Застосування сполук, що одночасно є агоністами 5-ht1a рецептора і інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, для лікування синдрому подразненого кишечнику

1. Застосування сполук, що одночасно є селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (SSRI) і агоністами 5-НТ1A рецеп C2 1 3 76130 4 рені). Додатково, описане використання в ендокдноситись до всіх типів болю. Переважно, даний ринології і гінекології, наприклад для лікування термін повинен відноситись до всіх типів хронічної акромегалії, недорозвинення статевої системи, болю, включаючи ноцицептивний, нервовопатичповторної аменореї, предменструального синдроний, психогенний біль, і біль змішаної категорії му або небажаної післяпологової лактації. (ноцицептивний і нервовопатичний компоненти). 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}Зокрема, він включає, але не обмежується ними, 1Н-індол-5-карбонітрил, його фізіологічно прийнядіабетичну невропатію, неврогенний біль, центратної солі (ЕР 0736525, сторінка 3, рядки 5, 26 і від льний біль, соматичний біль, вісцеральний і ракосторінки 8 рядки 28 до сторінки 9 рядки 12) і спосіб вий біль, запальний біль, післяопераційний біль, (ЕР 0736525, Приклад 1), яким воно/вони можуть хронічний слабкий біль у попереку, ішіалгію, цервібути отримані, відомі з ЕР 0736525. Вони показукальний і поперековий біль, головні біль, що пов'яють, зокрема дію на центральну нервову систему, заний з напругою, мігрені, хронічний щоденний особливо 5-НТ1А-агоністичну і дію, що інгібує, для головний біль, герпесну невралгію і постгерпетич5-НТ-зворотного захоплення. Отже, вони є підхону невралгію, особові й оральні невралгії і міофасжими для лікування розладів центральної нервоціальні болючі синдроми, фантомний біль кінцівок, вої системи, таких як стани напруженості, депресій біль кукси і параплегічний біль, зубний біль, опіоіі/або психозів і побічних ефектів при лікуванні ардний стійкий біль, післяопераційний біль, включатеріальної гіпертензії. Додатково описане викорисючи кардіальну хірургію і мастектомію, пологовий тання в ендокринології і гінекології, наприклад, для біль і біль під час пологів, післяпологовий біль, лікування акромегалії, недорозвинення статевої біль після інсульту, ангінальний біль, біль сечостасистеми, повторної аменореї, предменструального тевого тракту, включаючи тазовий біль, цистит і синдрому або небажаної післяпологової лактації, і вульварний вестибуліт і орхіалгію, синдрому роздкрім цього для профілактики і терапії церебральратованого кишечника, синдром предменструальних порушень, зокрема в геріатрії, подібно до денного болю, біль, обумовлений опіками, або хімічяких алкалоїдів ріжка і для контролю ускладнень ним ушкодженням або засмагою, і біль церебральних інфарктів (арорІехіа сеrеbrі), таких ушкодження кістки. як інсульт і церебральні ішемії. Підтипами ноцицептивного болю є соматичний Ціль винаходу складається в забезпеченні нобіль і вісцеральний біль. вих застосувань сполук, що є об'єднаними селекСоматичний біль включає запальний біль, пістивними інгібіторами зворотного захоплення сероляопераційний біль, хронічний слабкий біль у потоніну (5-НТ) (SSRI) і агоністами 5-НТ1А рецептора, переку, цервикальний і поперековий біль, мігрені, зокрема 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутив]-4-(2зубний біль, пологовий біль і біль під час пологів, карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину і його фізіпісляпологовий біль, біль, обумовлений опіками, ологічно прийнятних солей, або 3-{4-[4-(4або хімічним ушкодженням або засмагою, і біль ціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутив}-1Н-індол-5ушкодження кістки. Вісцеральний біль включає карбонітрила або його фізіологічно прийнятної раковий біль, післяопераційний біль, включаючи солі. кардиальну хірургію, ангінальний біль, біль сечосБуло знайдено, що об'єднані селективні інгібітатевого тракту, включаючи тазовий біль, цистит і тори зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) вульварный вестибуліт і орхіалгію, синдром пред(SSRI) і агоністи 5-НТ1А рецептора, зокрема 1-[4менструального болю. Підтипами невропатичного (5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоілболю є діабетична невропатія, раковий біль, невбензофуран-5-іл)-піперазин або його фізіологічно рогенний біль, центральний біль, ішіалгія, герпесприйнятна сіль, або 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)на невралгія, постгерпетична невралгія, особові й піперазин-1-іл]-бутил}-1H-індол-5-карбонітрил або оральні невралгії, фантомний біль кінцівок, біль його фізіологічно прийнятна сіль, також виявляють кукси і параплегічний біль, опіоідний стійкий біль, активність проти болю, особливо хронічного болю. післяопераційний біль, включаючи мастектомію, і Піперазини, такі як 1-[4-(5-ціаноіндол-3болі після інсульту. Підтипами психогенного болю іл)бутил]-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)є хронічні щоденні головний біль і головні болі, що піперазин і його фізіологічно прийнятні солі приєдпов'язані з напруженістю. Підтипами болю змішанання кислот, що володіють анальгетичною дією, ної категорії є раковий біль, міофасціальні синдописані в патенті США US 5,532,241. роми і головний біль, що пов'язані з напруженістю Проте, корисність таких піперазинів для ліку[наприклад, McCaffery Μ., Pasero С. Pain: Clinical вання болю, особливо хронічної болю, не була Manual p19 St.Louis: Mosby 1999; Merskek Η и розкрита. Bogduk (eds) Classification of chronic pain, друге Описані анальгетичні властивості не обов'язвидання, IASP Task Force on Taxonomy, стор.209ково забезпечують ефективне лікування хронічно214, LASP Press, Seattle 1994; The Merck Manual, го болю. Гострий біль - нормальне відчуття, що Розділ 14, Глава 167, Pain, 17th Edition Merck & Co ініціюється в нервовій системі, для попередження 1999]. індивідуума про можливе ушкодження. Хронічний Ефективність селективних інгібіторів зворотнобіль є слідством постійних болючих сигналів у него захоплення серотоніну (SSRI) при різноманітних рвовій системі, що продовжуються після того, як ознаках болю була продемонстрована на тварипервинне ушкодження або травма зникнули. Хронах, так само як і на людях. нічний біль може виявлятися при відсутності будьНаприклад, SSRI показали посилення ефектів якого ушкодження в минулому або очевидного традиційних опіоідних болезаспокійливих засобів і ушкодження тіла, так званої психогенного болю. виявилися ефективними безпосередньо проти Термін біль, що використовується тут, буде вігострого болю, запального болю, і невропатичного 5 76130 6 болю в різноманітних видів тварин [наприклад, Giordano і Rogers, Pain 1992, 50: 365-372; Mjellem і Messing і ін., Psychopharmacol. Commun. 1975, 1: ін., Neuroreport 1992, 3: 1061-1064; Eide і Hole, 511-521; Hynes і ін., Life Sci. 1985, 36: 2317-2323; Cephalagia 1993, 13: 75-85; Korneyev і Seredenin, Larsen i Arnt, Acta Pharmacol Toxicol. Copenh. 1985, Life Sci. 1993, 52: 997-1004; Cervo й ін., Eur. J. 57: 345-351; Larsen і Hyttel, Acta Pharmacol Toxicol. Pharmacol. 1994, 263: 187-191; Xu й ін., J. Copenh. 1985, 57: 214-218; Yamamoto і ін., Nippon Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269: 1182-1189; Yakurigaku Zasshi 1989, 94: 189-206; Fasmer і ін., Sanchez і ін., Neuroreport 1995, 6: 2585-2588; Milan Neuropharmacology 1989. 28: 1363-1366; Ardid і ін., і ін., Behave Brain Res. 1996, 73: 69-77; Robles і ін., Fundam. Clin. Pharmacol. 1992, 6: 75-82; Akunne і Eur. J Pharmacol. 1996, 295: 181-188; Galeotti і ін., Soliman, Pharmacol. Biochem. Behave. 1994, 48: Pharmacol. Biochem. Behave. 1997, 57: 835-841; 411-416; наприклад, Schreiber і ін., Eur. Rouzade й ін., Digest. Dis Sci. 1998, 43: 2048-2054; Neuropsychopharmacol. 1996, 6: 281-284; Jain і Kulkarni, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. Korzenievska й ін., Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 21: 161-165; Shannon і Lutz, 1998, 59: 331-338; Luger і ін., Pharmacol. Toxicol. Psychopharmacology 2000, 149: 93-97]. Відповідно 1999, 85: 263-268; Sawinok і ін., Pain 1999, 82: 149до наших зведень, унаслідок хиби селективних 158; McCleane, Рат 2000, 85:311-312]. агоністів 5-НТ1А на ринку, не доступні клінічні реSSRI також ефективні при експериментальнозультати болючих пацієнтів. му болю на здорових добровольцях [Coquoz, і ін., Тому, об'єднання властивостей інгібування Schweiz. Med. Wochenschr. 1991, 121: 1843-1845; зворотного захоплення серотоніну і властивостей Coquoz і ін., Clin. Pharmacol. Ther. 1993, 54: 339агоніста 5-НТ1А, що реалізоване в 1-[4-(5344] і, більш істотно, у хворих, що страждають різціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоіл-бензофуранноманітними хронічними болючими станами, та5-іл)-піперазині і його солях, або 3-{4-[4-(4кими як головний біль (головний біль, що викликаціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5ний напруженістю), діабетична невропатія, карбонітрилі і його солях, представляє перевагу ідіопатичний біль, слабкий біль у попереку, фанперед тільки інгібіторами зворотного захоплення томний біль кінцівки, ревматичний біль, синдрому серотоніну (SSRI) для лікування розладів, що пороздратованого кишечнику, синдром предменств'язані із хронічним болем, або для лікування інруального болю або загальний або змішаний боших станів, при котрих спостерігається гіперчутлилючий синдром (наприклад, радикулярний біль, вість до болючих сигналів, гіпералгезія, алодінія, нетиповий особовий біль) [наприклад, Nheesen і підвищене сприйняття болю, і пролонгована паMarsh, DICP 1989, 23: 572-574; Sindrup і ін., Pain м'ять про біль. 1990, 42: 135-144; Sindrup і ін Ther. Drug Monit. Відповідно, даний винахід стосується застосу1991, 13: 408-414; Petitto й ін., Psychosomatics вання сполук, об'єднаних селективних інгібіторів 1992, 33: 338-341; Воуег, Int. Psychopharmacol зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (SSRI) і 1992, 6 (додаток 5); 5-12; Power-Smith і Turkington, агоністів 5-НТ1А рецептора, для виробництва меBr. J. Psychiatry 1993, 163: 105-106; Manna й ін., дикаменту при лікуванні хронічного болю. Headache 1994, 34: 44-49; Langemark і Olesen, Відповідно, даний винахід стосується застосуHeadache 1994, 34: 20-24; Finley, Ann. вання 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2Pharmacother. 1994; 28: 1359-1369; Saper і ін., карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину або його Headache 1994, 34: 497-502; Gruber і ін., Psyhiatr. фізіологічно прийнятної солі для виробництва меClin. North Am. 1996,19: 351-369; Rani і ін., Aneth. дикаменту при лікуванні хронічного болю. Analg. 1966, 83: 371-375; McQuay й ін., Pain 1996, Крім того, даний винахід стосується застосу68: 217-227; Jang і ін., J.Gen.Intern.Med. 1997, 12: вання 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}384-389; Abramson і Garfin, Pain 1999, 83: 137-145; 1Н-шдол-5-карбонітрила або його фізіологічно Baraczka й iH.,Orv.Hetil. 1997, 138: 2605-2607; прийнятної солі для виробництва медикаменту при 0'Mally й ін J.Fam. Pract.. 1999,48: 980-990; Ciramel лікуванні хронічного болю. la й ін., Minerva Anestesiol. 2000, 66: 55-61; Ansari, Кращою сіллю 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4Harv. Rev. Psychiatry 2000, 7: 257-277]. (2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазина є гідроКрім того, SSRI - препарати, які найбільше чахлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2сто використовувані при депресивних розладах, є карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазина. Тому вивисокоякісними для лікування депресії і болю, а нахід стосується застосування для виробництва також вони можуть використовувати загальну етімедикаменту для лікування хронічного болю, у ологію [наприклад, Ekselius і ін., Scand J. Rehabil. котрому фармакологічно прийнятною сіллю 1-[4Мед. 1997, 29: 91-96; Мах і ін., N. Engl. J. Med. (5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоіл1992, 326: 1250-1256; Gruber і ін., Psychiatry. Clin. бензофуран-5-іл)-піперазину є гідрохлорид 1-[4-(5North Am. 1996,19: 351-369]. ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоіл-бензофуранНарешті, селективні агоністи 5-НТ1А рецептора 5-іл)-піперазину. серотоніну знижують біль у тварин у гострій і хроКращою сіллю 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)нічній формі, а також запальні типи болю [наприпіперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5-карбонітрила є клад, Fasmer і ін., Pharmacol. Biochem Behave гідрохлорид 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]1986, 25: 883-888; Bragin і ін., Pain 1989, 36: 257бутил}-1Н-індол-5-карбонітрилу. 261; Giordano i Rogers, Pain 1989,39: 109-113; Тому винахід стосується застосування для виMurpfy і Zemlan, Neuro Pharmacol 1990, 29: 463робництва медикаменту при лікуванні хронічного 468; Crisp і in., Gen. Pharmacol. 1991, 22: 247-251; болю, у котрому фармакологічно прийнятною сілDanzebrink і Gebhart, Brain.Res. 1991, 538: 64-75; лю 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}Eide і Hole, Neuropharmacology 1991, 30: 727-731; 1Н-індол-5-карбонітрила є гідрохлорид 3-{4-[4-(4 7 76130 8 ціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоіл-бензофуранкарбонітрила. 5-іл)-піперазину або його фізіологічно прийнятної Додатково, винахід стосується застосування солі, або 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]фармацевтичної композиції, що містить принаймні бутил}-1Н-індол-5-карбонітрила або його фізіологіодну сполука, що є об'єднаним селективним інгібічно прийнятної солі, для виробництва медикаментором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) ту для лікування ноцицептивного болю. (SSRI) і агоністом 5-НТ1А рецептора, зокрема 1-[4Переважно, хронічний біль, що лікується об'є(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоілднаними селективними інгібіторами зворотного бензофуран-5-іл)-піперазин або його фізіологічно захоплення серотоніну (5-НТ) (SSRI) і агоністами прийнятна сіль, або 3-{4-[4-(4-ціанофенил)5-НТ1А рецептора, зокрема 1-[4-(5-ціаноіндол-3піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5-карбонітрил або іл)бутил]-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)його фізіологічно прийнятна сіль, разом із принайпіперазином або його фізіологічно прийнятною мні одним твердим, рідким або напіврідким ексцисіллю, або 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]пієнтом, або допоміжною речовиною для лікування бутил}-1Н-індол-5-карбонітрилом або його фізіолохронічного болю. гічно прийнятною сіллю, є невропатичний біль. Таким чином, винахід забезпечує фармацевКращими ознаками невропатичного болю є невротичну композицію для лікування болю, що харакгенний біль, і особові й оральні невралгії. теризується тим, що вона містить принаймні 1-[4Тому, винахід стосується застосування сполук, (5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоілщо є об'єднаними селективними інгібіторами звобензофуран-5-іл)-піперазин або одну з його фарротного захоплення серотоніну (5-НТ) (SSRI) і агомацевтично прийнятних солей. ністами 5-НТ1А рецептора, зокрема 1 -[4-(5Таким чином, винахід забезпечує фармацевціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоіл-бензофурантичну композицію для лікування болю, що харак5-іл)-піперазина або його фізіологічно прийнятної теризується тим, що вона містить принаймні 3-{4солі, або 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл][4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індолбутил}-1Н-індол-5-карбонітрила або його фізіологі5-карбонітрил або одну з його фармацевтично чно прийнятної солі, для виробництва медикаменприйнятних солей. ту при лікуванні невропатичного болю. Сполуки, що є об'єднаними селективними інгіДодатково було знайдено, що об'єднані селекбіторами зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) тивні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI) і агоністами 5-НТ1А рецептора, відповідно (5-НТ) (SSRI) і агоністи 5-НТ1А рецептора, зокрема до винаходу, переважно застосовуються за анало1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоілгією з іншими відомими комерційно доступними бензофуран-5-іл)-піперазин або його фізіологічно композиціями для лікування болю (наприклад, прийнятна сіль, або 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)Дулоксетин (duloxetine)). Одинична доза буде, в піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5-карбонітрил або основному, містити від 0,1 до 1000мг, переважно його фізіологічно прийнятна сіль, також корисні приблизно від 0,1 до 500мг, зокрема 5, 10, 20, для лікування інших станів, при яких спостеріга30,40, 50, 100, 150, 200, 250 і 300мг. Композиція ється гіперчутливість до болючих сигналів, гіпераможе застосовуватися один або більше разом у лгезія, алодинія, підвищене сприйняття болю, і день, наприклад, 2, 3 або 4 раз на день. Добова пролонгована пам'ять про біль. Кращою ознакою є доза - переважно приблизно від 0,01 до 50мг/кг синдром роздратованого кишечника. ваги тіла. Проте, визначена доза для кожного паСиндром роздратованого кишечника (IBS цієнта залежить від усіх видів чинників, наприклад, Irritable Bowel Syndrome) - загальний розлад киактивності визначеного використовуваного сполушок, що веде до судорожного болю, метеоризму, ка, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, здуттю, і змінам в особливостях кишки. дієти, часу і шляху застосування, швидкості екскПричина IBS 8 не відома, але часто вважають, реції, фармацевтичної комбінації речовин і серйощо він викликаний емоційним конфліктом або зності специфічного розладу, до якого ставиться стресом. IBS називається функціональним розлатерапія. Пероральне застосування переважно, але дом, тому що при дослідженні товстої кишки не також можуть використовуватися і парентеральні було знайдено ніяких ознак хвороби. Люди, що шляхи застосування (наприклад, внутрішньо м'ястраждають від IBS, звичайно відчувають спастичзове або трансдермальне застосування). ні болі в животі з хворобливим запором або діаПереважно, хронічний біль, що лікується об'єреєю. днаними селективними інгібіторами зворотного Тому, винахід стосується застосування сполук, захоплення серотоніну (5-НТ) (SSRI) і агоністами що є об'єднаними селективними інгібіторами зво5-НТ1А рецептора, зокрема 1-[4-(5-ціаноіндол-3ротного захоплення серотоніну (5-НТ) (SSRI) і агоіл)бутил]-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)ністами 5-НТ1А рецептора, зокрема 1-[4-(5піперазином або його фізіологічно прийнятною ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоіл-бензофурансіллю, або 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]5-іл)-піперазину або його фізіологічно прийнятної бутил}-1Н-індол-5-карбонітрилом або його фізіолосолі, або 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]гічно прийнятною сіллю, є ноцицептивним болем. бутил}-1Н-індол-5-карбонітрила або його фізіологіКращими ознаками ноцицептивного болю є чно прийнятної солі, для виробництва медикамензапальний і післяопераційний біль. ту для лікування синдрому роздратованого кишечТому, винахід стосується застосування сполук, нику. що є об'єднаними селективними інгібіторами звоКращою сіллю 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4ротного захоплення серотоніну (5-НТ) (SSRI) і аго(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину є гідроністами 5-НТ1А рецептора, зокрема 1-[4-(5хлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2 9 76130 10 карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину. ватися і парентеральні шляхи застосування (наТому винахід стосується застосування для виприклад, внутрішньо м'язове або трансдермальне робництва медикаменту для лікування синдрому застосування). роздратованого кишечнику, у котрому фармаколоФармацевтичні композиції, що використовугічно прийнятною сіллю 1-[4-(5-ціаноіндол-3ються для лікування болю або переважно для лііл)бутил]-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)кування IBS, можуть використовуватися як фарпіперазину є гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3мацевтичні препарати в медицині або ветеринарії. іл)бутил]-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)Спосіб виробництва фармацевтичної компопіперазину. зиції, що використовується для лікування хронічКращою сіллю 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)ного болю, характеризується тим, що одна сполупіперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5-карбонітрила є ка, що є об'єднаним селективним інгібітором гідрохлорид 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (SSRI) і бутил}-1Н-індол-5-карбонітрила. агоністом 5-НТ1А рецептора, обране з групи, що Тому винахід стосується застосування для вискладає з 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2робництва медикаменту для лікування синдрому карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину або його роздратованого кишечнику, у котрому фармаколофізіологічно прийнятної солі, або 3-{4-[4-(4гічно прийнятною сіллю 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)ціанофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5піперазин-1-іл]-бутил)-1Н-індол-5-карбонітрила є карбонітрила або його фізіологічно прийнятної гідрохлорид 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)-піперазин-1-іл]солі, перетворять у підхожу форму дозування рабутил}-1Н-індол-5-карбонітрила. зом із, принаймні, одним твердим, рідким або наДодатково, винахід стосується використання піврідким ексципієнтом, або допоміжною речофармацевтичної композиції, що містить принаймні виною. одну сполуку, що є об'єднаним селективним інгібіПридатними ексципієнтами є органічні або нетором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) органічні речовини, що підходять для ентерально(SSRI) і агоністом 5-НТ1А рецептора, зокрема 1-[4го (наприклад, перорального), парентерального (5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоілабо місцевого застосування, і який не реагують із бензофуран-5-іл)-піперазин або його фізіологічно 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоілприйнятну сіль, або 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)бензофуран-5-іл)-піперазином і/або однієї з його піперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5-карбонітрил або біологічно прийнятних солей, наприклад вода, його фізіологічно прийнятну сіль, разом із принайрослинні олії, бензилові спирти, алкіленгліколі, мні одним твердим, рідким або напіврідким ексціполіетиленгліколі, триацетат гліцерину, желатинів, пієнтом, або допоміжною речовиною для лікування вуглеводи такі як лактоза або крохмаль, стеарат синдрому роздратованого кишечника. магнія, тальк, вазелін. Формами, що використовуТаким чином, винахід забезпечує фармацевються для перорального застосування є, зокрема, тичну композицію для лікування синдрому роздратаблетка, пілюлі, таблетки з цукровим покриттям, тованого кишечника, що характеризується тим, що капсули, порошки, гранули, сиропи, рідини або вона містить принаймні 1-[4-(5-ціаноіндол-3краплі, формами для ректального введення є, зокіл)бутил]-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)рема, свіча, формами для парентерального ввепіперазин або одну з його фармацевтичних прийндення є, зокрема, розчини, переважно масляні або ятних солей. водяні розчини, крім того, суспензії, емульсії, або Таким чином, винахід забезпечує фармацевімпланти, і формами для місцевого застосування є тичну композицію для лікування синдрому роздратрансдермальні пластирі, мазі, креми або пороштованого кишечника, що характеризується тим, що ки. 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамошвона містить принаймні 3-{4-[4-(4-ціанофеніл)бензофуран-5-іл)-піперазин і/або одна з його фарпіперазин-1-іл]-бутил}-1Н-індол-5-карбонітрил або мацевтично прийнятних солей можуть бути також одну з його фармацевтичних прийнятних солей. ліофілізовані, і отримані ліофілізати використовуСполуки, що є об'єднаними селективними інгіються, наприклад, для одержання ін'єкційних пробіторами зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) дуктів. Вищезгадані композиції можуть бути в сте(SSRI) і агоністами 5-НТ1А рецептора, відповідно рилізованій формі і/або включати допоміжні до винаходу, переважно застосовуються за аналозасоби, такі як речовини, що ковзають, консервангією з іншими відомими комерційно доступними ти, стабілізатори і/або агенти, що змочують, емукомпозиціями для лікування синдрому роздратольгатори, солі для коректування осмотичного тисваного кишечника (1В8). Одиниця дози буде, в ку, буферні речовини, барвники, ароматизатори основному, містити від 0,1 до 1000мг, переважно і/або інші активні інгредієнти, наприклад, один або приблизно від 0,1 до 500мг, зокрема 5, 10 і 20мг. більш вітамінів. Композиція може застосовуватися один раз на При бажанні, можна розробити композиції з день. Добова доза - переважно приблизно від 0,01 повільним звільненням 1-[4-(5-цаноіндол-3до 10мг/кг ваги тіла. Проте, визначена доза для іл)бутил]-4-(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)кожного пацієнта залежить від усіх видів чинників, піперазину або його біологічно прийнятної солі. наприклад, активності визначеного використовуТакі приклади стосуються тваринних моделей, ваного сполука, віку, ваги тіла, загального стану що є корисними для ілюстрації ефективності об'єздоров'я, статі, дієти, часу і шляху застосування, днаних агоністів 5-НТ1Ад й інгібіторів зворотного швидкості екскреції, фармацевтичної комбінації захоплення серотоніну. речовин і серйозності специфічного розладу, до Приклад 1: Процедури на мишах і пацюках для якого відноситься терапія. Пероральне застосутестування сильних анальгетичних властивостей, вання переважно, але також можуть використовущо вгамовують біль. 11 76130 12 1. Тест на нагрівальній плитці на миші або паструмом, і реакції міждослідні, що визначені як цюку відповідно до Eddy і Leimbach [J. Pharmacol. кількість натискань важеля, що відбуваються між Exp. Then 1953, 107: 385-393]; подачами ударів струмом. Тестування ліків провоМишей або пацюків поміщають на гарячу плидять на тварин, що досягли стабільної базової тку, що підтримує 54°С для мишей або 52°С для діяльності більш ніж два тижні підряд. Сеанси теспацюків, яка оточена плексигласовим циліндром тування ліків проводять двічі в тиждень, принайм(висота: 13см; діаметр: 19см). Вимірюють латентні, з одним сеансом навчання без препаратів між ність до першого облизування лапи (максимум: 30 сеансами іспиту лікарського препарату. секунд). Тварин перевіряють (сеанси навчання і тесту2. Тест відсмикування хвоста на миші або павання) 5 днів у тиждень (із понеділка по п'ятницю). цюку відповідно до D'Amour і Smith [J. Pharmacol. Як і вище, сеанси завершуються через 15 хвилин. Exp. Ther. 1941, 72: 74-79]: Кожну тварину контролюють окремо, і проводять Хвіст тварини нагрівають за допомогою теплона ньому всі обрані лікування і контролі (носій) в вого джерела світла. Вимірюють латентність пеокремих сеансах іспити. Послідовність лікувань ред тим, як тварина відсмикує свій хвіст (максивизначається відповідно до процедури, щоб гаранмум: 15 секунд для мишей, 30 секунд для тувати навіть розподіл різноманітних лікувань у пацюків). часу. Кожну тварину завжди досліджують у тій же 3. Тест на чутливість удару струмом на миші самої Коробці Скінера, у тому ж самому порядку й або пацюку, як описано Escalier і ін. [Eur. J. у те ж самий час дня. Pharmacol. 1981, 74: 1-7]; 5. Тести корчей, що викликані введенням феКожну тварину поміщають на сітчасте дно, що нілбензохінона й оцтової кислоти, на мишах викопов'язане з генератором електричного удару, що нують відповідно до методів, які описані передає короткий удар струмом до лап тварини. Hendershot; і ін. [J. Pharmacol Exp. Тhег. 1959, 125: Даються три удари з інтенсивністю 1 м, кожний 237-240]: тривалістю 0,5 секунди. Миші вводять фенілбензохінон (PBQ) Удари розділені на 30-ти секундні інтервали. (1,25мг/кг, внутрішньобрюшинно) або оцтову кисРеакцію на удар струмом визначають кількісно, лоту (0,5%, внутрішньобрюшинно). Таке введення використовуючи шкалу, що включає три параметвикликає розпізнавану реакцію корчі в контрольній ри: стрибок, голосовий сигнал і втеча (кожний пагрупі тварин. Кількість корчей, враховують протяраметр оцінюється 0, 1 або 2). Повний рахунок, гом 10 хвилин, через 5 хвилин після ін'єкції PBQ отриманий для всіх трьох параметрів для трьох або оцтової кислоти. ударів, приймають як міру чутливості до електричГідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4ного удару. (2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину (при 4. Тест титрування удару струмом на пацюку 30мг/кг, перорально) знижує корч на 82%. відповідно до Weiss і Laties [J. Pharmacol. Exp. Приклад 2: Процедури на миші і пацюку, для Ther. 1961, 131: 120-129]: перевірки знеболюючих властивостей, що пов'язаПрилад складається зі звукознижуючої станні із протизапальними процесами. дартної Коробки Скінера (23x21x18см), що осна1. Формаліновий тест на лапах у миші або пащена освітленням, одним важелем і сітчастим цюка, відповідно до Wheller-Aceto і ін., дном, яке пов'язане із програмованим скремблюю[Psychopharmacology 1991,104: 35-44]: чим генератором удару (Imetronic). Коробки СкінеТваринам вводять внутрішньо іплантарну ін'єра зв'язують із MEB.DC програмованою системою, кцію 5% формаліну (25 l для миші, 50 l для пацющо контролює експеримент і автоматично збирає ка) у задню ліву лапу. Це опрацювання викликає дані. Пацюків спочатку навчають натискати на варозпізнавальну реакцію здригування в контрольній жіль в експериментальній камері, щоб зупинити групі тварин. Кількість здригувань, вважають проелектричний удар лап (0,8м), застосовуваний із 5 тягом 10 хвилин, починаючи негайно після ін'єкції секундним інтервалом (навчання порятунку). формаліну (рання фаза), а також протягом 5 хвиПотім їх навчають контролювати інтенсивність лин для мишей або 15 хвилин для пацюків, через удару струмом (30 східчастих стадій: 0,03-0,9м), 20 хвилин після ін'єкції. натискаючи важіль. Коли пацюк натискає важіль у Гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4момент удару струмом, удар припиняється і по(2-карбамоіл-бензофуран-5-іл)-піперазину (при вторюється через 5 секунд із наступною більш 30мг/кг, перорально) знижує болючу реакцію, винизькою інтенсивністю. Якщо пацюк не встигне кликану формаліном, на 79%. відреагувати протягом подачі удару, удар заверПриклад 3: Процедури на миші і пацюку, для шується автоматично через 5 секунд і повторюперевірки знеболюючих властивостей, пов'язаних ється через 5 секунд із наступною більш високою із протизапальними процесами, і протизапальінтенсивністю (титрування удару). Натискання ваних/жарознижуючих властивостей желя між ударами струмом (реакції міждослідні) 1. Дослідження набряку, викликаного карагінавиявляється безрезультатним. Кожний сеанс наном, на пацюку проводять як описано Winter та ін. вчання триває 15 хвилин і починається на десято[Ргос. 8ос. Exp. Biol. Med. 1962,111: 544-547]: му рівні інтенсивності (0,3м). Тварини приймають Тваринам вводять розчин карагінану в нижню носій випробуваної сполуки за 60 хвилин до кожповерхню правої задньої лапи (0,75мг у 0,05мл ного сеансу. Приймаються два критерії поведінки: фізіологічного розчину на лапу). Через 2 години серединний рівень удару (ноцицептивний поріг) незапалені і запалені задні лапи пацюків піддають для пацюка визначений як інтенсивність, вище і послідовно тепловій і тактильній стимуляції. Для нижче котрої тварина одержує 50% його ударів теплової стимуляції, прилад [Ugo Basile, 13 76130 14 Reference: 7371] складається з 6 індивідуальних ють під кожною задньою лапою, і автоматично плексигласових коробок (17x11x13см) установлереєструють затримки здригувань лапи. Здригуванних на підняте скляне дно. Пацюка поміщають у ня лапи перериває відбите випромінювання і викоробку і лишають звикнути протягом 10 хвилин. ключає лічильник і джерело світла. Щоб запобігти Потім, мобільне джерело інфрачервоного опроміушкодженню тканини, якщо не відзначено ніякої нення (позиція 20) фокусують під незапаленими і реакції, дослід припиняють через 45 секунд. Для запаленими задніми лапами, і автоматично реєсттактильної стимуляції, тварину поміщають під перують затримки здригувань лапи. Здригування ревернену плексигласову коробку (17x11x13см) на лапи перериває відбите випромінювання і виклюсітчасте дно. Потім наконечником електронного чає лічильник і джерело світла. Щоб запобігти зонда Von Frey (Bioseb, Model 1610) впливають, із ушкодженню тканини, якщо не відзначено ніякої збільшенням тиску, на кожну задню лапу, і автореакції, іспит припиняють через 45 секунд. Для матично реєструють силу необхідну, щоб викликатактильної стимуляції, тварина поміщають під пети здригування лапи. Цю процедуру проводять 3 ревернену плексигласову коробку (17x11x13см) на рази і розраховують середню силу на лапу, щоб сітчасте дно. Потім наконечником електронного забезпечити основні показники тварини. До застозонда Von Frey впливають, із збільшенням тиску, сування фармакотерапії усіх тварин піддають такна незапалену і запалену задні лапи, і автоматичтильному стимулюванню і розподіляють на групи но реєструють силу необхідну, щоб викликати лікування, відповідно до їхньої реакції на біль. здригування лапи. Цю процедуру проводять 3 рази 2. Дослід нервнопатичного білю (дослід Чунга і розраховують середню силу на лапу, щоб забез(Chung)) на пацюку відповідно до Кіш і Chung [Pain печити основні показники тварини. Через 3,5 годи1992,50: 355-363]: ни, тварин умертвляють ударом по шийному хребЩільна лігатура спінальних нервів у пацюків цю, потім задні лапи відокремлюють і зважують. пов'язана із гіпералгезією, алодинією і самовільноЗбільшення ваги лапи (набряк) вказує на запаленго болем, і тому є моделлю для периферичного ня. Ця остання процедура може також бути застонервнопатичного болю в людей. Антигіпералгезисована і до мишей. ки редукують ці хронічні симптоми болючої гіпер2. Іспит гіпертермії, викликаної дріжжями чутливості. Пацюків (180-220г) анестезують (пен(Yeast Hyperthermia Test) на миші або пацюку протобарбітал натрію 40мг/кг, внутрішньобрюшинно) і водять відповідно до Teotino й ін. [J. Med. Chem. роблять розтин на рівні L4-S2, щоб розкрити лівий 1963,6: 248]: L5 і L6 спінальні нерви. Лігатуру щільно перев'язуТвариною спочатку вимірюють ректальну темють навколо кожного нерва. Потім на рану наклапературу, використовуючи ректальний зонд. Потім дають шов. Пацюкам вводять ін'єкцію пеніциліну їм уводять суспензію дріжжей (512мг/кг, підшкір(50000 Ш, внутрішньом'язово) і лишають поправно). Через 8 годин застосовують тестуючу сполуку. лятися. Через, принаймні, 2 тижні після операції, У миші вимірюють ректальну температуру негайно коли хронічний стан цілком установлений, задні перед застосуванням тестуючої сполуки і потім лапи пацюків, як уражені, так і неуражені, піддають через 60 і 120 хвилин. послідовно тепловій і тактильній стимуляції. Для Приклад 4: Процедури на пацюках, для перетеплової стимуляції, прилад складається з 6 індивірки знеболюючих властивостей при хронічному відуальних плексигласових коробок (17x11x13см) болі і запаленні установлених на підняте скляне дно. Пацюка по1. Дослід на хронічний біль, обумовлений заміщають у коробці і лишають звикнути протягом 10 паленням (дослід адъюванта Фрейнда) у пацюка, промайнуть. Потім, мобільне джерело інфрачервідповідно до Whiteley [Cnrrent Protocols in воного опромінення (позиція 20) фокусують під Pharmacology, Wiley, new Yorkm 5.5, 1999]: кожною, як ураженою, так і неураженою, задньою Ін'єкція адъюванта Фрейнда викликає в пацюлапою, і автоматично реєструють затримки здриків хронічні клінічні симптоми поліартрита з болем. гування лапи. Здригуванння лапи перериває відУ перший день, пацюків зважують і підшкірно увобите випромінювання і виключає лічильник і джедять суспензію Mycobacterium butyricum (адъювант рело світла. Щоб запобігти ушкодженню тканини, Фрейнда) у проксимальну чверть хвоста (1мг у якщо не відзначено ніякої реакції, іспит припиня0,1мл мінеральної олії). ють через 45 секунд. Для тактильної стимуляції, Фіктивна контрольна група одержує аналогічну тварину поміщають під перевернену плексигласоін'єкцію мінеральної олії. На 18 день, коли цілком ву коробку (17x11x13см) на сітчасте дно. Потім установлюється хронічний стан, пацюків знову наконечником електронного зонду Von Frey вплизважують і оцінюють на клінічні симптоми запавають, із збільшенням тиску, на кожну, як уражену, лення. Потім обидві задні лапи пацюків послідовно так і неуражену, задню лапу, і автоматично реєстпіддають тепловій і тактильній стимуляції. Для рують силу необхідну, щоб викликати здригування клінічних симптомів, кожну лапу оцінювали на залапи. Цю процедуру проводять 3 рази і розрахопалення по 5 бальній шкалі (0-4) і хвіст по 4 бальвують середню силу на лапу, щоб забезпечити ній шкалі (0-3), тобто максимальна кількість балів основні показники тварини. До застосування фарскладає 19 на тварину. Для теплової стимуляції, макотерапії усіх тварин піддають тактильному прилад (Ugo Basile, Reference: 7371) складається з стимулюванню і розподіляють на групи лікування, б індивідуальних плексигласових коробок відповідно до їхньої реакції на біль. (17x11x13см) установлених на підняте скляне дно. Такі приклади ставляться до фармацевтичних Пацюка поміщають у коробці і лишають звикнути композицій: протягом 10 хвилин. Потім, мобільне джерело інПриклад А: Ампули для ін'єкцій фрачервоного опромінення (позиція 20) фокусурН розчину, приготовленого з 100г сполуки, що 15 76130 16 є об'єднаним селективним інгібітором зворотного лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2г тальку захоплення серотоніну (5-НТ) (SSRI) і агоністом 5і 0,1кг стеарату магнію пресують загальноприйняНТ1А рецептора, і 5г гідрофосфату натрію в 3л тим способом з одержанням таблеток, кожна з бідистильованої води, доводять до 6,5, використояких містить 10мг активної сполуки. вуючи 2N соляну кислоту, отриманий розчин фільПриклад F: Таблетки з цукровим покриттям трують у стерильних умовах, розподіляють в ін'єкАналогічно Прикладу Е, таблетки пресують, ційні ампули, ліофілізують у стерильних умовах і потім на них загальноприйнятим способом наностерильно запоюють. Кожна ін'єкційна ампула міссять покриття із сахарози, картопляного крохмалю, тить 5мг активної сполуки. тальку, трагаканту і барвника. Приклад В: Свічка Приклад С: Капсули Суміш 20г сполуки, що є об'єднаним селектив2кг сполуки, що є об'єднаним селективним інним інгібітором зворотного захоплення серотоніну гібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) (5-НТ) (SSRI) і агоністом 5-НТ1А рецептора, сплав(SSRI) і агоністом 5-НТ1А рецептора, розподіляють ляють із 100г соєвого лецитину і 1400г олії какао, загальноприйнятим способом у тверді желатинові розливають у формочки і прохолоджують. Кожна капсули, кожна з яких містить 20мг активної сполусвіча містить 20мг активної сполуки. ки. Приклад С: Розчин Приклад Н: Ампули Розчин готують із 1г сполуки, що є об'єднаним Розчин 1кг сполуки, що є об'єднаним селектиселективним інгібітором зворотного захоплення вним інгібітором зворотного захоплення серотонісеротоніну (5-НТ) (SSRI) і агоністом 5-НТ1А рецепну (5-НТ) (SSRI) і агоністом 5-НТ1А рецептора, у тора, 9,38г NaH2PO4 2Н2О, 28,48г Na2HPO4 60мл бідистильованої води фільтрують у стериль12H2O і 0,1г бензалконіум хлориду в 940мл бідисних умовах, розподіляють в ампули, ліофілізують у тильованої води. рН суміші доводять до 6,8, об'єм стерильних умовах і стерильно запечатують. Кожрозчину доводять 1л і стерилізують опроміненням. на ампула містить 10мг активної сполуки. Цей розчин може використовуватися як очні Приклад І: Аерозоль для інгаляції краплі. 14г сполуки, що є об'єднаним селективним інПриклад D: Мазь гібітором зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) 500мг сполука, що є об'єднаним селективним (SSRI) і агоністом 5-НТ1А рецептора, розчиняють у інгібітором зворотного захоплення серотоніну (510л ізотонічного розчину NaCl, і отриманий розчин НТ) (SSRI) і агоністом 5-НТ1А рецептора, змішують фільтрують у комерційно доступні насосноіз 99,5г вазеліну в стерильних умовах. приводні ємності для аерозолю. Розчин можна Приклад Е: Таблетки розпорошувати в рот або ніс. Одне розпилення Суміш 1кг сполука, що є об'єднаним селектив(приблизно 0,1мл) відповідає дозі приблизно ним інгібітором зворотного захоплення серотоніну 0,14мг. (5-НТ) (SSRI) і агоністом 5-НТ1А рецептора, 4кг Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601