифікатор, він може міститися в кількості, що перевищує 1,5%, зазвичай в кількості, що становить від 2 до 15%, переважно -від 2 до 10 мас.% у перерахунку на плівкоутворюючий агент. Якщо триетилцитрат застосовується як єдиний пластифікатор, він може міститися в кількості, що становить від 5 до 20%, переважно - від 10 до 18%, переважніше - від 12 до 15 мас.% у перерахунку на плівкоутворюючий агент. Синтетичні масла і мономерні складні ефіри фталевої кислоти не розглядаються як підходящі пластифікатори. Приведений вище перелік пластифікаторів є не вичерпним, а просто ілюстративним, оскільки фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки повинен розуміти, що також можна використовувати множину інших пластифікаторів або комбінацій пластифікаторів, якщо вони в основному не містять і синтетичних масел, і мономерних складних ефірів фталевої кислоти. У переважному варіанті здійснення пластифікатор містить цетиловий спирт і триетилцитрат, які спільно містяться в кількості, що перевищує 3%, зазвичай в кількості, що становить від 4 до 20%, переважно - від 6 до 15%, переважніше - від 7 до 10 мас.% у перерахунку на плівкоутворюючий агент. Відношення маси цетилового спирту до маси триетилцитрату у вказаній суміші цетилового спирту і триетилцитрату може складати від 0,05:1 до 1:1, наприклад, 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1 або 0,9:1. Переважне відношення маси цетилового спирту до маси триетилцитрату у вказаній суміші цетилового спирту і триетилцитрату може складати від 0,25:1 до 0,5:1, переважно від 0,3:1 до 0,45:1, переважніше - від 0,35:1 до 0,4:1, і ще переважніше - від 0,38:1 до 0,4:1 (мас/мас). Ентеросолюбільне покриття необов'язково містить агент, що перешкоджає прилипанню. Підходящі агенти, що перешкоджають присипанню, включають диметикон і касторову олію. Диметикон, переважно -диметикон 1000, є переважним агентом, що перешкоджає прилипанню. Кількість агенту, що перешкоджає прилипанню, (якщо міститься) в ентеросолюбільному покритті становить від 1,5 до 3 мас.% у перерахунку на плівкоутворюючий агент. Синтетичні масла не розглядаються як переважні агенти, що перешкоджають прилипанню. Приведений вище перелік агентів, що перешкоджають прилипанню, є не вичерпним, а просто ілюстративним, оскільки фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки повинен розуміти, що також молена використовувати множину інших агентів, що перешкоджають присипанню, або комбінацій агентів, що перешкоджають прилипанню. В одному варіанті здійснення ентеросолюбільне покриття складає від 20 до 30 мас.%, переважніше - від 22 до 26 мас.%, ще переважніше - від 9 22,5 до 25 мас.% у перерахунку на всю композицію пероральної дозованої форми, що містить ентеросолюбільне покриття, або ФКРВ. Вираз "в основному не містить синтетичних масел" означає, що в способах виготовлення, що описані в дійсному винаході і застосовуються для одержання ентеросолюбільного покриття або пероральних дозованих форм нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів, що містять ентеросолюбільне покриття, якщо це застосовно, то не використовуються одне або більша кількість синтетичних масел як інертний наповнювач, хоча синтетичні масла можуть міститися як фармацевтично прийнятні мікродомішки в АФІ, зв'язуючому агентові (агентах), компонентах ентеросолюбільного покриття, органічних розчинниках і/або інертних наповнювачах, які застосовуються для одержання ентеросолюбільного покриття і/або пероральних дозованих форм нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів, що містять ентеросолюбільне покриття, описаних в дійсному винаході. Вираз "в основному не містить мономерних складних ефірів фталевої кислоти" означає, що в способах виготовлення, що описані в дійсному винаході і застосовуються для одержання ентеросолюбільного покриття або пероральних дозованих форм нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів, що містять ентеросолюбільне покриття, якщо це застосовно, то не використовуються один або більшу кількість мономерних складних ефірів фталевої кислоти (наприклад, дибутилфталат) як інертний наповнювач, хоча мономерні складні ефіри фталевої кислоти можуть міститися як фармацевтично прийнятні мікродомішки в АФІ, зв'язуючому агентові (агентах), компонентах ентеросолюбільного покриття, органічних розчинниках і/або інертних наповнювачах, які застосовуються для одержання ентеросолюбільного покриття і/або пероральних дозованих форм нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів, що містять ентеросолюбільне покриття, описаних в дійсному винаході. Прикладами підходящих нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів, які можуть міститися в пероральній дозованій формі, на яку наносять ентеросолюбільне покриття, розкрите в дійсному винаході, є, наприклад, (+)-N-{3-[3-(4фторофенокси)феніл]-2-циклопентен-1-іл}-Nгідроксисечовина, амілаза, ауреоміцин, бацитрацин, бета-каротин, цефалоспорини, хлороміцетин, циметидин, цисаприд, кладрибін, клоразепат, дерамциклан, діданозин, глікозиди дигіталісу, дигідрострептаміцин, еритроміцин, етопозид, фамотідин, гормони (переважно - естроген, інсулін, адреналін і гепарин), ліпаза, міламелін, новобіоцин, панкреатин, солі пеніциліну, поліміксин, правастатин, прогабід, протеаза, хінаприл, [4-(R)карбомоїл-1-(S-3-фторобензил-2-(S),7-дигідрокси7-метил-октил]-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, [1-бензил-4-(4,4-дифторо-1гідроксициклогексил)-2-гідрокси-4гідроксикарбамоїлбутил]-амід хіноксалін-2карбонової кислоти, ранітидин, стрептоміцин, субтилін, Сульфаніламід або нестабільні в кислому 92030 10 середовищі інгібітори протонного насосу, такі як езомепразол, ланзопразол, мінопразол, омепразол, пантопразол або рабепразол. Амілаза, ліпаза і протеаза можуть бути забезпечені покриттям спільно або окремо. Переважними є амілази, ліпази і протеази, які є підходящими як добавка травного ферменту або замінника травного ферменту для ссавців, особливо людей. Амілаза, ліпаза і/або протеаза можуть бути одержані з мікробіологічних або тваринних джерел, переважно - з ссавців. Панкреатин є переважним нестабільним в кислому середовищі лікарським засобом. Приведений вище перелік підходящих нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів є не вичерпним, а просто ілюстративним, оскільки фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки повинен розуміти, що також можна використовувати множину інших нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів або комбінацій нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів. Панкреатин є сумішшю різних фізіологічно активних ендогенних інгредієнтів, які одержують з підшлункової залози ссавців, і як головні компоненти містить травні ферменти, такі як ліпази, амілази і протеази. Панкреатичну ліпазу ссавців зазвичай використовують як добавку або замінник травного ферменту для лікування ΠΕΗ, але терапевтичній дії панкреатину також сприяють панкреатичні протеази та амілази. Панкреатин для застосування у фармацевтиці зазвичай одержують з великої рогатої худоби або свиней. Переважним є свинячий панкреатин. Пероральна дозована форма, що містить нестабільний в кислому середовищі лікарський засіб або АФІ, може знаходитися у формі, наприклад, капсул, гранул, гранулятів, мікропеллет, мікросфер, мікропігулок, пеллет, пілюль, порошків і/або пігулок. У дійсному винаході суфікс "мікро" використовується для опису пероральної дозованої форми, якщо діаметр пероральної дозованої форми або всі її розміри (довжина, висота, ширина) менші або рівні 5 мм. Гранули, що містять ентеросолюбільне покриття, грануляти, мікропеллети, мікросфери, пеллети, пілюлі або порошки при необхідності можна помістити в капсули або пакети або можна спресувати з одержанням мікропігулок або пігулок. Крім того, гранули, грануляти, мікропеллети, мікросфери, пеллети, пілюлі або порошки, що не містять покриття, можна спочатку спресувати з одержанням мікропігулок або пігулок, на які потім можна нанести ентеросолюбільне покриття, пропоноване в дійсному винаході. Мікротаблетки або таблетки також можна помістити в капсули. Гранули є асиметричними агломератами порошкоподібних часток, зв'язаних одна з одною, і не володіють правильною геометричною формою. Поверхня гранули може бути сферичною, стрижнеподібною або циліндричною і зазвичай вона є нерівною і рифленою. Гранули переважно виготовляють гранулюванням розплаву або мокрим гранулюванням. Таблетки зазвичай виготовляють з порошку або гранул. Пеллети і мікропеллети можна виготовити або з використанням термопластичних характеристик 11 інертних наповнювачів в змішувачі з великими зсуваючим зусиллям (пеллетування розплаву), або за іншими технологіями, такими як екструзія (наприклад, екструзія розплаву або мокра екструзія) і сферонізація. Мікропеллети і мікросфери переважно можна виготовити екструзією і сферонізацією. Фармацевтичні пеллети, мікропеллети і мікросфери зазвичай володіють певною геометричною формою і зазвичай володіють гладкою поверхнею. Конкретні методики виготовлення мікропеллет і мікросфер описані в дійсному винаході. Пеллети, мікросфери і мікропеллети є переважними пероральними дозованими формами, описаними в дійсному винаході. Найбільш переважними є мікросфери і мікропеллети, в яких панкреатин є нестабільним в кислому середовищі лікарським засобом. Мікропеллети панкреатину без ентеросолюбільного покриття інколи називають "ядрами мікропеллет панкреатину". В одному переважному варіанті здійснення пероральна дозована форма є мікропеллетою панкреатину або мікро сферою панкреатину, яка містить від 10 до 95 мас.% панкреатину, від 5 до 90 мас.% щонайменше одного фармацевтично прийнятного зв'язуючого агента і від 0 до 10 мас.% щонайменше одного фармацевтично прийнятного інертного наповнювача. Більш переважно описаним нижче способом можна одержати мікропеллети панкреатину, які містять від 70 до 90 мас.% панкреатину, від 10 до 30 мас.% щонайменше одного фармацевтично прийнятного зв'язуючого агента і від 0 до 5 мас.% щонайменше одного фармацевтично прийнятного інертного наповнювача. В одному варіанті здійснення можна одержати мікропеллети панкреатину, які містять від 70 до 90 мас.% панкреатину і від 10 до 30 мас.% щонайменше одного фармацевтично прийнятного зв'язуючого агента, в кожному випадку компоненти додають до 100 мас.%. В одному варіанті здійснення мікропеллета панкреатину або мікросфера панкреатину є приблизно сферичною і володіє діаметром від 0,5 до 2,0 мм (граничні значення включені). Приклади фармацевтично прийнятних зв'язуючих агентів включають поліетиленгліколь 1500, поліетиленгліколь 2000, поліетиленгліколь 3000, поліетиленгліколь 4000, поліетиленгліколь 6000, поліетиленгліколь 8000, поліетиленгліколь 10000, гідроксипропілметилцелюлозу, поліоксіетилен, співполімери оксіетилен-оксипропілен і суміші вказаних органічних полімерів. Приведений вище перелік фармацевтично прийнятних зв'язуючих агентів є не вичерпним, а просто ілюстративним, оскільки фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки повинен розуміти, що також можна використовувати множину інших фармацевтично прийнятних зв'язуючих агентів або комбінацій зв'язуючих агентів. Поліетиленгліколь 4000 є переважним фармацевтично прийнятним зв'язуючим агентом. Приклади підходящих фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів включають агенти, що додають ковзкість, такі як стеарат магнію або стеарат кальцію, стеаринову кислоту, тальк і/або крохмаль; наповнювачі, такі як фосфат кальцію, 92030 12 кукурудзяний крохмаль, декстрани, декстрин, гідратований діоксид кремнію, мікрокристалічну целюлозу, каолін, лактозу, маніт, полівінілпіролідон, осаджений карбонат кальцію, сорбіт і/або тальк; агенти, що забезпечують розвалюваність, такі як аеросил™ (кремнієва кислота), амілоза, альгінова кислота, альгінат кальцію, карбонат кальцію, оброблений формальдегідом желатин, карбонат пектину, крохмаль саго, бікарбонат натрію і/або крохмаль; і/або зволожувачі, такі як гліцерин і/або крохмаль. Приведений вище перелік фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів є не вичерпним, а просто ілюстративним, оскільки фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки повинен розуміти, що також можна використовувати множину інших фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів або комбінацій інертних наповнювачів. У дійсному винаході синтетичні масла і мономерні складні ефіри фталевої кислоти не розглядаються як підходящі фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі. В одному варіанті здійснення мікропеллети панкреатину або мікросфери панкреатину не містять фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів, але можуть необов'язково містити більшу кількість панкреатину. В одному варіанті здійснення мікропеллети панкреатину можна приготувати способом, що включає стадії: (а) приготування суміші, що екструдується, яка включає: і. від 10 до 95 % панкреатину; іі. від 5 до 90 % щонайменше одного фармацевтично прийнятного зв'язуючого агента; ііі. від 0 до 10% щонайменше одного фармацевтично прийнятного інертного наповнювача; і iv. один або більшу кількість підходящих для ферментів органічних розчинників в кількості, достатній для одержання суміші, що екструдується; де виражений у відсотках масовий вміст компонентів приведений в перерахунку на масу мікропеллет панкреатину, і компоненти і.), іі.) та ііі.) (якщо містяться) додають до 100 мас.%; (b) одержання мікропеллет панкреатину з суміші, що екструдується; (з) надання мікропеллетам панкреатину приблизно сферичної або приблизно еліпсоїдної форми у присутності додаткового підходящого для ферментів органічного розчинника; і (d) видалення одного або більшої кількості підходящих для ферментів органічних розчинників з мікропеллет панкреатину, так щоб мікропеллети панкреатину в основному не містили один або більшу кількість підходящих для ферментів органічних розчинників. Переважними є варіанти способу, в яких мікропеллети панкреатину в основному не містять синтетичних масел. Крім того, переважними є варіанти способу, в яких, фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі містяться в кількості, що становить 0%. Кількості панкреатину, фармацевтично прийнятного зв'язуючого агента (агентів), фармацевтично прийнятного інертного наповнювача (наповнювачів) і/або підходящого для ферментів органічного розчинника фахівці в даній галузі техніки можуть міняти, так щоб одержати мікропелле 13 ти панкреатину, що володіють переважними складом і характеристиками, вказаними в дійсному винаході. Сприятливі для ферментів органічні розчинники полегшують перемішування та інші технологічні процедури і потім їх можна видалити, наприклад, шляхом сушки. Зазвичай після видалення підходящих для ферментів органічних розчинників деяка кількість розчинника залишається в мікропеллетах панкреатину. Розчинник, що залишився в мікропеллетах, може включати сприятливі для ферментів органічні розчинники, воду або суміш підходящих для ферментів органічних розчинників з водою. Якщо як розчинник міститься вода, то зазвичай вона міститься в панкреатині, який використовувався як початкова речовина. Кількість розчинника, що міститься в мікропеллетах панкреатину після видалення підходящих для ферментів органічних розчинників, в типовому випадку складає менше 5 % і зазвичай -менше 3 мас.% у перерахунку на масу мікропеллет панкреатину. Прикладами підходящих прийнятних для ферментів органічних розчинників є ацетон, хлороформ, дихлорометан і лінійні та розгалужені С1-С4спирти, переважно - метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 2-бутанол, трет-бутанол і суміші вказаних розчинників. 2-Пропанол є переважним сприятливим для ферментів органічним розчинником. У дійсному винаході синтетичні масла не розглядаються як підходящі сприятливі для ферментів органічні розчинники. Сприятливий для ферментів органічний розчинник зазвичай використовується в кількості, що становить від 15 до 35 мас.%, переважно - від 20 до 30 мас.% у перерахунку на кількість панкреатину, що використовується. Приведений вище перелік підходящих прийнятних для ферментів органічних розчинників є не вичерпним, а просто ілюстративним, оскільки фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки повинен розуміти, що також можна використовувати множину інших підходящих для ферментів органічних розчинників або комбінацій розчинників. Кількості панкреатину, фармацевтично прийнятного зв'язуючого агента (агентів), фармацевтично прийнятного інертного наповнювача (наповнювачів) і/або підходящого для ферментів органічного розчинника фахівці в даній галузі техніки можуть міняти, так щоб одержати ядра мікропеллет панкреатину, що володіють переважним складом, вказаним в дійсному винаході. Термін "в основному не містить підходящих для ферментів органічних розчинників" означає, що кількість підходящих для ферментів органічних розчинників, що містяться в пероральній дозованій формі, складає менше 5 мас.%. Видалення одного або більшої кількості підходящих для ферментів органічних розчинників з пероральної дозованої форми означає, що пероральна дозована форма знаходиться в умовах, при яких вона стає такою, що в основному не містить підходящих для ферментів органічних розчинників. Видалення підходящих для ферментів органічних розчинників можна проводити за будьякою методикою, відомою фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Переважною 92030 14 методикою є сушка. Сушку можна, наприклад, проводити при температурі від 25 до 75 °С, переважно - від 30 до 55 °С. Крім того, видалення одного або більшої кількості підходящих для ферментів органічних розчинників також зазвичай приводить до пероральної дозованої форми, що містить кількість води, яка менше 5% і зазвичай менше 3 мас.%. У переважному варіанті здійснення розкритого способу одержання мікропеллет панкреатину ядра мікропеллет панкреатину одержують на стадії (b) способу шляхом екструзії. Примітно, що суміш, яка екструдується, одержують, навіть якщо суміш в основному не містить синтетичних масел. На стадії (b) способу, якщо одержання ядер мікропеллет проводять з суміші, що екструдується, за допомогою екструзії, то переважно, щоб під час екструзії температура не перевищувала 70 °С, переважніше, щоб температура не перевищувала 50 °С. Крім того, в разі екструзії переважно використовувати мундштуки для продавлювання, які володіють отвором діаметром від 0,5 до 2.0 мм, переважно від 0,7 до 1,5 мм і переважніше - 0,8 мм. Переважно, якщо мікропеллета панкреатину або мікросфера панкреатину володіє діаметром від 0,5 до 2,0 мм, переважніше - від 0,7 до 1,5 мм, наприклад, 0,8 мм. Якщо екструдують суміш, що екструдується, то довжину фрагментів, що екструдуються, доводять до значення, підходящого для стадії формування. Це можна виконати, наприклад, за допомогою ріжучого пристрою, розташованого нижче по технологічній лінії від преса, що екструдує, за методикою, відомою фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Формування на стадії (с) способу можна проводити, наприклад, в звичайному апараті для округлення. Потім в апараті для округлення фрагментам екструдату надають приблизно сферичну або приблизно еліпсоїдну форму у присутності додаткового підходящого для ферментів органічного розчинника, який може бути тим же, що і сприятливий для ферментів органічний розчинник, який використовується на стадії (а) способу, або іншим. При одержанні екструдату, що в основному не містить синтетичних масел, обробка фрагментів екструдату в апараті для округлення поліпшується в порівнянні з іншими відомими способами, в яких застосовуються синтетичні масла. Наприклад, під час формування мікропеллет панкреатину в частки приблизно сферичної або приблизно еліпсоїдної форми необхідно додавати меншу кількість підходящого для ферментів органічного розчинника і при проведенні способу з використанням екструдера і апарату для округлення до деталей апарату для округлення прилипає менша кількість часток екструдату. Дійсний винахід також відноситься до способу одержання ФКРВ, яка є такою, що містить ентеросолюбільне покриття пероральною дозованою формою нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу, що включає стадії: a. одержання пероральної дозованої форми нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу; 15 b. одержання розчину ентеросолюбільного покриття, що включає і. щонайменше один плівкоутворюючий агент; іі. щонайменше один пластифікатор в кількості, що перевищує 1,5 мас.% у перерахунку на один або більшу кількість плівкоутворюючих агентів; ііі. необов'язково щонайменше один агент, що перешкоджає прилипанню; і iv. один або більшу кількість підходящих для ферментів органічних розчинників; с. нанесення на пероральну дозовану форму розчину ентеросолюбільного покриття, при якому температуру пероральної дозованої форми під час нанесення покриття підтримують при значенні, підходящому для нанесення розчину ентеросолюбільного покриття; d. сушки пероральної дозованої форми з покриттям. У вказаному вище способі одержання пероральної дозованої форми з ентеросолюбільним покриттям нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу пероральна дозована форма (форми), плівкоутворюючий агент(и), пластифікатор(и), агент(и), що перешкоджає прилипанню, і сприятливі для ферментів органічні розчинники зазвичай є такими, як вказано вище. Стадію b.) способу можна проводити при температурі від 15 до 60 °С. Проведення стадії b.) способу при температурі навколишнього середовища (тобто при кімнатній температурі, рівній приблизно від 20 до 30°С), є переважним. Приклади підходящих прийнятних для ферментів органічних розчинників включають ацетон, 2-бутанол, третбутанол, хлороформ, дихлорометан, етанол, метанол, 1-пропанол, 2-пропанол і суміші вказаних розчинників. Ацетон, етанол і 2-пропанол або їх суміші є переважними як сприятливі для ферментів органічні розчинники. Ацетон є найбільш переважним. Приведений вище перелік підходящих для ферментів органічних розчинників на стадії b.) способу є не вичерпним, а просто ілюстративним, оскільки фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки повинен розуміти, що також можна використовувати множину інших підходящих для ферментів органічних розчинників або комбінацій розчинників. Сприятливий для ферментів органічний розчинник зазвичай використовують в кількості, яка є від 6- до 10-кратною, переважно - від 7- до 8кратною масі компонентів покриття, що не є розчинниками, які використовуються для одержання мікропеллет панкреатину. Наприклад, якщо компоненти покриття, що не є розчинниками, володіють сумарною масою, рівною 1,5 г, то на стадії а.) способу можна використовувати від 9 до 15 г підходящого для ферментів органічного розчинника. Ентеросолюбільне покриття необов'язково включає агент, що перешкоджає прилипанню. Підходящі агенти, що перешкоджають прилипанню, включають диметикон і касторову олію. Диметикон, переважно -диметикон 1000, є переважним агент, що перешкоджає прилипанню. Агент, що перешкоджає прилипанню, зазвичай міститься в ентеросолюбільному покритті в кількості, що становить від 1,5 до 3 мас.% у перерахунку на плів 92030 16 коутворюючий агент (граничні значення включені). Синтетичні масла не розглядаються як переважні агенти, що перешкоджають прилипанню. Приведений вище перелік агентів, що перешкоджають прилипанню, є не вичерпним, а просто ілюстративним, оскільки фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки повинен розуміти, що також можна використовувати безліч інших агентів, що перешкоджають прилипанню, або комбінації агентів, що перешкоджають прилипанню. Унаслідок застосування способу одержання ФКРВ, а саме, способу нанесення покриття, описаного в дійсному винаході, фармацевтично прийнятні залишкові кількості підходящого для ферментів органічного розчинника (розчинників), що міститься в розчині ентеросолюбільного покриття, можуть все ще міститися в кінцевій пероральній дозованій формі, що ентеросолюбільне покриття. Слід розуміти, що ФКРВ, які включають фармацевтично прийнятні залишкові кількості підходящого для ферментів органічного розчинника (розчинників), входять в об'єм дійсного винаходу. На стадії с.) способу температуру пероральної дозованої форми при нанесенні покриття в одному варіанті здійснення зазвичай підтримують рівною від 30 до 60 °С, переважно - від 32 до 55 °С, переважніше - від 35 до 50 °С, найпереважніше - від 37 до 49 °С (всі граничні значення включені). На стадії с.) способу при використанні цетилового спирту або суміші цетилового спирту і триетилцитрату температуру пероральної дозованої форми переважно підтримують рівною від 40 до 46 °С (граничні значення включені). Підтримка температури пероральної дозованої форми при нанесенні покриття в переважних температурних діапазонах приводить до покращеної стійкості ФКРВ по відношенню до шлункового соку, переважно, якщо ентеросолюбільне покриття включає цетиловий спирт і триетилцитрат як пластифікатори. Покриття на стадії с.) способу можна нанести за будьякою технологією або методикою, відомою фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Переважним є нанесення розпиленням. Якщо покриття на стадії с.) способу наносять шляхом розпилення, то швидкість розпилення може складати від 97 до 115 кг/год. Зазвичай стадію с.) способу проводять таким чином, що ентеросолюбільне покриття складає від 20 до 30 мас.%, переважно - від 22 до 26 мас.% і переважніше - від 22,5 до 25 мас.% у перерахунку на всю композицію пероральної дозованої форми або ФКРВ, , що містить ентеросолюбільне покриття. Точні значення параметрів, що використовуються на стадії с.) способу, для одержання необхідного ентеросолюбільного покриття, залежать від методики нанесення покриття, що використовується. Фахівець в даній галузі техніки знає, як при використанні різних методик нанесення покриття одержати плівки покриття необхідної товщини. Сушку пероральної дозованої форми з ентеросолюбільним покриттям нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу на стадії d.) способу зазвичай проводять при температурі від 30 до 90 °С, переважно - від 35 до 50 °С і протягом 17 від 1 до 60 год., переважно - протягом від 6 до 36 год. В одному варіанті здійснення способу одержання що містить ентеросолюбільне покриття пероральною дозованою формою нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу нестабільним в кислому середовищі лікарським засобом є панкреатин. У дійсному винаході розкритий спосіб одержання мікропеллет панкреатину, що містять ентеросолюбільне покриття, який включає стадії: аа. одержання мікропеллет панкреатину, що не містять покриття; bb. одержання розчину ентеросолюбільного покриття, що включає і. щонайменше один плівкоутворюючий агент; іі. пластифікатор в кількості, що перевищує 1,5 мас.% у перерахунку на один або більшу кількість плівкоутворюючих агентів; ііі. необов'язково щонайменше один агент, що перешкоджає прилипанню, і iv. один або більшу кількість підходящих для ферментів органічних розчинників; сс. нанесення на мікропеллети панкреатину, що не містять покриття, розчину ентеросолюбільного покриття, причому температуру мікропеллет панкреатину під час нанесення покриття підтримують при значенні, підходящому для нанесення розчину ентеросолюбільного покриття; і dd. сушки мікропеллет панкреатину, що містять покриття. У вказаному вище способі одержання мікропеллет панкреатину, плівкоутворюючий агент(и), пластифікатор(и), агент(и), що перешкоджає прилипанню, і сприятливі для ферментів органічні розчинники зазвичай є такими, як вказано вище. Мікропеллети панкреатину, що не містять покриття, які одержані на стадії аа.) способу і які в основному не містять синтетичних масел, переважно одержувати способом одержання мікропеллет панкреатину, описаним вище. Унаслідок застосування способу одержання мікропеллет панкреатину, а саме, способу нанесення покриття, описаного в дійсному винаході, фармацевтично прийнятні залишкові кількості підходящого для ферментів органічного розчинника (розчинників), що міститься в розчині ентеросолюбільного покриття, можуть все ще міститися в мікропеллеті панкреатину після сушки. Слід розуміти, що мікропеллети панкреатину, що включають фармацевтично прийнятні залишкові кількості підходящого для ферментів органічного розчинника (розчинників), входять в об'єм дійсного винаходу. Стадію bb) способу можна проводити при температурі від 15 до 60 °С. Проведення стадії bb) способу при температурі навколишнього середовища (тобто при кімнатній температурі, рівній приблизно від 20 до 30 °С) є переважним. Приклади підходящих прийнятних для ферментів органічних розчинників включають ацетон, 2-бутанол, третбутанол, хлороформ, дихлорометан, етанол, метанол, 1-пропанол, 2-пропанол і суміші вказаних розчинників. Ацетон, етанол і 2-пропанол або їх суміші є переважними як сприятливі для ферментів органічні розчинники. Ацетон є найбільш переважним. Приведений вище перелік підходящих для ферментів органічних розчинників на стадії bb.) способу є не вичерпним, а просто ілюстратив 92030 18 ним, оскільки фахівець із загальною підготовкою в даній галузі техніки повинен розуміти, що також можна використовувати множину інших підходящих для ферментів органічних розчинників або комбінацій розчинників. Сприятливий для ферментів органічний розчинник зазвичай використовують в кількості, що є від 6- до 10-кратною, переважно - від 7- до 8кратною масі компонентів покриття, що не є розчинниками, які використовуються для мікропеллет панкреатину. Наприклад, якщо компоненти покриття, що не є розчинниками, володіють сумарною масою, рівною 1,5 г, то на стадії bb) способу можна використовувати від 9 до 15 г підходящого для ферментів органічного розчинника. На стадії сс.) способу температуру мікропеллет панкреатину при нанесенні покриття в одному варіанті здійснення зазвичай підтримують рівною від 30 до 60 °С, переважно - від 32 до 55 °С, переважніше - від 35 до 50°С, найпереважніше - від 37 до 49 °С. На стадії сс.) способу при використанні цетилового спирту або суміші цетилового спирту і триетилцитрату температуру ядер мікропеллет панкреатину підтримують рівною від 40 до 46 °С (граничні значення включені). Підтримка температури ядер мікропеллет панкреатину при нанесенні покриття в переважних температурних діапазонах приводить до покращеної стійкості мікропеллет панкреатину по відношенню до шлункового соку, переважно, якщо ентеросолюбільне покриття включає цетиловий спирт і триетилцитрат як пластифікатори. Покриття на стадії сс.) способу можна нанести за будь-якою технологією або методикою, відомою фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Переважним є нанесення розпиленням. Зазвичай стадію сс.) способу проводять таким чином, що ентеросолюбільне покриття складає від 20 до 30 мас.%, переважно - від 22 до 26 мас.% і переважніше - від 22,5 до 25 мас.% у перерахунку на всю композицію мікропеллет панкреатину. Точні значення параметрів, що використовуються на стадії сс.) способу, для одержання необхідного ентеросолюбільного покриття, залежать від методики нанесення покриття, що використовується. Фахівець в даній галузі техніки знає, як при використанні різних методик нанесення покриття одержати плівки покриття необхідної товщини. Сушку мікропеллет панкреатину, що містять ентеросолюбільне покриття, на стадії dd) способу зазвичай проводять при температурі від 30 до 75 °С, переважно - від 30 до 55 °С, переважніше - від 35 до 50 °С і протягом від 6 до 60 год., переважно протягом від 10 до 36 год. Дійсний винахід також відноситься до ФКРВ, яка є пероральною дозованою формою нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу, що містить ентеросолюбільне покриття, переважно панкреатину, яку можна одержати способом, описаним в дійсному винаході, або за допомогою його варіантів. Якщо ФКРВ є мікропеллетою панкреатину або мікросферою панкреатину, то переважний діаметр становить від 0,6 до 2,1 мм, переважніше - від 0,7 до 1,6 мм. 19 В одному варіанті здійснення описані пероральні ФКРВ, в яких панкреатин є нестабільним в кислому середовищі лікарським засобом, призначеним для доставки в ШК тракт на ділянку, на якій значення рН більше, ніж в шлунку, точніше, в тонкий кишечник, зазвичай - в дванадцятипалу кишку ссавців, таких як люди. Пероральні ФКРВ, що містять панкреатин, є особливо підходящими для профілактики і/або лікування травних порушень різної етіології, таких як порушення травлення і/або для профілактики і/або лікування панкреатиту, муковісцидозу, діабету типу І, діабету типу II і/або інших патологічних станів, викликаних панкреатичною екзокринною недостатністю, у ссавців і людей. Порушення травлення у ссавців, таких як люди, зазвичай викликано дефіцитом травних ферментів, особливо дефіцитом ендогенної ліпази, але також протеази і/або амілази. Причиною такого дефіциту травних ферментів часто є гіпофункція підшлункової залози (наприклад, панкреатична недостатність, зазвичай відома, як панкреатична екзокринна недостатність), органу, який виробляє найбільшу кількість найважливіших ендогенних травних ферментів. Якщо панкреатична недостатність є патологічною, то вона може бути вродженою або набутою. Набута хронічна панкреатична недостатність може, наприклад, бути наслідком алкоголізму. Вроджена панкреатична недостатність може, наприклад, бути наслідком захворювання, такого як муковісцидоз. Наслідками дефіциту травних ферментів можуть бути виражені симптоми недостатнього живлення і неправильного живлення, які можуть супроводжуватися підвищеною сприйнятливістю до вторинних захворювань. Тому в одному переважному варіанті здійснення мікропеллети панкреатину, пропоновані в дійсному винаході, є особливо підходящими для лікування панкреатичної екзокринної недостатності будь-якої етіології. В іншому варіанті здійснення пероральну дозовану форму панкреатину, що містить ентеросолюбільне покриття, використовують, як це описано вище, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічних станів, таких як порушення травлення, панкреатична екзокринна недостатність, панкреатит, муковісцидоз, діабет типу І і/або діабет типу II. Ще один варіант здійснення відноситься до способу лікування патологічного стану, такого як порушення травлення, панкреатична екзокринна недостатність, панкреатит, муковісцидоз, діабет типу І і/або діабет типу II, шляхом введення особі, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості пероральної дозованої форми панкреатину, що містить ентеросолюбільне покриття. Ентеросолюбільне покриття, пропоноване в дійсному винаході, яке зазвичай наносять на пероральні дозовані форми, вибрані з групи, що включає гранули, грануляти, мікропеллети, мікросфери, мікротаблетки, пеллети, пілюлі, порошки і/або таблетки, і потім вказані пероральні дозовані форми можна поміщати в капсули, що не містять покриття. Проте в альтернативному варіанті здійс 92030 20 нення дійсний винахід також включає капсули, що містять ентеросолюбільне покриття, які включають пероральні дозовані форми, що містять покриття або, частіше, без покриття, вибрані з групи, що включає гранули, грануляти, мікропеллети, мікросфери, мікротаблетки, пеллети, пілюлі, порошки і/або таблетки. Пероральні дозовані форми з покриттям нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу, вибрані з групи, що включає гранули, грануляти, мікропеллети, мікросфери, мікротаблетки, пеллети, пілюлі, порошки і/або таблетки або капсули, потім можна помістити щонайменше в одну зовнішню упаковку, наприклад, вибрану з групи, що включає блістери і флакони. У варіантах здійснення дійсного винаходу використовується фармацевтична упаковка або набір, що включає один або більшу кількість контейнерів, заповнених інгредієнтами фармацевтичної композиції, пропонованої в дійсному винаході. У такому контейнері (контейнерах) можуть знаходитися різні друкарські матеріали, такі як інструкції із застосування або повідомлення у формі, встановленій урядовим агентством, регулюючим виготовлення, застосування або продаж фармацевтичних препаратів, і це повідомлення містить дозвіл агентства на виготовлення, застосування або продаж з метою застосування в медицині або ветеринарії. ФКРВ, пропоновані в дійсному винаході, в основному не містять і пластифікаторів - мономерних складних ефірів фталевої кислоти, таких як дибутилфталат, і синтетичних масел, таких як парафіни або мінеральні масла, і забезпечують необхідні характеристики, такі як цілеспрямоване вивільнення і стабільність при зберіганні. Крім того, ФКРВ, пропоновані в дійсному винаході, особливо в їх переважних варіантах здійснення, володіють відмінною стійкістю по відношенню до шлункового соку і захисною здатністю, наприклад, відмінною стійкістю і захисною здатністю в кислому середовищі, точніше, при рН 1 і/або рН 5. Ентеросолюбільне покриття, запропоноване для ФКРВ, пропонованих в дійсному винаході, також володіє такими сприятливими характеристиками, як сприятливі характеристики розчинення. В цьому відношенні переважними є ФКРВ, пропоновані в дійсному винаході, в яких пластифікатор включає цетиловий спирт і триетилцитрат (композиції ЦС/ТЕЦ). Крім того, композиції ЦС/ТЕЦ зазвичай зберігають більш значний вміст ліпази, якщо панкреатин є нестабільним в кислому середовищі лікарським засобом і зазвичай володіють меншим вмістом води, ніж ФКРВ, в яких використані інші пластифікатори. ПРИКЛАДИ Наведені нижче приклади є ілюстративними, а не обмежуючими дійсний винахід. Інші можливі модифікації і зміни є звичайними для фахівців в даній галузі техніки і повністю відповідають суті та об'єму дійсного винаходу. А. Приготування пероральної дозованої форми нестабільного в кислому середовищі лікарського засобу, що містить ентеросолюбільне покриття 1. Приготування мікропеллет панкреатину, що не містять покриття 21 15,9 кг Панкреатину змішували з 3,975 кг поліетиленгліколю 4000 в наявному у продажу змішувачі з великим зсуваючим зусиллям і ретельно зволожували за допомогою 3,975 кг 2-пропанолу. Одержану суміш екструдували за допомогою наявного у продажу екструзійного пресу, забезпеченого мундштуком для продавлювання з отворами з внутрішнім діаметром 0,8 мм і розташованим нижче по технологічній лінії ріжучим пристроєм. При пресуванні температура була нижча 50 °С. За допомогою ріжучого пристрою екструдовану масу нарізували на фрагменти завдовжки приблизно 5 мм. Одержані 14,64 кг екструдованих фрагментів чотирма порціями приблизно однакової величини направляли в наявний у продажу апарат для округлення і округляли з одержанням мікропеллет приблизно еліпсоїдної або приблизно сферичної форми. При округленні додавали ще 135 г 2пропанолу. Після сушки в наявній у продажу вакуумній сушарці безперервної дії (типу Votsch) при температурі в діапазоні від 35 до 50 °С протягом 12 год. мікропеллети панкреатину сортували спочатку за допомогою сита з отворами розміром 3,15 мм (відсіювання часток розміром > 3,15 мм) і потім за допомогою сита з отворами розміром 0,7 мм (відсіювання часток розміром 1,25 мм) і одержували 11,98 кг (що не містять покриття) мікропеллет панкреатину, що володіють вмістом панкреатину, рівним 80 %, і насипною щільністю, рівною 0,67 г/мл. 2. Ентеросолюбільне покриття мікропеллет панкреатину Розчин для нанесення покриття готували шляхом додавання 1623,2 г фталату гідроксипропілметилцелюлози (HP 55), що проводилося при перемішуванні, 90,2 г триетилцитрату, 34,3 г цетилового спирту і 38,9 г диметикону 1000 до 14030 г ацетону при кімнатній температурі. 92030 22 5025 г мікропеллет панкреатину, що не містять покриття (одержаних за методикою, аналогічною описаній в дійсному винаході) поміщали в наявний у продажу апарат для нанесення покриття в псевдозрідженому шарі і шляхом розпилення одержаного вище розчину для нанесення покриттів, що проводиться із швидкістю 97-101 кг/год. при тиску повітря, рівному 1,7 бар, наносили покриття до утворення плівки необхідної товщини. Температуру мікропеллет панкреатину регулювали за допомогою підходящого датчика температури і під час нанесення покриття підтримували в діапазоні від 37 до 43 °С (граничні значення включені). Потім одержані мікропеллети панкреатину сушили в наявній у продажу вакуумній сушарці безперервної дії (типу Votsch) при температурі в діапазоні від 35 до 50 °С протягом 12 год. Потім висушені мікропеллети панкреатину сортували спочатку за допомогою сита з отворами розміром 0,7 мм (відсіювання часток розміром 1,6 мм) і одержували 6532 г мікропеллет панкреатину, що містять ентеросолюбільне покриття, які володіють вмістом панкреатину, рівним 60 %. Насипна щільність мікропеллет панкреатину становила 0,69 г/мл. Інші мікропеллети панкреатину готували за описаною вище методикою і різні покриття наносили за методикою, аналогічною описаній вище, і одержували інші ФКРВ. Склад одержаних ФКРВ та інших композицій, а також деякі параметри відповідних способів нанесення покриття приведений в 5 таблиці 1. Композицію G можна одержати за методикою, описаною в патенті U.S. No. 5378462. Використану для зіставлення композицію Η одержували за методикою з використанням дибутилфталату як пластифікатора для покриття. Якщо не вказано інше, то всі партії речовин одержували в лабораторних кількостях. 23 ПЕГ = поліетиленгліколь; ТЕЦ = триетилцитрат; ЦС = цетиловий спирт; HP 55 = фталат гідроксипропілметилцелюлози; ДБФ = дибутилфталат; * = масштаб виробництва; ДН: даних немає. Композиція G є високоякісною фармацевтичною композицією, що використовується в даний час, включає панкреатин і легке мінеральне масло. 92030 24 Композиції №№ 5, 6, 10, 13, 14 і 15 є переважними прикладами композицій, що містять ЦС/ТЕЦ як пластифікатор. Композиція № 3 є прикладом переважної композиції, що містить цетиловий спирт як єдиний пластифікатор. 25 92030 26 В. Визначення стійкості по відношенню до шлункового соку мікропеллет панкреатину, що містять ентеросолюбільне покриття, при рН 1 і рН5 Стійкість по відношенню до шлункового соку (рН 1) різних мікропеллет панкреатину, приведених в таблиці 1, визначали шляхом занурення мікропеллет панкреатичної ліпази на 2 год. в 0,1 моль/л хлористоводневу кислоту в апараті для дослідження розвалюваності відповідно до Європейської Фармакопеї (ЄФ). Потім частину пеллет, що розчинилися, відокремлювали від розчину і їх залишкову ліпазну активність визначали за методикою дослідження ліпази Еф/ The International Pharmaceutical Federation" (FIP), PO Box 84200; 2508 AE The Hague; The Netherlands. Результати цих досліджень стійкості ентеросолюбільного покриття по відношенню до шлункового соку приведені в таблиці 2 ("стабільність при рН 1"). Потім проведено аналогічне дослідження при рН 5 за таких же умов, як описано вище, за тим виключенням, що як розчинник замість 0,1 моль/л хлористоводневої кислоти використовували фосфатний буфер з рН 5,0 (2,0 г хлориду натрію і 9,2 г моногідрату дигідрофосфату натрію на 1 л з доведенням до рН 5,0). Результати цих досліджень стійкості по відношенню до шлункового соку також приведені нижче в таблиці 2 ("стабільність при рН 5"). Всі характеристики стійкості по відношенню до шлункового соку композицій, вказаних в таблиці 1 (див. вище), приведені в таблиці 2 у вигляді вираженої у відсотках залишкової ліполітичної активності після інкубації в перерахунку на дійсну ліполітичну активність зразків, досліджених до інкубації (відносна стійкість по відношенню до шлункового соку). Ліполітичну активність визначали за методикою дослідження ліпази, описаною в статті ФСША (Фармакопеї США) "капсули затриманого вивільнення панкреатичної ліпази". В принципі, як еталонний стандарт для ліпази можна використовувати будь-який стандартизований і охарактеризований зразок панкреатину. Наприклад, стандарт, що володіє заздалегідь визначеною ліполітичною активністю, можна одержати від "International Pharmaceutical Federation" (FIP), PO Box 84200; 2508 AE The Hague; The Netherlands. У дійсному винаході використовували внутрішній стандарт панкреатин, що поставляється за запитом фірмою Solvay Pharmaceuticals GMBH, HansBoeckler-Allee 20, 30173 Hannover, Germany. Переважні мікропеллети панкреатину володіють стійкістю по відношенню до шлункового соку (стабільністю) при рН 1, що становить не менше 75 %, переважно - не менше 85 %, переважніше не менше 90 %, ще переважніше - не менше 95 % від заздалегідь визначеної ліполітичної активності стандарту панкреатину. Інші переважні ФКРВ, пропоновані в дійсному винаході, володіють стійкістю по відношенню до шлункового соку при рН 5, що становить не менше 75 %, переважно - не менше 85 %, переважніше не менше 90 %, ще переважніше - не менше 95 % від заздалегідь визначеної ліполітичної активності стандарту панкреатину. ФКРВ, які є найбільш переважними, володіють стійкістю по відношенню до шлункового соку при рН 1, що становить не менше 90 %, і додатковою стійкістю по відношенню до шлункового соку при 27 рН 5, що становить не менше 90 % від заздалегідь визначеної ліполітичної активності стандарту панкреатину. Визначення характеристик розчинності мікропеллет панкреатину, що містять ентеросолюбільне покриття. Характеристики розчинності різних композицій, вказаних в таблиці 1 (див. вище), визначали за методикою дослідження ліпази, описаною в статті Фармакопеї США (ФСША) "капсули затриманого вивільнення панкреатичної ліпази" для фази, що володіє підвищеною стійкістю по відношенню до З шлункового соку, яка включена в дійсний винахід як посилання. Визначення стійкості по відношенню до шлункового соку проводили з використанням шлункового соку без ферментів відповідно до ФСША за стандартизованих умов (37 °С, 100 обертів/хв.) протягом 2 год. в апараті для розчинення (апарат типу корзини ФСША). Потім частину мікропеллет панкреатину, що містять ентеросолюбільне покриття, які не розчинилися, відокремлювали від розчину і переносили в лопатковий апарат, відповідний ФСША, і для визначення розчинності ферментів апарат заповнювали фосфатним буферним розчином при рН 6,0. Мікропеллети панкреатину, що містять ентеросолюбільне покриття, перемішу 92030 28 вали в апараті для вивчення розчинення за стандартизованих умов зазвичай протягом 90 хв. (точні моменти часу див. нижче в таблиці 3) при 37 °С і 50 обертів/хв. Ліпазну активність визначали в певні моменти часу (див. таблицю 3) за методикою дослідження ліпази, описаною в статті ФСША "капсули затриманого вивільнення панкреатичної ліпази". Крім того, дослідження, аналогічне описаному вище, проводили з використанням "буферного розчину Мак-Ілвена" (рН 6,0; для його приготування змішують розчин А: 7,098 г безводного Na2HPO4 і 4 г солей жовчних кислот в 1000 мл води з розчином В: 5,25 г С6Н8О7 Н2О і 4 г солей жовчних кислот в 100 мл води) замість фосфатного буферного розчину, відповідного ФСША. Решта всіх умов залишалася такими ж, як описано вище для фосфатного буферного розчину, відповідного ФСША. Результати дослідження характеристик розчинності приведені нижче у вигляді "залишкової ліпазної активності у % від дійсної ліпазної активності" для серій досліджень, проведених з використанням фосфатного буферного розчину, відповідного ФСША (див. таблицю 3а), і для серій досліджень, проведених з використанням буферного розчину Мак-Ілвена (див. таблицю 3b). 29 Результати дослідження характеристик розчинності, приведені в таблицях 3а і 3b, зіставлені з даними для композицій № 2, 3, 4, 5 і 13 в кожному випадку з використанням даних для стандартної композиції "G". Вказане зіставлення засноване на положеннях документу "Guidance for Industry", SUPAC-MR, Modified Release Solid Oral Dosage Forms (September 1997) відповідно до якого розраховували "показник схожості" (f2). Двома допустимими граничними значеннями при визначенні схожості двох кривих, що зіставляються, були вимоги того, щоб (і) показник (f2) > 50 і (іі) середнє відхилення для будь-якого значення розчинності не перевищувало 15 %. При використанні вказаних граничних значень для визначення схожості виявлено, що характеристики розчинності мікропеллет панкреатину ФКРВ № 2, 4 і 5 (див. таблицю 1) не можна вважати схожими з характеристиками розчинності стандартних мікропеллет панкреатину "G" (див. таблицю 1). Проте при використанні вказаних вище граничних значень для визначення схожості виявлено, що характеристики розчинності мікропеллет панкреатину ФКРВ № 3 і 13 (див. таблицю 1) можна вважати схожими з характеристиками розчинності стандартних мікропеллет панкреатину "G" (див. таблицю 1). D. Дослідження стабільності при зберіганні мікропеллет панкреатину ФКРВ, що містять ентеросолюбільне покриття Для визначення стабільності при зберіганні різних мікропеллет панкреатину, вказаних в таблиці 1 (див. вище), в капсули з твердого желатину розміру поміщали приблизно 497 мг мікропеллет панкреатину (див. таблицю 1) і їх упаковували у флакони з ПЕВЩ (поліетилен високої щільності) об'ємом 30 мл і проводили вказані нижче серії досліджень. 92030 30 Потім упаковані мікропеллети панкреатину зберігали протягом 5 місяців за нормальних і двох різних погіршених умов зберігання (подробиці див. нижче) і в кожному випадку визначали залишкову ліпазну активність відповідно до інструкцій, приведених в ЄФ. Результати цих досліджень стабільності при зберіганні ФКРВ після зберігання протягом 5 місяців приведені нижче в таблицях 4а і 4b відповідно ("ліпаза"). Стійкість по відношенню до шлункового соку (рН 1) різних мікропеллет панкреатину, вказаних в таблиці 1, також визначали після сумарного періоду зберігання, рівного 5 місяцям, шляхом занурення мікропеллет панкреатичної ліпази затриманого вивільнення на 2 год. в 0,1 моль/л хлористоводневу кислоту в апараті для дослідження розвалюваності відповідно до ЄФ (розділ 2.9.1. "розвалюваність"). Потім частину пеллет, що не розчинилися, відокремлювали від розчину і їх залишкову ліпазну активність визначали за методикою дослідження ліпази ЄФ (стаття "порошок панкреатичної ліпази"). Результати цих досліджень стійкості ентеросолюбільного покриття по відношенню до шлункового соку після 5 місяців зберігання за нормальних і двох різних погіршених умов зберігання приведені в таблицях 4а і 4b відповідно ("Стійкість по відношенню до шлункового соку при рН 1"). Крім того, проведено аналогічне дослідження при рН 5 за таких же умов, як описано в попередньому абзаці, за тим виключенням, що як розчинник замість 0,1 моль/л хлористоводневої кислоти використовували фосфатний буфер з рН 5,0 (2,0 г хлориду натрію і 9,2 г моногідрату дигідрофосфату натрію на 1 л з доведенням до рН 5,0). Результати цих досліджень стійкості по відношенню до шлункового соку після 5 місяців зберігання приведені в таблицях 4а і 4b відповідно ("Стійкість по відношенню до шлункового соку при рН 5"). 31 З даних, приведених в таблицях 4а та 4b, можна зробити висновок, що досліджені композиції №№ G, 3 і 13 (див. таблицю 1) володіють задовільною стабільністю при зберіганні за нормальних і трохи погіршених умовах 5 зберігання протягом 5 місяців. Вміст ліпази в композиції № 13, хоча і близький до значень для двох композицій, з якими проведено зіставлення, краще всього зберігалося протягом 5 місяців дослідження за трохи погіршених і погіршених умов зберігання. 92030 32 За трохи погіршених умов зберігання, які є найближчими до тих, що спостерігаються на практиці, композиція № 13 є найкращою по стійкості по відношенню до шлункового соку при рН 1 і рН 5 протягом 5 місяців дослідження. Всі посилання, включаючи публікації, заявки на патенти і патенти, що цитуються в дійсному винаході, включені в дійсний винахід як посилання в такому ступені, неначебто для кожного посилання окремо і спеціально було б вказано, що воно цілковито включено в дійсний винахід як посилання. 33 92030 Якщо не вказано інше, то, коли в дійсному винаході числові значення приведені у вигляді діапазонів значень, зазвичай мається на увазі, що в них включені і граничні значення діапазонів. Якщо інше не вказано або явно не виходить з контексту, то в дійсному винаході (і особливо у формулі винаходу) терміни в однині включають і терміни в множині. Якщо інше не вказано або явно не виходить з контексту, то всі методики, описані в дійсному винаході, можна виконувати в будь-якому підходящому порядку. Використання будь-якого або всіх прикладів або типових формулювань (таких як переважні) призначені тільки для ілюст Комп’ютерна верстка І. Скворцова 34 рації змісту винаходу і не означає обмеження об'єму формули винаходу. Жодне з формулювань, що містяться в описі, не слід розглядати, як вказуюче на який-небудь незаявлений елемент, істотний для здійснення дійсного винаходу. Відповідно до цього дійсний винахід включає всі модифікації і еквіваленти об'єкту, вказаного у формулі винаходу, що додається, відповідно до положень чинного законодавства. Крім того, якщо інше не вказано або явно не виходить з контексту, то будь-яка комбінація описаних вище елементів у всіх їх можливих варіантах входить в дійсний винахід. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюControlled release pharmaceutical compositions for acid labile drugs
Автори англійськоюSclieout George, Koelln Claus-Juergen, Sczesny Frithjof, Onken Jens, Koerner Andreas
Назва патенту російськоюФармацевтические композиции регулированного высвобождения нестабильных в кислой среде лекарственных средств
Автори російськоюШлиеоут Джордж, Кьолльн Клаус-Юрген, Чесни Фритьоф, Онкен Йенс, Кьорнер Андреас
МПК / Мітки
МПК: A61P 1/14, A61K 38/46, A61K 9/36
Мітки: кислому, композиції, регульованого, засобів, нестабільних, середовищі, фармацевтичні, лікарських, вивільнення
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/17-92030-farmacevtichni-kompozici-regulovanogo-vivilnennya-nestabilnikh-v-kislomu-seredovishhi-likarskikh-zasobiv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фармацевтичні композиції регульованого вивільнення нестабільних в кислому середовищі лікарських засобів</a>
Попередній патент: Духовка
Наступний патент: Спосіб консервування плодово-овочевої сировини
Випадковий патент: Спосіб одержання 10-дезацетилбаккатину iii (варіанти)