Піримідилциклопентани як інгібітори акт протеїнкіназ

Реферат: Даний винахід стосується сполук Формули І, включаючи їх таутомери, розділені енантіомери, діастереомери, сольвати, метаболіти, солі та фармацевтично прийнятні проліки. UA 99597 C2 (12) UA 99597 C2 A N R1 R1a N R5 N N R2 R2a I A N R1 R 1a R5 N N R2 R 2a N UA 99597 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Передумови створення винаходу Приорітет винаходу Даний винахід посилається на попередню заявку United States Provisional Application Number 60/818,762, що була зареєстрована 6 липня 2006, яка входить до даного опису у повному об'ємі. Галузь винаходу Цей винахід стосується нових інгібіторів серин/треонін протеінкіназ (наприклад, AKT та споріднених кіназ), фармацевтичних композицій, що містять ці інгібітори, та методів отримання цих інгібіторів. Ці інгібітори є корисними, наприклад, для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як рак та запалення, у ссавців. Рівень техніки Протеінкінази (ПК) - це ензими, що каталізують фосфорилювання гідроксигруп тирозинових, серинових та треонінових залишків протеінів перенесенням кінцевого (гамма) фосфату з АТФ. Через шляхи передачі сигналу (Through signal transduction pathways), ці ензими модулюють зростання, диференціацію та проліферацію клітин, тобто, фактично всі аспекти життя клітини так чи інакше залежать від активності ПК (Hardie, G. та Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I та II, Academic Press, San Diego, CA). До того ж, ненормальна активність ПК відноситься до розладів господаря, розташовуючись в діапазоні від відносно незагрозливих життю захворювань, таких як псоріаз, до надзвичайно вірулентних захворювань, таких як гліобластома (рак мозку). Протеінкінази є важливим класом мішеней для терапевтичного моделювання (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309). Важлиним є те, що, неодноразово доповідлося, атипове фосфорилювання протеіну та/або експрессія є одним з причинних ефектів ненормальної клітинної проліферації, метастазу та клітинного виживання при раку. Аномальна регуляція та/або експрессія різних кіназ, включаючи Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bcl, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 та GSK3 серед числа інших, спецефічно включені в рак. Протеінкінази включають два класи; протеін тирозин кінази (ПTK) та серин-треонін кінази (СTK). Протеінкіназа B/Akt ензими – це група серин/треонін кіназ, що надекспрессується в різноманітних пухлинах людини. Однією з найкраще охарактеризованих мішеней PI3K ліпідних продуктів є 57 KD серин/треонін кіназа Akt, нижче розташований PI3K в шляху передачі сигналу (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183). Akt – це людський гомолог протоонкогену v-akt сильно трансформованого ретровірусу AKT8. Завдяки його високій послідовностній гомології до протеінкіназ A та C, Akt також називають Протеінкіназою B (ПKB) та відносять до A і C (RAC). Відомо, що існує три ізоформи Akt, а саме Akt1, Akt2 та Akt3, які демонструють загальну гомологію 80 % (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li et al (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762). Akt ізоформи приймають участь в загальній організації домену, що складається з плекстрин-гомологічного домену на N-кінці, каталітичного домену кінази, та короткої регуляторної області на C-кінці. До того ж, як Akt2 так і Akt3 демонструють зрощені варіанти. При відновленні до клітинної мембрани PtdInd(3,4,5)P 3, Akt фосфорилюють (активують) PDK1 при T308, T309 та T305 для ізоформ Akt1 (ПKB), Akt2 (ПKB) та Akt3 (ПKB), відповідно, й при S473, S474 та S472 для ізоформ Akt1, Akt2 та Akt3, відповідно. Таке фосфорилювання відбувається у вигляді ще невідомої кінази (попередньо названої PDK2), хоча PDK1 (Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393), автофосфорилювання (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271) та інтегрін-зв'язана кіназа (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211) задіяні в цьому процесі. Активація Akt потребує її фосфорилювання на залишку Ser 473 в C-кінцевому гідрофобному залишку (Brodbeck et al (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer et al (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi et al (1997) Curr. Biol. 7:261-269). Хоча монофосфорилювання Akt активує кіназу, біс(фосфорилювання) є необхідним для максимальної активності кінази. Передбачається, що Akt забезпечує його дію на рак пригніченням апоптозу та посиленням як ангіогенезу так і проліферації (Toker et al (2006) Cancer Res. 66(8):3963-3966). Akt відображається в багатьох формах раку людини, включаючи, але не обмежуючись, рак товстої кишки (Zinda et al (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475), яєчників (Cheng et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267), мозку (Haas Kogan et al (1998) Curr. Biol. 8:1195), легень (Brognard et al (2001) Cancer Res. 61:3986), підшлункової залози (Bellacosa et al (1995) Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641), простати (Graff et al (2000) J. Biol. Chem. 275:24500) та карциному шлунку (Staal et al (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037). Для цільової терапії малими молекулами інгібітору було досліджено шлях PI3K/Akt/ссавцева мішень рапаміцину (mTOR) (Georgakis, G. та Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140; Granville et al (2006) Clin. Cancer Res. 12(3):679-689). Інгібування PI3K/Akt передачі 1 UA 99597 C2 5 10 15 сигналу індукує апоптоз та інгібує зростання клітин пухлини, що підвищило рівні Akt (Kim et al (2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6(12):1250-1258; Luo et al (2005) Molecular Cancer Ther. 4(6):977-986). Медична та фармацевтична спільнота виявляє значний етичний та комерційний інтерес до розвитку інггібіторів кіназ, мішень яких аномально регульовані шляхи, та, в кінцевому результаті, хвороба. Сполука, що інгібує (1) прикріплення Akt до клітинної мембрани, (2) активацію PDK1 або PDK2, (3) субстрат фосфорилювання, або (4) одна з нижчерозташованих мішеней Akt могли б бути повноцінними протираковими агентами або як самостійної терапії, або в поєднанні з іншими прийнятними процедурами. United States Patent Application Publication 2005/0130954 розкриває між іншим, різноманітність сполук, що діють як AKT інгібітори. Зазначено, що такі сполуки корисні в лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак. Резюме винаходу Цей винахід стосується нових сполук які інгібують AKT протеінкінази. Сполуки даного винаходу застосовуються як терапевтичні агенти для хвороб та станів, які можуть лікуватися інгібуванням AKT протеінкінази. Даний винахід включає сполуки формули I: A N R1 R 1a R5 N N R2 20 25 30 35 40 45 50 R 2a N ,I 1 1a 2 2a 5 та їх таутомери та енантіомери та солі, де A, R , R , R , R та R є такими, як визначено нижче. Додатковий аспект даного винаходу включає сполуки формули Іа: та їх таутомери, розділені енантіомери, розділені діастереомери, сольвати, метаболіти, солі 1 2 2a 5 та фармацевтично прийнятні проліки, де A, R , R , R , та R є такими, як визначено нижче. Винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять сполуку Формули I або Іа, або її енантіомер, сольват, метаболіт, або фармацевтично прийнятну сіль. В додатковому аспекті, даний винахід включає метод лікування хвороб або патологічних станів, опосередкованих АКТ протеінкіназою, у ссавців, що включає введення згаданому ссавцю однієї або більше сполук Формули I або Іа, або її енантіомеру, сольвату, метаболіту, або фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективній для лікування або попередження згаданого розладу. Стани, опосередковані АКТ протеінкіназою, які можуть лікуватися згідно методів за цим винаходом включають, але не обмежуються, запальні, гіперпроліферативні, серцево-судинні, нейродегенеративні, гінекологічні та дерматологічні хвороби та розлади. В додатковому аспекті, даний винахід включає метод інгібування вироблення AKT протеінкінази у ссавця, що включає введення згаданому ссавцю однієї або більше сполук Формули I або Іа, або її енантіомеру, сольвату, метаболіту, або фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективній для інгібування вироблення AKT протеінкінази. В додатковому аспекті, даний винахід включає метод інгібування активності AKT протеінкінази, що передбачає контактування згаданої кінази зі сполукою Формули I або Іа. Сполуки винаходу можуть бути успішно використані з іншими відомими терапевтичними агентами. Відповідно, даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять сполуку Формули I або Іа або її енантіомер, сольват, метаболіт, або фармацевтично прийнятну сіль в комбінації з другим терапевтичним агентом. Даний винахід також включає сполуки Формули I або Іа або її енантіомери, сольвати, метаболіти, або фармацевтично прийнятні солі та проліки для використання як лікарський засіб в лікуванні станів, опосередкованих АКТ протеінкіназою. В додатковому аспекті, даний винахід включає використання сполуки Формули I або Іа або її енантіомеру, сольвату, метаболіту, фармацевтично прийнятної солі або проліків для терапії. В одному з втілень, терапія включає лікування станів, опосередкованих АКТ протеінкіназою. 2 UA 99597 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід додатково включає комплекти для лікування хвороб або станів, опосередкованих АКТ протеінкіназою, де згадані комплекти містять сполуку Формули I або Іа або її енантіомер, сольват, метаболіт, фармацевтично прийнятну сіль або проліки, контейнер та необов'язково пакувальний вкладиш або інструкцію по лікуванню. Даний винахід додатково включає одержання, методи виділення та методи очищення сполук даного винаходу. Додаткові переваги та нові можливості даного винаходу будуть встановлені далі частково в наступному описі та частково стане очевидними фахівцю в даній галузі після вивчення наступного детального опису, або можуть бути виявлені при втіленні винаходу. Переваги винаходу можуть бути реалізовані та досягнуті через засоби, комбінації, композиції та методи особливо вказані в доданій формулі винаходу. Детальний опис винаходу Тут будуть зроблені посилання в деталях на певні втілення винаходу, приклади, які ілюструються в структурах та формулах, що їх супроводжують. Тоді як винахід буде описуватися разом з чисельними втіленнями, мається на увазі, що вони не обмежують винахід цими втіленнями. А навпаки, зазначається, що винахід охоплює всі альтернативи, модифікації та еквіваленти, які можуть бути включені в межі даного винаходу як зазначено в формулі винаходу. Кваліфіковані фахівці визнають багато способів та матеріалів подібних чи еквівалентних до тих, що описані тут, які могли б бути використаними в практичному застосуванні данного винаходу. Данний винахід не обмежується способами та матеріалами, що описуються. У випадку, коли один або більше з об'єднаних літературних джерел та матеріалів відрізняється від або протирічить цьому застосуванню, включаючи, але не обмежується, зазначеними термінами, групове використання, описаними методиками, чи подібним, то це застосування контролюється. Визначення Термін "алкіл" як використовується тут, означає насичений лінійний чи розгалужений ланцюговий моновалентний вуглеводневий радикал, що від одного до дванадцяти атомів карбону, де алкіл-радикал може бути необов'язково незалежно заміщеним з одним або більше замісниками, що описані нижче. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються, метил (Me, -CH3), етил (Et, -CH2CH3), 1-пропіл (н-Pr, н-пропіл, -CH2CH2CH3), 2-пропіл (i-Pr, iпропіл, -CH(CH3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (i-Bu, i-бутил, CH2CH(CH3)2), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (т-Bu, т-бутил, -C(CH3)3), 2,2-диметилпропіл (CH2C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил -2бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил, та так далі. Термін "алкілен" як використано тут, відноситься до лінійного чи розгалуженого насиченого дивалентного вуглеводневого радикалу, що містить від одного до дванадцяти атомів карбону, де алкілен-радикал може бути необов'язково незалежно заміщенним одним чи більше замісниками, які описані тут. Приклади включають, але не обмежуються, метилен, етилен, пропілен, 2-метилпропілен, пентилен, та інші. Термін "алкенил" як використано тут, відноситься до лінійного чи розгалуженого насиченого моновалентного вуглеводневого радикалу, що містить від двох до дванадцяти атомів карбону, з 2 щонайменш одним ненасиченим зв'язком, тобто карбон – карбон, sp подвійним зв'язком, де алкенил-радикал може бути необов'язково незалежно заміщеним одним або більше замісниками, які описані тут та включає радикали, що мають "цис" та "транс" орієнтацію, або як альтернатива, "E" та "Z'орієнтацію. Приклади включають, але не обмежуються, етиленил або вініл (-CHCH2), аліл (-CH2CHCH2), 1-пропенил, 1-бутен-1-ил, 1-бутен-2-ил, та інші. Термін "алкініл" як використано тут, відноситься до лінійного або розгалуженого насиченого моновалентного вуглеводневого радикалу, що містить від двох до дванадцяти атомів карбону, з щонайменш одним ненасиченим зв'язком, тобто карбон – карбон, sp потрійним зв'язком, де алкініл-радикал може бути необов'язково незалежно заміщенним одним або більше замісниками, які описані тут. Приклади включають, але не обмежуються, етинил (-CCH) та пропинил (пропаргил, -CH2CCH). Терміни "циклоалкіл, " "карбоцикл, " "карбоцикліл" та "карбоциклічне кільце" як використано тут, застосовуються рівноцінно та відносяться до насичених чи частково ненасичених циклічних 3 UA 99597 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вуглеводневих радікалів, що мають від трьох до дванадцяти атомів карбону. Термін "циклоалкіл" включає моноциклічні та поліциклічні (наприклад, біциклічні та трициклічні) циклоалкільні структури, де поліциклічні структури необов'язково включають насичені чи частково ненасичені циклоалкільні кільця, що конденсовані до насиченого, частково ненасиченого або ароматичного циклоалкільного чи гетероциклічного кільця. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, та інші. Біциклічні карбоцикли включають ті, що мають від 7 до 12 атомів кільця, що впорядковані, наприклад, як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] система, чи як мостикові системи, такі як біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан, та біцикло[3.2.2]нонан. Циклоалкіл, необов'язково може бути незалежно заміщеним з одним чи більше замісниками, що описані тут. Термін "(C3-C6-циклоалкіл)-(CH2)" включає циклопропіл -CH2, циклопентил-CH2, та циклогексил-CH2. Термін "гідрокси(C1-C8-алкіл)" означає алкільну групу, що складається з 1-8 атомів карбону, яка заміщена гідроксигрупою. Гідроксил може бути замісником в будь-якому положенні алкільної групи. Приклади включають, але не обмежуються CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2CH2OH і т.п. "Арил", при використанні тут означає моновалентний ароматичний вуглеводеневий радикал з 6-20 атомів карбону, утворений шляхом видалення одного атому гідрогену від одного з атомів карбону ароматичної кільцевої системи. Арил також означає біциклічні радикали, що містять ароматичне кільце, яке конденсоване з насиченим, частково ненасиченим, або ароматичним чи гетероциклічним кільцем. Ілюстративно, арильні групи включають, але не обмежуються радикалами, що утворені з бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу, індену, індану, 1,2дигідронафталіну, 1,2,3,4-тетрагідронафталіну і т.п. Арильні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або кількома описаними тут замісниками. Трміни "гетероцикл", "гетероцикліл" та "гетероциклічне кільце", як використано тут, є взаємозамінними і означають насичений або частково ненасичений карбоциклічний радикал з 3 або 8 кільцевих атомів, в якому принаймні один кільцевий атом є гетероатомом, незалежно обраним з нітрогену, оксигену та сульфуру, а кільцеві атоми, що залишилися є атомами карбону, де один або більше атомів можуть бути необов'язково заміщені незалежно одним або кількома замісниками, описаними нижче. Радикал може бути карбоновий радикал або гетероатомний радикал. Трмін "гетероцикл" включає гетероциклоалкіл. "Гетероцикліл" також включає радикали, в яких гетероциклічні радикали є конденсованими з насиченим, частково ненасиченим, або ароматичним чи гетероциклічним кільцем. Приклади гетероциклічних кілець включають, але не обмежуються, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дігідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидіно, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксантил, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидінил, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 2-пірролініл, 3-пірролініл, індолініл, 2Нпіраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксаніл, піразоніл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідинілімідазолідиніл, імідазолідиніл, 3азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3Н-індоліл, хіназолідинил та N-піридилсечовини. Спіро- фрагменти також входять до цього визначення. Гетероцикл може бути С-зв'язаним або N-зв'язаним де такиий зв'язок є можливим. Наприклад, група, похідна від піролу може бути пірол-1-іл (Nзв'язана) або пірол-3-іл (С-зв'язана). Також, група похідна від імідазолу може бути імідазол-1-іл (N-зв'язана) або імідазол-3-іл (С-зв'язана). Приклади гетероциклічних груп, де 2-й кільцевий атом карбону є заміщений оксо (=O) групою є ізоіндолін-1,3-діоніл та 1,1-діоксотіоморфолінил. Гетероциклічні групи, які є необов'язково заміщеними незалежно одним або кількома замісниками описані тут. Термін "гетероарил", як використано тут, означає моновалентний ароматичний радикал 5-, 6-, або 7-членного кільця і включає конденсовані кільцеві системи (принаймні одна з яких є ароматичною) з 5-10 атомів, що містить принаймні один гетероатом, незалежно обраний з нітрогену, оксигену та сульфуру. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються, піридиніл, імідазоліл, імідазопіридиніл, піримідиніл, піразоліл, тіазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолінил, ізохінолінил, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, ціннолінил, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, тіазиніл, ізоіндоліл, птеридінил, пуриніл, оксадіазоніл, тіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолінил, хіноксалінил, нафтирідиніл та фуропіридиніл. Спіро- фрагменти також входять до цього визначення. Гетероарильні групи, які є необов'язково заміщеними незалежно одним або кількома замісниками описані тут. 4 UA 99597 C2 5 10 15 20 25 30 35 Згідно прикладів, але не обмежуючись ними, карбонзв'язані гетероцикли та гетероарили є приєднані в положеннях 2, 3, 4, 5, або 6 піридин, положеннях 3, 4, 5, або 6 піридазин, положеннях 2, 4, 5, або 6 піримідин, положеннях 2, 3, 5, або 6 піразин, положеннях 2, 3, 4, або 5 фуран, тетрагідрофуран, тіофуран, тіофен, пірол або тетрагідропірол, положеннях 2, 4, або 5 оксазол, імідазолу або тіазол, положеннях 3, 4, або 5 ізоксазол, піраздл, або ізотіазол, положеннях 2 або 3 азирідін, положеннях 2, 3, або 4 азетидін, положеннях 2, 3, 4, 5, 6, 7, або 8 хінолін або положеннях 1, 3, 4, 5, 6, 7, або 8 ізохінолін. Додаткові приклади карбонзв'язаних гетероциклів включають 2-піридил, 3- піридил, 4-піридил, 5-піидил, 6-піридил, 3-піридазиніл, 4піридазиніл, 5-піридазиніл, 6-піридазиніл, , 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, 6піримідиніл, 2-піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, або 5тіазоліл. Згідно прикладів, але не обмежуючись ними, нітрогензв'язані гетероцикли та гетероарили є зв'язаними в положеннях 1 азиридін, азетидін, пірол, піролідин, 2-піролін, 3-піролін, імідазол, імідазолідин, 2-імідазолін, 3-імідазолін, піразол, піразолін, 2-піразолін, 3-піразолін, піперидин, піперазин, індол, індолін, 1H-індазол, в положенні 2 ізоіндол, або ізоіндолін, в положенні 4 морфолін та в положенні 9 карбазол або β-карболін. Ще більш типово нітрогензв'язані гетероцикли включають 1-азиридил, 1-азетиділ, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл та 1піперидиніл. Термін "галоген", як використано тут, означає фтор, хлор, бром та йод. Термін "a" як використано тут, означає один або більше. Як використано тут, термін "сполука цього винаходу", "сполуки даного винаходу", " сполуки Формули I або Іа" включають сполуки Формули I або Іа та їх таутомери, розділені енантіомери, розділені діастереомери, рацемічні суміші, сольвати, метаболіти, солі (включаючи фармацевтично прийнятні солі) та їх фармацевтично прийнятні проліки. Зрозуміло, що у випадках, коли два або більше радикали використано в злитній послідовності для визначення замісника, що приєднаний до структури, перший названий радикал вважається кінцевим та останній названий радикал вважається зв'язаним зі обговорюваною структурою. Так, наприклад, арилалкільний радикал є приєднаним до обговорюваної структури алкільною групою. Інгібітор АКТ Сполуки винаходу Формули I або Іа є корисними для інгібування AKT протеінкіназ. Сполуки винаходу Формули I або Іа можуть також бути корисні як інгібітори тирозин кінази також як і серин та треонін кінази в додаток до АКТ. Такі сполуки є корисними як терапевтичні агенти для хвороб, які можна лікувати інгібуванням сигнальних шляхів АКТ протеінкінази та шляхів рецепорів тирозину та серину/треоніну. Взагалі, винахід включає сполуки формули I: A N R1 R 1a R5 N N R2 40 R 2a N ,I та їх таутомери, розділені енантіомери, розділені діастереомери, сольвати, метаболіти, солі та фармацевтично прийнятні проліки, де: 1 1a R або R є незалежно обраними з H, Me, Et, CH=CH2. CH2OH, CF3, CHF2 або CH2F; 2 2a R або R є незалежно обраними з H або F; 5 R є H, Me, Et, або CF3; 5 UA 99597 C2 R6 R7 N (CRcRd)n (CH2)m G 5 10 15 20 25 30 (CRaRb)p O 8 R Aє ; 9 G є феніл, необов'язково заміщений від одного до чотирьох груп R або 5-6-членний моноциклічний або 9-членний біциклічний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном; 6 7 R або R є незалежно H, (C3-C6-циклоалкіл)-(CH2), (C3-C6-циклоалкіл)-(CH2CH2), V-(CH2)0-1 де V є 5-6-членний гетероарил, W-(CH2)1-2 де W є феніл, необов'язково заміщений F, Cl, Br, I, OMe, CF3 або Me, C3-C6циклоалкіл, гідрокси-(C3-C6-циклоалкіл), фтор-(C3-C6-циклоалкіл), CH(CH3)CH(OH)феніл, 4-6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений F, OH, циклопропілметил, C1-C3-алкіл або C(=O)(C1-C3-алкіл), або C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами незалежно обраними з OH, оксо, O(C 1-C6-алкіл), CN, F, NH2, NH(C1-C6-алкіл), N(C1-C6-алкіл)2, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, морфолініл, оксетаніл, піперидиніл, або піролідиніл, 6 7 або R та R разом з нітрогеном до якого вони приєднані утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене однією або кількома групами, незалежно обраними з OH, галогену, оксо, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, C(=O)CH3, та (C1-C3)алкілу; a b R та R є H, a b 6 або R є H, та R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, яке має один або два кільцеві атоми нітрогену; c d R та R є H або Me, або c R та разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне циклопропільне кільце; 8 R є H, Me або OH, 8 6 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, яке має один або два кільцеві атоми нітрогену; 9 кожний R є незалежно галоген, C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, O-(C1-C6-алкіл), CF3, OCF3, S(C1-C6-алкіл), CN, OCH2-феніл, CH2O-феніл, NH2, NO2, NH-(C1-C6-алкіл), N-(C1-C6-алкіл)2, піперидин, піролідин, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6алкіл), та C(O)N(C1-C6-алкіл)2; та m, n та p є незалежно 0 або 1. В подальших втіленнях, винахід включає сполуки Іа: A N R5 N R1 N R2 35 R2a N , Іа та їх таутомери, розділені енантіомери, розділені діастереомери, сольвати, метаболіти, солі та фармацевтично прийнятні проліки, де: 1 R є H, Me, Et, CF3, CHF2 або CH2F; 2 2a R та R є H або F; 5 R є H, Me, Et, або CF3; 6 UA 99597 C2 R6 R7 N (CRcRd)n (CH2)m G 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (CRaRb)p O 8 R Aє ; 9 G є феніл, необов'язково заміщений від одного до чотирьох R груп; 6 7 R та R є незалежно H, (C3-C6 циклоалкіл)-(CH2), (C3-C6 циклоалкіл)-(CH2CH2), V-(CH2)0-1 де V є 5-6-членний гетероарил, W-(CH2)1-2 де W є феніл, необов'язково заміщений F, Cl або Me, C 3C6-циклоалкіл, гідрокси-(C3-C6-циклоалкіл), фтор-(C3-C6-циклоалкіл), CH(CH3)CH(OH)феніл, або C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними з OH, O(C1-C6-алкіл), CN, F, NH2, NH(C1-C6-алкіл), N(C1-C6-алкіл)2, піперидиніл, та піролідиніл, 6 7 або R та R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють5-6-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно обраними з OH, галогену, оксо, CF3, CH2CF3, та (C1-C3)алкілу; a b R та R є H, a b 6 або R є H, та R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, яке має один або два кільцеві атоми нітрогену; c d R та R є H або Me; 8 R є H, Me, або OH, 8 6 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, яке має один або два кільцеві атоми нітрогену; 9 кожний R є незалежно галоген, C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, O-(C1-C6-алкіл), CF3, OCF3, S(C1-C6-алкіл), CN, CH2O-феніл, NH2, NH-(C1-C6-алкіл), N-(C1-C6-алкіл)2, піперидин, піролідин, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-алкіл), та C(O)N(C1C6-алкіл)2; та m, n та p є незалежно 0 або 1. Відносно групи G Формули I або Іа, приклади включають феніл, необов'язково заміщений 9 однією або більше R груп незалежно обраними з F, Cl, Br, CN, метилу, етилу, ізопропілу, OCH 3, OCH2CH3, CF3, OCF3, SCH3, OCH2Ph та циклопропілу. Типові втілення включають, але не обмежуються, феніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 4фторфеніл, 2-бромфеніл, 3-бромфеніл, 4-бромфеніл, 2-метилфеніл, 3-метилфеніл, 4метилфеніл, 2-етилфеніл, 3-етилфеніл, 4-етилфеніл, 2-ізопропілфеніл, 3-ізопропілфеніл, 4ізопропілфеніл, 2-трифторметилфеніл, 3-трифторметилфеніл, 4-трифторметилфеніл, 2ціанфеніл, 3-ціанфеніл, 4-ціанфеніл, 2-метоксифеніл, 3-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2етоксифеніл, 3-етоксифеніл, 4-етоксифеніл, 2-тіометилфеніл, 3-тіометилфеніл, 4тіометилфеніл, 2-трифторметоксифеніл, 3-трифторметоксифеніл, 4-трифторметоксифеніл, 2циклопропілфеніл, 3-циклопропілфеніл, 4-циклопропілфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 3,4дифторфеніл, 4-бром-3-фторфеніл, 3-фтор-4-метилфеніл, 3-фтор-4-метоксифеніл, 3-фтор-4трифторметилфеніл, 4-ціан-3-фторфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл. 3,5-дифторфеніл, 3-хлор-5фторфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3-бром-4-фторфеніл, 3,5-дифтор-4-хлорфеніл, 2,3-дифтор-4хлорфеніл, 2,5-дифтор-4-хлорфеніл, 3,5-дифтор-4-бромфеніл, 2,3-дифтор-4-бромфеніл, 2,5дифтор-4-бромфеніл та 4-(OCH2Ph)-феніл. 9 Додаткові приклади G групи Формули I або Іа включають R що є незалежно обраними з I, NO2 та третбутилу. Типові втілення включають 4-йодфеніл, 4-нітрофеніл та 4-третбутилфеніл. Відносно групи G Формули I, фраза "5-6-членний моноциклічний або 9-членний біциклічний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном" включають тіофени, піридини та індоли, необов'язково заміщені галогеном. Конкретні приклади включають, але не обмежуються, структури: 7 UA 99597 C2 HN S S Br 6 5 N S Cl . 7 Відносно R та R груп Формули I або Іа, термін "(C3-C6-циклоалкіл)-(CH2)" включає циклопропіл-CH2, циклобутил-CH2, циклопентил-CH2, та циклогексил-CH2. 6 7 Відносно R та R груп Формули I або Іа, термін "V-(CH2)0-1" включає, але не обмежуються, наступні структури: S H N H N N O H N O N S N N O N N N N N S N N O HN N H N S N N O HN 10 N O . 6 15 7 Відносно R та R груп Формули I або Іа, термін "гідрокси-(C3-C6-циклоалкіл)" включає, але не обмежується, наступні структури: OH OH OH OH OH OH OH . 6 20 25 30 7 Відносно R та R груп Формули I або Іа, фраза "C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами незалежно обраними з OH, OMe, та CN" включає, але не обмежується, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH2, CH2CH2CH(OH)CH3, CH2C(OH)(CH3)2, CH2OMe, CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe, CH2CH(OMe)CH2, CH2CH2CH(OMe)CH3, CH2C(OMe)(CH3)2, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, CH2CH(CN)CH2, CH2CH2CH(CN)CH3, CH2C(CN)(CH3)2, і т.п. 6 7 Відносно R та R груп Формули I або Іа, в певних втіленнях термін "гетероарил" означає 56-членний гетероарил, що містить від одного до двох гетероатомів, незалежно обраних з N, O та S. 6 7 6 7 Відносно R та R груп Формули I або Іа, фраза "R та R разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене однією або більше групами незалежно обраними з OH, галогену, оксо, CF 3, CH2CF3, CH2CH2OH, C(=O)CH3, та (C1-C3)алкілу" включають, але не обмежуються наступні структури: OH F N F N N N F F N N OH NMe N N OH 8 N F F F N F N F N O N N OH N UA 99597 C2 NH N N F F NH N F N N N N CF3 S N O OH N N N N O OH OH O N N N N N N N N . 5 6 7 Відносно R та R груп Формули I або Іа, фраза "4-6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений F, OH, циклопропілметилом, C1-C3-алкілом або C(=O)(C1-C3-алкілом)” включають, але не обмежуються, наступні структури: O H N O O NH NH O N N N F N NH 2 20 25 30 35 40 NH OH 10 15 NH 2a 2 . 2a В одному з втілень Формули I або Іа, R та R є H. В іншому втіленні, R та R є F. 2 2a В іншому втіленні Формули I або Іа, R є H та R є F. 5 5 В одному з втілень Формули I або Іа, R є H. В іншому втіленні, R є метил, де згаданий метил є необов'язково в (S) конфігурації. 5 В іншому втіленні R є етил. 1 В одному з втілень Формули I або Іа, R є метил, де згаданий метил є необов'язково в (R) 1 конфігурації. В іншому втіленні, R є H. 1a В одному з втілень Формули I або Іа, R є гідроген. 1 1a В іншому втіленні R та R є незалежно обраними з гідрогену, метилу, етилу, CH=CH 2 1 1a 1 1a (вінілу), та CH2OH. В конкретних втіленнях, R є метил та R є гідроген, R є етил та R є 1 1a 1 1a 1 1a гідроген, R є CH=CH2 та R є гідроген, R є CH2OH та R є гідроген, або R та R обидва є метил. 1 1 В одному з втілень Формули I або Іа, R є CH2OH. В додатковому втіленні, R є CH2OH в (R) 1 1a конфігурації. В додатковому втіленні, R є CH2OH в (S) конфігурації. В додатковому втіленні, R може бути H. 1 1 В одному з втілень Формули I або Іа, R є CH=CH2. В додатковому втіленні, R є CH=CH2 в 1 (R) конфігурації. В додатковому втіленні, R є CH=CH2 в (S) конфігурації. В додатковому 1a втіленні, R може бути H. 1 1 В одному з втілень Формули I або Іа, R є етил. В додатковому втіленні, R є етил в (S) 1a конфігурації. В додатковому втіленні, R може бути H. В одному з втілень Формули I або Іа, G є феніл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними з F, Cl, Br, Me, етилу, ізопропілу, CN, CF 3, OCF3, SMe, OMe та CH2OPh. Типові втілення of G включають феніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4фторфеніл, 4-бромфеніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-ізопропілфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-ціанфеніл, 4-метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 4-тіометилфеніл, 4-трифторметоксифеніл, 4циклопропілфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 4-бром-3-фторфеніл, 3-фтор-4метилфеніл, 3-фтор-4-метоксифеніл, 3-фтор-4-трифторметилфеніл, 4-ціан-3-фторфеніл, 3,4дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл. 3,5-дифторфеніл, 3-хлор-5-фторфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3-бром-4 9 UA 99597 C2 5 10 15 фторфеніл, 3,5-дифтор-4-хлорфеніл, 2,3-дифтор-4-хлорфеніл, 2,5-дифтор-4-хлорфеніл, 3,5дифтор-4-бромфеніл, 2,3-дифтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл або 4-(CH2OPh)-феніл. В певних втіленнях, G є феніл, необов'язково заміщений від одннієї до трьох групами, незалежно обраними з F, Cl, Br, OMe, CN, та Me. В конкретних втіленнях, G є обраною з 4хлорфенілу, 2,4-дихлорфенілу, 3,4-дихлорфенілу, 4-хлор-3-фторфенілу, 3-хлор-4-фторфенілу, 3-фтор-4-бромфенілу, 4-фторфенілу, 3,4-дифторфенілу, 2,4-дифторфенілу, 4-бромфенілу, 4хлор-2-фторфенілу, 4-метоксифенілу, 4-метилфенілу, 4-ціанфенілу, та 4-трифторметилфенілу. В певних втіленнях, G є феніл, необов'язково заміщений однією або більше групами незалежно обраними з I, NO2, третбутилу та OCH2-фенілу. В конкретних втіленнях, G є обраною з 4-йодфенілу, 4-нітрофенілу, 4-третбутилфенілу та 4-(OCH2-феніл)фенілу. В іншому втіленні, G є 2-фторфеніл, 3-трифторметилфеніл, 2-фтор-4-трифторметилфеніл, 3-фтор-4-трифторметоксифеніл, 3-фтор-4-трифторметилфеніл або 4-трифторметоксифеніл. В одному з втілень, G може бути 5-6-членним моноциклічним гетероарилом, необов'язково заміщеним одним або більше галогенами. В певних втіленнях, G може бути тіофеном або піридином, необов'язково заміщеними галогеном. Певні втілення включають: S S S Br 20 N Cl . В іншому втіленні, G може бути 9-членний біциклічний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном. В певних втіленнях, G може бути індолом, необов'язково заміщеним галогеном. Певні втілення включають: HN . 25 30 35 40 45 50 6 7 В одному з втілень, R та R є незалежно H, (C3-C6 циклоалкіл)-(CH2), (C3-C6 циклоалкіл)(CH2CH2), V-(CH2)0-1, де V є 5-6-членний гетероарил, W-(CH2)1-2, де W є феніл, необов'язково заміщений F, Cl, Br, I, OMe, CF3 або Me, C3-C6-циклоалкілом, гідрокси-(C3-C6-циклоалкілом), фтор-(C3-C6-циклоалкілом), CH(CH3)CH(OH)фенілом, 4-6-членним гетероциклом необов'язково заміщеним F, OH, циклопропілметилом, C1-C3-алкілом або C(=O)(C1-C3-алкілом), або C1-C6алкілом, необов'язково заміщеним однією або більше групами незалежно обраними з OH, оксо, O(C1-C6-алкілу), CN, F, NH2, NH(C1-C6-алкілу), N(C1-C6-алкілу)2, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, морфолінил, оксетаніл, піперидиніл, та піролідиніл. 6 7 В певних втіленнях, R або R можє бути H, (C3-C6-циклоалкіл)-CH2, гетероарил-(CH2), C3C6циклоалкіл, гідрокси-(C3-C6-циклоалкіл), CH(CH3)CH(OH)феніл, 5-6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений C(=O)CH3, або (C1-6)алкілом, необов'язково заміщеним однією або більше групами незалежно обраними з OH, оксо, OMe, CN та F. 6 7 В конкретних втіленнях, R або R може бути H. 6 7 В іншому втіленні, R або R може бути C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений однією або 6 7 більше групами, незалежно обраними з OH, оксо, CN або F. В конкретних втіленнях, R або R може бути метил, етил, ізопропіл, -C(=O)H, CH2CH2OH, CH2-tBu (neoпентил) або CH2CF3. 6 7 В іншому втіленні, R або R може бути C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними з O(C1-C6-алкіл), OH, оксо, CN або F. В іншому втіленні, 6 7 R або R може бути пропіл, ізобутил, третбутил, 3-пентил, CH(ізопропіл)2, CH2CH2CH2OH, CH(CH2CH2OH)2, CH2CH2OMe, CH(CH2CH2OMe)2, CH2CH2CH2OMe або CH2CN. 6 7 В іншому втіленні, R або R може бути C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними з тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, морфолінилу, 6 7 оксетанілу, піперидинілу, та піролідинілу. В конкретних втіленнях, R або R може бути CH2(тетрагідропіраніл), CH2(тетрагідрофураніл), CH2(морфолінил), CH2(оксетаніл), CH2(піперидиніл) або CH2(піролідиніл). 6 7 В іншому втіленні R або R може бути C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними з NH2, NH(C1-C6-алкілу), або N(C1-C6-алкіл)2. В конкретних 10 UA 99597 C2 6 5 10 7 втіленнях, R або R може бути CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2NH(CH3), CH2N(CH3)2, або CH2N(CH3)(CH2CH3). 6 7 6 7 В конкретних втіленнях, R або R може бути CH2-циклопропіл. В іншому втіленні, R або R може бути CH2-циклобутил. 6 7 6 7 В конкретних втіленнях, R або R може бути CH2-(пірид-3-іл). В іншому втіленні, R або R може бути CH2-(пірид-2-іл) або CH2-(пірид-4-іл). 6 7 6 7 В конкретних втіленнях, R або R може бути циклогексил. В іншому втіленні, R або R може бути циклопентил. 6 7 В конкретних втіленнях, R або R може бути однією зі структур: O H N O O N . 6 15 20 7 В іншому втіленні, R або R може бути CH2-феніл. 6 7 В іншому втіленні, R або R може бути 4-гідроксициклогекс-1-іл. 6 7 В іншому втіленні, R або R може бути CH(CH3)CH(OH)феніл. 6 7 В інших втіленнях, R та R разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють 3-6членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно обраними з OH, галогену, оксо, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, C(=O)CH3, та (C1-C3)алкілу. В 6 7 конкретних втіленнях, NR R є обраним з структур: OH F N F F N F OH N F N N N OH N N F N N N OH N N N OH O F N N N O N N N . 25 6 7 В іншому втіленні, NR R включають структури: OH N N N N NH N N F F F F NMe F N N N N N O N OH CF3 N S N O NH N 30 . a b 6 В певних втіленнях, R є H, та R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, яке має один або два кільцеві атоми нітрогену. В певних 7 a b 6 втіленнях, R є H. В окремому втіленні, R є H, та R та R разом з атомами, до яких вони 11 UA 99597 C2 5 10 приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий атом нітрогену. 8 6 В певних втіленнях, R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6членне гетероциклічне кільце, яке має один або два кільцеві атоми нітрогену. В певних 7 8 6 втіленнях, R є H. В окремому втіленні, R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить один кільцевий атом нітрогену. c d В певних втіленнях, R та R є незалежно H або метил. c d В певних втіленнях, R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце. В одному з втілень Формули I або Іа, m є 1, n є 0, p є 0, за умови, що A є представленою Формулою І: R6 Rd Rc R7 N R8 O G ,1 15 6 7 8 c d 8 де G, R , R , R , R та R є як визначено тут. В певних втіленнях, R є H або OH. В певних втіленнях, A має наступну конфігурацію: Rd c R R6 N R7 R8 O G . 20 25 30 35 c d c d В певних втіленнях групи A Формули І, R та R є H. В інших втіленнях, R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце. 8 В певнрму втіленні групи A Формули І, R є H або OH. 6 7 В певних втіленнях групи A Формули І, R та R є незалежно H, C3-C6циклоалкіл, гетероарил(CH2), гідрокси-(C3-C6циклоалкіл), CH(CH3)CH(OH)феніл, або (C1-6)алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними з OH, OMe, та CN. В конкретних 6 7 втіленнях, R та R є незалежно H, метил, етил, ізопропіл, ізобутил, третбутил, 3-пентил, CH(ізопропіл)2, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(CH2CH2OH)2, CH2CH2OMe, CH(CH2CH2OMe)2, CH2CH2CH2OMe, CH2CN, CH2-циклопропіл, CH2-циклобутил, CH2-tBu, циклопентил, циклогексил, CH2-феніл, CH2-(пірид-2-іл), CH2-(пірид-3-іл), CH2-(пірид-4-іл), 4-гідроксициклогекс-1-іл, або CH(CH3)CH(OH)феніл. 6 7 В певних втіленнях групи A Формули І, R або R може бути C1-C6-алкіл, необов'язково 6 7 заміщений однією або більше F або оксо групами. В окремому втіленні, R або R може бути 6 7 CH2CF3. В іншому втіленні, R або R може бути –C(=O)H. 6 7 В певних втіленнях групи A Формули І, R або R може бути 5-6-членнм гетероциклом 6 7 необов'язково заміщеним C(=O)CH3. В конкретних втіленнях, R або R може бути обраний зі структур: O H N N O O . 40 6 7 В конкретних втіленнях групи A Формули І, NR R є NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr, NHtBu, NH(CH2-tBu), NH(CH2-циклопропіл), NH(CH2-циклобутил), NH(циклопентил), NH(CH2-піридил), NH(циклогексил), NH(3-пентил), NHCH(ізопропіл)2, NH(CH2CH2OH), NH(CH2CH2CH2OH), 12 UA 99597 C2 NH(CH2CH2OMe), NH(CH2CH2CH2OMe), NH(CH2CN), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NMe(CH2циклопропіл), NMe(CH2-циклобутил), NMe(CH2CH2OH), NMe(CH2CH2CH2OH), NMe(CH2CH2OMe), NMe(CH2CH2CH2OMe), NEt2, NEtPr, NEt(iPr), NEt(CH2-циклопропіл), NEt(CH2-циклобутил), NEt(CH2CH2OH), NEt(CH2CH2CH2OH), OH HN 5 OH , або HN . 6 10 15 7 В інших втіленнях групи A Формули І, R та R разом з N, до якого вони приєднані, утворюють4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить кільцевий атом нітрогену та необов'язково містить другий кільцевий гетероатом, обраний з N та O, де згадане гетероциклічне кільце є необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно 6 обраними з OH, галогену, оксо, CH2CF3, та (C1-C3)алкілу. Наприклад, в певних втіленнях, R та 7 R разом з N, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове, піперидинове, азетидінове, морфолінове або піперазинове кільце, де згадане піролідинове, піперидинове, азетидінове, морфолінове або піперазинове кільце є необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно обраними з OH, F метилу, CH 2CF3, та oxo. В конкретних втіленнях групи A Формули 6 7 І, NR R є обраними зі структур: OH F N F N N 20 N N F NH F OH N N N OH N F F N N N N N N CF3 S N O F N F F N OH NH F N NMe N N F F N O N N OH N O OH N . 6 25 7 В додаткові втіленнях групи A Формули І, R та R разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно обраними з OH, галогену, оксо, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, C(=O)CH3, 6 7 та (C1-C3)алкілу. В конкретних втіленнях групи A Формули І, NR R є обраним зі структур: O OH N N N N N N N N N . 30 35 6 8 В певних втіленнях групи A Формули І, R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, яке має один або два кільцеві атоми нітрогену. В 6 8 інших втіленнях, R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють піролідинове або піперидинове кільце. В конкретних втіленнях, група А є обраною з формул: 13 UA 99597 C2 NH NH Cl O NH O Cl O Cl O NH O F Cl O O Cl NH HO Cl NH Cl NH O F NH O F F NH Cl NH N NH O O Cl O Cl Cl N O HO N MeO HO N N O H 2N O Cl O Me Cl HO HN O O Cl 5 NH NH NH O Cl Cl Cl O Cl OH HN HN HN O HN O F O F Cl O Cl F NH NH 2 O N O Br N O Cl Cl Cl HO NH 2 Cl Cl 10 H N NH O O O O Cl Cl В додаткових втіленнях, група А є обраною зі структур: 14 OH . UA 99597 C2 OH N N O NH O Cl O Cl O F3C F NC F F N NH F O F F N N N O O O O Cl Cl Cl Cl F3C N N N NH O O O O Cl Cl Cl Cl F O NH N F N HN O O O HN Br Cl Cl O Cl H N O HN HN O 5 H2 N HN O Cl Cl Cl Cl O O OH N HN O O N N Cl O O N N O N O Cl O Cl O Cl OH OH N N N N N N O O O O Cl Cl Cl Cl O O N N N N O N O Cl Cl N O O Cl 15 Cl UA 99597 C2 O H 2N NH HN O O Cl NH Br Cl O O Cl Br Cl O H 2N NH HN Cl HN F O O O F Cl Cl O Cl Br O HO HO N HN HN Cl F F N O Cl O O O Cl Cl Cl Cl N N N NH NH N Cl O Cl F O F O O Br Cl Br Cl O O O H HN NH F 5 O Br N O NH F O O Br Br Br . В додаткових втіленнях, група А є обраною зі структур: O NH NH O NH O S O S Br S Br Br . 10 В певних втіленнях, сполуки даного винаходу представлені Формулою Ів: 16 UA 99597 C2 R6 N G R7 O N N N , Ів N 6 5 7 де G, R та R є як визначено тут. В іншому втіленні Формули I або Іа, m є 1, n є 1, p є 0, за умови, що A є представленою Формулою 2: R6 N G R7 Rc Rd O R8 ,2 6 10 7 8 c d де G, R , R , R , R та R є як визначено тут. В певних втіленнях, A має конфігурації: R6 N G R7 Rc Rd O R8 . 8 15 20 25 В певних втіленнях групи А Формули 2, R є H або Me. c d c d В певних втіленнях групи А Формули 2, R та R є метил. В інших втіленнях, R та R є H. 6 7 В певних втіленнях групи А Формули 2, R та R є незалежно H, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропілметил, або циклобутилметил, 6 7 або R та R разом з N утворюють піролідинове, піперидинове, або азетидінове кільце, 6 8 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють піперидинове або піролідинове кільце. 6 7 В певних втіленнях групи А Формули 2, NR R є NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NH(iPr), NH(циклопропілметил), NH(циклобутилметил), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NEt2, NEtPr, або NEt(iPr). 6 7 В інших втіленнях, NR R є обраним зі структур: N , N , N . 6 7 В певних втіленнях групи А Формули 2, R та R є H. В конкретних втіленнях, A є обраною з: 17 UA 99597 C2 NH2 NH 2 NH 2 NH 2 O O O O Cl Cl Cl NH2 F NH 2 O NH 2 O F Cl O F Cl NH2 F H N O N O Cl H N N O Cl Cl O Cl O Cl NH2 F F NH 2 O Cl NH 2 O F NH2 O O Cl Cl H N HN Br NH 2 NH 2 O O O F O Cl 5 Cl Cl Br . В певних втіленнях, сполуки даного винаходу представлені Формулою 2B: R7 N R6 Rc Rd O G N N N N 10 c , 2B d 6 7 де G, R , R , R та R є як визначено тут. В іншому втіленні Формули I або Іа, m є 1, n є 0 та p є 1, за умови, що A є представленою Формулою 3: R6 R 7 N Rc Rd O b Ra R G 15 R8 6 ,3 7 8 a b c d де G, R , R , R , R , R , R та R є як визначено тут. В певних втіленнях, A має конфігурації: 18 UA 99597 C2 R6 N Rc Rd O b R R a G R7 R8 . 8 5 10 В певних втіленнях групи А Формули 3, R є H. c d c d В певних втіленнях of the group A формули 3, R та R є H. В інших втіленнях, R та R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце. 6 7 В певних втіленнях of the group A формули 3, R та R є незалежно H, метил, етил, пропіл, ізопропіл, t-бутил, CH2-циклопропіл, або CH2-циклобутил. 6 7 В певних втіленнях, NR R формули 3 є NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NH(iPr), NHtBu, NH(CH2циклопропіл), або NH(CH2-циклобутил). 6 7 В певних втіленнях групи А Формули 3, R та R є H. В конкретних втіленнях, A є: F NH2 Cl Cl NH2 O O . a 15 H N Cl 20 8 b 6 В інших втіленнях of group A формули 3, R та R є H, та R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, де один з кільцевих атомів є b 6 нітроген. В певних втіленнях, R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 7 7 піролідинове кільце. В певних втіленнях, R є H. В певних втіленнях, R є H. В конкретних втіленнях, A є обраною зі структур: H N O Cl Cl F O H N F O Cl Cl H N O Cl . В певних втіленнях, сполуки даного винаходу представлені Формулою 3B: R6 N G R7 O N N N N 25 6 , 3B 7 де G, R та R є як визначено тут. В певних втіленнях Формули I або Іа, m є 0, n є 0 та p є 1, за умови, що A є представленою Формулою 4: 19 UA 99597 C2 R6 R7 N G O 8 R .4 6 7 8 де G, R , R , та R є як визначено тут. В певних втіленнях, A має конфігурацію: R6 N R7 G O R8 5 . 8 6 7 В певних втіленнях групи А Формули 4, R є H. В певних втіленнях, R та R є незалежно H або Me. В конкретних втіленнях, A є обраною з: Cl Cl NH 2 O MeO NH2 NH2 O O F Cl NH 2 O 10 F F NH2 O NH2 HN NH 2 O F O O HN O . В додаткових втіленнях, A є обраною зі структур: 15 I NC NH 2 F 3C NH2 O Cl O Cl HN Cl NH2 NH 2 O O O2N O Cl F NH2 O O NH 2 F NH 2 O Cl Br NH2 NH 2 NH2 O O NH2 O O F NH 2 O F3 C . 20 В додаткових втіленнях, A є обраною зі структур: NH 2 S NH 2 O N NH 2 Br O S O . 20 UA 99597 C2 В певних втіленнях, сполуки даного винаходу представлені Формулою 4B: NH2 G O N R5 N N N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , 4B 5 де G та R є як визначено тут. Сполуки данного винаходу можуть мати один або більше асиметричних центрів; відповідно, такі сполуки можуть бути одержані як (R)- або (S)-стереоізомери або як їх суміш. Якщо не вказано інше, мається на увазі, що опис або назва конкретної сполуки в описі або формулі винаходу включають обидва індивідуальні енантіомери та діастереомери, та їх суміші, рацемічні або інші. Таким чином, даний винахід також включає всі такі ізомери, вклучаючи діастереомерні суміші, чисті діастереомери та чисті енантіомери сполук данного винаходу. Термін "енантіомер" означає два стереоізомери сполуки, у якої дзеркальні відображення не можуть бути накладені одне на одне. Термін "діастереомер" означає пару оптичних ізомерів, які не є дзеркальними відображеннями один одного. Діастереомери мають різні фізичні властивості, такі як температури плавлення, температури кипіння, спектральні властивості та реакційну здатність. Сполуки даного винаходу можуть існувати в різних таутомерних формах, і всі такі форми охоплюються межами даного винаходу. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" означають структурні ізомери з різними енергіями, які можуть взаємоперетворюватись через низький енергетичний бар'єр. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємоперетворення через міграцію протона, такі як кето-єнольна та імін-єнамінна ізомерізації. Валентні таутомери включають взаємоперетворення через перерозподілення деяких зі зв'язуючих електронів. В структурах, наведених тут, коли стереохімія будь-якого окремого хірального атому є невизначеною, то розглядаються всі стереоізомери та включаються як сполуки винаходу. Коли стереохімія є визначеною суцільним клином або пунктирною лінією, представляючи конкретну конфігурацію, то такий стереоізомер є точно визначеним та специфікованим. Сполуки Формули I або Іа включають сольвати, фармацевтично прийнятні проліки та солі (включаючи фармацевтично прийнятні солі) таких сполук. Фраза "фармацевтично прийнятна" вказує, що сполука або композиція є сумісною хімічно та/або токсикологічно з іншими інгредієнтами, що входять до складу, та/або з їх допомогою лікують ссавців. "Сольват" означає ассоціат або комплекс однієї або більше молекул розчинника та сполуки винаходу. Приклади розчинників, які утворюють сольвати включають, але не обмежуються, воду, ізопропанол, етанол, метанол, ДМСО, етилацетат, оцтова кислота, та етаноламін. Термін "гідрат" може також означати комплекс, в якому молекулою розчинника є вода. "Проліки" є сполукою, яка може бути перетворена в фізіологічних умовах, або при сольволізі у визначену сполуку, або в сіль такої сполуки. Проліки включають сполуки, де амінокислотний залишок, або роліпептидий ланцюг з двох або більше (тобто два, три або чотири) амінокислотних залишків є ковалентно зв'язаними через амідний або естерний зв'язок з вільною аміно-, гідрокси- або карбоксигрупою сполуки даного винаходу. Амінокислотні залишки включають, але не обмежуються 20 амінокислот натурального походження, що зазвичай позначають трьохлітерними символами та також включають фосфосерин, фосфотреонін, фосфотірозін, 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозін, ізодемозін, гамма-карбоксиглютамат, гіпурова кислота, октагідроіндол-2-карбонова кислота, статін, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3карбонова кислота, пеніциламін, орнітін, 3-метилгістідін, норвалін, бета-аланін, гаммаамінобутанова кислота, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, метилаланін, парабензоїлфенілаланін, фенілгліцин, пропаргілгліцин, саркозін, метіонін сульфон та третбутилгліцин. Додаткові типи проліків також охоплюються. Напиклад, вільна карбоксильна група сполуки Формули I або Іа може бути перетворена на амідну або алкілестерну. Як інший приклад, сполуки даного винаходу, що містять вільні comprising free гідрокси групи можуть бути 21 UA 99597 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 перетворені на проліки перетворенням гідроксигрупи на групу А таку як, але не обмежуючись, фосфатний естер, гемісукцинат, диметиламіноацетат, або фосфорилоксиметилоксикарбонільну групу, як описано в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Карбаматні проліки гідрокси- та аміногруп також включаються, як і карбонатні проліки, сульфонатні естери та сульфатні естери гідрокси груп. Перетворення гідроксигруп на (ацилокси)метил та (ацилокси)етил естери, де ацильна група може бути алкілестерною, необов'язково заміщена групами, що включають, але не обмежуються, етерну, аміно- та карбоксильну функціональні групи, або де ацильна група є амінокислотним естером як описано вище, також охоплюються. Проліки цого типу описано в J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Більш специфічні приклади включають заміщення атому гідрогену спиртової групи на групу А таку, як (C 1-C6)алканоїлоксиметильна, 1-((C1-C6)алканоїлокси)етильна, 1-метил-1-((C1-C6)алканоїлокси)етильна, (C1-C6)алкоксикарбонілоксиметильна, N-(C1-C6)алкоксикарбоніламінометильна, сукциноїльна, (C1-C6)алканоїльна, -аміно(C1-C4)алканоїльна, арилацильна та -аміноацильна, або аміноацил--аміноацильна, де кожна -аміноацильна група є незалежно обраною L-амінокислот природного походження, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)алкіл)2 або глікозил (радикал, утворений в результаті видалення гідроксигрупи з напівацетальної форми карбогідрату). Вільні аміни Формули I або Іа можуть також бути перетворені в аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Всі ці частини можуть містити групи, що включають, але не обмежуються, етерну, аміно та карбоксильну функціональні групи. Наприклад, проліки можуть бути утворені заміщенням атому гідрогену в аміногрупі на групу А таку, як R-карбонільну, RO-карбонільну, NRR'-карбонільну, де R та R' є кожний незалежно (C1-C10)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл, або бензіл, або R-карбоніл є природно--аміноацильна або природно--аміноацильна-природно-аміноацильна, -C(OH)C(O)OY, де Y є H, (C1-C6)алкіл або бензіл, -C(OY0)Y1, де Y0 є (C1-C4)алкіл та Y1 є (C1-C6)алкіл, карбокси(C1-C6)алкіл, аміно(C1-C4)алкіл або моно-N- або ді-N, N-(C1C6)алкіламіноалкіл, або -C(Y2)Y3, де Y2 є H або метил та Y3 є моно-N- або ді-N, N-(C1C6)алкіламіно, морфліно, морфліно-1-іл або піролідин-1-іл. На додаток, приклади похідних пролдіків, див., наприклад, a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) та Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design та Development, edited by KrogsgaardLarsen та H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs, " by H. Bundgaard p. 113191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); та e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), кожний з яких специфічно вставлений сюди як посилання. Альтернативно або додатково, сполуки винаходу можуть містити достатньо кислотні групи, достатньо основні групи або обидві функціональні групи, та, відповідно, реагувати з будь-якими з набору неорганічних або органічних основ або кислот з утворенням солей. Приклади солей включають такі солі, що одержані реакцією сполуки даного винаходу з мінеральною або органічною кислотою або неорганічною основою, такі солі включають, але не обмежуються, сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрогенфосфати, дігідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутірати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацинати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексен-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, дінітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксилолсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутірати, цитрати, лактати, γ-гідроксибутірати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафтіл-1-сульфонати, нафтіл-2-сульфонати, та манделати. Оскільки одна сполука даного винаходу містити більш, ніж одну кислотну або основну частини, сполуки даного винаходу можуть містити моно, подвійні або потрійні солі в одній сполуці. Якщо сполука винаходу є основою, бажані солі можуть бути отримані будь-яким придатним способом, доступним фахівцю, наприклад, обробкою вільної основи кислотною сполукою, наприклад, неорганічною кислотою, такою як соляна кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та т.п., або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавелева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозідилкарбонова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідрокси кислота, така як лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспартанова кислота або глютамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, така як п-толуїлсульфонова кислота або етансульфонова кислота, або т.п. 22 UA 99597 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якщо сполука винаходу є кислотою, бажана сіль може бути одержана будь-яким придатним способом, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою. Приклади прийнятної неорганічної солі включають ті, що утворюються з лужних та лужноземельних металів, таких як літій, натрій, калій, барій та кальцій. Приклади прийнятної солі органічних основ включають, наприклад, амоній, дибензіламоній, бензіламоній, 2гідроксиетиламоній, біс(2-гідроксиетил)амоній, фенілетилбензіламін, дибензілетилендиамін, та подібні солі. Інші солі кислотних залишків можуть включати, наприклад, ті солі, що утворюються з новокаїну, хініну та N-метилглюкозаміну, плюс солі, що утворюються з основних аміно кислот, таких як гліцин, орнітін, гістидин, фенілгліцин, лізин та аргінін. В певних втіленнях, сіль є "фармацевтично прийнятною сіллю" яка, якщо не зазначено інше, включає солі, що зберігають біологічну ефективність відповідних вільних кислот або основ визначеної сполуки та не є небажаними завдяки біологічним або іншим властивостям. Сполуки Формули I або Іа також включають інші солі таких сполук, які не є обов'язково фармацевтично прийнятними солями, та які можуть бути корисними як проміжні речовини для отримання та/або очистки сполуки Формули I або Іа та/або для розділення енантіомерів сполуки Формули I або Іа. Данний винахід також охоплює мічені ізотопами сполуки даного винаходу, які є ідентичними до тих, що наводяться тут, але фактично, в них один або більше атомів заміщені на атом, що має атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається в природі. Всі ізотопи будь-якого окремого атому або елементу, як визначено, розглядаються в межах сполуки винаходу, та їх використання. Типові ізотопи, що можуть бути введені в сполуку винаходу включають ізотопи гідроген, карбон, нітроген, оксиген, 2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 32 33 35 фосфор, сірку, фтор, хлор та йод, такі як H, H, C, C, C, N, N, O, O, O, P, P, S, 18 36 123 125 3 F, Cl, I та I. Певні мічені ізотопами сполуки даного винаходу (наприклад, ті, що мічені H 14 3 та C) є корисними в аналізі розподілення сполуки та/або субстрату в тканині. Тритій (тобто, H) 14 та карбон-14 (тобто, C) ізотопи є корисними для їх легкого приготування та легко 2 визначаються. Далі, заміщення важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто, H) може приносити певні терапевтичні переваги, що є результатом більшої метаболічної стабільності (наприклад, in vivo зростання часу напів-розпаду або зниження необхідної дози) та звідси може 15 бути переважною в деяких випадках. Розташування ізотопів, що випромінюють, таких як O, 13 11 18 N, C та F, є корисним для досліджень методом позитронної еміссійної томографії (PET), для тестування зв'язку між субстатом та рецептором. Мічені ізотопами сполуки даного винаходу в основному можуть бути отриманими за наступними методиками, аналогічними до тих, що розкриті тут нижче в Схемах та/або в Прикладах, заміщенням реагенту міченого ізотопами на немічений ізотопами реагент. Метаьолісти сполук формули I або Іа В межі цього винаходу також входять описані тут in vivo продукти метаболізму сполук Формули I або Іа. "Метаболіт" – це фармакологічно активний продукт, що утворився внаслідок метаболізму певної сполуки чи її солі в організмі. Такі продукти можуть бути результатом, наприклад, окиснення, гідролізу, амідування, деамідування, естерифікації, деестерифікації, ензимного розщеплення та інш., сполуки, що використовується. Таким чином, винахід включає метаболіти сполук Формули I або Іа, включаючи сполуки отримані за способом, що включає контакт сполуки даного винаходу зі ссавцем за період часу достатній для вироблення такого продукту метаболізму. 14 Метаболіти визначали, наприклад, приготуванням ізотопних радіоміток (наприклад, C або 3 H) сполуки даного винаходу, вводячі її перантерально тваринам, таким як, криси, миші, морські свинки, мавпи, або людині в дозі, що детектувалась (наприклад, більше ніж близько 0.5 мг/кг), даючи достатньо часу, щоб відбувся метаболізм (як правило близько від 30 секунд до 30 годин) та виділяючи продукти її перетворення зі сечі, крові та інших біологічних зразків. Ці продукти легко виділяються, коли вони мічені (інші виділяють з використанням антитіл придатних до зв'язування з епітопами, що знаходяться в метаболіті). Будову метаболіту визначають традиційними методами, наприклад, МС, РХМС або ЯМР аналізом. В основному, аналіз метаболітів здійснюють тим же шляхом, що і вивчення метаболізму традиційних ліків добре відомий фахівцям. Метаболіти, при умові що вони не знайдені іншим способом in vivo, корисні для діагностичних аналізів при терапевтичному дозуванні сполук за даним винаходом. Синтез сполук формули I або Іа Сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані синтетичними шляхами, що включають способи аналогічні тим, що добре відомі фахівцям з хімії, а саме в аспекті опису, що наведений тут. Вихідні матеріали в основному доступні з комерційних джерел, таких як Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) або легко отримуються, використовуючи методи добре відомі 23 UA 99597 C2 5 10 15 20 кваліфікованим фахівцям (наприклад, отримані за методами в основному описаними в Louis F. Fieser та Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), або Beilsteins Hтаbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Spкільцеer-Verlag, Berlin, включаючи доповнення). Сполуки Формули I або Іа можуть бути отримані самостійно або як сполука бібліотек, що містять щонайменш 2, наприклад, від 5 до 1000 сполук, або від 10 до 100 сполук. Бібліотеки сполук Формули I або Іа можуть бути отримані комбінаторним "розщеплення та поєднання" підходом або чисельними паралельними синтезами, використовуючи або синтез в розчині або твердофазний синтез, способами відомими кваліфікованим фахівцям. Таким чином, відповідно до наступного аспекту винаходу передбачається бібліотека сполук, що включає щонайменш 2 сполуки Формули I або Іа, або їх солі. З ілюстративними цілями, Схеми 1-5, та Схеми A-K показують загальні методи отримання сполук даного винаходу, а також ключових інтермедіатів. Для більш детального опису окремих стадій реакцій дивіться Приклади нижче. Кваліфіковані фахівці зрозуміють, що інші синтетичні шляхи можуть бути використаними для синтезу сполук винаходу. Хоча специфічні вихідні матеріали та реагенти описані в Схемах та обговорюються нижче можуть бути легко заміненими для забезпечення різноманітності похідних та/або реакційних умов. До того ж, більшість сполук, отриманих за способами, описаними нижче, можуть далі модифікуватись в аспекті цього винаходу, використовуючи традиційну хімію, добре відому кваліфікованому фахівцю. O O Br2/Et 2O COOEt BrBr 1 O3 NaOEt/Et 2O EtOAc 2 3 S OH COOEt O H 2N KOH NH 2 OH Raney Ni N HS N 4 POCl 3 N Ammonia N 5 6 R Boc N 1. HCl 2. Acylation 3. HCl N N N N N N N 8 Cl 9 SNAr N O R Boc N N 7 1. HCl 2. Acylation 3. HCl O N N N N N N N 10 11 R = R6 N R7 (CRc Rd)n (CH2)m (CR aRb)p G 24 R8 , UA 99597 C2 Схема 1 1 5 10 5 Схема 1 показує спосіб отримання сполук 9 та 11 Формули I або Іа, де R та R – метилами. Згідно Схеми 1, інтермідіат 3 може бути отриманим бромуванням (+)-пулегону 1, щоб одержати бромід 2, з наступною обробкою броміду 2 основою, такою як натрію етоксид. Озоноліз пулегонату 3 призводить до кетоестеру 4. Піримідинове кільце утворюється реакцією кетоестеру 4 з тіосечовиною в присутності основи, такої KOH. Меркаптогрупа в 2-положенні сполуки 5 відщеплюється шляхом відновлення з каталізатором, таким як Ni Ренею. Хлорування гідроксипіоимідину 6 дає 4-хлорпіримідин 7. SNAr реакція хлорпіримідину 7 з піперазином призводить до одержання інтермедіатів 8 та 10. Після зняття захисту інтермедіатів 8 та 10, ацілювання похідних піперазину відповідними аміно кислотами, з наступною другою стадією зняття захисту, отримують сполуки 9 та 11, відповідно. Pg Pg Pg Pg N N N N acylation and rearrangement oxidation N hydrolysis N N N N N N 13 12 N N + N R O N N O O Pg N 14 15 Pg N HO oxidation fluorination R 1. deprotection 2. acylation 3. deprotection O N N N N N N N N F O N F N F 17 16 F 18 R= R6 N R7 (CRcR d)n (CH2)m (CRaR b)p G 15 R8 , Схема 2 1 20 25 30 35 2 2a Схема 2 ілюструє спосіб отримання сполуки 18 Формули I або Іа, де R – метил, R та R – 5 F, а R – H. Згідно Схеми 2, окиснення сполуки 12 (отриманої згідно способу Схеми 1), де Pg – відповідна захисна група аміну (дивись Protective Груп in Organic Synthesis by Greene та Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 7, прийнятні для амінів захисні групи), використовуючи відновідні агенти окиснення, такі як m-CPBA, оксон, т.д., при відповідній температурі (наприклад, від 0єC до кімнатної температури) у відповідному розчиннику, такому як DCM чи хлороформ одержують N-оксид 13, який потім може бути ацільованим відповідним ангідридом, таким як оцтовий ангідрид, та нагрітим для одержання суміші естерів 14. Естер гідролізують, використовуючи водні розчини основи, такої як NaOH або LiOH, з утворенням суміші вторинних спиртів 15, які потім окислюють за стандартних умов (дивись Larock's Comprehensive Organic Transformations для відповідних прикладів окиснення спиртів до кетонів), щоб одержати кетон 16. Обробка сполуки 16 фторуючим реагентом, таким як DAST або Deoxo-Fluor, у відповідному розчиннику, такому як DCM чи хлороформ, дає гем-дифторидну сполуку 17. Видалення захисної групи азоту зі сполуки 17 при відповідних умовах (дивись Protective Груп in Organic Synthesis by Greene та Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 7), з утворенням відповідних амінів без захисної групи (не показано). Ацілювання піперазину без захисної групи, використовуючи стандартні конденсуючі реагенти (дивись, наприклад, Principles of Peptide Synthesis by Miklos Bodanszky), в присутності чи відсутності третичної амінної основи та в прийнятному розчиннику (наприклад, DMF, DCM, хлороформ, THF, та інш.) з відповідно захищеною амінокислотою, з наступним видаленням захисної групи, призводить до утворення сполуки 18. 25 UA 99597 C2 O O O O H2 N O N Oxidation Boc N R5 N R5 N Ac2O N 64 Boc N N AcO O 65 Boc N Boc N R5 Oxidation R5 N N Boc N OR R5 N Asymmetric N N N N HO O 66 N HO 67 HO 69 68 R Boc N OR 1. HCl 2. Acylation 3. Functionalisation DAST R5 N N N 70 R 5 R 5 N F F 72 71 6 N c R R5 N N N R O N N N R= R N N N F O OR Boc N R5 N N Reduction N Hydrolysis N N 63 R5 N N N N 62 Boc N Boc N R5 N H N N 6 4a Boc N Halogenation N O 4 Hal OH NH 4+ O NH4OAc N F 73 7 d (CR R )n R 5= H, Me, Et, CF3 (CH 2)m G (CR aR b) p R8 , Схема 3 5 10 15 20 25 Схема 3 показує спосіб отриманнясполук 70 та 71. Згідно Схеми 3, амінування сполуки 4, використовуючи амонійний синтон, дає сполуку 4a. Утворення піримідину з використанням, наприклад, амонію форміату в присутності чи відсутності формаміду при температурі від 50 °C до 250 °C та/або при підвищеному тиску, дає біциклічну одиницю 6. Активація сполуки 6, використовуючи, наприклад, POCl3 або SOCl2 дає активований піримідин 62. Заміщення цієї групи, що відщеплюється, використовуючи прийнятний захищений/заміщений піперидин, при температурі від 0 °C до 150 °C дає піперидин 63. Окиснення, використовуючи, наприклад, mCPBA або оксон при температурі від -20 °C до 50 °C дає N-оксид 64. Обробка ацілюючим агентом (наприклад, оцтовим ангідридом) з наступним нагріванням (від 40 °C до 200 °C) викликає перегрупування, що призводить до утворення сполуки 65. Гідроліз із використанням, наприклад LiOH чи NaOH при температурі від 0 °C до 50 °C дає спирт 66. Окиснення, використовуючи, наприклад, Swern умови, MnO4 або комплекс піридин-SO3 за відповідної температури дає кетон 67. Асиметричне відновлення, використовуючи, наприклад, хіральний каталіз в присутності водню, CBS каталізатор або боргідридний відновлюючий агент в присутності хірального ліганду дає зростання або (R) або (S) стереоізомеру спирту 68 чи 69. Як альтернатива, міг би бути використаний нехіральний відновлюючий агент (наприклад, H 2, Pd/C), припускаючи метильну групу в циклопентановому кільці, щоб забезпечити оптичну селективність та діастереоселективність. Якщо відновлення дає нижчу діастереоселективність, діастереомери могли б бути розділенні, наприклад, хроматографічним методом, кристалізацією або дериватизацією. Обробка сполуки 68 чи 69 фторуючим агентом (наприклад, DAST при температурі від -20 °C до 100 °C) дає утворення фторованих аналогів зі стереохімічною інверсією 70 чи 71 відповідно. На завершення, зняття Boc-групи, використовуючи, наприклад, 26 UA 99597 C2 5 кислоту при температурі від 0 °C до 50 °C, ацілювання з використанням відповідно функціоналізованої амінокислоти та заключна функціоналізація аміну цієї амінокислоти (наприклад, видалення будь-якої захисної групи, алкілування, відновне амінування чи ацілювання для введення нових замісників) дає утворення кінцевих сполук 72 та 73. R1a R1 Boc N O NH 4OAc R 1a OEt O R1 NH4 HCO2 R 1a OEt O O R1 NH 75 R 1. Deprotection 2. Acylation R 1a R 1a R1 N N N 77 O R6 R= N R1 Boc N N H 76 N 3. Functionalisation 2. N NH 2 74 1. Activation R7 N (CRcR d)n (CH2 )m N (CR aR b) p G N R8 78 , Схема 4 10 15 20 Схема 4 показує спосіб отримання сполуки 78. Згідно схеми 4, амінування сполуки 74, використовуючи амонійний синтон, дає сполуку 75. Утворення піримідину з використанням, наприклад,амонію форміату в присутності формаміду при температурі від 50 °C до 250 °C та/або при підвищеному тиску, дає біциклічну одиницю 76. Активація сполуки 76, використовуючи, наприклад, POCl3 або SOCl2 дає активований піримідин та заміщення цієї групи, що відщеплюється, з використанням прийнятного захищеного/заміщеного піперидину, при температурі від 0 °C до 150 °C дає піперидин 77. Зняття Boc-групи, використовуючи, наприклад, кислоту при температурі від 0 °C до 50 °C, ацілювання з використанням відповідно функціоналізованої амінокислоти та заключна функціоналізація аміну цієї амінокислоти (наприклад, видалення будь-якої захисної групи, алкілування, відновне амінування чи ацілювання для введення нових замісників) дає утворення кінцевих сполук 78. Ці аналоги потім можуть бути об'єктами способів розділення, щоб одержати окремі енентіомери. 27 UA 99597 C2 O NH4OAc O OEt O NH4HCO2 OEt O NH 80 HO HO N 3. Functionalisation N N 82 N 83 1. Deprotection 2. Acylation 3. Functionalisation O N 1. Deprotection 2. Acylation N N 84 Reduction O R Boc N N N N N O N 1. Deprotection 2. Acylation N N R N N R N H Boc N Oxidation Boc N 81 Boc N N 2. N NH2 79 1. Activation N 3. Functionalisation N N N 85 86 87 6 R R= 7 R N (CRcRd)n (CH2)m (CRaRb)p G R8 , Схема 5 5 10 15 20 25 Схема 5 показує спосіб отримання сполук 84, 86 та 87, який включає останню стадію 1 функціоналізації R . Згідно Схеми 5, амінування сполуки 79 з використанням амонійного синтону дає сполуку 80. Утворення піримідину з використанням, наприклад, амонію форміату в присутності формаміду при температурі від 50 °C до 250 °C та/або при підвищеному тиску, дає біциклічну одиницю 81. Активація сполуки 81, використовуючи, наприклад, POCl 3 або SOCl2 дає активований піримідин та заміщення цієї групи, що відщеплюється, з використанням прийнятного захищеного/заміщеного піперидину, при температурі від 0 °C до 150 °C, дає піперидин 82. Олефін може бути залишеним незмінним або функціоналізованим олефіном, використовуючи, наприклад, озон при температурі від -100 °C до -50 °C, наступне відновлення (наприклад, NaBH4) може призвести до утворення гідроксиметильної похідної 83. Як альтернатива, відновлення олефіну, використовуючи, наприклад, H 2/Pd/C при температурі від 0 °C до 50 °C при тиску від 1 атм до 50 атм, дає утворення етильної похідної 85. Наступне зняття Boc-групи, використовуючи, наприклад, кислоту при температурі від 0 °C до 50 °C, ацілювання з використанням відповідно функціоналізованої амінокислоти та заключна функціоналізація аміну цієї амінокислоти (наприклад, видалення будь-якої захисної групи, алкілування, відновне амінування чи ацілювання для введення нових замісників) дає утворення кінцевих сполук 84, 86 та 87. Ці аналоги потім можуть бути об'єктами способів розділення, щоб одержати окремі енентіомери. ] Відповідно, інший аспект даного винаходу охоплює спосіб отримання сполук Формули I або Іа, що включає: реакцію сполуки формули 28