Застосування екстракту евкаліпта для лікування або профілактики розладів, які є наслідком порушення зворотного захоплення дофаміну і/або серотоніну, і/або норадреналіну

Реферат: Даний винахід стосується застосування екстракту евкаліпта для одержання лікарського засобу або харчової добавки, призначених для лікування і/або профілактики неврологічних, психіатричних патологій або захворювань і пов'язаних з цим розладів, функціональних соматичних синдромів і залежності від речовин, що викликають звикання, які є наслідком порушення зворотного захоплення дофаміну і/або серотоніну, і/або норадреналіну, де вказаний екстракт евкаліпта містить принаймні одну сполуку формули (І) або яку-небудь з її діастереоізомерних форм: R1 CHO HO OH H H H OHC H OH R2 , (I) в якій R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу С=СН 2, групу C CH3 OH , C CH3 OH , C CH3 OH і R2 означає ізобутильну, -ізобутильну або -ізобутильну групу. UA 99598 C2 5 Даний винахід стосується застосування екстракту евкаліпта для одержання лікарського засобу або харчової добавки, призначених для лікування і/або профілактики захворювань або патологій, які є наслідком порушення зворотного захоплення наступних нейромедіаторів: дофаміну, серотоніну і/або норадреналіну. Переважно, вказаний екстракт збагачений щонайменше однією із сполук формули (I) або якою-небудь з її діастереоізомерних форм: , в якій R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу С=CH 2, групу 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , або , і R2 означає ізобутильну, α-ізобутильну або β-ізобутильну групу. Даний винахід стосується також застосування щонайменше однієї із сполук формули (I), вище, для одержання лікарського засобу або харчової добавки, призначених для лікування і/або профілактики захворювань або патологій, викликаних порушенням зворотного захоплення вказаних нейромедіаторів. Існує множина видів евкаліпта (більше 600), більшість родом з Австралії і Тасманії, невелике число з Нової Гвінеї і зі сходу Малайзії. Евкаліпт належить до сімейства миртових, і його назва походить від характерної форми його квіток. Дійсно, слово Eucalyptus означає "добре укритий", натякаючи на кришечку (утворену пелюстками, що змикаються), яка накриває тичинки квіток. Звичайно це великі красиві дерева, які можуть досягати у висоту 80-100 м в країні походження (Австралія) і від 3 до 20 м в більш помірному кліматі. Їх гладка кора відділяється довгими смугами блідо-сіруватого кольору. Вони звичайно відрізняються диморфізмом листя. У випадку Eucalyptus globulus Labill молоде листя є довгасто-овальним, синювато-зеленим, з синім обідком, прилеглим і безчерешковим, тоді як зріле листя є серпоподібним, сірувато-зеленим, звисаючим, з кострубатими черешками і орієнтоване вертикально (еквівалентність обох сторін). Квіткові бутони мають форму чаші, у вигляді чотиригранної піраміди, що прикриває кришечку, яка піднімається під час цвітіння, дозволяючи з'явитися численним тичинкам з довгими білими нитками і жовтими пиляками. Плоди являють собою капсули діаметром від 2 до 2,5 см, які містять чорні або коричнюваті зерна. У європейській фармакопеї в фітотерапії в основному використовуються три види: Eucalyptus globulus Labill, Е. polybractea R.T. Baker і Eucalyptus smithii R.T. Baker. Використовуються листя з найбільш зрілих гілок (серпоподібні і з черешками), ефірна олія і евкаліптол, який одержують з цього останнього. Листя евкаліпта традиційно застосовується перорально і місцево для лікування захворювань респіраторної системи (бронхіт, запалення горла, закладеність носа, нежить і т. п.) або накладанням для лікування ран, шкіряних виразок і т. д. Ефірна олія евкаліпта і евкаліптол (або 1,8-цинеол) входять у множину препаратів, призначених для лікування захворювань дихальних шляхів завдяки їх антисептичній, муколітичній активності і відхаркувальній дії. Ефірна олія застосовується як репелент і у ветеринарії. Відомими в цей час фармакологічними властивостями ефірної олії евкаліпта є: протимікробні, відхаркувальні і протикашлеві (WICHTL M., ANTON R., 1999-Plantes thérapeutiques-177-179), протизапальні і протиасматичні (JUERGENS et al., 2003-Antiinflammatory activity of 1,8-cineol (eucalyptol) in bronchial asthma: а double-bind placebo controlled trial-Respir. Med., 97(3), 250-256), протидіабетичні (SWANSTON et al., 1990-Traditional plant treatments for diabetes. Studies in normal and streptozotocin diabetics rats-Diabetologia, 33(8), 462464), антигістамінні (IKAWATI Z. et al., 2001-Screening of several Indonesian medecinal plants for their inhibitory effect on histamine release from RBL-2H3cells – J. EthnopharmacoL, 75(2-3), 248256), протиракові (TAKASAKI et al., 2000-Cancer chemopreventive activity of euglobal-G1 from leaves of Eucalyptus grandis-Cancer Lett, 155(1), 61-65), противірусні (TAKASAKI et al., 1990Structures of euglobal-G1, -G2 and-G3 from Eucalyptus grandis, three new inhibitors of Epstein virus activation-Chem. Pharm. Bull. 38(5), 1444-1446) і анти-ВІЛ (WICHTL M., ANTON R., 1999-Plantes 1 UA 99598 C2 5 10 15 20 25 30 35 thérapeutiques-177-179) властивості. Несподівано і до свого здивування Заявник виявив застосовність екстракту евкаліпта для одержання лікарського засобу або харчової добавки, призначених для лікування і/або профілактики захворювань або патологій, викликаних порушенням зворотного захоплення нейромедіаторів. Таким чином, предметом даного винаходу є екстракт евкаліпта, у якого були виявлені цікаві фармакологічні властивості, і, таким чином, передбачається нове застосування в терапії. Даний винахід не стосується ефірної олії евкаліпта як такої, для якої була зібрана велика бібліографія. Переважно, лікарський засіб або харчова добавка призначені для лікування і/або профілактики патологій, які виникають внаслідок порушення зворотного захоплення нейромедіаторів, вибраного з групи: - неврологічні захворювання, порушення або розлади, - психіатричні захворювання, порушення або розлади, - розлади пам'яті, уваги і безсоння, пов'язані з неврологічними і психіатричними захворюваннями, порушеннями або розладами, - функціональні соматичні розлади, - залежність від речовин, які викликають звикання. Переважно, лікування і/або профілактика вказаних захворювань або патологій полягає в інгібуванні зворотного захоплення нейромедіаторів. У контексті даного винаходу під "нейромедіаторами" розуміються: дофамін і/або серотонін, і/або норадреналін. Під "евкаліптом" в контексті даного винаходу розуміються види, які належать переважно до підродів Eudesmia, Symphomyrtus і Corymbia, зокрема наступні види: Eucalyptus globulus L., Eucalyptus pulverulenta Sims, Eucalyptus kartzoffiana L.A.S. Johnson 1 Blaxell, Eucalyptus macrocarpa Hook., Eucalyptus cinerea F. Muell.ex Benth., Eucalyptus dorrigoensis (Blakely) L.A.S. Johnson 1 K.D. Hill, Eucalyptus leptopoda Benth., Eucalyptus occidentalis Endl., Eucalyptus viridis R.T. Baker, Eucalyptus polybractea R.T. Baker і Eucalyptus smithii R.T. Baker. Ці приклади ілюструють даний винахід, однак не обмежують його об'єм. Переважно, екстракт евкаліпта одержують з листя, квіток, плодів, стебел або стовбура евкаліпта, переважно з листя евкаліпта. Переважно, екстракт евкаліпта, використовуваний за даним винаходом, відрізняється тим, що він містить щонайменше одну сполуку формули (I) або яку-небудь з її діастереоізомерних форм. Вказана формула (I) охоплює, крім іншого, чотири сполуки сімейства macrocarpal: macrocarpal А: (5-((1R))-1-((11S, 7R)-7-гідрокси-3,3,7,11тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-іл)-3-метилбутил)-2,4,6-тригідроксибензол-1,3дикарбальдегід), в якому R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу , і R2 означає β-ізобутил. 40 45 Брутто-формула: C28H40O6. Молекулярна маса: 472 г/моль. Переважно, масова частка macrocarpal А в екстракті евкаліпта за даним винаходом більше або дорівнює 0,1 % і строго нижче 3 %. macrocarpal В: (5-((1S))-1-((11S, 7R)-7-гідрокси-3,3,7,11тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-іл)-3-метилбутил)-2,4,6-тригідроксибензол-1,3дикарбальдегід), в якому R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу 2 UA 99598 C2 , і R2 означає α-ізобутил. 5 10 15 20 25 30 Брутто-формула: C28H40O6. Молекулярна маса: 472 г/моль. Переважно, масова частка macrocarpal В в екстракті евкаліпта за даним винаходом більше або дорівнює 0,1 % і строго нижче 3 %. - macrocarpal С: (5-((1R))-1-((11S)-3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11іл)-3-метилбутил)-2,4,6-тригідроксибензол-1,3-дикарбальдегід), в якому R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу С=CH2, і R2 означає β-ізобутил. Брутто-формула: C28H38O5. Молекулярна маса: 454 г/моль. Переважно, масова частка macrocarpal С в екстракті евкаліпта за даним винаходом більше або дорівнює 0,1 % і строго нижче 3 %. - macrocarpal G: (5-(1-(3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))-ундек-11-іл)-3метилбутил)-2,4,6-тригідроксибензол-1,3-дикарбальдегід), в якому R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу С=CH2, і R2 означає ізобутил. Брутто-формула: C28H38O5. Молекулярна маса: 454 г/моль. Переважно, масова частка macrocarpal G в екстракті евкаліпта за даним винаходом більше або дорівнює 0,1 % і строго нижче 5 %. Вказаний екстракт евкаліпта одержують способом екстракції, здійснюваним звичайними стадіями, відомими фахівцеві. Листя, квітки, плоди, стебла або стовбур евкаліпта (Eucalyptus sp.) або суміш цих частин подрібнюють, потім екстрагують органічним розчинником, який може бути алканом (пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан), простим ефіром (тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір), складним ефіром (етилацетат, ізопропілацетат), спиртом (метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, октанол), кетоном (метилетилкетон, метилізобутилкетон), галогенвуглеводнем (хлороформ, дихлорметан) або сумішшю води і органічного розчинника 3 UA 99598 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або розчинників, змішуваних з водою (наприклад, водно-спиртова суміш). Екстракцію проводять при відношенні рослина/розчинник, яке складає від приблизно 1/1 до приблизно 1/20, і її можна повторювати 2-3 рази. Температура екстракційного розчинника може дорівнювати температурі навколишнього середовища або бути вище і може дійти до температури кипіння використовуваного розчинника. Час контакту рослини з розчинником складає від приблизно 30 хв. до приблизно 72 годин. Потім проводять розділення тверде/рідина, причому рослину відділяють від розчинника фільтрацією або центрифугуванням. Одержаний фільтрат можна або висушити напряму шляхом повного випаровування екстракційного розчинника, він являє собою кінцевий екстракт; або більше або менше сконцентрувати. У випадку змішаного екстракційного розчинника (наприклад, водно-спиртова суміш) концентрування продовжується до випаровування присутнього органічного розчинника. У випадку органічного розчинника до одержаного концентрату додають деяку кількість води. Стадія очищення рідина-рідина проводиться додаванням до водної фази незмішуваного розчинника, який може бути алканом (наприклад, гексан), простим ефіром (наприклад, діетиловий ефір), складним ефіром (наприклад, етилацетат), спиртом (наприклад, бутанол), кетоном (наприклад, метилетилкетон) або галогенізованим вуглеводнем (наприклад, хлороформ). Проводиться одна, дві або три екстракції рідина-рідина. З'єднані органічні фази можна висушити над сульфатом натрію перед сушінням. Одержані розчини концентрують у вакуумі при температурі, яка складає від температури навколишнього середовища до температури кипіння. Кінцеве сушіння екстракту проводиться ліофілізацією або звичайними засобами сушіння, відомими фахівцеві (розпилення, сушильна піч і т. д.). Переважно, температури сушіння не перевищують приблизно 60 °C. Екстракт може бути стабілізований додаванням антиоксиданта, такого, наприклад, як аскорбінова кислота, лимонна кислота, в кількостях, які складають від приблизно 0,05 до приблизно 1 г на 100 г сухого екстракту. Абсолютно чудова ознака даного винаходу полягає в тому, що фармакологічні властивості екстракту евкаліпта як інгібітору зворотного захоплення нейромедіаторів тим суттєвіше, чим більше вказаний екстракт збагачений щонайменше однією із сполук формули (I) або якоюнебудь з її діастереоізомерних форм. Так, вказаний екстракт евкаліпта переважно збагачений щонайменше однією сполукою формули (I). Під "екстрактом евкаліпта, збагаченим macrocarpal А", в контексті даного винаходу, розуміють екстракт евкаліпта, в якому масова частка macrocarpal А більше або дорівнює 3 % і строго менше 90 %, переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 50 %, більш переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 40 % і ще більш переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 20 %. Під "екстрактом евкаліпта, збагаченим macrocarpal В", в контексті даного винаходу, розуміють екстракт евкаліпта, масова частка в якому macrocarpal В більше або дорівнює 3 % і строго менше 90 %, переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 50 %, більш переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 40 % і ще більш переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 20 %. Під "екстрактом евкаліпта, збагаченим macrocarpal С", в контексті даного винаходу, розуміють екстракт евкаліпта, масова частка в якому macrocarpal С більше або дорівнює 3 % і строго менше 90 %, переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 50 %, більш переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 40 % і ще більш переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 20 %. Під "екстрактом евкаліпта, збагаченим macrocarpal G", в контексті даного винаходу, розуміють екстракт евкаліпта, масова частка в якому macrocarpal G більше або дорівнює 5 % і строго менше 90 %, переважно більше або дорівнює 5 % і нижче 50 %, більш переважно більше або дорівнює 5 % і нижче 40 % і ще більш переважно більше або дорівнює 5 % і нижче 20 %. Заявник показав вплив екстракту евкаліпта на зворотне захоплення дофаміну і/або норадреналіну, і/або серотоніну. Завдяки своїм фармакологічним властивостям як інгібітору зворотного захоплення цих нейромедіаторів, вказаний екстракт особливо придатний для одержання лікарського засобу або харчової добавки, призначених для лікування і/або профілактики численних захворювань або патологій, які виникають через нестачу дофаміну і/або серотоніну, і/або норадреналіну. З захворювань або патологій, які можна лікувати і/або попереджувати за допомогою екстракту евкаліпта за даним винаходом, можна назвати як ілюстративні необмежувальні приклади: 4 UA 99598 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - неврологічні захворювання, порушення або розлади, такі як нейродегенеративні захворювання (хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона, хвороба Паркінсона, церебральносудинні пошкодження, черепні травми), бічний аміотрофічний склероз, сенільна деменція, фронтотемпоральна деменція, судинна деменція, мігрень, невропатичні болі центрального механізму; - психіатричні захворювання, порушення або розлади, такі як депресія (ендогенна, стійка, реактивна або ятрогенна), депресивний стан, шизофренія, біполярне порушення, генералізована тривожність, захворювання, пов'язані зі стресом, панічні атаки, обсесивнокомпульсивні розлади, синдроми посттравматичного стресу, розлади уваги і гіперактивність, порушення харчової поведінки (зокрема булімія, анорексія), фобія (зокрема агорафобія), аутизм; - розлади пам'яті, уваги і безсоння, пов'язані з неврологічними або психіатричними захворюваннями, порушеннями або розладами; - функціональні соматичні розлади, такі як синдром хронічної втоми, фіброміалгія, синдром подразненого кишечнику, стравохідно-шлунковий рефлюкс, втрата лібідо, порушення ерекції, нетримання сечі; - залежність від речовин, які викликають звикання, зокрема нікотину, алкоголю, опіатів, канабіноїдів, психостимуляторів. Дійсно, лікарський засіб або харчова добавка згідно з винаходом призначені переважно для того, щоб викликати відмову від нікотину, алкоголю, опіатів, канабіноїдів, психостимуляторів, і щоб попередити повернення до них у осіб в стані абстиненції. Лікарський засіб або харчова добавка за винаходом переважно використовуються як замісна терапія для заміщення речовин, які викликаю звикання, і для профілактики і/або лікування депресивного синдрому, пов'язаного з відміною. Фахівець зможе виявити інші патології, лікування яких вимагає такого інгібування. Заявник вказує тут, без обмежень, декілька бібліографічних посилань, в яких наводиться зв'язок між патологіями і їх лікуванням за допомогою потрійного інгібітору зворотного захоплення дофаміну і/або серотоніну, і/або норадреналіну. Відмічений один приклад для кожної "групи". Дофамін, серотонін і норадреналін сприяють розвитку і збереженню нейронів (Lauder J.M., Trends Neurosci, 1993, 16; 233). Визначені неврологічні патології, такі як хвороба Паркінсона (Hornykiewicz О., Adv Cytopharmacol. 1971, 1; 369) виникають через дефіцит дофаміну; інгібітори моноаміноксидаз, які підвищують частку дофаміну, серотоніну і норадреналіну, застосовуються для лікування хвороби Паркінсона і інших неврологічних захворювань (Ebadi M., Curr Drug Targets. 2006, 7; 1513). Таким чином, екстракт евкаліпта за даним винаходом може переважно застосовуватися для лікування цих неврологічних хвороб. Депресія є частою патологією настрою, відмінною почуттями сильного смутку, песимістичними думками, зниженою самооцінкою, яка часто супроводжується втратою захоплень, натхнення і лібідо. Нездатність відчувати задоволення від звичайно приємної діяльності, відома також під назвою ангедонія, також розглядається як частий симптом в депресії. Депресія в цей час лікується селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, такими як флюоксетин, циталопрам або пароксетин, селективними інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну, такими як ребоксетин, або ж змішаними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну, такими як мілнаципран або венлафаксин. Однак важлива роль приписувалася дофамінергічним нейронам, що проектуються на область мозку, звану прилеглим ядром, викликаючи задоволення і мотивацію (Koob G.F. Sem. Neurosci. 1992, 4, 139; Salamone J.D. Behav. Brain Res. 1994, 61, 117). Таким чином, симптоми депресії можуть переважно лікуватися інгібітором зворотного захоплення дофаміну, серотоніну і норадреналіну, таким як екстракт евкаліпта за даним винаходом. Абсорбція речовин, які викликають звикання, в тому числі нікотину, підвищує позаклітинний вміст дофаміну у вентральному стріатумі у тварин (Di Chiara G., Imperato А., Proc Natl Acad Sci USA. 1988, 85; 5274) і людини (Brody et al., Am J Psychiatry, 2004, 161; 1211). Відміна тютюну може супроводжуватися депресивним синдромом (Wilhelm K et al., Drug Alcohol Rev, 2006, 25; 97). Таким чином, екстракт евкаліпта за даним винаходом може переважно використовуватися в замісній терапії для заміщення речовин, які викликають звикання, таких як нікотин, і для профілактики або лікування депресивного синдрому, пов'язаного з відміною. Функціональні розлади, звані також соматотропними, є розладами, які належать до основних фізіологічних функцій, і які викликані не органічними ураженнями, але способом функціонування органа (печінки, селезінки і т. д.). Функціональні соматичні розлади можуть лежати в основі захворювання, яке виявиться пізніше. З цих розладів фіброміалгія є розладом, 5 UA 99598 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пов'язаним з дифузними або локалізованими болями, хронічною втомою, депресивними синдромами, порушеннями пам'яті і концентрації (Rooks D.S., Curr Opin Rheumatol. 2007, 19; 111). Фіброміалгічні симптоми лікуються змішаними інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну/серотоніну (Vitton О., Hum Psychopharmacol. 2004, 19 Suppl 1:S27). Додавання компонента, сприяючого дофамінергічному тонусу, наприклад, в екстракт евкаліпта за даним винаходом, є переважним для одержання лікарського засобу або харчової добавки, призначених для лікування і/або профілактики функціональних соматичних розладів. Переважно, вказаний лікарський засіб знаходиться у формі для перорального введення або у формі для ін'єкцій. Переважно, форма для перорального введення вибрана з групи, яка складається з таблеток, желатинових капсул, облаток, рідких препаратів, таких як сиропи, питні розчини, або порошків для питних суспензій. Переважно, вказану харчову добавку (або нутрицевтик, або дієтичну добавку) готують в лікарській формі, а саме в таких готових формах, як желатинові капсули, пастилки, таблетки, пілюлі і інші аналогічні форми, а також в пакетиках з порошком, ампулах з рідиною, флаконах, забезпечених піпеткою, і в інших аналогічних формах приготування рідин або порошків, призначених для прийому в одиницях, вимірюваних малою кількістю. Результати, одержані, виходячи з екстракту евкаліпта, збагаченого щонайменше однією сполукою формули (I) або якою-небудь з її діастереоізомерних форм за даним винаходом, показують, що вигода від даного винаходу може бути поширена на всі композиції на основі щонайменше однієї сполуки формули (I) або якої-небудь з її діастереоізомерних форм, які одержані або хімічним і біохімічним шляхом, або з рослинного екстракту. Таким чином, даний винахід стосується також застосування щонайменше однієї сполуки формули (I) або якої-небудь з її діастереоізомерних форм для одержання лікарського засобу або харчової добавки, призначених для лікування і/або профілактики неврологічних, психіатричних патологій або захворювань або пов'язаних з цим розладів, функціональних соматичних синдромів і залежності від речовин, що викликають звикання, які виникають через порушення зворотного захоплення нейромедіаторів. Переважно, лікування і/або профілактика вказаних захворювань або патологій полягає в інгібуванні зворотного захоплення нейромедіаторів. Завдяки своїм фармакологічним властивостям як інгібітору зворотного захоплення цих нейромедіаторів, сполуки формули (I) і їх діастереоізомерні форми особливо придатні для одержання лікарського засобу або харчової добавки, призначених для лікування і/або профілактики численних захворювань або патологій, які є результатом нестачі дофаміну і/або серотоніну, і/або норадреналіну. З захворювань або патологій, які можна лікувати і/або попередити за допомогою вказаних сполук за даним винаходом, можна назвати як ілюстративні, необмежувальні приклади наступні: - неврологічні захворювання, порушення або розлади, такі як нейродегенеративні захворювання (хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона, хвороба Паркінсона, церебральносудинні пошкодження, черепні травми), бічний аміотрофічний склероз, сенільна деменція, фронтотемпоральна деменція, судинна деменція, мігрень, невропатичні болі центрального механізму; - психіатричні захворювання, порушення або розлади, такі як депресія (ендогенна, стійка, реактивна або ятрогенна), депресивний стан, шизофренія, біполярне порушення, генералізована тривожність, захворювання, пов'язані зі стресом, панічні атаки, обсесивнокомпульсивні розлади, синдроми посттравматичного стресу, розлади уваги і гіперактивність, порушення харчової поведінки (зокрема булімія, анорексія), фобія (зокрема агорафобія), аутизм; - розлад пам'яті, уваги і безсоння, пов'язані з неврологічними і психіатричними захворюваннями, порушеннями або розладами; - функціональні соматичні розлади, такі як синдром хронічної втоми, фіброміалгія, синдром подразненого кишечнику, стравохідно-шлунковий рефлюкс, втрата лібідо, порушення ерекції, нетримання сечі; - залежність від речовин, які викликають звикання, зокрема нікотину, алкоголю, опіатів, канабіноїдів, психостимуляторів. Дійсно, лікарський засіб або харчова добавка згідно з винаходом переважно призначені для того, щоб викликати припинення прийому нікотину, алкоголю, опіатів, канабіноїдів, психостимуляторів і запобігти поверненню до них у осіб в стані абстиненції. Лікарський засіб або харчову добавку згідно з винаходом переважно використовують в 6 UA 99598 C2 5 10 15 20 25 30 35 замісній терапії для заміщення речовин, які викликають звикання, і для профілактики і/або лікування депресивного синдрому, пов'язаного з відміною. Фахівець може виявити інші патології, лікування яких вимагає такого інгібування. Переважно, даний винахід стосується застосування macrocarpal А, macrocarpal В, macrocarpal С і/або macrocarpal G для одержання лікарського засобу або харчової добавки, призначених для лікування і/або профілактики неврологічних, психіатричних патологій або захворювань і пов'язаних з цим розладів, функціональних соматичних синдромів і залежності від речовин, що викликають звикання, які виникають через порушення зворотного захоплення дофаміну і/або серотоніну, і/або норадреналіну. Випробування, проведені із сполукою формули (I) і її діастереоізомерними формами, показали, що ці сполуки діють на інгібування зворотного захоплення дофаміну і/або серотоніну, і/або норадреналіну. Переважно вказаний лікарський засіб знаходиться у формі для перорального введення або у формі для ін'єкцій. Сполуки формули (I) і їх діастереоізомерні форми за даним винаходом можуть бути одержані очищенням рослинного екстракту або хімічним або біохімічним синтезом, який описаний в Total Synthesis of (-)-Macrocarpal С. Stereoselective Coupling Reaction with а Novel Hexasubstituted Benzene Cr(CO)3 Complex as а Biomimetic Chiral Benzyl Cation Equivalent /Tanaka, Tetsuaki; Mikamiyama, Hidenori; Maeda, Kimiya; Iwata, Chuzo; In, Yasuko; Ishida, Toshimasa/ Journal of Organic Chemistry (1998), 63(26), 9782-9793. Вказані сполуки можуть бути виділені з "екстракту евкаліпта" або "екстракту, збагаченого щонайменше одним macrocarpal формули (I)". Методами, які дозволяють здійснити його очищення, є звичайні для фахівця хроматографічні методи. Екстракти фракціонують на ® препаративній колонці, що має як стаціонарну фазу обернену фазу, переважно Symetry Shield , 5 мкМ (Waters), і як рухому фазу суміш ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в пропорціях 95/5/0,1 %. Чистота сполуки формули (I) в такій фракції більше або дорівнює 90 %. Переважно, чистота по macrocarpal А, macrocarpal В, macrocarpal С і/або macrocarpal G такої фракції більше або дорівнює 90 %. Згідно з даним винаходом, можна розумно запропонувати застосування macrocarpal А і/або macrocarpal В, і/або macrocarpal С, і/або macrocarpal G для одержання лікарського засобу або харчової добавки, призначених для лікування і/або попередження надлишку маси тіла або ожиріння. Даний винахід стосується також збагаченого екстракту евкаліпта, відмінного тим, що він містить щонайменше одну сполуку формули (I) або яку-небудь з її діастереоізомерних форм: , в якій R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу С=CH2, групу 40 45 , або , і R2 означає ізобутильну, α-ізобутильну або β-ізобутильну групу, і тим, що масова частка macrocarpal А більше або дорівнює 3 % і строго менше 90 %, переважно більше або дорівнює 3 % і менше 50 %, більш переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 40 %, і ще більш переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 20 %; масова частка macrocarpal В більше або дорівнює 3 % і строго менше 90 %, переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 50 %, більш переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 40 % і ще більш переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 20 %; масова частка macrocarpal С більше або дорівнює 3 % і строго менше 90 %, переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 50 %, більш переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 40 % і ще більш переважно більше або дорівнює 3 % і нижче 20 %; і масова частка macrocarpal G більше або дорівнює 5 % і строго менше 90 %, переважно 7 UA 99598 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більше або дорівнює 5 % і нижче 50 %, більш переважно більше або дорівнює 5 % і нижче 40 % і ще більш переважно більше або дорівнює 5 % і нижче 20 %. Переважно, даний винахід стосується застосування вказаного збагаченого екстракту евкаліпта як лікарського засобу або харчової добавки. Нарешті, даний винахід стосується способу одержання такого збагаченого екстракту евкаліпта. Спосіб одержання вказаного екстракту складається з наступних стадій: - подрібнення листя і/або квіток і/або плодів і/або стебел, і/або стовбура евкаліпта; - щонайменше одна екстракція органічним розчинником або сумішшю води і органічного розчинника або розчинників, змішуваних з водою. Екстракцію проводять при відношенні рослина/розчинник, яке складає від приблизно 1/1 до приблизно 1/20, і її можна повторити 2-3 рази. Температура екстракційного розчинника може дорівнювати температурі навколишнього середовища або бути вище і може досягати температури кипіння використовуваного розчинника. Час контакту рослини з розчинником складає від приблизно 30 хв. до приблизно 72 годин. Переважно, розчинник вибирають з групи, яка складається з алкану (пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан), простого ефіру (тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір), складного ефіру (етилацетат, ізопропілацетат), спирту (метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, октанол), кетону (метилетилкетон, метилізобутилкетон), галогенізованого вуглеводню (хлороформ, дихлорметан) або суміші води і органічних розчинників, змішуваних з водою (наприклад, водно-спиртова суміш). Переважно, екстракційний розчинник є дихлорметаном або ізопропілацетатом; - у випадку екстракційного розчинника, змішуваного з водою, фільтрат сушать, а потім розчиняють в розчиннику, незмішуваному з водою. У випадку розчинника, незмішуваного з водою, фільтрат концентрують; - здійснюють розділення тверде/рідина методами, відомими фахівцеві. У одному переважному варіанті здійснення винаходу одну або декілька екстракцій рідинарідина проводять шляхом додавання основи, переважно карбонату натрію (Na 2CO3). Об'єднані основні водні фази підкисляють додаванням кислоти, переважно соляної кислоти (HCl), потім екстрагують шляхом однієї або декількох екстракцій рідина-рідина, які проводяться з розчинником, незмішуваним з водою. Підкислення ведуть переважно до одержання pH приблизно рівного 1. Об'єднані органічні фази можна сушити над сульфатом натрію, потім концентрувати у вакуумі при температурі, яка варіюється від температури навколишнього середовища до температури кипіння. Концентрат сушать звичайними засобами сушіння (розпилення, сушильна піч і т. д.), переважно при температурах, які не перевищують 60 °C, і він являє собою екстракт, збагачений macrocarpal G. Цей екстракт може бути стабілізований додаванням антиоксиданта, такого, наприклад, як аскорбінова кислота або лимонна кислота, в кількостях, які складають від 0,05 до 1 г на 100 г сухого екстракту. У окремому варіанті здійснення винаходу екстракт евкаліпта або екстракт евкаліпта, званий "збагаченим щонайменше однією сполукою формули (I) або якою-небудь з її діастереоізомерних форм", також одержують способом екстракції, який використовує як екстракційний розчинник надкритичну рідину. Листя, квітки, плоди, стебла або стовбур евкаліпта (Eucalyptus sp.) або суміш цих частин, подрібнених чи ні, екстрагують потім надкристалічною рідиною, якою може бути діоксид вуглецю. Першу екстракцію надкритичним CO2 проводять переважно в наступних умовах: - температура рідини складає від приблизно 40 °C до приблизно 80 °C, переважно від приблизно 40 °C до приблизно 60 °C; - її тиск складає від приблизно 80 бар до приблизно 250 бар, переважно від приблизно 100 бар до приблизно 200 бар; - тривалість екстракції складає від приблизно 1 години до приблизно 6 годин; - витрата рідини повинна підбиратися фахівцем залежно від кількості екстрагованого матеріалу і розміру застосовуваного автоклава. Переважно, витрата CО 2, використовуваного в способі за даним винаходом, складає від 2 до 15 кг/год., сприятливо 8-12 кг/год., причому • кількість рослини складає від 200 до 1000 грамів, переважно близько 500 грамів, • місткість автоклава складає від 2 до 10 літрів, переважно приблизно 5 літрів. На цій першій стадії екстракції можна додати органічний співрозчинник, з сімейства спиртів (в тому числі етанол), простого ефіру, складного ефіру або суміш двох або більше з цих розчинників. 8 UA 99598 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Рослину, що пройшла таку екстракцію, можна потім піддати другій факультативній екстракції. Екстракційне середовище переважно є надкритичним CO 2 з або без співрозчинника. Робочі умови наступні: - температура рідини складає від приблизно 40 °C до приблизно 80 °C, переважно від приблизно 40 °C до приблизно 60 °C; - її тиск складає від приблизно 80 бар до приблизно 250 бар, переважно від приблизно 100 бар до приблизно 200 бар; - витрата рідини складає від 2 до 15 кг/год., переважно 8-12 кг/год.; причому • кількість рослин складає від 200 до 1000 грамів, переважно приблизно 500 грамів, і • місткість автоклава складає від 2 до 10 літрів, переважно приблизно 5 літрів. Переважно, екстракцію проводять при масовому відношенні рослина/співрозчинник від приблизно 1/0,1 до 1/5. Ця друга стадія екстракції за необхідності може бути повторена. Тривалість екстракції складає від приблизно 1 години до приблизно 3 годин на додатковій стадії екстракції. Потім проводять упарювання одержаного екстракту. Фахівець зможе підібрати робочі умови цього способу за допомогою суперкритичної рідини, щоб одержати більше або менше збагачений екстракт евкаліпта. Остаточне сушіння екстракту проводять ліофілізацією або звичайними засобами сушіння, відомими фахівцеві (розпилення, сушильна піч і т. д.). Переважно, температура сушіння не перевищує приблизно 60 °C. Екстракт можна стабілізувати додаванням антиоксиданта, такого як, наприклад, аскорбінова кислота, лимоннакислота, в кількостях, які складають від приблизно 0,05 до приблизно 1 г на 100 г сухого екстракту. Винахід можна буде краще зрозуміти за допомогою наступних прикладів, які, однак, не обмежують його об'єм. Приклад 1: Приготування екстракту Eucalyptus globulus Листя Eucalyptus globulus подрібнювали, потім екстрагували 5 об'ємами етанолу при температурі навколишнього середовища. Час контакту рослини з розчинником становив 48 годин. Рослину відділяли від розчинника фільтрацією. Одержаний фільтрат сушили у вакуумі при температурі 60 °C. Одержаний таким чином екстракт був використаний для випробувань in vitro, представлених в прикладі 5. Одержаний екстракт містив близько 0,65 г macrocarpal А, близько 0,7 г macrocarpal В, близько 0,4 г macrocarpal С і близько 1 г macrocarpal G на 100 г сухого екстракту. Приклад 2: Приготування екстракту Eucalyptus globulus Листя Eucalyptus globulus подрібнювали, потім екстрагували 3 рази із зворотним холодильником 5 об'ємами 50 %-ного (об./об.) етанолу. Час контакту рослини з розчинником становить приблизно 1 годину. Рослину відділяли від розчинника фільтрацією. Одержаний фільтрат концентрували до 0,5 об'єму. Очищення рідина-рідина проводили додаванням дихлорметану. Було проведено три екстракції рідина-рідина. Органічні фази об'єднували і сушили над сульфатом натрію. Остаточне сушіння екстракту проводили при 60 °C у вакуумі. Одержаний екстракт містив близько 1,3 г macrocarpal А, близько 1,4 г macrocarpal В, близько 0,8 г macrocarpal С і близько 2 г macrocarpal G на 100 г сухого екстракту. Приклад 3: Приготування екстракту Eucalyptus globulus Листя Eucalyptus globulus подрібнювали, потім 2 рази екстрагували із зворотним холодильником 5 об'ємами суміші етанол-вода (50 % об./об.) приблизно протягом 1 години. Рослину відділяли від розчинника фільтрацією. Одержаний фільтрат концентрували, потім стабілізували додаванням 0,1 г лимонної кислоти на 100 г сухого екстракту. Концентрат заморожували, потім сушили ліофілізацією. Одержаний екстракт містив близько 0,3 г macrocarpal А, близько 0,35 г macrocarpal В, близько 0,2 г macrocarpal С і близько 0,5 г macrocarpal G на 100 г сухого екстракту. Приклад 4: 537 г листя евкаліпта подрібнювали, потім поміщали в автоклав. Екстрагували протягом 4 годин надкритичним CO2 при 40 °C, 150 бар, з витратою 10 кг/год. Листя, що пройшли таку екстракцію, піддавали другій екстракції сумішшю надкритичний CO2/етанол при 150 бар, 50 °C. Вводили 1 об'єм етанолу на одиницю ваги рослини. 9 UA 99598 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Екстрагували таким чином протягом 2 год. 15 хв., потім листя сушило, пропускаючи тільки CO 2 в тих же самих робочих умовах протягом 30 хвилин. Зібрано 273,7 г екстракту, який сушили випарюванням розчинника. Таким чином одержано 27,9 г екстракту, що містить 6,85 г Macrocarpal G на 100 г сухого екстракту. Приклад 5: Оцінка екстракту листя Eucalyptus globulus на зворотне захоплення серотоніну, дофаміну і норадреналіну Випробування на зворотне захоплення проводили in vitro на синапсах щурів. 1) Оцінка зворотного захоплення серотоніну (або 5-HT) Порядок дій, використовуваний для цієї оцінки, такий же, який описаний в Perovic, S. and Muller W.E.G., 1995-Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res., 45: 1145-1148. Його принцип наступний. 3 Синапси, взяті з мозку щура, інкубували протягом 15 хв. при 37 °C з 0,1 мкКі [ H]-серотоніну в присутності або за відсутності (контроль) екстракту Eucalyptus globulus, одержаного за прикладом 1, або іміпраміну (еталон) в буфері, що містить 118 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2,5 мМ MgSO4, 1,2 мМ NaH2PO4, 25 мМ NaHCO3, 11 мМ глюкози, 10 мкМ ЕГТА і 50 мкМ аскорбінової кислоти (pH=7,4). Базальну активність визначали інкубуванням цієї ж суміші протягом 15 хв. при 37 °C в присутності 10 мкМ іміпраміну для блокування зворотного захоплення. Після інкубування зразки швидко фільтрували у вакуумі через скловолоконні фільтри (GB/В, 3 Packard) і два рази промивали льодяним інкубаційним буфером для видалення вільного [ H]серотоніну. Фільтри сушили і утриману радіоактивність вимірювали сцинтиляційним лічильником Topcount (Packard), використовуючи сцинтиляційний коктейль Microscint О (Packard). 3 Результати виражені в процентах інгібування зворотного захоплення контрольного [ H]серотоніну (порівн. таблицю 1). 2) Оцінка зворотного захоплення дофаміну (або DA) Порядок дій, використаний для цієї оцінки, такий же, який описаний в Janowsky А. Berger Р., 3 Vocci F., Labarca R., Skolnick Р., Paul S.M., 1996-Characterization of sodium-dependent [ H]GBR12935 binding in brain: а radioligand for selective labelling of the dopamine transport complex, J. Neurochem., 46, 1272-1276. Його принцип наступний. Синаптичне середовище (синапси стріатума щура) інкубували протягом 15 хв. при 37 °C з 3 0,1 мкКі [ H]-DA в присутності або за відсутності (контроль) екстракту Eucalyptus globulus, одержаного згідно з прикладом 1, або GBR 12909 (еталон) в буферному розчині (порівн. зворотне захоплення серотоніну). Базальну активність визначали, інкубуючи цю ж суміш протягом 15 хв. при 37 °C в присутності 10 мкМ GBR 12909, щоб блокувати захоплення. Після інкубування зразки швидко фільтрували у вакуумі через скловолоконні фільтри (GB/В, 3 Packard) і два рази промивали льодяним інкубаційним буфером для видалення вільного [ H]дофаміну. Фільтри сушили і утриману радіоактивність вимірювали сцинтиляційним лічильником Topcount (Packard), використовуючи сцинтиляційний коктейль Microscint О (Packard). 3 Результати виражені в процентах інгібування зворотного захоплення контрольного [ H]дофаміну (порівн. таблицю 1). 3) Оцінка зворотного захоплення норадреналіну (або NE) Порядок дій, використаний для цієї оцінки, такий же, який описаний в Perovic, S., Muller W.E.G., 1995-Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res., 45: 1145-1148. Його принцип наступний. Синаптичне середовище (синапси гіпоталамуса щура) інкубували протягом 20 хв. при 37 °C 3 з 0,1 мкКі [ H]-NE в присутності або за відсутності (контроль) екстракту Eucalyptus globulus, одержаного згідно з прикладом 1, або протриптиліну (еталон) в буферному розчині (порівн. зворотне захоплення серотоніну). Базальну активність визначали, інкубуючи цю ж суміш протягом 20 хв. при 37 °C в присутності 10 мкМ протриптиліну, щоб блокувати захоплення. Після інкубування зразки швидко фільтрували у вакуумі через скловолоконні фільтри (GB/В, 3 Packard) і два рази промивали льодяним інкубаційним буфером для видалення вільного [ H]NE. Фільтри сушили і утриману радіоактивність вимірювали сцинтиляційним лічильником Topcount (Packard), використовуючи сцинтиляційний коктейль Microscint О (Packard). 3 Результати виражені в процентах інгібування зворотного захоплення контрольного [ H] 10 UA 99598 C2 норадреналіну (порівн. таблицю 1). 4) Результати Результати виражені в процентах нейромедіатору (порівн. таблицю 1). інгібування зворотного захоплення оцінюваного 5 Таблиця 1 Оцінка екстракту листя Eucaliptus globulus на зворотне захоплення серотоніну, дофаміну і норадреналіну Випробування Зворотне захоплення серотоніну Зворотне захоплення дофаміну Зворотне захоплення норадреналіну 10 15 20 25 30 Концентрації (мкг сухого екстракту/мл розчину) 1 10 100 1 10 100 1 10 100 % інгібування 3 43 103 4 91 102 -14 11 101 Можна бачити суттєве інгібування зворотного захоплення серотоніну і дофаміну при 10 мкг/мл і трьох нейромедіаторів при 100 мкг/мл. Приклад 6: Оцінка екстракту евкаліпта, збагаченого macrocarpal G, в порівнянні з екстрактом евкаліпта без macrocarpal G і з чистим macrocarpal G Листя Eucaliptus globulus подрібнювали, потім екстрагували 5 об'ємами дихлорметану. Екстракцію проводили два рази із зворотним холодильником протягом 1 години. Потім проводили фільтрацію у вакуумі. Зібрані фільтрати концентрували до 2 об'ємів. Три екстракції рідина-рідина проводили додаванням одного об'єму карбонату натрію (Na2CO3) концентрації 0,1 М. Збіднену фазу дихлорметану зберігали. Після сушіння над сульфатом натрію, концентрування і сушіння у вакуумі при 60 °C одержаний залишок являв собою "екстракт, збіднений macrocarpal" (при цьому масова частка macrocarpal G була нижче 0,1 %). Об'єднані основні водні фази підкисляли додаванням соляної кислоти (HCl) концентрації 1 M до одержання pH, що дорівнює приблизно 1, потім екстрагували дихлорметаном за допомогою 3 екстракцій рідина-рідина. Органічні фази сушили над сульфатом натрію, потім концентрували і сушили у вакуумі при температурі максимум 60 °C. Одержаний сухий залишок являв собою "екстракт, збагачений macrocarpal G". Цей останній має масову частку macrocarpal G 7 %. Збагачений екстракт фракціонували на препаративній колонці, яка має як стаціонарну фазу ® обернену фазу Symetry Shield , 5 мкм (Waters) і як рухому фазу суміш ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота у співвідношенні 95/5/0,1 %. Чистота macrocarpal G одержаної фракції становила приблизно 97 %. Використовуваний далі порядок дій в тому, що стосується оцінки зворотного захоплення серотоніну, ідентичний порядку в прикладі 5. Одержані результати представлені нижче в таблиці 2. Таблиця 2 Порівняння активності "екстракту, збагаченого macrocarpal G", "екстракту без macrocarpal G" і фракції, збагаченої macrocarpal G, в захопленні серотоніну Випробування Екстракт, збагачений macrocarpal G Екстракт, збіднений macrocarpal G Macrocarpal G Концентрації (мкг екстракту/мл розчину) 15 15 0,3 % інгібування 101 37 103,8 Видно, що процентна частка інгібування зворотного захоплення серотоніну тим значніше, чим вище вміст macrocarpal G. 11 UA 99598 C2 5 Приклад 7: Визначення концентрації (CI50) macrocarpal А, macrocarpal В, macrocarpal С і macrocarpal G, інгібуючої на 50 % зворотне захоплення нейромедіаторів, в порівнянні з гіперфорином Наступний порядок дій такий же, як в прикладі 5. Він був повторений для різних концентрацій macrocarpal А, В, С і G і гіперфорину. Одержані криві інгібування дозволили одержати нижченаведені значення CI50. Таблиця 3 Визначення концентрацій (CI50) macrocarpal A, macrocarpal B, macrocarpal C і macrocarpal G і гіперфорину, інгібуючих на 50 % зворотне захоплення серотоніну, норадреналіну і дофаміну Macrocarpal A Випробування Зворотне захоплення серотоніну Зворотне захоплення норадреналіну Зворотне захоплення дофаміну 10 CI50 (мкг екстракту/мл розчину) MacroMacroMacrocarpal B carpal C carpal G Гіперфорин 1,3 2,5 1,3 1,4 0,89 1,8 >31 0,54 3,1 0,79 0,71 1,5 0,68 0,35 0,23 Ці результати дозволили виявити, що ці 4 сполуки є носіями активності інгібування зворотного захоплення нейромедіаторів. Крім того, потрібно зазначити, що рівень активності цих 4 сполук є еквівалентним. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 1. Застосування екстракту евкаліпта для одержання лікарського засобу або харчової добавки, призначених для лікування і/або профілактики неврологічних, психіатричних патологій або захворювань і пов'язаних з цим розладів, функціональних соматичних синдромів і залежності від речовин, що викликають звикання, які є наслідком порушення зворотного захоплення дофаміну і/або серотоніну, і/або норадреналіну, яке відрізняється тим, що вказаний екстракт евкаліпта містить принаймні одну сполуку формули (І) або яку-небудь з її діастереоізомерних форм: R1 CHO HO OH H H H OHC OH H R2 , (I) в якій R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу С=СН 2, групу C 25 30 CH3 OH , C CH3 OH , C CH3 OH , і R2 означає ізобутильну, -ізобутильну або -ізобутильну групу. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що лікування і/або профілактика неврологічних, психіатричних патологій або захворювань і пов'язаних з цим розладів, функціональних соматичних синдромів і залежності від речовин, що викликають звикання, полягає в інгібуванні зворотного захоплення дофаміну і/або серотоніну, і/або норадреналіну. 3. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука формули (І) являє собою макрокарпал A (5-((1R))-1-((11S,7R)-7-гiдpoкси-3,3,7,11-тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек11-іл)-3-метилбутил)-2,4,6-тригідроксибензол-1,3-дикарбальдегід), в якому R1 разом з атомом C 35 CH3 OH , і R2 означає -ізобутил, і тим, що її вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу масова частка в екстракті евкаліпта більша або дорівнює 0,1 % і строго менша 3 %. 4. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука формули (І) являє собою макрокарпал В (5-((1S))-1-((11S,7R)-7-гiдpoкси-3,3,7,11-тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек 12 UA 99598 C2 11-іл)-3-метилбутил)-2,4,6-тригідроксибензол-1,3-дикарбальдегід), в якому R1 разом з атомом C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 CH3 OH , і R2 означає -ізобутил, і тим, що її вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу масова частка в екстракті евкаліпта більша або дорівнює 0,1 % і строго менша 3 %. 5. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука формули (І) являє собою макрокарпал С (5-((1R))-1-((11S)-3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-іл)-3метилбутил)-2,4,6-тригідроксибензол-1,3-дикарбальдегід), в якому R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу С=СH2, і R2 означає -iзобутил, і тим, що її масова частка в екстракті евкаліпта більша або дорівнює 0,1 % і строго менша 3 %. 6. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука формули (І) являє собою макрокарпал G (5-(1-(3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-іл)-3метилбутил)-2,4,6-тригідроксибензол-1,3-дикарбальдегід), в якому R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу С=СН2, і R2 означає ізобутил; і тим, що її масова частка в екстракті евкаліпта більша або дорівнює 0,1 % і строго менша 5 %. 7. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що вказаний екстракт евкаліпта збагачений принаймні однією сполукою формули (І), яка визначена в п. 3. 8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що екстракт евкаліпта збагачений макрокарпалом А, причому вказаний екстракт, збагачений макрокарпалом А, має масову частку макрокарпалу А, яка більша або дорівнює 3 % і строго менша 90 %. 9. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що екстракт евкаліпта збагачений макрокарпалом В, причому вказаний екстракт, збагачений макрокарпалом В, має масову частку макрокарпалу В, яка більша або дорівнює 3 % і строго менша 90 %. 10. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що екстракт евкаліпта збагачений макрокарпалом C, причому вказаний екстракт, збагачений макрокарпалом С, має масову частку макрокарпалу C, яка більша або дорівнює 3 % і строго менша 90 %. 11. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що екстракт евкаліпта збагачений макрокарпалом G, причому вказаний екстракт, збагачений макрокарпалом G, має масову частку макрокарпалу G, яка більша або дорівнює 5 % і строго менша 90 %. 12. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що екстракт одержаний з евкаліпта, вибраного з видів, що належать до підродів Eudesmia, Symphomyrtus і Соrуmbiа, і наступних видів: Eucalyptus globulus L., Eucalyptus pulverulenta Sims, Eucalyptus kartzoffiana L.A.S. Johnson 1 Blaxell, Eucalyptus macrocarpa Hook., Eucalyptus cinerea F. Muell.ex Benth., Eucalyptus dorrigoensis (Blakely) L.A.S. Johnson 1 K.D. Hill, Eucalyptus leptopoda Benth., Eucalyptus occidentalis Endl., Eucalyptus viridis R.T. Baker, Eucalyptus polybractea RT. Baker і Eucalyptus smithii R.T. Baker. 13. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що екстракт евкаліпта вибраний з групи, яка складається з екстракту листя, квіток, плодів, стебел і стовбура евкаліпта. 14. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що неврологічна, психіатрична патологія або захворювання або пов'язаний з цим розлад, функціональний соматичний синдром або залежність від речовин, що викликають звикання, вибрані з групи, яка включає: – неврологічні захворювання, такі як нейродегенеративні захворювання (хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона, хвороба Паркінсона, церебрально-судинні пошкодження, травми черепа), бічний аміотрофічний склероз, сенільна деменція, фронтотемпоральна деменція, судинна деменція, мігрень, невропатичні болі центрального механізму; – психіатричні захворювання, такі як депресія (ендогенна, стійка, реактивна або ятрогенна), депресивний стан, шизофренія, біполярне порушення, генералізована тривожність, захворювання, пов'язані зі стресом, панічні атаки, обсесивно-компульсивні розлади, синдроми посттравматичного стресу, розлади уваги і гіперактивність, порушення харчової поведінки (зокрема булімія, анорексія), фобія (зокрема агорафобія), аутизм; – розлади пам'яті, уваги і безсоння, пов'язані з неврологічними патологіями або психіатричними розладами; – функціональні соматичні синдроми, такі як синдром хронічної втоми, фіброміалгія, синдром подразненого кишечнику, стравохідно-шлунковий рефлюкс, втрата лібідо, порушення ерекції, нетримання сечі; – залежності від речовин, які викликають звикання, зокрема від нікотину, алкоголю, опіатів, канабіноїдів, психостимуляторів. 15. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що лікарський засіб знаходиться у формі для перорального введення або у формі для ін'єкцій. 13 UA 99598 C2 16. Застосування принаймні однієї сполуки формули (І) або якої-небудь з її діастереоізомерних форм: R1 CHO HO H OH H H OHC H OH R2 , (I) в якій R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу С=СН 2, групу C 5 10 15 CH3 C CH3 C CH3 OH , OH , OH , і R2 означає ізобутильну, -ізобутильну або -ізобутильну групу, для одержання лікарського засобу або харчової добавки, призначених для лікування і/або профілактики неврологічних, психіатричних патологій або захворювань і пов'язаних з цим розладів, функціональних соматичних синдромів і залежності від речовин, що викликають звикання, які виникають внаслідок порушення зворотного захоплення дофаміну і/або серотоніну, і/або норадреналіну. 17. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що лікування і/або профілактика вказаних неврологічних, психіатричних патологій або захворювань і пов'язаних з цим розладів, функціональних соматичних синдромів і залежності від речовин, які викликають звикання, полягає в інгібуванні зворотного захоплення дофаміну і/або серотоніну, і/або норадреналіну. 18. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що сполука формули (І) являє собою: макрокарпал A (5-((1R))-1-((11S,7R)-7-гідрокси-3,3,7,11-тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек11-іл)-3-метилбутил)-2,4,6-тригідроксибензол-1,3-дикарбальдегід), в якому R1 разом з атомом C 20 OH , i R2 означає -ізобутил, вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу макрокарпал В (5-((1S))-1-((11S,7R)-7-гідpoкси-3,3,7,11-тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек11-іл)-3-метилбутил)-2,4,6-тригідроксибензол-1,3-дикарбальдегід), в якому R1 разом з атомом C 25 30 35 40 45 CH3 CH3 OH , і R2 означає -ізобутил, вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу макрокарпал С (5-((1R))-1-((11S)-3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-іл)-3метилбутил)-2,4,6-тригідроксибензол-1,3-дикарбальдегід), в якому R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу С=СН2, і R2 означає -iзобутил; або макрокарпал G (5-(1-(3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-іл)-3метилбутил)-2,4,6-тригідроксибензол-1,3-дикарбальдегід), в якому R1 разом з атомом вуглецю, з яким він зв'язаний, утворює групу С=СН2, і R2 означає ізобутил. 19. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що макрокарпал A, макрокарпал В, макрокарпал С або макрокарпал G одержані хімічним, біохімічним синтезом або з рослинного екстракту. 20. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що неврологічна, психіатрична патологія або захворювання або пов'язаний з цим розлад, функціональний соматичний синдром або залежність від речовин, що викликають звикання, вибрані з групи, яка включає: – неврологічні захворювання, такі як нейродегенеративні захворювання (хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона, хвороба Паркінсона, церебрально-судинні пошкодження, травми черепа), бічний аміотрофічний склероз, сенільна деменція, фронтотемпоральна деменція, судинна деменція, мігрень, невропатичні болі центрального механізму; – психіатричні захворювання, такі як депресія (ендогенна, стійка, реактивна або ятрогенна), депресивний стан, шизофренія, біполярне порушення, генералізована тривожність, захворювання, пов'язані зі стресом, панічні атаки, обсесивно-компульсивні розлади, синдроми посттравматичного стресу, розлади уваги і гіперактивність; – порушення харчової поведінки (зокрема булімія, анорексія), фобія (зокрема агорафобія), аутизм; – розлад пам'яті, уваги і безсоння, пов'язані з неврологічними патологіями або психіатричними розладами; – функціональні соматичні синдроми, такі як синдром хронічної втоми, фіброміалгія, синдром подразненого кишечнику, стравохідно-шлунковий рефлюкс, втрата лібідо, порушення ерекції, нетримання сечі; 14 UA 99598 C2 – залежності від речовин, які викликають звикання, зокрема нікотину, алкоголю, опіатів, канабіноїдів, психостимуляторів. 21. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що лікарський засіб знаходиться у формі для перорального введення або у формі для ін'єкцій. 5 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 15