Лікарська форма регульованого вивільнення німесуліду та спосіб її одержання

1. Пероральна пресована лікарська форма контрольованого вивільнення німесуліду для перорального введення, що включає частину швидкого вивільнення і частину пролонгованого вивільнення, у якій частина швидкого вивільнення містить німесулід як активний інгредієнт у кількості від 5 до 95 % мас./мас. композиції та фармацевтичні наповнювачі у кількості до 90 % мас./мас. композиції; та частина пролонгованого вивільнення містить німесулід як активний інгредієнт у кількості від 5 до 95 % мас./мас. композиції, один чи більше засобів, що регулюють вивільнення у кількості від 5 до 95 % мас./мас. композиції та фармацевтичні наповнювачі у кількості до 90 % мас./мас. композиції. 2. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що включає німесулід як активний лікарський засіб у кількості від 20 до 70 % мас./мас. композиції, один або більше засобів, що регулюють вивільнення, у кількості від 5 до 65 % мас./мас. композиції та фармацевтичні наповнювачі у кількості від 10 до 70 % мас./мас. композиції. 3. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що включає німесулід як активний лікарський засіб у кількості від 40 до 60 % мас./мас. композиції, один або більше засобів, що регулюють вивільнення, у кількості від 8 до 20 % мас./мас. 2 (19) 1 3 80667 4 фумарова кислота, яблучна кислота, малеїнова композиції для одержання частини швидкого кислота, аскорбінова кислота та винна кислота. вивільнення; 11. Лікарська форма за п. 8, яка відрізняється іі) змішування разом німесуліду як активного тим, що добавки, що знижують рухливість лікарського засобу у кількості від 5 до 95 % шлунково-кишкового тракту, являють собою мас./мас. композиції, одного або більше засобів, засоби, до яких належать жири, жирні кислоти та що регулюють вивільнення у кількості від 5 до 95 продукти трансестерифікації жирів та жирних % мас./мас. композиції та фармацевтичних кислот поліолами. наповнювачів у кількості до 90 % мас./мас. 12. Спосіб одержання лікарської форми за п. 1, яка композиції для одержання частини пролонгованого включає частину швидкого вивільнення і частину вивільнення; пролонгованого вивільнення, де вказаний спосіб ііі) необов'язкове змішування двох частин, включає наступні стадії: одержаних на стадіях (і) та (іі); і) змішування разом німесуліду як активного iv) пресування матеріалу стадій (і) та (іі) або лікарського засобу у кількості від 5 до 95 % матеріалу стадії (ііі) для одержання лікарської мас./мас. композиції та фармацевтичних форми. наповнювачів у кількості до 90 % мас./мас. Даний винахід стосується композиції регульованого вивільнення Nimesulide. Композиція стосується дозованих форм для приймання раз на день, які дуже ефективні для лікування хронічних хвороб, таких як артрит. Nimesulide є нестероїдним протизапальним медикаментом (NSAID), який також є жарознижувальним та болезаспокійливим засобом. Ця сполука є слабко кислотною (рКа=6,5) і відрізняється від інших NSAID тим, що її хімічна структура містить сульфонанілідний компонент як кислотну групу. (Фіг.) [Magni Ε, Nimesulide an overview, Drug Invest 1991; 3 Suppl. 2: 1-3]. Терапевтична дія NSAID переважно є результатом здатності цих засобів до інгібування синтезу простагландину через інгібування циклооксигенази. На жаль, цією дією також зумовлюється інгібування захисних для шлунка простагландинів, що призводить до шлунковокишкової непереносимості. In vitro Nimesulide є відносно слабким інгібітором синтезу простагландину, що зумовлює його дію через різні механізми. [Magni E. The effect of nimesulide on prostanoid formation. Drugs 1993; 46 Suppl. 1:10-4]. Дійсно, механізм дії цього медикаменту є більш складним, ніж це раніше вважалося, і може включати взаємний вплив на вироблення/дію інших посередників, крім простагландинів, таких як ферменти, токсичні кисневі похідні, цитокіни, фактор активації тромбоцитів (PAF) та гістамін. Протизапальна, болезаспокійлива та жарознижувальна дія Nimesulide, нестероїдного протизапального медикаменту (NSAID) класу сульфонанілідів, була продемонстрована у багатьох експериментальних моделях та у численних клінічних випробуваннях. Nimesulide виявив таку саму і навіть більшу е фективність, що й індометацин, диклофенак, піроксикам та ібупрофен на типових запаленнях у тварин, таких як спричинені ірландським мохом набряки та запалення лап у щурів, спричинена ультрафіолетовим опроміненням еритема у морських свинок та посилення артриту у щурів. Болезаспокійлива дія Nimesulide була подібною до дії ібупрофену і слабшою ніж дія індометацину при конвульсивному випробуванні з оцтовою кислотою на щура х та конвульсивному випробуванні з оцтовою кислотою та ацетилхоліном на мишах. Nimesulide виявив кращу жарознижувальну ефективність, ніж індометацин, ібупрофен, аспірин та парацетамол (ацетамінофен) у щурів при викликаній дріжджами лихоманці. Nimesulide є порівняно слабким інгібітором синтезу простагландину in vitro і діє через різні механізми, включаючи виведення вільних радикалів, дію на вивільнення гістаміну, шля х нейтрофілміклопероксидази, активність брадикініну, вивільнення фактора-а некрозу пухлин, розпад хрящів, синтез металопротеази, інгібування фосфодіестерази IV типу, агрегацію тромбоцитів та синтез фактора активації тромбоцитів. Дослідження на тваринах показали, що дія Nimesulide м'якша, ніж аспірину, індометацину, напроксену, піроксикаму та ібупрофену, що, таким чином, менше призводить до утворення виразок. Nimesulide виявив менший вплив на синтез простагландину у нирках щурів. Після перорального введення Nimesulide в кількості від 50 до 200мг здоровим дорослим добровольцям пік концентрації в сироватці від 1,98 до 9,85мг/л спостерігали через 1,22-3,17год. Порівняно зі значеннями, отриманими при пероральному введенні медикаменту, після ректального введення 100 та 200мг Nimesulide пікові показники концентрації в сироватці є дещо нижчими (від 2,14 до 2,32мг/л) і досягаються повільніше (від 3 до 4,58год). Абсорбція медикаменту при пероральному введенні є майже повною, а одночасне приймання їжі може зменшити швидкість, але не обсяг абсорбції Nimesulide. Медикамент значною мірою (99%) зв'язується з білками плазми і, за оцінками, має позірний об'єм розподілу від 0,19 до 0,35л/кг після перорального введення. Для дітей Nimesulide суспензії, гранули та супозиторії є ефективнішими за плацебо і принаймні мають такий самий ефект, як парацетамол, диклофенак, напроксен, лізинацетилсаліцилат, мефенамінова кислота, кетопрофен та дипірон для послаблення болю, запалень та лихоманки, пов'язаних з інфекціями 5 80667 6 дихальних шляхів, післяопераційними болями та комплексні одиниці з покриттям, важко одержати і пошкодженнями скелетних м'язів. Nimesulide їх виробництво вимагає значних коштів. Крім того, добре переносився як молодими, так і літніми пресування таких комплексних одиниць з пацієнтами та дітьми у 2 великомасштабних покриттям у таблетки спричинює розтріскування постмаркетингових дослідженнях. Як і в інших шару покриття, таким чином, обмежуючи NSAID, найпоширенішими випадками негативного повторюваність. впливу є шлунково-кишкові порушення У [Патенті США №5788987, виданому Busetti (епігастралгія, печія, нудота, пронос та блювота у et al.], описано дозовану форму з конкретним 5,1-8,5% пацієнтів), дерматологічні реакції часом регульованого вивільнення. Такі дозовані (висипання, короста; від 0,2 до 0,6%) та ураження форми скоріше можна призначати для центральної нервової системи (запаморочення, забезпечення уповільненого вивільнення сонливість, головний біль; від 0,3 до 0,4%). активного інгредієнта, ніж для тривалого Відсоток виведення, пов'язаний з вивільнення. Такі композиції є непридатними для короткотерміновим (до 30 днів) лікуванням цілодобової боротьби з хворобою. Nimesulide, становить від 1,1 до 2,2% у дорослих, Шляхом ретельного експериментування літніх та педіатричних пацієнтів. винахідниками було виявлено, що Nimesulide Наявні дані показують, що шлунково-кишкова може бути сформований у дозовану форму переносимість Nimesulide у дорослих та дітей є регульованого вивільнення для приймання один подібною до показника інших NSAID. Показник раз на день. ендоскопічно перевіреного подразнення шлунка та Такі дозовані форми забезпечують тривале дванадцятипалої кишки Nimesulide є приблизно вивільнення Nimesulide in vivo, якщо їх вводити таким самим, як у плацебо та диклофенаку і один раз на день при відновлюваній біоакумуляції. меншим, ніж у індометацину. Медикамент добре Крім того, вивільнення таких дозованих форм не переноситься більшістю пацієнтів, які виявляють відбувається внаслідок зміни рівня рН у шлунковонепереносимість аспірину та/або інших NSAID, та кишковій системі. пацієнтами з астмою. Композиція згідно з даним винаходом включає З літератури відомі різні дозовані форми для в себе фармацевтичну композицію регульованого Nimesulide, такі як таблетки, гранули, супозиторії вивільнення Nimesulide, яка містить Nimesulide як та суспензії [Drugs 48 (3): 431-454, 1994], а активний медикамент у кількості від 5% до 95% останнім часом нашою групою було запатентовано (маса/маса) композиції у тонко подрібненій формі, композиції для трансдермальних [Патент США один або кілька матеріалів уповільнення №5688829] та внутрішньом'язових ін'єкцій [Патент вивільнення у кількості від 2% до 95% (маса/маса) США №5716609]. Зазначені дозовані форми композиції та фармацевтичні наповнювачі у мають вводитися двічі на день на основі кількості від 0% до 90% (маса/маса) композиції. біологічного періоду напіврозпаду Nimesulide. В оптимальному варіанті композиція згідно з Звичайна доза для перорального/ректального даним винаходом містить в собі Nimesulide як введення Nimesulide для дорослих становить від активний медикамент у кількості від 20% до 70% 100 до 200мг двічі на день перорально. Для (маса/маса) композиції, один або кілька лікування хронічних хвороб, таких як артрит, важко уповільнюючих матеріалів у кількості від 5% до дотримуватися щоденного дворазового режиму 65% (маса/маса) композиції та фармацевтичні дозування. наповнювачі у кількості від 10% до 70% Один з підходів до поліпшення можливої (маса/маса) композиції. невідповідності режиму полягає в розробці У найкращому варіанті втілення композиція дозованої форми для регульованого вивільнення згідно з даним винаходом містить в собі Nimesulide Nimesulide. Очікується що дозована форма для як активний медикамент у кількості від 40% до введення раз на день має зробити дозування 60% (маса/маса) композиції, один або кілька значно зручнішим і полегшити введення уповільнюючих матеріалів у кількості від 8% до медикаменту пацієнтові. Однак на даний час 20% (маса/маса) композиції та фармацевтичні повідомляється про дозовану форму наповнювачі у кількості від 30% до 60% регульованого вивільнення Nimesulide для (маса/маса) композиції. введення раз на день. Згідно з даним винаходом, описано Відомими є композиції регульованого композицію регульованого вивільнення Nimesulide. вивільнення для перорального застосування у Композиція згідно з даним винаходом включає формі монолітних таблеток матричного типу, в себе фармацевтичну композицію регульованого гранул, капсул та таблеток з покриттям. Однак вивільнення Nimesulide, яка містить Nimesulide як відомо, що слабкорозчинні медикаменти, такі як активний медикамент у кількості від 5% до 95% Nimesulide, в умовах in vivo мають мінливе й (маса/маса) композиції, один або кілька непостійне вивільнення з таких дозованих форм. уповільнюючих матеріалів у кількості від 2% до Один з підходів до одержання дозованих 95% (маса/маса) композиції та фармацевтичні форм NSAID зміненого вивільнення описано у наповнювачі у кількості від 0% до 90% (маса/маса) [Патенті США №WO9912524], де описується композиції. В іншому аспекті такі композиції форма дозованої одиниці, яка містить дві фракції: містять Nimesulide у тонко подрібненій формі, що (і) першу фракцію швидкого вивільнення та (іі) має середній розмір частинок менше ніж 5 другу фракцію, яка містить комплексні одиниці з мікронів. покриттям уповільненого вивільнення. Однак такі В оптимальному варіанті композиція згідно з дозовані форми, що мають різні фракції та даним винаходом включає в себе Nimesulide як 7 80667 8 активний медикамент у кількості від 20% до 70% диспергованих таблеток, твердих капсул, м'яких (маса/маса) композиції, один або кілька капсул, сухого порошку в саше, сухого порошку уповільнюючих матеріалів у кількості від 5% до для відновлення вологовмісту або суспензії. 65% (маса/маса) композиції та фармацевтичні Уповільнюючі полімери в оптимальному наповнювачі у кількості від 10% до 70% варіанті є гідрофільними за природою і наявні в (маса/маса) композиції. суміші полімерів швидкої та повільної гідратації: У найкращому варіанті композиція згідно з До уповільнюючих матеріалів належать даним винаходом включає в себе Nimesulide як матеріали, які є нетоксичними і фармацевтично активний медикамент у кількості від 40% до 60% прийнятними. Вони можуть бути природними, (маса/маса) композиції, один або кілька напівсинтетичними, синтетичними або штучно уповільнюючих матеріалів у кількості від 8% до модифікованими. До придатних матеріалів 20% (маса/маса) композиції та фармацевтичні належить целюлоза та її похідні, такі як наповнювачі у кількості від 30% до 60% мікрокристалічна целюлоза, метилцелюлоза, (маса/маса) композиції. етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, В оптимальному варіанті втілення винаходу гідроксипропілцелюлоза, ацетатфталат целюлози, композиція складається з двошарових таблеток, у ацетат целюлози, ацетатбутират целюлози, яких активний агент може бути присутній в одному ацетатпропіонат целюлози, ацетаттримелітат або обох шарах. Двошарові таблетки можуть бути целюлози, карбоксиметилестери целюлози та їхні з покриттям або без покриття. Покриття може бути солі, фталат гідроксипропілметилцелюлози, мембраною напівпроникного типу. Крім того, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози. напівпроникне покриття може мати отвір, Поліетилен; полікватерніум-1; полівінілацетат просвердлений крізь нього з боку шару (гомополімер); полівінілацетатфталат; медикаменту, для забезпечення проходження пропіленглікольальгінат; співполімер PVM/MA; безперервно вивільнюваного медикаменту. PVP/диметиконілакрилат/полікарбаміл/полігліколе В іншому аспекті винаходу покриття може бути вий естер; співполімер покриттям мікропористого типу, крізь яке PVP/диметиламіноетилметакрилат; вивільнення медикаменту відбувається з PVP/диметиламіноетилметакрилат/полікарбамілпо постійною швидкістю. лігліколевий естер; В іншому аспекті винаходу дозована форма у PVP/полікарбамілполігліколевий естер; вигляді двошарової таблетки може мати перший співполімер PVP/VA. шар, який забезпечує швидке вивільнення Ланолін та похідні ланоліну, медикаменту, та другий шар, який забезпечує гліцерилмоностеарат, стеаринова кислота, тривале вивільнення медикаменту. парафіни, бджолиний віск, карнубський віск, Перший шар швидкого вивільнення включає в трибегенін. себе такі матеріали, як дезинтегратори, Поліалкіленполіоли, такі як поліетиленгліколі. наповнювачі, швидкорозчинні/дисперговані Желатин та похідні желатину. наповнювачі та змочувальні агенти. Другий шар Альгінати. Карбомери. Полікарбофіли. тривалого вивільнення включає в себе Співполімери метакрилової кислоти. уповільнюючі полімери, зв'язувальні речовини, Карагенани, пектини, хітозани, змочувальні агенти та наповнювачі. циклодекстрини, лецитини. В іншому оптимальному варіанті втілення Природні та синтетичні смоли які містять винаходу композицію регульованого вивільнення галактоманани, такі, як ксантанова смола, Nimesulide у формі для перорального введення трагакантова камедь, аравійська камедь, агар, одержують шляхом розробки системи, яка гуарова смола тощо. забезпечує утримання у шлунку. Авторами було Фармацевтичні наповнювачі, використовувані виявлено, що Nimesulide усмоктується у композиції, вибирають із групи наповнювачів, які здебільшого зі шлунка та ближньої частини тонкої зазвичай застосовують спеціалісти, наприклад, кишки. Він погано усмоктується з дальньої частини збільшувачів об'єму, барвників, стабілізаторів, тонкої кишки та товстої кишки, що призводить до консервантів, мастил, желеутворюючи х речовин, зменшення біоакумуляції. Медикаменти, які мають хелатних додатків і т. ін. такі характеристики, вимагають систем, які В оптимальному варіанті композиція також забезпечують утримання у шлунку, причому час включає в себе модифікатори вивільнення. Такі утримання медикаменту збільшується у шлунку, модифікатори вивільнення вибирають із групи дванадцятипалій кишці, порожній кишці або змочувальних агентів, солюбілізаторів, клубовій кишці. Утримувальні характеристики поверхнево-активних речовин, пластифікаторів, можуть бути забезпечені у дозованій розчинників, пороутворювачів, модифікаторів рН формі/системі доставляння ліків такими та агентів регулювання тонусу. способами: Прикладами подібних придатних інгредієнтів є: а) Обробка медикаменту полімерами, які Продукти реакції природних та мають специфічний афінітет щодо зв'язування зі гідрогенізованих рослинних олій та етиленгліколю, слизовою оболонкою шлунка. наприклад, поліоксіетиленгліколізованої природної б) Зниження питомої мacи та флотація або гідрогенізованої рицинової олії, такі як ті, що в) Розмір частинок реалізуються під торговою назвою Cremophor. г) Хімічні речовини, які затримують До інших придатних продуктів належать випорожнення шлунка і тощо. Композиції можуть поліоксіетиленсорбітні естери жирних кислот, існувати у формі таблеток, шипучи х таблеток, 9 80667 10 наприклад, ті, що реалізуються під торговою Результати профілю розчинення таблеток назвою TWEEN. Nimesulide CR на основі Прикладу 1 представлено Поліоксіетиленові естери жирних кислот, нижче: наприклад, MYRJ та CETIOL НЕ. Співполімери Таблиця 1 поліоксіетилену/поліоксипропілену, наприклад, PLURONIC, та блокспівполімери Час Сер. знач. Сер. відх. поліоксіетилену/поліоксипропілену, наприклад, 30хв 4,2 ±1,36 POLOXAMER. 1год 7,9 ±1,02 Діоктилнатрійсульфосукцинат, 2год 16,4 ±1,74 натрійлаурилсульфат. Згод 25,8 ±1,28 Пропіленгліколеві моно- та ді- естери жирних 4год 34,2 ±1,71 кислот, наприклад, MIGL YOL 840. 6год 50,8 ±2,44 Жовчні солі, наприклад, солі лужних металів, 8год 65,9 ±1,86 наприклад, таурохолат натрію. 10год 74,9 ±0,97 Поліетиленгліколі, пропіленгліколь, триацетин, 12год 85,8 ±2,34 діацетин, діетилфталат, дибутилфталат, рицинова 14год 93,5 ±2,49 олія, триетилцитрат дибутилсебацинат. 16год 96,7 ±2,16 Хлорид натрію, хлорид калію, лактоза, маніт, 18год 97,1 ±1,08 цукроза, сорбіт. 19год98,8 ±1,32 Гідроксид натрію, гідроксид калію, бікарбонат натрію, цитрат натрію, лимонна кислота, соляна Представлений у Таблиці 1 профіль кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна розчинення таблеток Nimesulide уповільненого кислота. вивільнення не слід розглядати як такий, що Розрахунок дози Nimesulide для дозованої обмежує обсяг винаходу. Можливі варіанти форми регульованого вивільнення для введення профілю розчинення залежать від вимог один раз на день здійснювали на основі його дозування без відхилення від сутності винаходу. фармакокінетичних параметрів із застосуванням Приклад 2 Таблетка з мембраною такого рівняння: регульованого тривалого вивільнення Доза=СР´Vd ´КеІ ´Τ (і) Nimesulide (тонко подрібнений) - 200мг СР = Ефективна концентрація у плазмі, 3,0мг/л (іі) Мікрокристалічна целюлоза - 60мг Vd = Позірний об'єм розподілу, 15,6л (ііі) Лактоза - 60мг КеІ = Константа швидкості елімінації, 0,166год-1 (iv) Кукур удзяний крохмаль - 10мг Τ = Потрібна тривалість дії, 24год (ν) Очи щений тальк - 3,5мг На основі представленого вище рівняння було (vi) Етилцелюлоза (водна дисперсія) - 10мг розраховано дозу 207,0мг. (vii) Поліетиленгліколь - 3,5мг Композиції даного винаходу мають ще й ту Змішують (і), (іі) та (ііі), гранулюють з перевагу, що дозована форма Nimesulide для крохмальним клейстером і гранули висушують. введення один раз на день може бути поєднана з Просіюють крізь сито №22 (BSS). Змащують іншим придатним медикаментом тривалої дії, що тальком. Спресовують у таблетки. Таблетки має синергетичну дію. Інший медикамент може вкривають етилцелюлозою, застосовуючи міститися у формі нерегульованого вивільнення. поліетиленгліколь як формувач каналу. Такі медикаменти можуть бути вибрані з таких Приклад 3 Кульки уповільненого вивільнення категорій: (і) Кульки нонпарель - 347мг (і) Протигістамінні, наприклад, (іі) Nimesulide - 200мг цетиризиндигідрохлорид. (ііі) Маніт - 30мг (іі) Протиспазматичні, наприклад, (iv) Лактоза - 30мг пітофенонгідрохлорид, гіосцингідробромід. (ν) Полівінілпіролідон - 20мг (ііі) Протиастматичні, наприклад, кетотифен, (vi) Очищений тальк - 15мг сальбутамол. (vii) Етилцелюлоза - 7мг Наведені вище приклади ілюструють варіанти (viii) Діетилфталат - 1,4мг втілення винаходу і є лише зразками. Спеціалісти Кульки нонпарель вкривають сумішшю (іі), (ііі) можуть одержувати варіанти та модифікації, не та (iv), застосовуючи (ν) як зв'язувальну речовину відхиляючись від сутності та обсягу винаходу. Усі у традиційному пристрої для покриття або модифікації та варіанти, зазначені у даному описі, пристрої з псевдорозрідженим шаром. На кульки охоплюються обсягом винаходу. необов'язково напилюють тальк. Остаточне Приклад 1 Матрична таблетка регульованого покриття здійснюють етилцелюлозою, вивільнення застосовуючи (viii) як пластифікатор. (і) Nimesulide (тонко подрібнений) - 200мг Приклад 4 Засіб осмотично регульованого (іі) Лактоза - 73мг безперервного вивільнення (ііі) Гідроксипропілметилцелюлоза - 70мг Верхній шар (iv) Стеарат магнію - 3,5мг (і) Nimesulide (тонко подрібнений) - 200мг (ν) Очи щений тальк - 3,5мг (іі) Гідроксид натрію - 15мг Суміш (і), (іі), (ііі), (iv) та (ν) після просіювання (ііі) Лактоза - 34мг крізь сито №30 (BSS) спресовують у таблетки. (iv) Хлорид натрію - 30мг 11 80667 12 (ν) Полівінілпіролідон - 6мг (хі) Спирт:дихлорметан (1:2) - q.s (втрачається (vi) Поліоксіетилен - 1,5мг у процесі) Нижній шар Гранулюють суміш (і), (іі) та (ііі) з розчином (iv) (vii) Поліоксіетилен - 22мг та (ν) у воді. Змішують гранули з (vi) та (vii). (viii) Гідроксипропілметилцелюлоза - 1,8мг Спресовують у таблетки. Вкривають дисперсією (іх) Хлорид натрію - 20мг (viii) та (і х) у (хі). (х) Ди хлорметан - q.s (втрачається у процесі) Приклад 7 Кульки з заданим часом Напівпроникне покриття вивільнення (хі) Ацетат целюлози - 30мг (хіі)Триацетин - 1мг (і) Nimesulide (тонко 100мг 100мг 100мг (хні) Ацетон - q.s (втрачається у процесі) подрібнений) (xi v) Вода - q.s (втрачається у процесі) (іі) Мікрокристалічна 200мг 200мг 200мг Змішують подрібнені на порошок (і), (іі), (ііі), целюлоза (iv) та (vi). Гранулюють із водним розчином (ν). (ііі) Лактоза 50мг 42мг 35мг Гранулюють суміш (vii) та (іх) з дисперсією (viii) у (iv) Полівінілпіролідон 10мг 10мг 10мг (х). Спресовують два грануляти у двошарові (ν) Вода q.s q.s q.s таблетки і вкривають дисперсією (хіі) та (хііі) у (vi) Метакрилат амонію водному розчині ацетону. І нарешті, Співполімер тип В 10мг 18мг 25мг просвердлюють отвір у шарі медикаменту (верхній (Eudragit RS) шар), крізь який медикамент регульовано (vii) Діацетин 0,5мг 0,5мг 0,5мг вивільнюється завдяки осмотичному тиску. (viii) Вода:ацетон (1:9) q.s q.s q.s Результати профілю розчинення таблеток Nimesulide CR на основі Прикладу 4 представлено Процедура: нижче: У цій композиції одержують 3 типи кульок, які покривають різною кількістю (vi) для одержання Таблиця 2 профілю вивільнення медикаменту з заданим часом. Кульки одержують шляхом змішування та Час Сер. знач. Сер. відх. сферонізації (І), (іі) та (ііі) з застосуванням водного 2год 5,16 ±0,53 розчину (iv). Висушені кульки покривають 4год 16,75 ±1,68 дисперсією (vi) та (vii) у (viii). Змішують разом 3 6год 34,90 ±2,26 різні кульки у незмінному співвідношенні для 8год 45,75 ±2,26 досягнення потрібного профілю вивільнення. 10год 56,00 ±4,36 Приклад 8 Nimesulide CR + Цетиризинові 12год 67,85 ±4,40 двошарові таблетки 14год 79,16 ±5,03 Nimesulide шар 14год 90,25 ±3,68 (і) Nimesulide (тонко подрібнений) - 200мг (іі) Лактоза - 106,5мг 18год 101,16 ±3,53 (ііі) Поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія - 2,0мг Приклад 5 Вкрита капсула (і) Nimesulide (тонко подрібнений) - 200мг (iv) Гідроксипропілметилцелюлоза - 31,5мг (іі) Мікрокристалічна целюлоза - 88,4мг (ν) С теарат магнію - 2,0мг (vi) Колоїдний діоксид кремнію - 2,0мг (ііі) Лактоза - 70мг Цетиризиновий шар (iv) Полівінілпіролідон - 7мг (vi) Колоїдний діоксид кремнію - 2,0мг (ν) С теарат магнію - 3,9мг (vi) Етилцелюлоза - 20мг (vii) Цетиризин дигідрохлорид - 10,0мг (vii) Поліетиленгліколь - 0,7мг (viii) Лактоза - 105,0мг (іх) Мікрокристалічна целюлоза - 25,0мг (viii) Спирт:дихлорметан (1:2) q.s (х) Кро хмаль - 5,0мг (втрачається у процесі) (хі) Кроскармелозний натрій - 3,0мг (іх) Порожня желатинова капсула (розмір "1") Змішують (і), (іі), (ііі), (iv) та (ν) і заповнюють (хіі) Стеарат магнію - 2,0мг порожню желатинову капсулу розміру "1". Окремо змішують компоненти двох шарів і спресовують у двошарові таблетки. Вкривають капсули дисперсією (vi) та (vii) у (viii). Приклад 9 Осмотично регульована система Приклад 6 Уповільнене вивільнення залежно постійного вивільнення від рН (і) Nimesulide (тонко подрібнений) - 100мг Активний шар (іі) Мікрокристалічна целюлоза - 150мг (і) Nimesulide (тонко подрібнений) - 200,0мг (іі) Поліоксіетилен - 116,5мг (ііі) Лактоза - 76мг (ііі) Гідроксипропілметилцелюлоза - 10,0мг (iv) Поліоксил 40 гідрогенізована рицинова (iv) Хлорид натрію - 10,0мг олія - 7мг (ν) Полівінілпіролідон - 10мг (ν) С теарат магнію - 2,5мг (vi) Стеарат магнію - 3,5мг Проштовхувальний шар (vi) Полюксіетилен - 140,0мг (vii) Очи щений тальк - 3,5мг (vii) Хлорид натрію - 50,0мг (viii) Ацета тфталат целюлози - 28мг (viii) Гідроксипропілмети целюлоза - 9,5мг (іх) Діетилфталат - 2мг (х) Вода - q.s (втрачається у процесі) (іх) Стеарат магнію - 0,5мг (х) Червоний залізооксидний пігмент - 10мг 13 80667 14 Функціональне покриття (iv) Повідон K-30 - 7,5мг (хі) Ацетат целюлози - 45,0мг (ν) Кроскармелозний натрій - 20,0мг (хіі) Поліетиленгліколь - 5,0мг (vi) Стеарат магнію - 2,5мг (хііі) Ацетон - втрачається у процесі В. Шар тривалого вивільнення Нефункціональне покриття (νιι) Nimesulide (тонко подрібнений) - 100,0мг (xi v) Діоксид титану - 2,0мг (viii) Лактоза - 200,0мг (xv) Гідроксипропілметилцелюлоза - 6,0мг (ix) Гідроксипропілметилцелюлоза K100LV (xvі) Очищений тальк - 2,0мг 23,0мг (xvii) Поліетиленгліколь-400 - 2,0мг (x) Гідроксипропілметилцелюлоза K4MCR (xviii) Ізопропіловий спирт - втрачається у 100,0мг процесі (хі) Повідон K-30 - 9,0мг (хі х) Ди хлорметан - втрачається у процесі (хіі) Стеарат магнію - 4,5мг Процедура: Змішують (і), (іі), (ііі), (iv) та (ν) у (хііі) Колоїдний діоксид кремнію - 4,5мг двоконусному змішувачі. Окремо змішують (vi), (xi v) Докузатний натрій - 4,5мг (vii), (viii) (іх) та (х). Спресовують у двошарову Процедура: таблетку, застосовуючи відповідну пресувальну Шар - І машину. Вкривають таблетки дисперсією (хі) та 1. Змішують (і) та (іі), перемелюють разом у (хіі) у (хііі). Здійснюють подальше покриття спеціальних умовах, які сприяють таблеток дисперсією (xiv), (xv), (xvi), (xvii) у суміші комплексоутворенню, застосовуючи гранулятор (xviii) та (хі х). для одержання комплексу. Приклад 10: Двошарові таблетки, які мають 2. Змішують комплекс етапу 1 з (ііі) і один шар швидкого вивільнення та один шар гранулюють із розчином (iv) у воді. тривалого вивільнення 3. Висушують гранули при 40°-50°С. Шар швидкого вивільнення 4. Сортують гранули за розміром і змішують з (і) Nimesulide (тонко подрібнений) - 100,0мг (ν) та (vi) (іі) Лактоза - 151,5мг Шар - II (ііі) Крохмаль - 37,6мг 1. Змішують (vii), (viii), (ix) та (x). Гранулюють із (iv) Колоїдний діоксид кремнію - 11,0мг розчином (хі) та (xi v). (ν) Повідон K-30 - 8,5мг 2. Висушують гранули при 40°-50°С. (vi) Докузатний натрій - 6,8мг 3. Сортують гранули за розміром і змішують з (vii) Полісорбат 80 - 1,0г (хіі) та (хііі). (viii) Стеарат магнію - 1,6мг 4. Спресовують два шари у дво шарові (іх) Кроскармелозний натрій - 22,0мг таблетки, застосовуючи відповідну пресувальну (х) Вода - втрачається у процесі машину. Шар тривалого вивільнення Приклад 12 Гранули регульованого (xi) Nimesulide (тонко подрібнений) - 100,0мг вивільнення, які зв'язуються зі слизовою (хіі) Лактоза - 200,0мг оболонкою шлунка (хііі) Гідроксипропілметилцелюлоза K100LV і) Nimesulide - 200мг 23,0мг іі) Гідрогенізована рослинна олія - 45мг (xi v) Гідроксипропілметилцелюлоза K4MCR ііі) Карбопол 974Р - 50мг 100,0мг iv) Дибутилсебацинат - 10мг (xv) Повідон K-30 - 9,0мг 1. Розтоплюють (іі) при 60°С і гранулюють з (xvi) Докузатний натрій - 4,5мг ним (і). Пропускають гранули крізь сито №60 BSS. (xvii) Стеарат магнію - 4,5мг 2. Диспергують (ііі) та (iv) в ізопропіловому (xviii) Колоїдний діоксид кремнію - 4,5мг спирті. (хі х) Ла урилсульфат натрію - 4,5мг 3. Вкривають гранули етапу (1) розчином (хх) Ізопропіловий спирт - втрачається у етапу (2) у машині для покриття з процесі псевдорозрідженим шаром. Процедура: Одержані в результаті гранулами включають у Суміш 1: Змішують (і), (іі), (ііі) та (iv) і таблетки, заповнюють ними тверді гранулюють з розчином (ν) та (vi) у (х). Висушують желатинові/м'які желатинові капсули або гранули й змішують із (viii) та (і х). приготовляють із них сухі сиропи для відновлення Суміш 2: Змішують (хі), (хіі), (хііі) та (xiv) і вологовмісту. гранулюють з розчином ((xv) та (xvi) в (хх). Приклад 13 Гранули для утримання у шлунку Висушують гранули й змішують з (xvii), (xviii) та і) Nimesulide - 200мг (хі х). іі) Гідроксипропілметилцелюлоза - 20мг Спресовують у двошарові таблетки, ііі) Етилцелюлоза - 50мг застосовуючи відповідну пресувальну машину. iv) Триетилцитрат - 12,5мг Приклад 11: Двошарові таблетки, які мають ν) Карбопол 934Р - 50мг один шар швидкого вивільнення, що містить 1. Гранулюють (і) з водною дисперсією (іі). медикамент у складній формі та один шар Гранули висушують і просіюють крізь сито №60 тривалого вивільнення BSS. А. Шар швидкого вивільнення 2. Розчиняють (ііі) в ізопропіловому (і) Nimesulide (тонко подрібнений) - 100,0мг спирті/дихлорметані й додають (iv). (іі) B-циклодекстрин - 400,0мг (ііі) Крохмаль - 70,0мг 15 80667 16 3. Вкривають гранули етапу (1) розчином 1. Змішують (І) з (іі), (ііі), (i v) та (ν) після етапу (2) у машині для покриття з просіювання крізь сито №30 (BSS). псевдорозрідженим шаром. 2. Спресовують у таблетки. 4. Наносять ще одне покриття Карбополу 934Р Приклад 18 Кульки, які утримуються у шлунку на вкриті гранули етапу (3) у машині для покриття й зв'язуються зі слизовою оболонкою з псевдорозрідженим шаром. і) Кульки нонпарель - 350мг Одержані в результаті гранули включають у іі) Nimesulide - 200мг таблетки, заповнюють ними тверді ііі) Лактоза - 30мг желатинові/м'які желатинові капсули або iv) Етилцелюлоза - 350мг приготовляють сухі сиропи для відновлення ν) Діетилфталат - 5мг вологовмісту. vi) Карбопол 934 - 50мг Приклад 14 Гранули, які зв'язуються зі 1. Вкривають кульки нонпарель (іі), (ііі) та (iv), слизовою оболонкою шлунка застосовуючи (ν) як пластифікатор. і) Nimesulide - 200мг 2. Диспергують (vi) в ізопропіловому іі) Хітозан - 40мг спирті/воді і вкривають кульки етапу 1, що містять ііі) Поліетиленгліколь - 40мг медикамент, вищевказаним розчином у машині iv) Карбопол 934Р - 50мг для покриття з псевдорозрідженим шаром. 1. Гранулюють (і) з водною дисперсією (іі), Приклад 19 Мікросфери Nimesulide застосовуючи (ііі) як пластифікатор. Пропускають регульованого вивільнення, які зв'язуються зі гранули крізь сито №60 BSS. слизовою оболонкою шлунка 2. Диспергують (iv) в ізопропіловому і) Nimesulide - 200мг спирті/воді. іі) Хітозан (мол. маса 2000000) - 40мг 3. Вкривають гранули (iv) у машині для ііі) Сорбітмоноолеат - 0,5мг покриття з псевдорозрідженим шаром. iv) Рідкий парафін (світлий) - 25мл Одержані в результаті гранули включають у ν) Оцтова кислота - 1мл таблетки, заповнюють ними тверді vi) Очищена вода - 5мл желатинові/м'які желатинові капсули або vii) Лецитин (аглютинін паростків пшениці) приготовляють сухі сиропи для відновлення 2,25мг вологовмісту. viii) Глутаральдегід - 0,1мл Приклад 15 Суспензія регульованого іх) Толуол - 2мл вивільнення (сухий порошок для відновлення 1. Розчиняють (іі) у розчині (ν) та (vi) вологовмісту) 2. Диспергують (і) у розчині (ііі) та (iv) і) Гранули Nimesulide за прикладом 12, 13 або 3. Готують емульсію розчину етапу-1 у 14, еквівалентні Nimesulide - 200мг дисперсії етапу-2 шляхом безперервного ii) Цукроза - 500мг перемішування. ііі) Ксантанова смола - 10мг 4. Додають розчин (viii) у (іх) до емульсії етапу iv) Апельсиновий ароматизатор - 5мг 3. Продовжують перемішування протягом 3год для ν) Лимонна кислота - 12,5мг одержання мікросфер. vi) Цитрат натрію - 5мг 5. Фільтрують мікросфери етапу 4, 1. Готують сухий порошок для відновлення промивають і висушують. вологовмісту шля хом змішування (і) з (іі), (ііі), (iv), 6. Ресуспендують мікросфери етапу 5 у (v) та (vi). фосфа тному буфері, рН 7,4 і додають (vii). 2. Вологовміст порошку може бути Інкубують протягом ночі. відновлений водою для вмісту 25мг Nimesulide на 7. Центрифугують для відокремлення 1мл. кон'югатів мікросфер-лецитину від вільного Приклад 16 Таблетки, які зв'язуються зі лецитину. слизовою оболонкою шлунка Приклад 20 Двошарові таблетки, які і) Гранули Nimesulide за прикладом 12, 13 або зв'язуються зі слизовою оболонкою шлунка 14, еквівалентні Nimesulide - 200мг і) Nimesulide (тонко подрібнений) - 200мг іі) Мікрокристалічна целюлоза - 250мг іі) Гідроксипропілметилцелюлоза - 40мг ііі) Лаурилсульфат натрію - 1мг ііі) Гідроксіетилцелюлоза - 10мг iv) Полівінілпіролідон - 15мг iv) Лактоза - 100мг ν) С теарат магнію - 6мг ν) Повідон - 5мг vi) Очищений тальк - 6мг vi) Стеарат магнію - 5мг Змішують (і) з (іі), (ііі), (iv), (ν) та (vi) після vii) Полікарбофіл - 75мг просіювання крізь сито №30 (BSS). Спресовують у (Торгова назва: Noveon AA1) таблетки. viii) Лактоза - 150мг Приклад 17 Шипучі таблетки, які зв'язуються зі іх) Гідроксипропілметилцелюлоза - 20мг слизовою оболонкою шлунка х) С теарат магнію - 2,5мг і) Гранули Nimesulide за прикладом 12, 13 або хі) Ізопропіловий спирт - q.s. втрачається у 14, еквівалентні Nimesulide - 200мг процесі іі) Бікарбонат натрію - 400мг хіі) Ди хлорметан - q.s. втрачається у процесі ііі) Поліетиленглікол 6000 - 20мг 1. Просіюють (1), (іі), (iiі) та (iv) крізь сито №40 і iv) Стеарат магнію - 10мг змішують. ν) Очи щений тальк - 10мг 2. Розчиняють (ν) у (хі). 17 80667 18 3. Гранулюють суміш етапу 1 з розчином етапу 1. Розчиняють (viii) та (іх) у суміші (хіі) та (хііі) 2 і висушують гранули. 2. Диспергують (х) та (хі) у розчині етапу 1. 4. Пропускають гранули крізь сито №20. 3. Вкривають таблетки розчином етапу 2, доки 5. Змащують гранули етапу 4 сполукою (vi). не досягають ефективної дії на кишечник. 6. Окремо просіюють (vii) та (viii) крізь сито Приклад 23 Таблетки регульованого №40 і змішують. вивільнення 7. Розчиняють (іх) у суміші (хі) та (хіі). і) Nimesulide (тонко подрібнений) - 200мг 8. Гранулюють суміш етапу 6 з розчином етапу іі) Лактоза - 100мг 7. iii) Поліоксіетилен - 50мг 9. Висушують гранули і пропускають крізь сито iv) Полівініловий спирт (мол. маса 1,400,00) №20. 25мг 10. Змащують гранули етапу 9 сполукою (х). v) Полівініловий ацетат - 20мг 11. Спресовують гранули етапу 5 та етапу 10 у vi) Ізопропіловий спирт - q.s. втрачається у двошарові таблетки. процесі Приклад 21 Гідродинамічно збалансована vii) Стеарат магнію - 2,5мг система viii) Колоїдний діоксид кремнію - 2,5мг і) Nimesulide (тонко подрібнений) - 200мг 1. Просіюють (і), (іі), (ііі) та (iv) крізь сито №30 іі) Карбомер 934Р - 25мг (BSS) і змішують. (торгова назва: Карбопол 934Р) 2. Розчиняють (ν) у (vi) і гранулюють суміш ііі) Гідроксипропілцелюлоза - 50мг етапу 1. iv) Ксантанова смола - 20мг 3. Висушують гранули і пропускають крізь сито ν) Альгінат натрію - 15мг №20 (BSS). vi) Бікарбонат натрію - 100мг 4. Змащують сполуками (vii) та (viii) і vii) Лактоза - 100мг спресовують у таблетки. viii) Повідон - 10мг іх) Стеарат магнію - 5мг х) Колоїдний діоксид кремнію - 2,5мг хі) Тальк - 2,5мг хіі) Ізопропіловий спирт - q.s. втрачається у процесі 1. Просіюють (і), (іі), (ііі), (iv), (v), (vi) та (vii) крізь сито №40 і змішують. 2. Розчиняють (viii) у (хіі) і гранулюють суміш етапу 1. 3. Висушують гранули і пропускають крізь сито №20. 4. Змащують з (іх), (х) та (хі) і спресовують у таблетки. Приклад 22 Таблетки кишкового призначення, які зв'язуються зі слизовою оболонкою 1. Nimesulide (тонко подрібнений) - 200мг іі) Лактоза - 100мг ііі) Гідроксипропілметилцелюлоза - 50мг iv) Полікарбофіл - 50мг (торгова назва : Noveon AA1) ν) Повідон/вінілацетатний співполімер - 10мг vi) Стеарат магнію - 5мг vii) Тальк - 5мг viii) Співполімер метакрилової кислоти - 33мг (торгова назва: Eudragit L 100) іх) Триетилцитрат - 7мг х) Тальк - 5мг хі) Краплак хінолінового жовтого - 1,5мг хіі) Ізопропіловий спирт - q.s. втрачається у процесі хііі) Дихлорметан - q.s. втрачається у процесі Серцевина таблеток 1. Просіюють (і), (іі), (ііі) та (iv) крізь сито №40 і змішують. 2. Розчиняють (ν) у (хіі) і гранулюють суміш етапу 1. 3. Висушують гранули і пропускають крізь сито №20. 4. Змащують сполуками (vi), (vii) і спресовують у таблетки. Покриття кишкової дії