Є ще 169 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука, представлена наступною формулою (IV), або її фармацевтично прийнятна сіль:

 , (IV)

де

Q являє собою -СН- або атом азоту,

кожний із R1a та R1b незалежно являє собою С1-6алкільну групу, галоген-С1-6алкільну групу, гідроксі-С1-6алкільну групу або С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу,

R1c являє собою атом водню або гідроксильну групу,

кожний із R2a, R2b, R2c та R2d незалежно являє собою атом водню, атомгалогену, гідроксильну групу, С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу або галоген-С1-6алкільну групу або ціаногрупу, та

кожний із R3a, R3b, R3c та R3d незалежно являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу, галоген-С1-6алкільну групу, С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу, ціаногрупу або ціано-С1-6алкільну групу.

2. Сполука, представлена наступною формулою (А), або її фармацевтично прийнятна сіль:

 , (A)

де

Q являє собою -СН- або атом азоту,

якщо Q являє собою -СН-,

кожний із R1a та R1b незалежно являє собою С1-6алкільну групу, галоген-С1-6алкільну групу або С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу,

R1c являє собою атом водню,

кожний із R2a, R2b, R2с та R2d незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу або галоген-С1-6алкільну групу,

кожний із R3a та R3c незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С1-6алкільну групу, галоген-С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу, С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу, ціаногрупу або ціано-С1-6алкільну групу,

R3b являє собою атом водню, атом галогену, С1-6алкільну групу, галоген-С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу або С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу, та

R3d являє собою атом водню або атом фтору,

або, якщо Q являє собою атом азоту,

кожний із R1a та R1b незалежно являє собою С1-6алкільну групу, галоген-С1-6алкільну групу, гідроксі-С1-6алкільну групу або С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу,

R1c являє собою атом водню або гідроксильну групу,

кожний із R2a, R2b, R2c та R2d незалежно являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу або галоген-С1-6алкільну групу,

R3a являє собою атом водню, атом галогену, С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу або С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу,

R3b являє собою атом водню, атом галогену, С1-6алкільну групу або галоген-С1-6алкільну групу,

R3c являє собою атом водню, атом галогену, С1-6алкільну групу, галоген-С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу, С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу або ціаногрупу, та

R3d являє собою атом водню.

3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка представлена наступною формулою (В), або її фармацевтично прийнятна сіль:

 , (B)

де

кожний із R1a та R1b незалежно являє собою С1-6алкільну групу, галоген-С1-6алкільну групу або С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу,

R1c являє собою атом водню,

кожний із R2a, R2b, R2c та R2d незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу або галоген-С1-6алкільну групу,

кожний із R3a та R3c незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С1-6алкільну групу, галоген-С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу, С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу, ціаногрупу або ціано-С1-6алкільну групу,

R3b являє собою атом водню, атом галогену, С1-6алкільну групу, галоген-С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу або С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу, та

R3d являє собою атом водню або атом фтору.

4. Сполука за п. 1 або п. 2, яка представлена наступною формулою (С), або її фармацевтично прийнятна сіль:

 , (C)

де

R1a являє собою С1-6алкільну групу або гідроксі-С1-6алкільну групу,

R1b являє собою С1-6алкільну групу, галоген-С1-6алкільну групу, гідроксі-С1-6алкільну групу або С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу,

R1c являє собою атом водню або гідроксильну групу,

кожний із R2a, R2b, R2c та R2d незалежно являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу або галоген-С1-6алкільну групу,

R3a являє собою замісник, вибраний із атома водню, атома галогену, С1-6алкільної групи, С1-6алкоксигрупи та С1-6алкоксі-С1-6алкільної групи,

R3b являє собою атом водню, атом галогену, С1-6алкільну групу або галоген-С1-6алкільну групу,

R3c являє собою атом водню, атом галогену, С1-6алкільну групу, галоген-С1-6алкільну групу, С1-6алкоксигрупу або С1-6алкоксі-С1-6алкільну групу, та

R3d являє собою атом водню.

5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R1a являє собою метильну групу, R1b являє собою метильну групу, етильну групу, гідроксиметильну групу, метоксиметильну групу або метоксіетильну групу, та R1c являє собою атом водню.

6. Сполука, яка вибрана з наступних сполук, або її фармацевтично прийнятна сіль:

1) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

2) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

3) (1R,2S)-N-[3-(диметиламіно)феніл]-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

4) (1R,2S)-N-(3-хлорфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

5) (1R,2S)-N-(3-ціано-4-фторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

6) (1R,2S)-N-(3-хлор-4-фторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

7) (1R,2S)-2-{[(2,4-димeтилпipимiдин-5-iл)окси]метил}-N-(3-мeтoкcифeнiл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

8) (1R,2S)-N-[3-(ціанометил)феніл]-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

9) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-феніл-N-[3-(трифторметил)феніл]циклопропанкарбоксамід,

10) (1R,2S)-N-(5-хлор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

11) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпiридин-2-іл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

12) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-[5-фтор-4-(метоксиметил)піридин-2-іл]-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

13) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)-2-фенілциклопропапкарбоксамід,

14) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)циклопронанкарбоксамід,

15) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

16) (1R,2S)-N-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

17) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксиметилпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

18) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил)-2-(3-фторфеніл)-N-(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

19) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-фенілциклопропанкарбоксамід,

20) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

21) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

22) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

23) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

24) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)-2-(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

25) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксиметилпіридин-2-іл)-2-(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

26) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

27) (1R,2S)-2-(3-ціанофеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

28) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

29) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

30) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

31) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

32) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

33) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

34) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

35) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

36) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

37) (1R,2S)-N-(2,4-дифторфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

38) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

39) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

40) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(4-(метоксиметил)-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

41) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-{[(4-(метоксиметил)-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

42) (1R,2S)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-{[(4-(метоксиметил)-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

43) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

44) (1R,2S)-2-N-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил]-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

45) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

46) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

47) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

48) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

49) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

50) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

51) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл}циклопропанкарбоксамід,

52) (1R,2S)-N,2-біс(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

53) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

54) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(3-метоксифеніл)циклопропанкарбоксамід,

55) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3-метоксифеніл)циклопропанкарбоксамід,

56) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-метоксифеніл)циклопропанкарбоксамід,

57) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)оксиметил]циклопропанкарбоксамід,

58) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-N-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

59) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

60) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил)циклопропанкарбоксамід,

61) (1R,2S)-N-2-біс(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

62) (1R,2S)-N-(2,4-дифторфеніл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

63) (1R,2S)-N-(2,5-дифторфеніл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідии-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

64) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

65) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

66) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-[5-(трифторметил)піридин-2-іл]циклопропанкарбоксамід,

67) (1R,2S)-2-(4-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

68) (1R,2S)-N,2-біс(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

69) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

70) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

71) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

72) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

73) (1R,2S)-2-(3,4-дифтopфeнiл)-N-(5-фтop-4-мeтилпipидин-2-iл)-2-{[(4-мeтoкcимeтил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

74) (1R,2S)-N,2-біс(3,4-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

75) (1R,2S)-N-(2,4-дифторфеніл)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

76) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

77) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-N-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

78) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

79) (1R,2S)-2-(3-хлорфеніл)-2-{[(4-мотоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

80) (1R,2S)-2-(3-хлорфеніл)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

81) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксіетил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

82) (1R,2S)-2-(3-фтop-5-мeтoкcифeнiл)-N-(4-фтopфeнiл)-2-{[(4-мeтoкcимeтил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

83) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

84) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)оксиметил]циклопропанкарбоксамід,

85) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

86) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-2-[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)оксиметил]-N-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

87) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

88) (1R,2S)-2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

89) (1R,2S)-2-([(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

90) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

91) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

92) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

93) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

94) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)-N-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

95) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

96) (1R,2S)-N-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

97) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

98) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(5-фтор-4-метилпіримідин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

99) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(3-трифторметилфеніл)циклопропанкарбоксамід,

100) (1R,2S)-2-(4-бромфеніл)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

101) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторметилпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

102) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(3-йодфеніл)циклопропанкарбоксамід,

103) (1R,2S)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-{[(4-гідроксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

104) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

105) (1R,2S)-2-{[(фторметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

106) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

107) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

108) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-{[(2-гідроксиметил-4-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

109) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-[5-фтор-2-гідроксифеніл]-N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

110) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

111) (1R,2S)-N-(2-ціанопіридин-4-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

112) (1R,2S)-2-[N-(2,4-димeтилпіpимiдин-5-iл)мeтилaмiнoмeтил]-N-(5-фтopпipидин-2-iл)-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

113) (1R,2S)-N-(5-хлор-4-метилпіридин-2-іл)-2-[N-(2,4-диметилпіримідин-5-іл)метиламінометил]-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

114) (1R,2S)-N-(3,4-фтopпіpидин-2-iл)-2-[N-(2,4-димeтилпipимiдин-5-іл)метиламінометил]-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

115) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-[N-(2-метил-4-трифторметилпіримідин-5-іл)метиламінометил]циклопропанкарбоксамід,

116) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(6-фтор-5-метоксипіридин-3-іл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

117) (1R,2S)-N-(2-хлорпіридин-4-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

118) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(6-фторпіридин-3-іл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

119) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-метоксипіридин-3-іл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

120) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(6-фторпіридин-3-іл)-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

121) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-метоксипіридин-3-іл)циклопропанкарбоксамід,

122) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(6-фтор-5-метилпіридин-3-іл)-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

123) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)-N-(5-метоксипіридин-3-іл)циклопропанкарбоксамід,

124) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід,

125) (1R,2S)-2-[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)етил]-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

126) (1R,2S)-2-[N-(2,4-диметилпіримідин-5-іл)метиламінометил]-N-(4-фторфеніл)-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

127) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-метоксипіридин-3-іл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

128) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(4-фторфеніл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід та

129) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-метоксипіридин-3-іл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

7. Сполука, яка вибрана із наступних сполук, або її фармацевтично прийнятна сіль:

1) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

11) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід,

14) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід,

21) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід,

31) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід і

89) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід.

8. (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід, представлений наступною формулою, або його фармацевтично прийнятна сіль:

.

9. (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід, представлений наступною формулою, або його фармацевтично прийнятна сіль:

.

10. (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід, представлений наступною формулою, або його фармацевтично прийнятна сіль:

.

11. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким із пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятну сіль.

12. Фармацевтична композиція за п. 11, що призначена для лікування розладу сну, щодо якого ефективний антагонізм до орексинового рецептора.

13. Фармацевтична композиція за п. 12, де зазначений розлад сну являє собою безсоння.

14. Спосіб лікування розладу сну, щодо якого ефективний антагонізм до орексинового рецептора, за яким вводять сполуку за будь-яким із пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятну сіль суб'єкту, який цього потребує.

15. Спосіб за п. 14, де зазначений розлад сну являє собою безсоння.

16. Сполука за будь-яким із пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як активного інгредієнта фармацевтичної композиції.

17. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 16, де зазначена фармацевтична композиція призначена для лікування розладу сну, щодо якого ефективний антагонізм до орексинового рецептора.

18. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 17, де зазначений розлад сну являє собою безсоння.

19. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві фармацевтичної композиції для лікування розладу сну, щодо якого ефективний антагонізм до орексинового рецептора.

20. Застосування за п. 19, де зазначений розлад сну являє собою безсоння.

Текст

Реферат: Циклопропанова сполука, представлена наступною формулою (А), або її фармацевтично прийнятна сіль проявляє антагонізм до орексинового рецептора та має потенціал придатності для лікування розладу сну, щодо якого ефективний антагонізм до орексинового рецептора, наприклад безсоння: UA 108510 C2 (12) UA 108510 C2 R2c R2d R2b R2a O R1b NH Q O R1c N R3a R3d N R1a R3c R3b , (A) де Q являє собою -СН- або атом азоту, кожний із R1a та R1b незалежно являє собою С16алкільну групу та подібне, R1c являє собою атом водню та подібне, кожний із R2a, R2b, R2c та R2d незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С1-6алкільну групу та подібне, кожний із R3a, R3b та R3c незалежно являє собою атом водню, атом галогену та подібне, та R3d являє собою атом водню та подібне. UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [Галузь техніки] [0001] Даний винахід стосується циклопропанової сполуки, що проявляє антагонізм до орексинового рецептора, або до її фармацевтично прийнятної солі та їх медичного застосування. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить вищезгадану сполуку в якості активного інгредієнта. Передумови створення винаходу [0002] Орексин-A (OX-A, пептиди, що складаються з 33 амінокислот) і орексин-B (OX-B, пептиди, що складаються з 28 амінокислот), два типи інтрацеребральних нейропептидів, що експресуються нейронами, локалізованими в гіпоталамусі в головному мозку, були відкриті (патентний документ 5 і непатентний документ 1) у якості ендогенних лігандів зв'язаних з Gбілком рецепторів, що переважно знаходяться в мозку, а саме орексинових рецепторів (патентні документи 1-4). Було відомо, що такі орексинові рецептори включають два підтипи, а саме OX1 рецептор (OX1) як підтип 1 типу і OX 2 рецептор (OX2) як підтип 2 типу. OX1 зв'язується з OX-A більш селективно, ніж з OX-B, і OX2 здатний зв'язуватися з OX-A, а також з OX-B. Орексин, як було виявлено, стимулює споживання корму у щурів, і, отже, припускається, що орексин буде відігравати фізіологічну роль як медіатор у центральному механізмі зворотного зв'язку для контролю харчової поведінки (непатентний документ 1). З іншого боку, було помічено, що орексини контролюють стани сон-пробудження. Таким чином, вважається, що орексини, можливо, приведуть до нових терапевтичних засобів від нарколепсії, а також безсоння та інших порушень сну (непатентний документ 2). До того ж припускають, що орексинові сигнали у вентральній тегментальній області, що мають відношення до нейронної пластичності, пов'язаної з опіоїдною залежністю та нікотиновою залежністю, відіграють важливу роль in vivo (непатентний документ 3 і непатентний документ 4). Також повідомлялося, що рецептор OX2 селективно інгібували для полегшення залежності від етанолу в експерименті із використанням щурів (непатентний документ 5). Крім того, доповідалося, що кортикотропінрилізинг-фактор (CRF), що задіяний при депресії та тривожному розладі, задіяний у викликаній орексином поведінці щурів, і що орексин може грати важливу роль при деяких стресових реакціях (непатентний документ 6). Орексинові рецептори виявляються в головному мозку ссавців і можуть брати участь у розвитку багатьох патологій, таких як депресія; дисфорія; тривога; звикання; обсесивнокомпульсивний розлад; афективний невроз; депресивний невроз; невроз тривоги; дистимічний розлад; розлад настрою; сексуальна дисфункція; психосексуальна дисфункція; розлад статевої функції; шизофренія; біполярна депресія; деліріозний синдром; деменція; важка розумова відсталість і дискінезії, такі як хвороба Хантінгтона та синдром Туретта; розлади харчової поведінки; розлади сну; серцево-судинні захворювання, діабет; порушення апетиту/смакових відчуттів; блювання/нудота; астма; хвороба Паркінсона; синдром/хвороба Кушинга; базофільна аденома; пролактинома; гіперпролактинемія; гіпопітуїтаризм; пухлина/аденома гіпофіза; захворювання гіпоталамуса; запальне захворювання кишечника; дискінезія шлунка; виразки шлунка; синдром Фреліха; захворювання гіпофіза, гіпоталамічний гіпогонадизм; синдром Кальмана (аносмія, гіпосмія); функціональна або психогенна аменорея; гіпопітуїтаризм; гіпоталамічний гіпотиреоз; дисфункція системи гіпоталамус-наднирники; ідіопатична гіперпролактинемія; пов'язана з гіпоталамічними розладами недостатність гормону росту; ідіопатична недостатність гормону росту; карликовість; гігантизм; акромегалія; порушені біологічні та циркадні ритми; порушення сну, пов'язані з такими захворюваннями, як неврологічні порушення, невропатичний біль і синдром стомлених ніг; захворювання серця та легень, гостра та застійна серцева недостатність; гіпотензія; гіпертензія; затримка сечі; остеопороз; стенокардія; інфаркт міокарда; ішемічний або геморагічний інсульт; субарахноїдальний крововилив; виразки; алергії; доброякісна гіпертрофія передміхурової залози; хронічна ниркова недостатність; захворювання нирок; порушення толерантності до глюкози; мігрень; гіпералгезія; біль; підвищена або перебільшена чутливість до болю, така як гіпералгезія, каузалгія та алодинія; гострий біль; пекучий біль; атипічний лицевий біль; невропатичний біль; біль у попереку; комплексний регіонарний больовий синдром I і II; біль при артриті; біль при спортивних травмах; біль, пов'язаний з інфекцією, наприклад, ВІЛ, біль після хіміотерапії; постінсультний біль; післяопераційний біль; невралгія; стани, пов'язані із внутрішнім болем, такі як синдром подразненого кишечника, мігрень і ангіна; нетримання сечового міхура, наприклад, імперативне нетримання сечі; толерантність до наркотиків або відмова від наркотиків; напади апное уві сні; нарколепсія; безсоння; парасомнія та нейродегенеративні розлади, що включають нозологічні одиниці, такі як комплекс 1 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 розторможування-деменції-паркінсонізму-аміотрофії; палідопонтонігральна дегенерація епілепсія; судомні напади та інші захворювання, пов'язані з загальною дисфункцією орексинової системи. (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметил-феніл)-етил]-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}N-метил-2-фенілацетамід (ACT-078573; алморексант), сполуку, що діє як антагоніст орексинового рецептора, було розроблено для клінічного застосування в якості терапевтичного засобу від безсоння (патентний документ 6). Ця сполука викликає зниження безсоння у щурів, які характеризуються зниженими функціями пробудження та спонтанною локомоторною активністю, та дозозалежно збільшує як час сну зі швидким рухом очей (REM), так і час сну без REM, і дана сполука при введенні нормальним людям дозозалежно проявляє зниження латентного періоду сну, ефективність сну та збільшення загального часу сну (непатентний документ 7). Існує також стаття, яка повідомляє, що сполука при введенні пацієнтам з безсонням проявляє поліпшення ефективності сну, короткий латентний період сну, збільшення тривалості сну із REM і поліпшення співвідношення сну з REM (непатентний документ 8). Крім того, також було описано, що ця сполука поліпшує функцію пам'яті у модельних щурів (патентний документ 7), і що сполука є ефективною при посттравматичному стресовому розладі (патентний документ 8). З іншого боку, 5-хлор-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2іл)бензоїл]-1,4-діазепан-1-іл}-1,3-бензоксазол (MK-4305; суворексант, патентний документ 9) та MK-6096, що проявляють подвійний орексиновий антагонізм до OX1 та OX2, були розроблені для клінічного застосування в якості медикаментів від безсоння. Документи відомого рівня техніки Патентні документи [0003] Патентний документ 1: публікація міжнародної заявки № WO1996/34877 Патентний документ 2: JP 10-327888 A Патентний документ 3: JP 10-327889 A Патентний документ 4: JP 11-178588 A Патентний документ 5: JP 10-229887 A Патентний документ 6: міжнародна публікація № WO2005/118548 Патентний документ 7: міжнародна публікація № WO2007/105177 Патентний документ 8: міжнародна публікація № WO2009/047723 Патентний документ 9: міжнародна публікація № WO2008/069997 Непатентні документи [0004] Непатентний документ 1: Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585 Непатентний документ 2: Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451 Непатентний документ 3: S. L. Borgland et al., Neuron, 2006, 49, 589-601 Непатентний документ 4: C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58, 185-194 Непатентний документ 5: J. R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2011, 215, 191-203 Непатентний документ 6: T. Ida et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2000, 270, 318-323 Непатентний документ 7: F. Jenck et al., Nature Nature Medicine 2007, 13, 150-155 Непатентний документ 8: G. Dorffner et al., European Neuropsychopharmacology, Vol. 20, Supplement, 3, 2007, S252-S253 Короткий опис винаходу [0005] Метою даного винаходу є забезпечення циклопропанової сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які проявляють антагонізм до орексинового рецептора, та фармацевтичної композиції, що містить вищезазначене. [0006] Даний винахід стосується наступного з [1] по [25]. [1] Сполука, представлена наступною формулою (I), або її фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 1] R1 R2 A2 X A1 55 R3 L A3 (I) , де A1 представляє собою піримідинільну групу або N-оксид-піримідинільну групу, кожна з яких 2 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 може необов’язково містити замісники, вибрані з групи-замісника α, кожний із A2 та A3 незалежно представляє собою арильну групу, вибрану з групи 1, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника α, або гетероциклічну групу, вибрану з групи 3, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β, кожний із R1, R2 та R3 незалежно представляє собою атом водню, атом галогену, C 1-6 алкільну групу, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групизамісника β, або C3-8 циклоалкільну групу, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β, X представляє собою атом кисню, C1-6 алкіленову групу, формулу -NR4-, де R4 представляє собою атом водню або C1-6 алкільну групу, L представляє собою зв’язок або формулу -CONH-, де група-замісник α: ціаногрупа, атом галогену, гідроксильна група, оксогрупа, формула – NR5R6, де кожний із R5 та R6 незалежно являє собою атом водню або C1-6 алкільну групу, C1-6 алкільна група, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групизамісника β, C1-6 алкоксигрупа, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β, C1-6 алкілкарбонільна група, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β, C1-6 алкілсульфонільна група, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β, арильна група, вибрана з групи 1, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β, та гетероарильна група, вибрана з групи 2, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β; група-замісник β: ціаногрупа, атом галогену, гідроксильна група, C 3-8 циклоалкільна група та C1-6 алкоксигрупа; група 1: фенільна група, нафтильна група, азуленільна група, антрильна група та фенантрильна група; група 2: фурильна група, тієнільна група, піролільна група, імідазолільна група, триазолільна група, тетразолільна група, тіазолільна група, піразолільна група, оксазолільна група, ізоксазолільна група, ізотіазолільна група, фуразанільна група, тіадіазолільна група, оксадіазолільна група, піридильна група, піразинільна група, піридазинільна група, триазинільна група, індолільна група, ізоіндолільна група, індазолільна група, бензоксазолільна група, бензізоксадіазолільна група, бензотіазолільна група, бензізотіазолільна група, хінолільна група та ізохінолільна група; та група 3: фурильна група, тієнільна група, піролільна група, імідазолільна група, триазолільна група, тетразолільна група, тіазолільна група, піразолільна група, оксазолільна група, ізоксазолільна група, ізотіазолільна група, фуразанільна група, тіадіазолільна група, оксадіазолільна група, піридильна група, піразинільна група, піридазинільна група, піримідинільна група, триазинільна група, 2-піридонільна група, 4-піридонільна група, піридазидонільна група, піримідидонільна група, пуринільна група, птеридинільна група, хінолільна група, ізохінолільна група, нафтилідильна група, хіноксалільна група, цинолільна група, хіназолільна група, фталазильна група, імідазопіридильна група, імідазотіазолільна група, імідазооксазолільна група, бензімідазолільна група, індолільна група, ізоіндолільна група, індазолільна група, піролопіридильна група, тієнопіридильна група, фторпіридильна група, бензоксазолільна група, бензізооксадіазолільна група, бензотіазолільна група, бензізотіазолільна група, піридопіримідинільна група, оксодигідропіридопіримідинільна група, бензофурильна група, бензотієнільна група, бензотіадіазолільна група, бензо[1,3]діоксолільна група, тієнофурильна група, дигідроізобензофуранільна група, хроманільна група, ізохроманільна група, 1,3-діоксаінданільна група, 1,4-діоксатетралінільна група та дигідробензо[1,4]оксазинільна група. [2] Сполука відповідно до вищенаведеного [1], яка представлена наступною формулою (II), або її фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 2] R1 R2 A2 X A1 R3 L A3 (II) , 55 де A1, A2, A3, R1, R2, R3, X та L мають такі ж самі визначення, як такі відповідно до 3 UA 108510 C2 вищенаведеного [1]. [3] Сполука відповідно до вищенаведеного [1] або [2], яка представлена наступною формулою (III), або її фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 3] 5 , 10 15 20 25 30 де A1 представляє собою піримідинільну групу або N-оксид-піримідинільну групу, кожна з яких заміщена R1a, R1b та R1c, A2 представляє собою арильну групу, вибрану з групи 1, або гетероарильну групу, вибрану з групи 2, кожна з яких заміщена R2a, R2b, R2c та R2d, A3 представляє собою арильну групу, вибрану з групи 1, або гетероциклічну групу, вибрану з групи 3, кожна з яких заміщена R3a, R3b, R3c та R3d, де кожний із R1a, R1b та R1c незалежно представляє собою атом водню, гідроксильну групу, C 1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу, гідроксі-C1-6 алкільну групу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, де кожний із R2a, R2b, R2c та R2d незалежно представляє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або галоген-C1-6 алкільну групу, кожний із R3a, R3b, R3c та R3d незалежно представляє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу, галоген-C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, ціаногрупу або ціано-C1-6 алкільну групу, та X, L, група 1, група 2 та група 3 мають такі ж самі визначення, як такі, що відповідають вищенаведеній [1]. [4] Сполука відповідно до вищенаведеного [3] або її фармацевтично прийнятна сіль, де L представляє собою формулу -CONH-. [5] Сполука відповідно до вищенаведеного [4] або її фармацевтично прийнятна сіль, де X представляє собою атом кисню. [6] Сполука, представлена наступною формулою (IV), або її фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 4] , 35 40 45 де Q представляє собою -CH- або атом азоту, кожний із R1a та R1b незалежно представляє собою C1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу, гідроксі-C1-6 алкільну групу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, R1c представляє собою атом водню або гідроксильну групу, кожний із R2a, R2b, R2c та R2d незалежно представляє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу, галоген-C1-6 алкільну групу або ціаногрупу, та кожний із R3a, R3b, R3c та R3d незалежно представляє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу, галоген-C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, ціаногрупу або ціано-C1-6 алкільну групу. [7] Сполука, представлена наступною формулою (A), або її фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 5] 4 UA 108510 C2 (A), 5 10 15 20 25 30 де Q представляє собою -CH- або атом азоту, якщо Q представляє собою -CH-, кожний із R1a та R1b незалежно представляє собою C1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, R1c представляє собою атом водню, кожний із R2a, R2b, R2c та R2d незалежно представляє собою атом водню, атом галогену, C 1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або галоген-C1-6 алкільну групу, кожний із R3a та R3c незалежно представляє собою атом водню, атом галогену, C1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу, C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, ціаногрупу або ціано-C1-6 алкільну групу, R3b представляє собою атом водню, атом галогену, C 1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, та R3d представляє собою атом водню або атом фтору, або, якщо Q представляє собою атом азоту, кожний із R1a та R1b незалежно представляє собою C1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу, гідроксі-C1-6 алкільну групу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, R1c представляє собою атом водню або гідроксильну групу, кожний із R2a, R2b, R2c та R2d незалежно представляє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або галоген-C1-6 алкільну групу, R3a представляє собою атом водню, атом галогену, C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, R3b представляє собою атом водню, атом галогену, C 1-6 алкільну групу або галоген-C1-6 алкільну групу, R3c представляє собою атом водню, атом галогену, C1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, та R3d представляє собою атом водню. [8] Сполука відповідно до вищенаведеного [7], яка представлена наступною формулою (B), або її фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 6] (B), 35 40 де кожний із R1a та R1b незалежно представляє собою C1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, R1c представляє собою атом водню, кожний із R2a, R2b, R2c та R2d незалежно представляє собою атом водню, атом галогену, C 1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або галоген-C1-6 алкільну групу, кожний із R3a та R3c незалежно представляє собою атом водню, атом галогену, C1-6 алкільну 5 UA 108510 C2 5 групу, галоген-C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу, C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, ціаногрупу або ціано-C1-6 алкільну групу, R3b представляє собою атом водню, атом галогену, C 1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, та R3d представляє собою атом водню або атом фтору. [9] Сполука відповідно до вищенаведеного [7], яка представлена наступною формулою (C), або її фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 7] (C), 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де R1a представляє собою C1-6 алкільну групу або гідроксі-C1-6 алкільну групу, R1b представляє собою C1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу, гідроксі-C1-6 алкільну групу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, R1c представляє собою атом водню або гідроксильну групу, кожнийіз R2a, R2b, R2c та R2d незалежно представляє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або галоген-C1-6 алкільну групу, R3a представляє собою замісник, вибраний із атома водню, атома галогену, C1-6 алкільної групи, C1-6 алкоксигрупи та C1-6 алкоксі-C1-6 алкільної групи, R3b представляє собою атом водню, атом галогену, C 1-6 алкільну групу або галоген-C1-6 алкільну групу, R3c представляє собою атом водню, атом галогену, C1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, та R3d представляє собою атом водню. [10] Сполука відповідно до вищенаведеного [9] або її фармацевтично прийнятна сіль, де R 1a представляє собою метильну групу, R1b представляє собою метильну групу, етильну групу, гідроксиметильну групу, метоксиметильну групу або метоксіетильну групу, та R 1c представляє собою атом водню. [11] Сполука, яка вибрана із наступних сполук, або її фармацевтично прийнятна сіль: 1) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 1), 2) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 16), 3) (1R,2S)-N-[3-(диметиламіно)феніл]-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 19), 4) (1R,2S)-N-(3-хлорфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 24), 5) (1R,2S)-N-(3-ціано-4-фторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 26), 6) (1R,2S)-N-(3-хлор-4-фторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 32), 7) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(3-метоксифеніл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 36), 8) (1R,2S)-N-[3-(ціанометил)феніл]-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 39), 9) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-феніл-N-[3(трифторметил)феніл]циклопропанкарбоксамід (приклад 43), 10) (1R,2S)-N-(5-хлор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 45), 11) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2 6 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 51), 12) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-[5-фтор-4-(метоксиметил)піридин2-іл]-2-фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 71), 13) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 73), 14) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 82), 15) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 84), 16) (1R,2S)-N-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 85), 17) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксиметилпіридин-2іл)-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 86), 18) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(4фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 92), 19) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-Nфенілциклопропанкарбоксамід (приклад 93), 20) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)-2(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 94), 21) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 95), 22) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 96), 23) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 100), 24) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)-2(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 104), 25) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксиметилпіридин-2іл)-2-(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 109), 26) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(4фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 111), 27) (1R,2S)-2-(3-ціанофеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 117), 28) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 119), 29) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 120), 30) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 121), 31) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 129), 32) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(4фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 130), 33) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(піридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 131), 34) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 132), 35) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 133), 36) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 134), 37) (1R,2S)-N-(2,4-дифторфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 135), 38) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 137), 39) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метоксипіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 138), 40) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(4-(метоксиметил)-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}2-фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 139), 41) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-{[(4-(метоксиметил)-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил} 7 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 140), 42) (1R,2S)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-{[(4-(метоксиметил)-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}2-фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 141), 43) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 145), 44) (1R,2S)-N-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 149), 45) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 150), 46) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 164), 47) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(4фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 165), 48) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(піридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 166), 49) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 167), 50) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 168), 51) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 169), 52) (1R,2S)-N,2-біс(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 170), 53) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метоксипіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 173), 54) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(3метоксифеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 186), 55) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3метоксифеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 189), 56) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3метоксифеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 190), 57) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)оксиметил]циклопропанкарбоксамід (приклад 191), 58) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-N-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 192), 59) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 193), 60) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 194), 61) (1R,2S)-N,2-біс(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 195), 62) (1R,2S)-N-(2,4-дифторфеніл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 196), 63) (1R,2S)-N-(2,5-дифторфеніл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 197), 64) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 198), 65) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 199), 66) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-[5(трифторметил)піридин-2-іл]циклопропанкарбоксамід (приклад 201), 67) (1R,2S)-2-(4-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 202), 68) (1R,2S)-N,2-біс(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 203), 69) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 204), 70) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 205), 71) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5 8 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 207), 72) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 211), 73) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 212), 74) (1R,2S)-N,2-біс(3,4-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 214), 75) (1R,2S)-N-(2,4-дифторфеніл)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 216), 76) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 218), 77) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-N-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 219), 78) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 221), 79) (1R,2S)-2-(3-хлорфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 225), 80) (1R,2S)-2-(3-хлорфеніл)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 226), 81) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксіетил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 229), 82) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 231), 83) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 232), 84) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)оксиметил]циклопропанкарбоксамід (приклад 233), 85) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 234), 86) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-2-[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)оксиметил]-N-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 235), 87) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 236), 88) (1R,2S)-2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 239), 89) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(піридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 240), 90) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 241), 91) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 242), 92) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 243), 93) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 244), 94) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)-N-(піридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 245), 95) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 246), 96) (1R,2S)-N-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 247), 97) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 248), 98) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(5фтор-4-метилпіримідин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 256), 99) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(3трифторметилфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 266), 100) (1R,2S)-2-(4-бромфеніл)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 273), 101) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторметилпіридин-2-іл)-2-(3 9 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 282), 102) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(3йодфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 283), 103) (1R,2S)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-{[(4-гідроксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 286), 104) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(4фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 316), 105) (1R,2S)-2-{[(4-фторметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 320), 106) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 321), 107) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 322), 108) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-{[(2-гідроксиметил-4-метилпіримідин5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 323), 109) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-[5-фтор-2-гідроксифеніл]-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 324), 110) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 326), 111) (1R,2S)-N-(2-ціанопіридин-4-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 41), 112) (1R,2S)-2-[N-(2,4-диметилпіримідин-5-іл)метиламінометил]-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 293), 113) (1R,2S)-N-(5-хлор-4-метилпіридин-2-іл)-2-[N-(2,4-диметилпіримідин-5іл)метиламінометил]-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 295), 114) (1R,2S)-N-(3,4-фторпіридин-2-іл)-2-[N-(2,4-диметилпіримідин-5-іл)метиламінометил]-2(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 296), 115) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-[N-(2-метил-4трифторметилпіримідин-5-іл)метиламінометил]циклопропанкарбоксамід (приклад 302), 116) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(6-фтор-5-метоксипіридин-3-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 327), 117) (1R,2S)-N-(2-хлорпіридин-4-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 33), 118) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(6-фторпіридин-3-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 53), 119) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-метоксипіридин-3-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 61), 120) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(6-фторпіридин-3-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 88), 121) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5метоксипіридин-3-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 89), 122) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(6-фтор-5-метилпіридин-3-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 91), 123) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)-N-(5метоксипіридин-3-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 112), 124) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 200), 125) (1R,2R)-2-[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)етил]-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 292), 126) (1R,2S)-2-[N-(2,4-диметилпіримідин-5-іл)метиламінометил]-N-(4-фторфеніл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 294), 127) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-метоксипіридин-3-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 317), 128) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(4-фторфеніл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 318) та 129) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-метоксипіридин-3-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 321). [12] Сполука, яка вибрана із наступних сполук, або її фармацевтично прийнятна сіль: 1) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2 10 UA 108510 C2 5 10 15 фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 1), 11) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 51), 14) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 82), 21) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 95), 31) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 129) та 89) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(піридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 240). [13] (1R,2S)-2-{[(2,4-Диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 82), представлений наступною формулою, або його фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 8] . 20 [14] (1R,2S)-2-{[(2,4-Диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 95), представлений наступною формулою, або його фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 9] . 25 [15] (1R,2S)-2-(3,5-Дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 129), представлений наступною формулою, або його фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 10] 30 F F O O HN N N N F. 11 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [16] Фармацевтична композиція, що містить в якості активного інгредієнта сполуку відповідно до будь-якого з вищенаведених [1] - [15] або її фармацевтично прийнятну сіль. [17] Фармацевтична композиція відповідно до вищенаведеного [16], що призначена для лікування розладу сну, щодо якого ефективний антагонізм до орексинового рецептора. [18] Фармацевтична композиція відповідно до вищенаведеного [17], де зазначений розлад сну являє собою безсоння. [19] Спосіб лікування розладу сну, щодо якого ефективний антагонізм до орексинового рецептора, що включає введення сполуки відповідно до будь-якого з вищенаведених [1] - [15] або її фармацевтично прийнятної солі суб’єкту, який цього потребує. [20] Спосіб відповідно до вищенаведеного [19], де зазначений розлад сну являє собою безсоння. [21] Сполука відповідно до будь-якого з вищенаведених [1] - [15] або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в якості активного інгредієнта фармацевтичної композиції. [22] Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищенаведеного [21], де зазначена фармацевтична композиція призначена для лікування розладу сну, щодо якого ефективний антагонізм до орексинового рецептора. [23] Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до вищенаведеного [22], де зазначений розлад сну являє собою безсоння. [24] Застосування сполуки відповідно до будь-якого з вищенаведених [1] - [15] або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві фармацевтичної композиції для лікування розладу сну, щодо якого ефективний антагонізм до орексинового рецептора. [25] Застосування відповідно до вищенаведеного [24], де зазначений розлад сну являє собою безсоння. [0007] Циклопропанова сполука згідно із даним винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль проявляє антагонізм до орексинового рецептора. Отже, циклопропанова сполука або її фармацевтично прийнятна сіль має потенціал придатності для лікування розладу сну, щодо якого ефективний антагонізм до орексинового рецептора, наприклад, безсоння. Короткий опис графічних матеріалів [0008] На фіг. 1 показані результати, одержані шляхом вимірювання збільшення часу сну для кожної зі сполук із прикладів 1, 51, 82, 95, 129 та 240 при пероральному введенні мишам. Детальний опис винаходу [0009] Далі в даному документі буде роз’яснено значення символів, виразів і т. п., що застосовуються в описі дійсної заявки, та, таким чином, буде детально описано даний винахід. [0010] В описі дійсної заявки структурна формула сполуки для зручності може вказувати на певний ізомер. Даний винахід включає всі ізомери, утворені у зв’язку зі структурою сполуки, такі як геометричні ізомери, оптичні ізомери на основі асиметричних атомів вуглецю, просторові ізомери або таутомери та їх ізомерні суміші. Отже, сполука згідно із даним винаходом не обмежується описами формули, наведеними для зручності, та може бути або ізомером, або сумішшю. Відповідно, можливий випадок, при якому сполука містить асиметричні атоми вуглецю у своїй молекулі, та існують оптично активна форма та рацемічна форма. Проте даний винахід не обмежується ними, а включає всі випадки. Більше того, також можливий випадок, при якому існують поліморфізми кристалів. Даний винахід не обмежується ними, та він включає монокристали або їх суміші. Окрім ангідридів також можуть бути включені гідрати. Усі ці речовини включені в обсяг формули винаходу в описі дійсної заявки. Даний винахід включає сполуку, утворену шляхом введення ізотопної мітки в сполуку формули (I). Ця сполука ідентична сполуці формули (I) за винятком того, що один або декілька її атомів заміщені атомом(ами) з атомною масою або масовим числом, відмінним від таких, що, як правило, зустрічаються у природі. Приклади ізотопу, який можна включити в сполуку згідно із даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фтору, фосфору, сірки, 2 3 11 14 13 15 18 35 123 125 йоду та хлору. Конкретні приклади включають H, H, C, C, N, O, F, S, I та I. Сполука згідно із даним винаходом та її фармацевтично прийнятна похідна (наприклад, сіль), які включають вищеописані ізотопи та/або інші ізотопи, включені в обсяг формули винаходу в описі дійсної заявки. Мічена ізотопом сполука згідно із даним винаходом, наприклад, 3 14 сполука, в яку введено радіоактивний(і) ізотоп(и), такий(і) як H та/або C, є придатною для 3 14 аналізу розподілу в тканинах фармацевтичного засобу та/або субстрату. Ізотопи H та C 12 UA 108510 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18 вважають придатними внаслідок простоти одержання та виявлення. Ізотопи C та F вважають 125 придатними для PET (позитронно-емісійної томографії), та ізотоп I вважають придатним для SPECT (однофотонної емісійної комп’ютерної томографії). Усі ці ізотопи придатні для 2 одержання зображення головного мозку. Заміщення важким ізотопом, таким як H, є переважним для деяких типів терапії, таких як збільшення періоду напіввиведення in vivo або зменшення необхідної дози внаслідок більш високої метаболічної стабільності. Отже, такий важкий ізотоп вважають застосовним за певних обставин. Мічену ізотопом сполуку формули (I) згідно із даним винаходом можна аналогічно одержати шляхом здійснення процедур, розкритих у схемах та/або прикладах, як описано нижче, за допомогою широко застосовуваних мічених ізотопом реактивів замість реактивів, що не мічені ізотопом. [0011] У даному описі вираз "атом галогену" застосовують для позначення атома фтору, атома хлору, атома брому, атома йоду і т. д. Переважно це атом фтору або атом хлору. [0012] Вираз "C1-6 алкільна група" застосовують для позначення алкільної групи, що містить 1-6 атомів вуглецю. Приклади переважної C1-6 алкільної групи включають лінійні або розгалужені алкільні групи, такі як метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, нбутильна група, ізобутильна група, трет-бутильна група, н-пентильна група, ізопентильна група, неопентильна група, н-гексильна група, 1-метилпропільна група, 1,2-диметилпропільна група, 1етилпропільна група, 1-метил-2-етилпропільна група, 1-етил-2-метилпропільна група, 1,1,2триметилпропільна група, 1-метилбутильна група, 2-метилбутильна група, 1,1-диметилбутильна група, 2,2-диметилбутильна група, 2-етилбутильна група, 1,3-диметилбутильна група, 2метилпентильна група та 3-метилпентильна група. З них більш переважними є метильна група, етильна група та н-пропільна група. [0013] Вираз "C1-6 алкіленова група" застосовують для позначення алкіленової групи, що містить 16 атомів вуглецю. Приклади переважної C1-6 алкіленової групи включають лінійні або розгалужені алкіленові групи, такі як метиленова група, етиленова група, н-пропіленова група, ізопропіленова група, н-бутиленова група, ізобутиленова група, н-пентиленова група, ізопентиленова група та неопентиленова група. З них більш переважними є метиленова група, етиленова група та н-пропіленова група. [0014] Вираз "C1-6 алкоксигрупа" застосовують для позначення оксигрупи, зв’язаної з вищезгаданою "C1-6 алкільною групою". Конкретні приклади такої C1-6 алкоксигрупи включають метоксигрупу, етоксигрупу, 1-пропілокси-групу, 2-пропілокси-групу, 2-метил-1-пропілокси-групу, 2-метил-2пропілокси-групу, 1-бутилокси-групу, 2-бутилокси-групу, 1-пентилокси-групу, 2-пентилокси-групу, 3-пентилокси-групу, 2-метил-1-бутилокси-групу, 3-метил-1-бутилокси-групу, 2-метил-2бутилокси-групу, 3-метил-2-бутилокси-групу, 2,2-диметил-1-пропілокси-групу, 1-гексилоксигрупу, 2-гексилокси-групу, 3-гексилокси-групу, 2-метил-1-пентилокси-групу, 3-метил-1пентилокси-групу, 4-метил-1-пентилокси-групу, 2-метил-2-пентилокси-групу, 3-метил-2пентилокси-групу, 4-метил-2-пентилокси-групу, 2-метил-3-пентилокси-групу, 3-метил-3пентилокси-групу, 2,3-диметил-1-бутилокси-групу, 3,3-диметил-1-бутилокси-групу, 2,2-диметил1-бутилокси-групу, 2-етил-1-бутилокси-групу, 3,3-диметил-2-бутилокси-групу та 2,3-диметил-2бутилокси-групу, переважно метоксигрупу, етоксигрупу та 1-пропілокси-групу. [0015] Вираз "галоген-C1-6 алкільна група" застосовують для позначення вищезгаданої "C 1-6 алкільної групи", в якій атом(и) водню заміщений(заміщені) 1-5 вищезгаданими "атомами галогенів". Конкретні приклади такої галоген-C1-6 алкільної групи включають фторметильну групу, дифторметильну групу, трифторметильну групу, трихлорметильну групу, 1-фторетильну групу, 2-фторетильну групу, 2-хлоретильну групу, 1,2-дифторетильну групу, 2,2-дифторетильну групу, 2,2,2-трифторетильну групу, 1-фторпропільну групу, 2-фторпропільну групу, 3-фторпропільну групу, 3-хлорпропільну групу, 2-фтор-2-пропільну групу, 4-фторбутильну групу, 5-фторпентильну групу та 6-фторгексильну групу, переважно фторметильну групу, дифторметильну групу та трифторметильну групу. [0016] Вираз "гідроксі-C1-6 алкільна група" застосовують для позначення вищезгаданої "C 1-6 алкільної групи", в якій атом(и) водню заміщений(заміщені) 1-2 гідроксильними групами. Конкретні приклади таких гідроксі-C1-6 алкільних груп включають гідроксиметильну групу, 1гідроксіетильну групу, 2-гідроксіетильну групу, 1,2-дигідроксіетильну групу, 1-гідроксипропільну групу, 2-гідроксипропільну групу, 3-гідроксипропільну групу, 2-гідрокси-2-пропільну групу, 1,2 13 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дигідроксипропільну групу, 1,3-дигідроксипропільну групу, 2,3-дигідроксипропільну групу, 4гідроксибутильну групу, 5-гідроксипентильну групу та 6-гідроксигексильну групу, переважно гідроксиметильну групу, 1-гідроксіетильну групу та 2-гідроксіетильну групу. [0017] Вираз "C1-6 алкоксі-C1-6 алкільна група" застосовують для позначення вищезгаданої "C 1-6 алкоксигрупи", зв’язаної з вищезгаданою "C1-6 алкільною групою". Конкретні приклади такої C1-6 алкоксі-C1-6 алкільної групи включають метоксиметильну групу, 1-метоксіетильну групу, 2метоксіетильну групу, 1-метоксипропільну групу, 2-метоксипропільну групу, 3-метоксипропільну групу, 2-метокси-2-пропільну групу, (1-пропілокси)метильну групу, (2-пропілокси)метильну групу, 1-(1-пропілокси)етильну групу, 2-(1-пропілокси)етильну групу, 1-(2-пропілокси)етильну групу, 2(2-пропілокси)етильну групу, 1-(1-пропілокси)пропільну групу, 2-(1-пропілокси)пропільну групу, 3-(1-пропілокси)пропільну групу, 2-(1-пропілокси)-2-пропільну групу, 1-(2-пропілокси)пропільну групу, 2-(2-пропілокси)пропільну групу, 3-(2-пропілокси)пропільну групу та 2-(2-пропілокси)-2пропільну групу, переважно метоксіетильну групу, 1-метоксіетильну групу та 2-метоксіетильну групу. [0018] Вираз "C1-6 алкілкарбонільна група" застосовують для позначення алкільної групи, що містить 1-6 атомів вуглецю, в якій один атом водню заміщений карбонільною групою. Приклади переважної C1-6 алкілкарбонільної групи включають ацетильну групу, пропіонільну групу та бутирильну групу. [0019] Вираз "C1-6 алкілсульфонільна група" застосовують для позначення алкільної групи, що містить 1-6 атомів вуглецю, в якій один атом водню заміщений сульфонільною групою. Приклади такої C1-6 алкілсульфонільної групи включають метилсульфонільну групу, етилсульфонільну групу, н-пропілсульфонільну групу, ізопропілсульфонільну групу, н-бутилсульфонільну групу, ізобутилсульфонільну групу, трет-бутилсульфонільну групу, нпентилсульфонільну групу, ізопентилсульфонільну групу, неопентилсульфонільну групу, нгексилсульфонільну групу та 1-метилпропілсульфонільну групу. [0020] Вираз "C3-8 циклоалкільна група" застосовують для позначення циклічної алкільної групи, що містить 3-8 атомів вуглецю, Приклади переважної C3-8 циклоалкільної групи включають циклопропільну групу, циклобутильну групу, циклопентильну групу, циклогексильну групу, циклогептильну групу та циклооктильну групу. [0021] Вираз "арильна група" застосовують для позначення арильної групи, вибраної з групи 1. Група 1 означає фенільну групу, нафтильну групу, азуленільну групу, антрильну групу та фенантрильну групу, переважно фенільну групу та нафтильну групу. [0022] Вираз "гетероарильна група" застосовують для позначення гетероарильної групи, вибраної з групи 2. Група 2 означає фурильну групу, тієнільну групу, піролільну групу, імідазолільну групу, триазолільну групу, тетразолільну групу, тіазолільну групу, піразолільну групу, оксазолільну групу, ізоксазолільну групу, ізотіазолільну групу, фуразанільну групу, тіадіазолільну групу, оксадіазолільну групу, піридильну групу, піразинільну групу, піридазинільну групу, триазинільну групу, індолільну групу, ізоіндолільну групу, індазолільну групу, бензоксазолільну групу, бензізооксадіазолільну групу, бензотіазолільну групу, бензізотіазолільну групу, хінолільну групу та ізохінолільну групу, переважно тієнільну групу та піридильну групу. [0023] Вираз "гетероциклічна група" застосовують для позначення арильної групи, вибраної з групи 3. Група 3 означає фурильну групу, тієнільну групу, піролільну групу, імідазолільну групу, триазолільну групу, тетразолільну групу, тіазолільну групу, піразолільну групу, оксазолільну групу, ізоксазолільну групу, ізотіазолільну групу, фуразанільну групу, тіадіазолільну групу, оксадіазолільну групу, піридильну групу, піразинільну групу, піридазинільну групу, піримідинільну групу, триазинільну групу, 2-піридонільну групу, 4-піридонільну групу, піридазидонільну групу, піримідидонільну групу, пуринільну групу, птеридинільну групу, хінолільну групу, ізохінолільну групу, нафтилідильну групу, хіноксалільну групу, цинолільну групу, хіназолільну групу, фталазильну групу, імідазопіридильну групу, імідазотіазолільну групу, імідазооксазолільну групу, бензімідазолільну групу, індолільну групу, ізоіндолільну групу, індазолільну групу, піролопіридильну групу, тієнопіридильну групу, фторпіридильну групу, бензоксазолільну групу, бензізооксадіазолільну групу, бензотіазолільну групу, бензізотіазолільну групу, піридопіримідинільну групу, оксодигідропіридопіримідинільну групу, 14 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 бензофурильну групу, бензотієнільну групу, бензотіадіазолільну групу, бензо[1,3]діоксолільну групу, тієнофурильну групу, дигідроізобензофуранільну групу, хроманільну групу, ізохроманільну групу, 1,3-діоксаінданільну групу, 1,4-діоксатетралінільну групу та дигідробензо[1,4]оксазинільну групу, переважно тіазолільну групу, оксазолільну групу, піридильну групу, піразинільну групу, піридазинільну групу, піримідинільну групу, хінолільну групу та ізохінолільну групу. [0024] Вираз "група-замісник α" застосовують для позначення ціаногрупи, атома галогену, гідроксильної групи, оксогрупи, формули -NR6R7, де кожний із R6 та R7 незалежно представляє собою атом водню або C1-6 алкільну групу, C1-6 алкільної групи, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β, C1-6 алкоксигрупи, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β, C1-6 алкілкарбонільної групи, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β, C1-6 алкілсульфонільної групи, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β, арильної групи, вибраної з групи 1, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β, та гетероарильної групи, вибраної з групи 2, яка може необов’язково містити від 1 до 3 замісників, вибраних із групи-замісника β. Переважно "групазамісник α" є ціаногрупою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, гідроксильною групою, диметиламіно-групою, гідроксилметильною групою, фторметильною групою, трифторметильною групою, метоксигрупою, етоксигрупою, метоксиметильною групою або ціанометильною групою. [0025] Вираз "група-замісник β" застосовують для позначення ціаногрупи, атома галогену, гідроксильної групи, C3-8 циклоалкільної групи та C1-6 алкоксигрупи. [0026] Циклопропанова сполука формули (I) згідно із даним винаходом може також бути фармацевтично прийнятною сіллю. Конкретні приклади таких фармацевтично прийнятних солей включають: солі неорганічних кислот (наприклад, сульфат, нітрат, перхлорат, фосфат, карбонат, бікарбонат, гідрофторид, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид); органічні карбоксилати (наприклад, ацетат, оксалат, малеат, тартрат, фумарат, цитрат); органічні сульфонати (наприклад, метансульфонат, трифторметансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, камфорсульфонат); солі амінокислот (наприклад, аспартат, глутамат); солі четвертинного аміну; солі лужних металів (наприклад, натрієва сіль, калієва сіль); та солі лужноземельних металів (наприклад, магнієва сіль, кальцієва сіль). [0027] Варіанти здійснення даного винаходу включають сполуку, представлену наступною формулою (IV), або її фармацевтично прийнятну сіль: [Формула 11] , 40 45 де Q, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c та R3d мають такі ж самі визначення, як такі відповідно до вищенаведеного [6]. [0028] Варіанти здійснення даного винаходу включають сполуку, представлену наступною формулою (A), або її фармацевтично прийнятну сіль: [Формула 12] 15 UA 108510 C2 (A), 5 де Q, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c та R2d мають такі ж самі визначення, як такі відповідно до вищенаведеного [7], та якщо Q представляє собою -CH- або атом азоту, R3a, R3b, R3c та R3b мають такі ж самі визначення, як такі відповідно до вищенаведеного [7]. [0029] Варіанти здійснення даного винаходу включають сполуку, представлену наступною формулою (B), або її фармацевтично прийнятну сіль: [Формула 13] 10 (B), 15 де R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c та R3b мають такі ж самі визначення, як такі відповідно до вищенаведеного [8]. [0030] Варіанти здійснення даного винаходу включають сполуку, представлену наступною формулою (C), або її фармацевтично прийнятну сіль: [Формула 14] (C), 20 25 30 де R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c та R3b мають такі ж самі визначення, як такі відповідно до вищенаведеного [9]. [0031] У варіанті здійснення даного винаходу переважною є сполука формули (IV) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Q являє собою –CH- або атом азоту, та якщо Q являє собою атом азоту, -NH- з –CONH- може бути зв’язаний у 2-, 3- або 4-положенні відносно Q фенільного кольца. [0032] У варіанті здійснення даного винаходу переважною є сполука формули (B) або її фармацевтично прийнятна сіль, де R1a являє собою C1-6 алкільну групу; R1b являє собою C1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу; R1c являє собою атом водню; кожний із R2a, R2b, R2c та R2d незалежно являє собою атом водню, атом галогену, 16 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або галоген-C1-6 алкільну групу; кожний із R3a та R3c незалежно являє собою атом водню, атом галогену, C 1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу, C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу, ціаногрупу або ціано-C1-6 алкільну групу; R3b являє собою атом водню, атом галогену, C1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу; та R3d представляє собою атом водню або атом фтору. [0033] У варіанті здійснення даного винаходу переважною є сполука формули (C) або її фармацевтично прийнятна сіль, де R1a являє собою C1-6 алкільну групу або гідроксі-C1-6 алкільну групу; R1b являє собою C1-6 алкільну групу, гідроксі-C1-6 алкільну групу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу; R1c являє собою атом водню або гідроксильну групу; кожний із R2a, R2b, R2c та R2d незалежно являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, C 1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або галоген-C1-6 алкільну групу; R3a являє собою замісник, вибраний із атома водню, атома галогену, C1-6 алкільної групи, C1-6 алкоксигрупи та C1-6 алкоксі-C1-6 алкільної групи; R3b являє собою атом водню, атом галогену, C 1-6 алкільну групу або галоген-C1-6 алкільну групу; R3c являє собою атом водню, атом галогену, C1-6 алкільну групу, галоген-C1-6 алкільну групу, C1-6 алкоксигрупу або C1-6 алкоксі-C1-6 алкільну групу; та R3d являє собою атом водню. [0034] У варіанті здійснення даного винаходу особливо переважною є сполука формули (C) або її фармацевтично прийнятна сіль, де R1a являє собою метильну групу; R1b являє собою метильну групу, етильну групу, гідроксиметильну групу, метоксиметильну групу або метоксіетильну групу; та R1c являє собою атом водню. [0035] Зокрема, циклопропанова сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно із даним винаходом переважно вибрана із наступних сполук: 1) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 1), 2) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 16), 3) (1R,2S)-N-[3-(диметиламіно)феніл]-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 19), 4) (1R,2S)-N-(3-хлорфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 24), 5) (1R,2S)-N-(3-ціано-4-фторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 26), 6) (1R,2S)-N-(3-хлор-4-фторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 32), 7) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(3-метоксифеніл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 36), 8) (1R,2S)-N-[3-(ціанометил)феніл]-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 39), 9) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-феніл-N-[3(трифторметил)феніл]циклопропанкарбоксамід (приклад 43), 10) (1R,2S)-N-(5-хлор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 45), 11) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 51), 12) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-[5-фтор-4-(метоксиметил)піридин2-іл]-2-фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 71), 13) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 73), 14) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 82), 15) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 84), 16) (1R,2S)-N-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 85), 17) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксиметилпіридин-2іл)-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 86), 18) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(4 17 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 92), 19) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-Nфенілциклопропанкарбоксамід (приклад 93), 20) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)-2(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 94), 21) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 95), 22) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 96), 23) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 100), 24) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксипіридин-2-іл)-2(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 104), 25) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метоксиметилпіридин-2іл)-2-(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 109), 26) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(4фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад111), 27) (1R,2S)-2-(3-ціанофеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 117), 28) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 119), 29) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 120), 30) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 121), 31) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 129), 32) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(4фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 130), 33) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(піридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 131), 34) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 132), 35) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 133), 36) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 134), 37) (1R,2S)-N-(2,4-дифторфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 135), 38) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 137), 39) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метоксипіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 138), 40) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(4-(метоксиметил)-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}2-фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 139), 41) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-{[(4-(метоксиметил)-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}2-фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 140), 42) (1R,2S)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-{[(4-(метоксиметил)-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}2-фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 141), 43) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}-2-фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 145), 44) (1R,2S)-N-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 149), 45) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 150), 46) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 164), 47) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(4фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 165), 48) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(піридин-2 18 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 166), 49) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 167), 50) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 168), 51) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 169), 52) (1R,2S)-N,2-біс(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 170), 53) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метоксипіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 173), 54) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(3метоксифеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 186), 55) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3метоксифеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 189), 56) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3метоксифеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 190), 57) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)оксиметил]циклопропанкарбоксамід (приклад 191), 58) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-N-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 192), 59) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 193), 60) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 194), 61) (1R,2S)-N,2-біс(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 195), 62) (1R,2S)-N-(2,4-дифторфеніл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 196), 63) (1R,2S)-N-(2,5-дифторфеніл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 197), 64) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 198), 65) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 199), 66) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-[5(трифторметил)піридин-2-іл]циклопропанкарбоксамід (приклад 201), 67) (1R,2S)-2-(4-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 202), 68) (1R,2S)-N,2-біс(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 203), 69) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 204), 70) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 205), 71) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 207), 72) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 211), 73) (1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 212), 74) (1R,2S)-N,2-біс(3,4-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 214), 75) (1R,2S)-N-(2,4-дифторфеніл)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 216), 76) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 218), 77) (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-N-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 219), 78) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2 19 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 221), 79) (1R,2S)-2-(3-хлорфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 225), 80) (1R,2S)-2-(3-хлорфеніл)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 226), 81) (1R,2S)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксіетил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 229), 82) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(4-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 231), 83) (1R,2S)-N-(3,4-дифторфеніл)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 232), 84) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)оксиметил]циклопропанкарбоксамід (приклад 233), 85) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 234), 86) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-2-[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин-5іл)оксиметил]-N-(піридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 235), 87) (1R,2S)-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 236), 88) (1R,2S)-2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-{[(4-метоксиметил2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 239), 89) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(піридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 240), 90) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 241), 91) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 242), 92) (1R,2S)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 243), 93) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 244), 94) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)-N-(піридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 245), 95) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 246), 96) (1R,2S)-N-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 247), 97) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2(4-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 248), 98) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фтор-5-метоксифеніл)-N-(5фтор-4-метилпіримідин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 256), 99) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(3трифторметилфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 266), 100) (1R,2S)-2-(4-бромфеніл)-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 273), 101) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторметилпіридин-2-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 282), 102) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(3йодфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 283), 103) (1R,2S)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-{[(4-гідроксиметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 286), 104) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(4фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 316), 105) (1R,2S)-2-{[(4-фторметил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 320), 106) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 321), 107) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 322), 108) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-{[(2-гідроксиметил-4-метилпіримідин 20 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 323), 109) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-[5-фтор-2-гідроксифеніл]-N-(5фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 324), 110) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)N-(5-фторпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 326), 111) (1R,2S)-N-(2-ціанопіридин-4-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 41), 112) (1R,2S)-2-[N-(2,4-диметилпіримідин-5-іл)метиламінометил]-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 293), 113) (1R,2S)-N-(5-хлор-4-метилпіридин-2-іл)-2-[N-(2,4-диметилпіримідин-5іл)метиламінометил]-2-(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 295), 114) (1R,2S)-N-(3,4-фторпіридин-2-іл)-2-[N-(2,4-диметилпіримідин-5-іл)метиламінометил]-2(3-фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 296), 115) (1R,2S)-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2-[N-(2-метил-4трифторметилпіримідин-5-іл)метиламінометил]циклопропанкарбоксамід (приклад 302), 116) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(6-фтор-5-метоксипіридин-3-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 327), 117) (1R,2S)-N-(2-хлорпіридин-4-іл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 33), 118) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(6-фторпіридин-3-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 53), 119) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-метоксипіридин-3-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 61), 120) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(6-фторпіридин-3-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 88), 121) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5метоксипіридин-3-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 89), 122) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(6-фтор-5-метилпіридин-3-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 91), 123) (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(4-фторфеніл)-N-(5метоксипіридин-3-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 112), 124) (1R,2S)-N-(5-ціанопіридин-2-іл)-2-(3-фторфеніл)-2-{[(4-метоксиметил-2-метилпіримідин5-іл)окси]метил}циклопропанкарбоксамід (приклад 200), 125) (1R,2R)-2-[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)етил]-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 292), 126) (1R,2S)-2-[N-(2,4-диметилпіримідин-5-іл)метиламінометил]-N-(4-фторфеніл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 294), 127) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-метоксипіридин-3-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 317), 128) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(4-фторфеніл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 318) та 129) (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-метоксипіридин-3-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 321). Більш переважно циклопропанова сполука або її фармацевтично прийнятна сіль вибрана з наступних сполук: (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фторпіридин-2-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 1), (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2фенілциклопропанкарбоксамід (приклад 51), (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 82), (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 95), (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 129) та (1R,2S)-2-{[(4-етил-2-метилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(піридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 240). Особливо переважно циклопропанова сполука або її фармацевтично прийнятна сіль вибрана з наступних сполук: 21 UA 108510 C2 (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4-метилпіридин-2-іл)-2-(3фторфеніл)циклопропанкарбоксамід (приклад 82), представлений наступною формулою, або його фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 15] 5 , 10 15 (1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-2-(3-фторфеніл)-N-(5-фторпіридин-2іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 95), представлений наступною формулою, або його фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 16] та (1R,2S)-2-(3,5-дифторфеніл)-2-{[(2,4-диметилпіримідин-5-іл)окси]метил}-N-(5-фтор-4метилпіридин-2-іл)циклопропанкарбоксамід (приклад 129), представлений наступною формулою, або його фармацевтично прийнятна сіль: [Формула 17] 20 . 25 30 [0036] Далі буде описано спосіб одержання сполуки формули (I) згідно із даним винаходом [яку надалі в даному документі називають сполукою (I); сполуки, представлені іншими формулами, будуть названі аналогічним чином] або її фармацевтично прийнятної солі. У формулі (I) у випадку, якщо L представляє собою формулу -CONH-, сполуку (I) або її фармацевтично прийнятну сіль можна одержати наступним способом. Сполуку (I), представлену наступною формулою (I-1), та її проміжну сполуку синтезують, наприклад, за допомогою наступних загальних способів одержання та способів, описаних в прикладах одержання та в Прикладах, які буде описано далі. 22 UA 108510 C2 Формула (I-1): [Формула 18] R1 R2 A1 X A2 R3 O NH A3 (I-1) , 5 10 15 де A1, A2, A3, R1, R2, R3 та X мають такі ж самі визначення, як такі описані вище. [0037] "Група, що відходить" у вихідній сполуці, що застосовується при одержанні сполуки (I) згідно із даним винаходом, особливим чином не обмежена за умови, що її можна використовуватися в реакції нуклеофільного заміщення. Переважні приклади такої групи, що відходить, включають атом галогену, C1-6 алкілсульфонілокси-групу, яка може бути заміщеною вищеописаною групоюзамісником α, та арилсульфонілокси-групу, яка може бути заміщеною вищеописаною групоюзамісником α. Конкретні приклади включають атом хлору, атом брому, атом йоду, метансульфонілокси-групу, трифторметансульфонілокси-групу та пара-толуолсульфонілоксигрупу. [0038] 1. Загальний спосіб одержання 1 [Формула 19] , 20 25 30 35 40 де кожний із R1, R2 та R3 представляє собою водень; Lv представляє собою групу, що відходить, включаючи, наприклад, атом галогену (атом хлору, атом брому, атом йоду і т. д.) та сульфонілокси-групу, таку як метансульфонілокси-група, пара-толуолсульфонілокси-група або трифторметансульфонілокси-група (яка представлена TfO у формулі); та A1, A2, A3 та X мають такі ж значення, як такі, описані вище. [0039] Етап 1-1 Даний етап являє собою етап безпосередньої конденсації сполуки (1-1) зі сполукою (1-2) (спосіб 1) або індукування сполуки (1-1) в галогенангідрид (спосіб 2), змішаний ангідрид кислоти (спосіб 3), активний естер (спосіб 4) або подібне, а потім конденсації одержаного продукту зі сполукою (1-2) з тим, щоб одержати сполуку (I-1). [0040] Спосіб 1 Якщо сполуку (1-1) безпосередньо конденсують зі сполукою (1-2), застосовують засіб, що конденсує. Таку реакцію конденсації можна проводити при таких самих умовах, як умови, що звичайно застосовують, описані в публікаціях, як описано нижче. Відомі способи описані, наприклад, в Rosowsky, A.; Forsch, R. A.; Moran, R. G.; Freisheim, J. H.; J. Med. Chem., 34(1), 227234 (1991), Brzostwska, M.; Brossi, A.; Flippen-Anderson, J. L.; Heterocycles, 32(10), 1968-1972 (1991), Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, 23 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; So, A. G.; Resnick, L.; Tarpley, W. G., Aristoff, P. A.; J. Med. Chem., 37(7), 998-1014 (1994). Сполука (1-1) може бути або у вільній формі, або сіллю. [0041] Розчинник, що застосовується в дійсному винаході, особливо не обмежений за умови, що він не інгібує реакцію. Приклади такого розчинника включають тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, етилацетат, метилацетат, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамід, толуол та ксилол. Приклади засобу, що конденсує, включають CDI (N,N'-карбонілдіімідазол), Bop (гексафторфосфат 1H-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси(три(диметиламіно))фосфонію), WSC (гідрохлорид 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду), DCC (N,Nдициклогексилкарбодіімід), діетилфосфорилціанід та PyBOP (гексафторфосфат бензотриазол1-ілокситрис(піролідпіролідинo)фосфонію). Сполуку (1-2) застосовують у кількості від 1 еквівалента до значною мірою надлишкової кількості відносно сполуки (1-1). До того ж органічну основу, таку як триетиламін, можна додавати у кількості від 1 еквівалента до значною мірою надлишкової кількості до сполуки (1-1), коли необхідно. Час реакції особливо не обмежений. Як правило, він становить від 0,5 до 48 годин і переважно від 0,5 до 24 годин. Температура реакційної суміші залежить від застосовуваного вихідного матеріалу, застосовуваного розчинника і т. п. та, отже, особливо не обмежена. Переважно вона варіює від температури охолодження льодом до температури повернення флегми розчинника. [0042] Спосіб 2: (спосіб синтезу із застосуванням галогенангідриду) В даній реакції сполуку (1-1) перетворюють на відповідний галогенангідрид згідно зі способом, відомим фахівцю в даній галузі техніки, а потім галогенангідриду дають можливість реагувати зі сполукою (1-2) з одержанням сполуки (I-1). Приклади основи, що застосовується в реакції, включають триетиламін, піридин, карбонат калію та діізопропілетиламін. Температура реакційної суміші особливо не обмежена. Як правило, вона становить від -78C до температури повернення флегми розчинника та переважно від -20C до кімнатної температури. Розчинник, що застосовується в реакції, особливо не обмежений за умови, що він не інгібує реакцію та здатний розчиняти вихідну речовину до певної міри. Переважні приклади такого розчинника включають тетрагідрофуран, ефір, толуол та дихлорметан. [0043] Спосіб 3: (спосіб синтезу із застосуванням ангідриду кислоти) Після того як сполуку (1-1) перетворили на змішаний ангідрид кислоти, змішаному ангідриду кислоти давали можливість реагувати зі сполукою (1-2) з тим, щоб одержати сполуку (I-1). Змішаний ангідрид кислоти можна синтезувати способом, відомим фахівцю в даній галузі техніки. Наприклад, його можна синтезувати за допомогою реакції сполуки (1-1) з естером хлормурашиної кислоти, таким як етилхлорформіат, у присутності основи, такої як триетиламін. Такий естер хлормурашиної кислоти та основу застосовують у кількості від 1 до 2 еквівалентів відносно сполуки (1-1). Температура реакційної суміші становить від -30C до кімнатної температури та переважно від -20C до кімнатної температури. Етап конденсації змішаного ангідриду кислоти та сполуки (1-2) проводять, наприклад, за допомогою реакції змішаного ангідриду кислоти зі сполукою (1-2) в розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або N,N-диметилформамід. Сполуку (1-2) застосовують у кількості від 1 еквівалента до значною мірою надлишкової кількості відносно змішаного кислотного ангідриду Час реакції особливо не обмежений. Як правило, він становить від 0,5 до 48 годин і переважно від 0,5 до 12 годин. Температура реакційної суміші становить від -20C до 50C та переважно від -20C до кімнатної температури. [0044] Спосіб 4: (спосіб синтезу із застосуванням активного естеру) Після того як сполуку (1-1) перетворили на активний естер, активному естеру дають можливість реагувати зі сполукою (1-2) з тим, щоб одержати сполуку (I-1). Етап одержання активного естеру проводять, наприклад, за допомогою реакції сполуки (1-1) з реактивом для синтезу активного естеру в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран або N,Nдиметилформамід, у присутності засобу, що конденсує, такого як DCC. Прикладом реактиву для синтезу активного естеру є N-гідроксисукцинімід. Такий реактив для синтезу активного естеру та засіб, що конденсує, застосовують у кількості від 1 до 1,5 еквівалента відносно сполуки (1-1). Час реакції особливо не обмежений. Як правило, він становить від 0,5 до 48 годин і переважно 24 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 від 0,5 до 24 годин. Температура реакційної суміші становить від -20C до -50C та переважно від -20C до кімнатної температури. Етап конденсації активного естеру та сполуки (1-2) проводять, наприклад, за допомогою реакції активного естеру зі сполукою (1-2) в розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або N,N-диметилформамід. Сполуку (1-2) застосовують у кількості від 1 еквівалента до значною мірою надлишкової кількості відносно активного естеру. Час реакції особливо не обмежений. Як правило, він становить від 0,5 до 48 годин і переважно від 0,5 до 24 годин. Температура реакційної суміші становить від -20C до -50C та переважно від -20C до кімнатної температури. [0045] Етап 1-2 Даний етап являє собою етап одержання сполуки (1-3) зі сполуки (1-2). Даний етап являє собою етап перетворення сполуки (1-1) у відповідний галогенангідрид або ангідрид кислоти за допомогою способів, описаних у способі 2 та способі 3 вище, а потім реакції галогенангідриду або ангідриду кислоти з аміаком із тим, щоб одержати сполуку (1-3). Аміак, що застосовується в реакції, може бути або газом, або водним розчином. Він також може бути сіллю амонію. Сполуку (1-3) можна також одержати за допомогою реакції гексаметилдисилазану з галогенангідридом та потім додавання метанолу до продукту реакції з наступною обробкою кислотою (R. Pellegata et al., Synthesis, 1985, 517). Більше того, сполуку (1-3) можна також одержати шляхом нагрівання сполуки (1-1) та сечовини. [0046] Етап 1-3Даний етап являє собою етап одержання сполуки (I-1) зі сполуки (1-3). Він являє собою етап піддавання сполуки (1-3) та сполуку (1-4) реакції конденсації за допомогою перехідного металу з тим, щоб одержати сполуку (I-1). На даному етапі реакцію можна проводити при умовах, які звичайно застосовують для реакції конденсації між арилгалогенідом або арилбороновою кислотою та амідом кислоти, при яких застосовують перехідний метал. Реакція конденсації із застосуванням міді описана, наприклад, в публікаціях, таких як Hanhui Xu, Christian Wolf, Chem. Commun, 2009, 1715; та Suribabu Jammi et al., Synlett. 2009 (20), 3323. Тип мідьвмісного реактиву, що застосовується в даній реакції, особливо не обмежений. Переважні приклади такого мідьвмісного реактиву включають йодид міді, окис міді та трифторметансульфонат міді(II). Реакція конденсації з застосуванням комплексу паладію описана, наприклад, у публікації, такій як Van den Hoogenband, A et al., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8535; та Ghosh, A et al., Org. Lett. 2003, 5, 2207. Тип паладійвмісного реактиву, що застосовується в даній реакції, особливо не обмежений. Переважні приклади такого паладійвмісного реактиву включають трис(дибензиліденацетон)дипаладій, хлорид паладію та ацетат паладію(II). Приклади ліганду, що застосовується в даній реакції, включають XantPhos (4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9диметилксантен), X-Phos (2-дициклогексилфосфіно-2',4',6'-триізопропілбіфеніл), BINAP (2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил), DPPF (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен) і трис(третбутилокси)фосфін. Реактив на основі перехідного металу застосовують в кількості від приблизно 0,001 до 0,1 еквівалента відносно кількості вихідного матеріалу. Тип розчинника, що застосовується в даній реакції, особливо не обмежений за умови, що він не інгібує реакцію. Переважні приклади такого розчинника включають бензол, толуол, ксилол, N,Nдиметилформамід, 1-метил-2-піролідон, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, ацетонітрил та пропіонітрил. Температура реакційної суміші особливо не обмежена. Як правило, вона варіює від температури охолодження льодом до температури повернення флегми розчинника та переважно від кімнатної температури до температури повернення флегми розчинника, наприклад. Час реакції особливо не обмежений. Як правило, він становить від 0,5 до 48 годин і переважно від 0,5 до 24 годин. [0047] Загальний спосіб одержання 2 [Формула 20] 25 UA 108510 C2 , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де A1, A2, R1, R2, R3 та X мають такі ж значення, як такі, описані вище. [0048] Загальний спосіб одержання 2 являє собою спосіб одержання сполуки (1-1), тобто проміжної сполуки для синтезу сполуки (I-1) згідно із даним винаходом, в якому застосовують сполуку (2-1) в якості вихідного матеріалу, та який включає [етап 2-1] та [етап 2-2] або [етап 2-3]. Сполуку (2-1) можна також одержати з комерційно доступного продукту способом, відомим фахівцю в даній галузі техніки. Крім того, її можна також одержати шляхом застосування способів, описаних в прикладах одержання в прикладах. [0049] Етап 2-1 Даний етап являє собою етап піддавання сполуки (2-1) реакції окиснення з одержанням сполуки (2-2). Альдегідну сполуку можна одержати зі спиртової сполуки згідно зі способом, відомим фахівцю в даній галузі техніки. Приклади відомого способу окиснення, що застосовується в реакції, включають окиснення за Сверном, окиснення за Корі-Кімом, окиснення за Моффатом, окиснення PCC, окиснення PDC, окиснення за Десс-Мартином, окиснення SO3-піридином та окиснення TEMPO. Розчинник, що застосовується в реакції, особливо не обмежений за умови, що він не інгібує реакцію та розчиняє вихідну речовину до певної міри. Приклади такого розчинника включають диметилсульфоксид, тетрагідрофуран, толуол, дихлорметан та хлороформ. Температура реакційної суміші особливо не обмежена. Як правило, вона становить від 78C до температури повернення флегми розчинника та переважно від -78C до кімнатної температури. Час реакції особливо не обмежений. Як правило, він становить від 5 хвилин до 48 годин і переважно від 5 хвилин до 24 годин. [0050] Етап 2-2 Даний етап являє собою етап піддавання сполуки (2-3) реакції окиснення з одержанням сполуки (1-1). Сполуку карбонової кислоти можна одержати з альдегідної сполуки згідно зі способом, відомим фахівцю в даній галузі техніки. В якості способу окиснення можна використовувати спосіб окиснення, що звичайно застосовується. Наприклад, можна використовувати способи, описані в прикладах одержання в прикладах. [0051] Етап 2-3 Даний етап являє собою етап піддавання сполуки (2-1) реакції окиснення з одержанням сполуки (1-1). В якості умов окиснення можна використовувати умови, що звичайно застосовуються. Наприклад, окиснення можна проводити із застосуванням TEMPOбісацетилйодбензолу. Розчинник, що застосовується в реакції, особливо не обмежений за умови, що він не інгібує реакцію та розчиняє вихідну речовину до певної міри. Наприклад, дихлорметан, хлороформ, ацетонітрил, толуол або подібні змішують із водою, та можна застосовувати змішаний розчинник. Температура реакційної суміші особливо не обмежена. Як правило, вона становить від 0C до температури повернення флегми розчинника. Час реакції особливо не обмежений. Як правило, він становить від 5 хвилин до 48 годин і переважно від 5 хвилин до 24 годин. Більше того, можна використовувати способи, описані в прикладах одержання в Прикладах. [0052] Загальний спосіб одержання 3 [Формула 23] 50 26 UA 108510 C2 , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де Lv представляє собою групу, що відходить, таку як атом галогену (атом хлору, атом брому, атом йоду або подібне), сульфонілокси-групу, таку як метансульфонілокси-групу, паратолуолсульфонілокси-групу або трифторметансульфонілокси-групу або подібне; Prt1 представляє собою захисну групу для гідроксильної групи; та A 1, A2, R1, R2 та R3 мають такі ж значення, як такі, описані вище. [0053] Загальний спосіб одержання 3 являє собою спосіб одержання сполуки (I-1-O), тобто проміжної сполуки для синтезу сполуки (I) згідно із даним винаходом, в якому застосовують сполуку (3-1) в якості вихідного матеріалу, та який включає [етап 3-1] та [етап 3-2]. Сполуку (I-1-O) також можна також одержати з комерційно доступного продукту згідно зі способом, відомим фахівцю в даній галузі техніки. Крім того, її можна одержати із застосуванням способів, описаних в прикладах одержання в Прикладах. [0054] Етап 3-1 Даний етап являє собою етап забезпечення можливості безпосередньої реакції сполуки (31) зі сполукою (3-3) або перетворення сполуки (3-1) на сполуку (3-2) та потім реакції сполуки (32) зі сполукою (3-3) з тим, щоб одержати сполуку (3-4). Якщо сполука (3-1) безпосередньо реагує зі сполукою (3-3), дану реакцію можна проводити при умовах, що звичайно застосовуються в реакції Міцунобу (наприклад, умови, описані в O. Mitsunobu, Synthesis, 1(1981), D. L. Hughes, Organic Reactions, 42, 335(1992), і т. д.). Реакцію проводять із застосуванням похідної фосфіну, такої як трифенілфосфін, та діестеру азодикарбонової кислоти, наприклад, діетилазодикарбоксилату або діізопропілазодикарбоксилату. Розчинник, що застосовується в реакції, особливо не обмежений за умови, що він не інгібує реакцію та розчиняє вихідну речовину до певної міри. Наприклад, можна застосовувати тетрагідрофуран, бензол, толуол або N,N-диметилформамід. Температура реакційної суміші особливо не обмежена. Як правило, вона варіює від температури охолодження льодом до кімнатної температури. Альтернативно, сполуку (3-4) можна одержати шляхом перетворення сполуки (3-1) на сполуку (3-2) із групою, що відходить, та потім проведення реакції нуклеофільного заміщення між сполукою (3-2) та сполукою (3-3). Зокрема, основі дають можливість діяти на сполуку (3-3) з утворенням аніону та аніону потім дають можливість реагувати зі сполукою (3-2) з тим, щоб одержати сполуку (3-4), наприклад. Розчинник, що застосовується в реакції, особливо не обмежений за умови, що він не інгібує реакцію. Дану реакцію можна проводити, даючи можливість придатній основі діяти на сполуку (3-3) у кількості від 1 еквівалента до значною мірою надлишкової кількості відносно сполуки в органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, N,Nдиметилформамід або диметилсульфоксид. Приклади основи, яку застосовують, включають гідроксид натрію, гідроксид калію, гідрид натрію, гідрид калію, метоксид натрію, етилат натрію та трет-бутоксид калію. Температура реакційної суміші особливо не обмежена. Як правило, вона варіює від -78C до температури повернення флегми розчинника та переважно від температури охолодження льодом до 100C. Сполуку (3-2) можна одержати шляхом перетворення гідроксильної групи сполуки (3-1) на групу, що відходить. Приклади такої групи, що відходить, включають атом галогену (атом хлору, атом брому або атом йоду) та сульфонілокси-групу, таку як метансульфонілокси-групу, пара 27 UA 108510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 толуолсульфонілокси-групу або трифторметансульфонілокси-групу. Реакцію можна проводити при таких же умовах, як такі, що звичайно застосовуються в реакції перетворення гідроксильної групи на таку групу, що відходить, (наприклад, умови, описані в R. K. Crossland and K. L. Servis, Journal of Organic Chemistry, 35, 3195 (1970), Y. Yoshida, Y. Sakakura, N. Aso, S. Okada, та Y. Tanabe, Tetrahedron, 55, 2183 (1999). Якщо група, що відходить являє собою, наприклад, атом галогену, сполуку (3-2) можна одержати, даючи можливість сполуці (3-1) реагувати з тіонілхлоридом, тіонілбромідом, трибромідом фосфору або тетрагалогенметан-трифенілфосфіном. Розчинник, що застосовується в реакції, особливо не обмежений за умови, що він не інгібує реакцію та розчиняє вихідну речовину до певної міри. Переважні приклади такого розчинника включають бензол, толуол, ксилол, дихлорметан та хлороформ. Крім того, можливий випадок, при якому позитивних результатів, таких як підвищення виходу, можна досягнути при додаванні основи. Основа, що застосовується в реакції, особливо не обмежена за умови, що вона не інгібує реакцію. Переважні приклади такої основи включають карбонат натрію, карбонат калію, триетиламін, піридин і N,N-діізопропілетиламін. Температура реакційної суміші, як правило, варіює від -78C до температури повернення флегми розчинника та переважно від температури охолодження льодом до температури повернення флегми розчинника. Якщо група, що відходить, являє собою сульфонілокси-групу, сполуку (3-2) можна одержати, даючи можливість сполуці (3-1) реагувати з метансульфонілхлоридом, паратолуолсульфонілхлоридом, безводною трифторметансульфоновою кислотою і т. д. Розчинник, що застосовується в реакції, особливо не обмежений за умови, що він не інгібує реакцію та розчиняє вихідну речовину до певної міри. Переважні приклади такого розчинника включають тетрагідрофуран, толуол, ксилол, дихлорметан, хлороформ та N,N-диметилформамід. Температура реакційної суміші становить, як правило, від -78C до температури повернення флегми розчинника та переважно від температури охолодження льодом до кімнатної температури. Крім того, можливий випадок, при якому позитивних результатів, таких як підвищення виходу, можна досягнути при додаванні основи. Основа, що застосовується в реакції, особливо не обмежена за умови, що вона не інгібує реакцію. Переважні приклади такої основи включають карбонат натрію, карбонат калію, триетиламін, піридин і N,Nдіізопропілетиламін. [0055] Етап 3-2 Даний етап являє собою етап зняття захисної групи зі сполуки (3-4) з одержанням сполуки (I1-O). Якщо Prt1 представляє собою трет-бутилдиметилсилільну групу або третбутилдифенілсилільну групу, реакцію можна проводити при таких же умовах, як такі, що звичайно застосовуються в реакції зняття силільної захисної групи (наприклад, умови, описані у публікації, такій як T. W. Green and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition," John Wiley & Sons (1999), pp. 113-148). Зокрема, дають можливість фториду тетра-нбутиламонію діяти на сполуку (3-4) в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, або дають можливість соляній кислоті діяти на сполуку (3-4) в етанолі з тим, щоб одержати сполуку (I-1-O). Розчинник, що застосовується в даній реакції, особливо не обмежений за умови, що він не інгібує реакцію. Переважні приклади такого розчинника включають дихлорметан, метанол, етанол, пропанол, етилацетат, тетрагідрофуран і 1,4-діоксан. Крім того, можливий випадок, при якому позитивних результатів, таких як підвищення виходу, можна досягти при додаванні оцтової кислоти. Якщо Prt1 являє собою бензильну групу, реакцію можна проводити при таких же умовах, як такі, що звичайно застосовуються в реакції зняття бензильної захисної групи (наприклад, умови, описані у публікації, такій як T. W. Green and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition," John Wiley & Sons (1999), pp. 76-86). Зокрема, реакцію можна проводити, наприклад, за допомогою способу каталітичного відновлення, в якому застосовують паладій на вугіллі, гідроксид паладію на вугіллі або подібне в якості каталізатора в органічному розчиннику, такому як етанол, в атмосфері водню. Розчинник, що застосовується в даній реакції, особливо не обмежений за умови, що він не інгібує реакцію. Приклади такого розчинника включають метанол, етанол, пропанол, етилацетат, тетрагідрофуран і 1,4-діоксан. Умови реакції особливо не обмежені. Реакцію можна проводити при температурі від кімнатної температури до температури повернення флегми розчинника при тиску від нормального атмосферного тиску до тиску 150 атмосфер і переважно при температурі від кімнатної температури до 60C при тиску від нормального атмосферного тиску до тиску 5 атмосфер. 28

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Cyclopropane compound

Автори англійською

Terauchi, Taro, Takemura, Ayumi, Doko, Takashi, Yoshida, Yu, Tanaka, Toshiaki, Sorimachi, Keiichi, Naoe, Yoshimitsu, Beuckmann, Carsten, Kazuta, Yuji

Автори російською

Тераючи Таро, Такемура Ауюми, Доко Такаси, Йосида Ю, Танака Тосиаки, Соримачи Кеиичи, Наое Йосимицу, Бейкман Карстен, Казута Юджи

МПК / Мітки

МПК: A61P 25/20, C07D 403/12, A61P 25/28, A61P 25/22, A61P 25/00, C07D 239/88, A61K 31/538, A61K 31/517, C07D 401/12, A61P 25/04, C07D 471/04, A61P 25/34, C07D 401/14, C07D 409/14, C07D 413/12, A61P 13/08, C07D 405/12, A61P 25/18, C07D 417/12, A61P 1/14, A61P 25/16, C07D 239/47, A61P 25/24, C07D 239/34, A61P 11/00, A61P 25/36, A61P 3/10, A61K 31/505

Мітки: циклопропанова, сполука

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/177-108510-ciklopropanova-spoluka.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Циклопропанова сполука</a>

Подібні патенти