Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1

Реферат: Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить комбінацію 1-бензил-3гідроксиметиліндазолу, агента для зниження тиску, вибраного з інгібіторів АСЕ, ARB та ССВ, і/або агента для зниження холестерину, вибраного з похідних статину. Комбінація показала додаткову та синергетичну активність у зниженні рівнів МСР-1, чим значно покращується інгібування запальної відповіді та, відповідно, зменшуються ускладнення, які зустрічаються у пацієнтів, що страждають від запальних захворювань. UA 108742 C2 (12) UA 108742 C2 UA 108742 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування запальних захворювань, опосередкованих MCP-1. Зокрема даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить комбінацію 1бензил-3-гідроксиметил-індазол, агента для зниження тиску, вибраного з інгібіторів АСЕ, інгібіторів реніну, ARB та CCB, і/або агента для зниження холестерину, вибраного з похідних статину. Комбінація показала додаткову та синергетичну активність у зниженні рівнів MCP-1, чим значно покращується інгібування запальної відповіді та, відповідно, зменшуються ускладнення, які зустрічаються у пацієнтів, що страждають від запальних захворювань. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Як відомо, MCP-1 (Моноцитний хемотактичний протеїн-1) являє собою протеїн, який відноситься до β-підсімейства хемокінів. MCP-1 має потужну хемотактичну дію на моноцити та розповсюджує свою дію також на T-лімфоцити, мастоцити та базофіли Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565568). Інші хемокіни, які відносяться до β-підсімейства, є, наприклад, MCP-2 (Моноцитний хемотактичний протеїн-2), MCP-3, MCP-4, MIP-1α та ΜΙΡ-1β, RANTES. β -підсімейство підрізняється від α-підсімейства в тому, що перші два цистеїни в структурі для підсімейства α є сусідніми. MCP-1 продукується різними типами клітин (лейкоцитами, тромбоцитами, фібробластами, ендотоліальними клітинами та клітинами гладкої мускулатури). Серед всіх відомих хемокінів MCP-1 показує найвищу специфічність щодо моноцитів та макрофагів, для яких він є не лише хемотактичним фактором, а і активуючим подразнювачем, який в свою чергу активує процеси продукування різних запальних факторів (супероксиди, арахідонова кислота та похідні, цитокіни/хемокіни) та підсилює активність фагоцитів. Секреція хемокінів загалом та MCP-1, зокрема, зазвичай індукується різними прозапальними факторами, наприклад, інтерлейкіном-1 (IL-1), інтерлейкіном-2 (IL-2), TNFα (Альфа Фактор Некрозу Пухлин), інтерфероном-γ (гама-інтерфероном) та бактеріальним ліпосахаридом (LPS). Попередження запальної відповіді шляхом блокування рецепторної системи хемокіну/рецепторної системи хемокіну являє собою одну з основних цілей фармакологічної інтервенції (Gerard C. and Rollins B.J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001; 2:108-1 15). Є багато підтверджень, що MCP-1 грає основну роль під час запальних процесів і показано, що він є новою та вагомою ціллю в різних патологіях. Доказ значного фізіопатологічного внеску MCP-1 був одержаний у випадку пацієнтів з запальними захворюваннями суглобів та нирок (ревматоїдний артрит, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія та відторгнення після трансплантації). Однак, недавно показано, що MCP-1 є серед факторів, які беруть участь в запальних патологіях нервової системи (розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Альцгеймера, деменція, асоційована з ВІЛ) та інших патологіях та станах з або без явної запальної складової, включаючи атопічний дерматит, коліт, інтерстициальні легеневі патології, рестеноз, атеросклероз, відторгнення алотрансплантату після хірургічного втручання, (наприклад, пластичної операції на судинах, атеректомії, трансплантації, заміни органу і/або тканини, імплантації протезу), рак (аденоми, карциноми та метастази) та навіть метаболічні захворювання, такі як стійкість до інсуліну, діабет та ожиріння. На додаток, незважаючи на факт, що система хемокінів залучається в боротьбу та подолання вірусних інфекцій, останні дослідження показали, що відповідь деяких хемокінів, і зокрема, MCP-1, може відігравати згубну роль у випадку взаємодій хазяїн-патоген. Зокрема, показано, що MCP-1 є серед хемокінів, які роблять внесок в пошкодження органів чи тканин у патологіях, опосередкованих альфа-вірусами, що характеризуються інфільтрацією моноцитів/макрофагів у м'язах та суглобах (Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 1 1: 383-391; Rulli N. et al. Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342). Європейський патент EP-B-0 382 276 описує ряд похідних 1-бензил-3гідроксиметиліндазолу, що мають аналгетичну активність. В свою чергу європейський патент EP-B-0 510 748 описує, з іншої сторони, застосування цих похідних для приготування фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні аутоімунних захворювань. Нарешті, європейський патент EP-B-1 005 332 описує застосування цих похідних для приготування фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні захворювань, опосередкованих 1 UA 108742 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 продукуванням MCP-1. Вважається, що 2-метил-2-[[1 -(фенілметил)-1 H-індазол-3-іл]метокси]пропанова кислота здатна інгібувати у спосіб, залежний від дози, продукування MCP-1 та TNF-α, індукованих in vitro в моноцитах від LPS та Candida albicans, тоді як та ж сполука не показала ефекту у продукуванні цитокінів IL-1 та IL-6 та хемокінів IL-8, MIP-1а, та RANTES (Sironi M. et al., "A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1 ", European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, September 1999). Ангіотензин II (A-l l) являє собою потенційний судиннозвужувач, який заставляє м'язи, що оточують кровоносні судини, скорочуватись, що значно звужує кровоносні судини. Це звуження підвищує тиск в артеріальних судинах, що призводить до підвищення кров'яного тиску (гіпертензія). Його вироблення в каскаді ренін-ангіотензин є результатом дії ферменту, секретованого нирками, реніну, на 2-глобулін плазми крові, ангіотензиноген, для продукування ангітензину I (Al). A-l потім конвертується за допомогою ангіотензин конвертуючого ферменту ACE) в октапептидний гормон, A-l l. На додаток до системи ренін-ангіотензин, важливу роль в регулюванні тиску відіграють кальцієві канали. В обох судинній та серцевій тканині відбувається скорочення м'язових клітин, коли клітини деполяризуються від притоку кальцію крізь кальцієві канали в клітину. Кальцій, рівень якого підвищився в цитозолі, зв'язується з кальмодуліном, активуючи міозинову кіназу з легким ланцюгом, яка фосфорилює міозин. Фосфорильований міозин може потім взаємодіяти з актином, що викликає скорочення м'язів. Блокатори кальцієвих каналів інгібують скорочення м'язів та сприяють релаксації. У гладкій мускулатурі судин це сприяє розширенню судин, знижує кров'яний тиск (гіпотензивний ефект) та зменшує силу, необхідну для прокачування крові серцем. Таким чином, інгібітори реніну, які інгібують дію реніну, інгібітори ACE, які інгібують продукування A-ll, рецепторні блокатори або антагоністи A-ll (ARB), які інгібують функцію A-ll та блокатори або антагоністи кальцієвих каналів CCB) є корисними у лікуванні гіпертензії. Введення інгібіторів ACE, інгібіторів реніну, ARBs або CCB викликає розширення судин та зниження кров'яного тиску, що полегшує серцю прокачувати кров. Інгібітори АCE, інгібітори реніну, ARB та CCВ можуть, таким чином, використовуватись для лікування ускладнень у роботі серця, а також гіпертензії. Крім того, вони уповільнюють розвиток захворювань нирок, які викликані високим кров'яним тиском або діабетом. Як результат екстенсивних досліджень, декілька патентних та наукових публікацій описують корисні приклади інгібіторів ACE, інгібіторів реніну, ARB або CCB для лікування серцевих захворювань та гіпертензії. Наприклад, WO2008/084504 описує декілька ліків у класі інгібіторів ARB, включаючи кандесартан (Atacand, Astra-Zeneca), епросартан (Teveten, Solvay & Biovail), ірбесартан (Avapro, BMS), лосартан (Cozaar, Merck), олмесартан (Benicar, Medoxomil; Sankyo & Forest), телмісартан (Micardis, Boehringer Ingelheim), валсартан (Diovan, Novartis) та пратосартан (Kotobuki). WO02/092081 описує декілька ліків у класі ARB, включаючи кандесартан, цилексетил, епросартан, ірбесартан, лосартан, тазосартан, телмісартан та валсартан. Інгібітори реніну, такі як аліскирен, дитекирен, еналкирен, ремикирен, терлакирен, ципрокирен та занкирен описані у декількох патентах та патентних заявках, таких як US 5,559,111, EP 173,481, EP 311,012, EP 416,373, EP 266,950, EP 456,185, та EP 509,354. US2008/013951 1 описує декілька ліків у класі інгібіторів ACE, включаючи беназеприл, каптоприл, цилазаприл, еналаприл, еналаприлат, фосіноприл, лизиноприл, моексиприл, периндоприл, квінаприл, раміприл та трандолаприл. US 5,977,159 описує застосування інгібітору ACE для лікування симптомів диспепсії, де інгібітор ACE вибраний з-поміж алацеприлу, алатріоприлу, алтріоприлу кальцію, анковеніну, беназаприлу, беназаприлу гідрохлориду, беназаприлату, бензазеприлу, бензоілкапторилу, каптоприлу, капроприл-цистеїну, капроприлу-глутатіону, церанаприлу, цераноприлу, церонаприлу, цилазаприлу, цилазаприлату, конверстатину, делаприлу, делаприлу-диациду, еанаприлу, еналаприлату, еналкирену, енаприлу, епікапроприлу, фороксимітину, фосфеноприлу, фозеноприлу, фозеноприлу натрію, фозиноприлу, фозиноприлу натрію, фозиноприлату, фозиноприлової кислоти, глікоприлу, геморфіну-4, ідиприлу, імідиприлу, індолаприлу, індолаприлату, лібензаприлу, лізиноприлу, ліциуміну A, ліциуміну B, міксанприлу, моексиприлу, моексиприлату, мовелтиприлу, мурацеїну A, мурацеїну B, мурацеїну C, пентоприлу, периндоприлу, периндоприлату, пивалоприлу, пивоприлу, квінаприлу, квінаприлу гідрохлориду, квінаприлату, раміприлу, раміприлату, спіраприлу, спіраприлу гідрохлориду, спіраприлату, спіроприлу, спіраприлу гідрохлориду, темокаприлу, темокаприлу гідрохлориду, 2 UA 108742 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тепротиду, трандолаприлу, трандолаприлату, утибаприлу, забіциприлу, забіциприлату, зофеноприлу та зофеноприлату. Блокатори або антагоністи кальцієвих каналів (CCB) широко застосовуються поодинці або у комбінації з іншими гіпотензивними ліками у лікуванні серцевих порушень та гіпертензії. CCB включають похідні дигідропіридину, фенілалкіламіну та бензотіазепіну і широко описані в патентних та літературних джерелах, таких як, наприклад, в патентах США №№ 6,268,377 та 5,209,933, включених для посилання. Статини (або інгібітори редуктази HMG-CoA) являють собою клас ліків, які знижують рівні холестерину у людей з або ризиком серцево-судинного захворювання. Статини знижують холестерин шляхом інгібування ферменту редуктази HMGCoA, який є ферментом, який зменшує швидкість шляху мевалонату синтезу холестерину. Інгібування цього ферменту у печінці приводить до зменшення синтезу холестерину, а також підвищення синтезу рецепторів LDL, що приводить до росту очищення ліпопротеїну низької щільності (LDL) з кровотоку. Статини розділяються на дві групи в залежності від їх походження. Статини, які походять від ферментації, включають ловастатин, мевастатин, правастатин, сімвастатин. Синтетичні статини включають аторвастатин, церівастатин, флувастатин, пітавастатин та розувастатин. Статини описані в ряді патентних та літературних публікацій, таких як, наприклад, US 691 1472, US 7,459,447, US 7,498,359, US 7,183,285, та Akira Endo, "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors" J. Lipid Res. Vol. 33 (1992), pp 1569-82. СУТЬ ВИНАХОДУ Незважаючи на доволі розвинену активність все ще є потреба в нових фармацевтичних композиціях, які є ефективними у лікуванні захворювань, пов'язаних з надмірною експресією MCP-1, або які конкурентно зазнають впливу від надмірної експресії MCP-1. Заявник несподівано виявив, що похідні 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу, зокрема, 2-((1 бензил-3-індізоліл)метокси)-2-метилпропіонова кислота (також вдома як біндарит), які вводять в комбінації з агентом для зниження тиску, вибраним з інгібіторів ACE, інгібіторів реніну, ARB та CCB і/або агентом для зниження холестерину, вибраним з похідних статину, можуть проявляти додаткову та синергетичну активність у зниженні рівнів MCP-1, що, таким чином, значно покращує інгібування запальної відповіді та, відповідно, зменшує ускладнення, що спостерігаються у пацієнтів, які страждають від запальних захворювань. Крім того, оскільки лікування деяких запальних захворювань є хронічним по природі і можливі небажані і/або побічні ефекти, дози комбінованого введення похідних 1-бензил-3гідроксиметиліндазол, зокрема, 2-((1-бензил-3-індізоліл)метокси)-2-метилпропіонової кислоти (також відомою як біндарит) з агентом, який знижує тиск, вибраним з інгібіторів ACE, ARB, інгібіторів реніну та CCB і/або агентом, який знижує рівень холестерину, вибраним з похідних статину, можна регулювати, наприклад, приймаючи до уваги тип патології, яку лікують, серйозність захворювання, масу тіла, вагу пацієнта, дозовану форму, вибраний шлях введення, число введень на добу та ефективність вибраної сполуки та агента(ів) для покращення стерпності без зниження ефективності. Відповідно, в першому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить похідну 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу, принаймні один (i) агент, який знижує тиск, вибраний з інгібіторів ACE, інгібіторів реніну, ARB та CCB і/або (ii)агент для зниження рівня холестерину, вибраний з похідних статину, або будь-якої його фармацевтично прийнятної солі та естеру, і принаймні один фармацевтично прийнятний носій. В другому аспекті даний винахід відноситься до застосування композиції, яка містить похідну 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу, принаймні один (i) агент, який знижує тиск, вибраний з інгібіторів ACE, інгібіторів реніну, ARB та CCB і/або (ii)агент для зниження рівня холестерину, вибраний з похідних статину, або будь-якої його фармацевтично прийнятної солі та естеру, для приготування фармацевтичної композиції для лікування або попередження запальних захворювань, обумовлених надмірною експресією MCP-1. Як відомо у галузі, запальні захворювання, обумовлені надмірною експресією MCP-1, включають зокрема ниркові захворювання, серцево-судинні захворювання, легеневі захворювання, захворювання нервової системи, метаболічні захворювання, відторгнення алотрансплантату, та рак. Даний винахід переважно відноситься до застосування вищевказаної композиції для лікування або попередження ниркових захворювань і серцево-судинних захворювань. Крім того, у додатковому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування захворювань, обумовлених надмірною експресією MCP-1, зокрема запальних захворювань та переважно ниркових захворювань і серцево-судинних захворювань, який відрізняється тим, що людині, яка цього потребує, вводять ефективну кількість композиції, яка містить похідну 1 3 UA 108742 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 бензил-3-гідроксиметил-індазолу та принаймні один (i) агент, який знижує тиск, вибраний з інгібіторів ACE, інгібіторів реніну, ARB та CCB і/або (ii)агент для зниження рівня холестерину, вибраний з похідних статину, або будь-якої його фармацевтично прийнятної солі та естеру. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР Фіг. 1 – діаграма Картезіана, яка показує результати Прикладу 1, описаного нижче. Фіг. 2– діаграма Картезіана, яка показує результати Прикладу 2, описаного нижче. Фіг. 3 – діаграма Картезіана, яка показує результати Прикладу 3, описаного нижче. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Похідне 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу, що використовується в композиції даного винаходу, представлене нижченаведеною формулою (I): де R1 і R2, які є однаковими або різними, являють собою атом водню або C1-C6 алкільну групу; R3, R і R8, які є однаковими або різними, являють собою атом водню або C1-C5 алкільну групу, або C1-C3 алкокси групу, або атом галогену; R5 являє собою атом водню, або C1-C5 алкільну групу, C1-C3 алкокси групу, атом галогену, або R5 утворює разом з одним або більше R6 та R7 цикл з п'ятьма або шістьма атомами вуглецю; R6, і R7, які є однаковими або різними, являють собою атом водню або C1-C5 алкільну групу, або один з R6 та R7 утворює разом з R5 цикл з п'ятьма або шістьма атомами вуглецю; R10 і R11, які є однаковими або різними, являють собою атом водню або C1-C5 алкільну групу, і R12 являє собою атом водню або C1-C4 алкільну групу. Краще, коли R1 і R2, які є однаковими або різними, являють собою атом водню або C1 –C3 алкільну групу. Краще, коли R3, R і R8, які є однаковими або різними, являють собою атом водню, метильну групу, етильну групу, метокси групу, стокси-групу, атом хлору та атом фтору. Краще, коли R5 являє собою атом водню, метильну групу, етилен групу, метокси групу, стокси групу, атом хлору, атом фтору, або R5 утворює ра зом з одним з R6 та R7 цикл, який включає шість атомів вуглецю. Краще, коли R6 і R7, які є однаковими або різними, являють собою атом водню, метильну групу, етильну групу, або один з R6 і R7 утворює разом з R5 цикл, який включає шість атомів вуглецю. Краще, коли R10 і R11, які є однаковими або різними, являють собою атом водню або C1-C3 алкільну групу, і R12 являє собою атом водню або C1-C3 алкільну групу. Краще, коли похідне 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу, які використовують у композиції даного винаходу, являє собою 2-((1-бензил-3- індізоліл)метокси)-2-метилпропіонову кислоту (або біндарит) наступної структурної формули: Агент для зниження тиску, вибраний з інгібіторів ACE, призначений для використання в 4 UA 108742 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 композиції даного винаходу, краще вибрати з групи, яка складається з алацеприлу, алатріоприлу, алтріоприлу кальцію, анковеніну, беназаприлу, беназаприлу гідрохлориду, беназаприлату, бензазеприлу, бензоілкапторилу, каптоприлу, капроприл-цистеїну, капроприлуглутатіону, церанаприлу, цераноприлу, церонаприлу, цилазаприлу, цилазаприлату, конверстатину, делаприлу, делаприлу-диациду, еанаприлу, еналаприлату, еналкирену, енаприлу, епікапроприлу, фороксимітину, фосфеноприлу, фозеноприлу, фозеноприлу натрію, фозиноприлу, фозиноприлу натрію, фозиноприлату, фозиноприлової кислоти, глікоприлу, геморфіну-4, ідиприлу, імідиприлу, індолаприлу, індолаприлату, лібензаприлу, лізиноприлу, ліциуміну A, ліциуміну B, міксанприлу, моексиприлу, моексиприлату, мовелтиприлу, мурацеїну A, мурацеїну B, мурацеїну C, пентоприлу, периндоприлу, периндоприлату, пивалоприлу, пивоприлу, квінаприлу, квінаприлу гідрохлориду, квінаприлату, раміприлу, раміприлату, спіраприлу, спіраприлу гідрохлориду, спіраприлату, спіроприлу, спіраприлу гідрохлориду, темокаприлу, темокаприлу гідрохлориду, тепротиду, трандолаприлу, трандолаприлату, утибаприлу, забіциприлу, забіциприлату, зофеноприлу, зофеноприлату, їх фармацевтивно прийнятних солей та їх сумішей. Краще, коли агент для зниження тиску, вибраний з інгібіторів АCE, призначений для використання в композиції даного винаходу, є вибраним з групи, яка складається з каптоприлу, еналаприлу, лізиноприлу, раміприлу та периндоприлу. Краще, коли агент для зниження тиску, вибраний з інгібіторів АCE, призначений для використання в композиції даного винаходу, представлений наступною формулою (II): де R1 являє собою атом водню, або R1 утворює фармацевтично прийнятну основну адитивну сіль; R2 і R3, які є однаковими або різними, незалежно являють собою атом водню; або R2 і R3 разом утворюють ароматичний або аліфатичний цикл, який включає п'ять або шість атомів водню; R4 являє собою C1-C4 алкільну групу або C1-C4 алкіламіно групу; R5 являє собою метильну або фенільну групу; R6 являє собою атом водню або метильну чи етильну групу. Зокрема, агент для зниження тиску, вибраний з інгібіторів ACE, призначений для використання в композиції даного винаходу, являє собою раміприл. Агент для зниження тиску, вибраний з ARB, призначений для використання в композиції даного винаходу, краще вибрати з групи, яка включає кандесартан, цилексетил, епросартан, ірбесартан, лосартан, олмесартан, тазосартан, телмісартан, валсартан та пратосартан. Краще, коли агент для зниження тиску, вибраний з ARB, призначений для використання в композиції даного винаходу, є вибраним з групи, яка включає кандесартан, ірбесартан, лосартан та валсартан… Краще, коли агент для зниження тиску, вибраний з ARB, призначений для використання в композиції даного винаходу, представлений наступною формулою (III): 45 де R1 і R2, які є однаковими або різними, незалежно являють собою C1-C5 алкільну групу, 5 UA 108742 C2 необов'язково заміщену оксогрупою або карбоксильною групою; або R1 та R2 разом утворюють ароматичний або аліфатичний гетероцикл, який включає 1 або 2 атоми N та необов'язково заміщений. Краще, коли вказаний ароматичний гетероцикл має одну з наступних формул: 5 10 15 20 25 30 35 Краще, коли агент для зниження тиску, вибраний з ARB, призначений для використання в композиції даного винаходу, являє собою лосартан або ірбесартан. Агент для зниження тиску, вибраний з інгібіторів реніну, призначений для використання в композиції даного винаходу, краще вибрати з групи, яка включає аліскирен, дітекирен, еналкирен, ремікирен, терлакирен, ципрокирен та занкирен. Краще, коли агент для зниження тиску, вибраний з інгібіторів реніну, призначений для використання в композиції даного винаходу, є вибраним з групи, яка включає аліскирен та ремікирен… Зокрема, аліскирен має наступну формулу: та ремікирен має наступну формулу: Зокрема, агент для зниження тиску, вибраний з інгібіторів реніну, призначений для використання в композиції даного винаходу, є аліскирен. Агент для зниження тиску, вибраний з CCB, призначений для використання в композиції даного винаходу, краще вибрати з групи, яка включає аміодипін, аранідипін, барнідипін, бенідипін, цилнідипін, ефонідипін, елгодипін, фелодипін, ісрадипін, лацідипін, лерканідипін, манідипін, нікардипін, ніфедипін, нілвадипін, німодипін, нізолдипін, нітерндипін, дилтіазем, клентіазем, бепридил, бенциклан, етафенон, флунаризин, лідофлазин, ломеризин, мібефрадил, фендилин, преніламін, семотіадил, теродилін, галопаміл та верапаміл. Краще, коли CCB, призначений для використання в композиції даного винаходу, є вибраний з групи, яка включає аміодипін, барнідипін, фелодипін, ісрадипін, лацидипін, лерканідипін, манідипін, нікардипін, ніфедипін, німодипін, нізолдипін, нітрендипін, дилтіазем, галопаміл та верапаміл. Краще, коли CCB, призначений для використання в композиції даного винаходу, є вибраний 6 UA 108742 C2 з групи, яка включає аміодипін, лацидипін, ніфедипін, верапаміл та дилтіазем. Краще, коли CCB, призначений для використання в композиції даного винаходу, є вибраний з групи, яка включає аміодипін, верапаміл та дилтіазем. Більш конкретно аміодипін має наступну формулу: 5 верапаміл має наступну формулу: 10 та дилтіазем має наступну формулу: 15 20 Агент для зниження холестерину, вибраний з похідних статину, призначений для використання в композиції даного винаходу, краще вибрати з групи, яка включає аторвастатин, цервістатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, правастатин, росувастатин та сімвастатин. Краще, коли агент для зниження холестерину, вибраний з похідних статину, призначений для використання в композиції даного винаходу, є вибраним з групи, яка включає аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, росувастатин та сімвастатин. Краще, коли агент для зниження холестерину, вибраний з похідних статину, призначений для використання в композиції даного винаходу, представлений наступною формулою (IV): 25 (IV) 30 де А являє собою групу -CH2CH2- або групу -CH=CH-; W, X, Y, і K, які є однаковими або відрізняються один від одного, незалежно являють собою 7 UA 108742 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 атом C або N; n являє собою 0 або 1; R1 являє собою атом водню або N-феніл-формамідну групу, коли Y є атомом C; R2 являє собою атом водню; a фенільну групу; N-алкіл-алкілсульфонамідну групу, причому алкіл містять, незалежно, від 1 до 3 атомів C; або R1 і R2, коли Y являє собою атом C, разом утворюють ароматичний або аліфатичний цикл, який включає п'ять або шість атомів вуглецю. Краще, коли агент для зниження холестерину, вибраний з похідних статину, призначений для використання в композиції даного винаходу, представлений нижченаведеною формулою (V): де R1 являє собою метильну групу або гідроксильну групу; R2 являє собою лінійну або розгалужену C1-C5 алкільну групу; R3 являє собою гідроксильну групу; R4 являє собою карбоксильну групу; або R3 і R4 разом утворюють δ-лактонову групу. Зокрема, агент для зниження холестерину, вибраний з похідних статину, призначений для використання в композиції даного винаходу, являє собою сімвастатин або аторвастатин. Зокрема, запальні патології, асоційовані з надмірною експресією MCP-1 являють собою захворювання суглобів, такі як ревматоїдний артрит, артрит, викликаний вірусними інфекціями, псоріазний артрит, артроз (Haring-man JJ and Tak PP, Chemokine blockade: a new era in the treatment of rheumatoid arthritis?, Arthritis Res Ther 2004; 6:93-97; Tak PP, Chemokine inhibition in inflammatory arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2006; 20:929-939; Iwamoto T et al., Molecular aspects of rheumatoid arthritis: chemokines in the joints of patients, FEBS Journal 2008; 275:4448-4455; Mahalingam S. et al., Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology, 2003; 1 1: 383-391; Rulli N. et al., Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis, 2005; 107: 329-342), ниркові захворювання, такі як вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, гломерулонефрит, полікістозне захворювання нирок (Segerer S et al., Chemokines, Chemokine Receptors, and Renal Disease: From Basic Science To Pathophysiologic and Therapeutic Studies, J Am Soc Nephrol 2000; 1 1:152-176; Galkina E and Ley K., Leukocyte Recruitment and Vascular Injury in Diabetic Nephropathy, J Am Soc Nephrol 2006; 17:368-377; Wada T et al., Chemokines in renal diseases. International Immunopharmacology, 2001; 1:637-645), легеневі захворювання, такі як інтерстициальне легеневе захворювання, фіброз (Baier RJ et al., CC Chemokine Concentrations Increase in Respiratory Distress Syndrome and Correlate With Development of Bronchopulmonary Dysplasia, Pediatric Pulmonology 2004; 37:137-148; Shinoda H et al., Elevated CC Chemokine Level in Bronchoalveolar Lavage Fluid Is Predictive of a Poor Outcome of Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Respiration 2008; de Boer Wl., Perspectives for cytokine antagonist therapy in COPD, Drug Discovery Today 2005; 10(2):93-106), захворювання нервової системи, такі як розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, ВІЛ-асоційована деменція (Sokolova A et al., Monocyte Chemoattractant Protein-1 Plays a Dominant Role in the Chronic Inflammation Observed in Alzheimer's Disease, Brain Pathology 2009;19(3):392-8; Cinque P et al., Elevated cerebrospinal fluid levels of monocyte chemotactic protein-1 correlate with HIV-1 encephalitis and local viral replication, AIDS 1998; 12:1327-1332; Mahad DJ and Ransohoff RM, The role of MCP-1 (CCL2) and CCR2 in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), Seminars in Immunology. 2003; 15:23-32), атопічний дерматит, псоріаз (Vestergaard C et al., Expression of CCR2 on Monocytes and Macrophages in Chronically Inflamed Skin in Atopic Dermatitis and Psoriasis, Acta Derm Venereol 2004; 84:353-358; Homey B and_Meller S., Chemokines and other mediators as therapeutic targets in psoriasis vulgaris, Clinics in Dermatology 8 UA 108742 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2008; 26:539-545), серцево-судинні захворювання, такі як васкуліт, рестеноз, атеросклероз, інфаркт міокарда, стенокардія, гострі коронарні захворювання (Egashira K., Molecular Mechanisms Mediating Inflammation in Vascular Disease: Special Reference to Monocyte Chemoattractant Protein-1, Hypertension. 2003; 41 [part 2]:834-841; Schmidt AM and Stern DM, Chemokines on the Rise: MCP-1 and Restenosis, Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001;21:297-299; Kitamoto S et al., Stress and Vascular Re-sponsesAnti-inflammatory Therapeutic Strategy Against Atherosclerosis and Restenosis After Coronary Intervention, J Pharmacol Sci 2003; 91:192-196; de Lemos JA et al., Serial Measurement of Monocyte Chemoattractant Protein-1 After Acute Coronary Syndromes, J Am Coll Cardiol. 2007; Vol. 50, No. 22: 21 17-2124), рак різних видів, такий як аденоми, карциноми та метастази (Conti C and Rollins BJ, CCL2 (monocyte chemoattractant protein-1) and cancer, Seminars in Cancer Biology 2004;14:149-154; Craig_MJ and Loberg RD, CCL2 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) in cancer bone metastases, Cancer Metastasis Rev 2006; 25:61 1-619; Hu H et al., Tumor Cell-Microenvironment Interaction Models Coupled with Clinical Validation Reveal CCL2 and SNCG as Two Predictors of Colorectal Cancer Hepatic Metastasis, Clin Cancer Res 2009;15(17):5485-93), метаболічні захворювання, такі як стійкість до інсуліну, діабет II типу та ожиріння (Xia M and Sui Z, Recent development in CCR2 antagonists, Expert Opin Ther Patents 2009; 19(3):295-303; Kanda H et al., MCP-1 contributes to macrophage infil-tration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity, J. Clin. Invest. 1 16:1494-1505; Weisberg SP et al., Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue, J. Clin. Invest. 2003; 1 12:1796-1808; Sartipy P and Loskutoff DJ, Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance, PNAS 2003; 100(12): 7265-7270) та відторгнення алотрансплантату після хірургічних втручань, таких як, наприклад, пластичної операції на судинах, атеректомії, методик відтворення кровообігу, трансплантацій, замін органу, замін тканини та імплантацій протезів (Stasikowska O, Chemokines and chemokine receptors in glomerulonephritis and renal allograft rejection, Med Sci Monit, 2007; 13(2): RA31-36; Sekine Y et al., Monocyte Chemoattractant Protein-1 and RANTES Are Chemotactic for Graft Infiltrating Lymphocytes during Acute Lung Allograft Rejection, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000; Vol. 23, pp. 719-726; Piemonti L et al., Human Pancreatic Islets Produce and Secrete MCP-1/CCL2: Relevance in Human Islet Transplantation, Diabetes 2002; 51:55-65). Краще, коли фармацевтичну композицію даного винаходу готують у придатних дозованих формах, які включають ефективну дозу: • принаймні однієї сполуки формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі та естеру, • принаймні одного (i) агента для зниження тиску, вибраного з інгібіторів ACE, інгібіторів ренінну, ARB та CCB обо їх фармацевтично прийнятної солі та естеру, або (ii) агента для зниженя холестерину, вибраного з похідних статину або їх фармацевтично прийнятної солі та естеру, і • принаймні одного фармацевтично прийнятного носія. В залежності від природи замісників, сполука формули (I), агент для зниження тиску та агент для зниження холестерину можуть утворювати адитивні солі з фізіологічно прийнятними органічними або мінеральними кислотами або основами Типовими прикладами придатних фізіологічно прийнятних мінеральних кислот є соляна кислота, бромисто-воднева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і азотна кислота. Типовими прикладами придатних фізіологічно прийнятних органічних кислот є оцтова кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, фумарола кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, паратолуолсульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, бурштинова кислота, дубильна кислота та винна кислота. Типовими прикладами придатних фізіологічно прийнятних мінеральних основ є гідроксиди, карбонати та гідрокарбонати амонію, кальцію, магнію, натрію та калію, наприклад, гідроксид амонію, гідроксид кальцію, карбонат магнію, гідрокарбонат натрію та гідрокарбонат калію. Типовими прикладами придатних фізіологічно прийнятних органічних основ є: аргінін, бетаїн, кафеїн, холін, N, N-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-диетиламіноетанол, 2диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, N-етилпіперидин, Nметилглукамін, глукамін, глукозамін, гістидин, N-(2-гідроксиетил)піперидин, N-(2гідроксиетил)піролі дин, ізопропіламін, лізин, метилглукамін, морфолін, піперазин, піперидин, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін та трометамін. В залежності від природи замісників, сполука формули (I), агент для зниження тиску та агент для зниження холестерину можуть утворювати естери з фізіологічно прийнятними органічними кислотами. Типовими прикладами придатних фізіологічно прийнятних органічних кислот є оцтова 9 UA 108742 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, фумарола кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, паратолуолсульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, бурштинова кислота, дубильна кислота та винна кислота. Композиція даного винаходу також включає стереоізомери та енантіомери сполуки формули (I), агента для зниження тиску та агента для зниження холестерину, описанних вище. Терміни „фармацевтично прийнятний" та „фізіологічно прийнятний" признічені для позначення без певного обмеження будь-якого матеріалу, придатного для приготування фармацевтичної композиції для введення живій істоті. Прикладами фармацевтично прийнятних носіїв відомих з рівня техніки, є наприклад, агенти, що сприють ковзанню, зв'язувальні агенти, деінтегранти, наповнювачі, розріджувачі, ароматизатори, барвники, розбавлювачі, змащувачі, консерванти, зволожувачі, абсорбенти та підсолоджувачі… Корисними прикладами фармацевтмчно прийнятних носіїв є цукри, такі як лактоза, глюкоза або цукроза, крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль, целюлоза та її похідні, наприклад, натрієва карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетат целюлози, т трагакантова камедь, мальтоза, желатин, тальк, кокосове масло, воски, олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, соняшникова олія, сезамова олія, оливкова олія, кукурудзяна олія та соєва олія, гліколі, такі як glycols пропіленгліколь, поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт та поліетиленгліколь, естери, такі як етилолеат та етиллаурат, агар-агар та т.п. Прикладами прийнятних дозованих форм є таблетки, капсули, покриті таблетки, гранули, розчини та сиропи для орального введення, медичні пластири, розчини, пасти, креми та мазі для тренсдермального введення; супозиторії для ректального введення та стерильні розчини ін'єкцій або аерозольного введення. Іншими прийнятними дозованими формами є форми для тривалого введення та форми на основі ліпосомів, як для орального, так і для ін'єкційного введення. Дозовані форми можуть також включати звичайні інгредієнти, такі як: консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, буфери, регулятори осмотичного тиску, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори і т.п. Коли, це необхідно для конкретної терапії фармацевтична композиція даного винаходу може включати інші фармакологічно активні інгредієнти, одночасне ведення яких є корисним. Кількість сполуки формули (I), агента для зниження тиску, вибраного з інгібіторів АCE, інгібіторів реніну, ARB та CCB і/або (ii) агента для зниження холестерину, вибраного з статинів, або їх фармацевтично прийнятної солі та естеру у фармацевтичній композиції даного винаходу може варіювати у широких межах як функція відомих факторів, наприклад, тип патології, яку требу лікувати, серйозність захворюванння, вага тіла пацієнта, дозована форма, вибранй шлях введення, кількість введення на добу та ефективність вибраної сполуки та агента(ів)… Однак, оптимальна кількість може бути визначена легко та у звичайний спосіб фахівцем у даній галузі. Зазвичай, кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі та естеру у фармацевтичній композиції даного винаходу буде такою, щоб вона досягла рівня введення між 0,1 та 100 мг/кг/день. Краще, коли рівень введення знаходиться 1 та 50 мг/кг/день і ще краще – між 2 та 35 мг/кг/день. Зокрема, фармацевтична композиція даного винаходу містить кількість біндариту, здатну забезпечити рівень введення між 10 та 20 мг/кг/день. Зазвичай, кількість агента для зниження тиску, вибраного з інгібіторів АCE, або їх фармацевтично прийнятної солі та естеру у фармацевтичнй композиції даного винаходу буде такою, щоб досягти рівня введення між 0,005 та 2,5 мг/кг/день, краще – між 0,01 and 1 мг/кг/день. Зокрема, фармацевтична композиція даного винаходу містить кількість раміприлу, здатну забезпечити рівень введення між 0,04 та 0,08 мг/кг/день. Зазвичай, кількість агента для зниження тиску, вибраного з ARB, або їх фармацевтично прийнятної солі та естеру у фармацевтичнй композиції даного винаходу буде такою, щоб досягти рівня введення між 0,05 та 15 мг/кг/день, краще – між 0,2 та 10 мг/кг/день. Зокрема, фармацевтична композиція даного винаходу містить кількість лосартану, здатну забезпечити рівень введення між 0,2 та 2 мг/кг/день або кількість ірбесартану, здатну забезпечити рівень введення між 1,0 та 10 мг/кг/день. Зазвичай, кількість агента для зниження тиску, вибраного з інгібіторів реніну, або їх фармацевтично прийнятної солі та естеру у фармацевтичнй композиції даного винаходу буде такою, щоб досягти рівня введення між 1,0 та 20 мг/кг/день, краще – між 2,5 та 10 мг/кг/день. 10 UA 108742 C2 5 10 15 20 25 30 Зокрема, фармацевтична композиція даного винаходу містить кількість аліскирену, здатну забезпечити рівень введення між 2,5 та 5 мг/кг/день. Зазвичай, кількість агента для зниження тиску, вибраного з CCB, або їх фармацевтично прийнятної солі та естеру у фармацевтичнй композиції даного винаходу буде такою, щоб досягти рівня введення між 0,05 та 15 мг/кг/день, краще – між 0,08 та 10 мг/кг/день. Зокрема, фармацевтична композиція даного винаходу містить кількість аміодипіну, здатну забезпечити рівень введення між 0,08 та 0,17 мг/кг/день або кількість верапамілу, здатну забезпечити рівень введення між 3,00 та 6,00 мг/кг/день, кількість дилтіазему, здатну забезпечити рівень введення між 2,00 та 8,00 мг/кг/день. Зазвичай, кількість агента для зниження холестерину, вибраного з похідних статину, або їх фармацевтично прийнятної солі та естеру у фармацевтичнй композиції даного винаходу буде такою, щоб досягти рівня введення між 0,03 та 2,0 мг/кг/день, краще – між 0,1 та 1,0 мг/кг/день. Зокрема, фармацевтична композиція даного винаходу містить кількість сімвастатину, здатну забезпечити рівень введення між 0,1 та 1 мг/кг/день, або кількість аторвастатину, здатну забезпечити рівень введення між 0,1 та 1 мг/кг/день. Дозовані форми фармацевтичної композиції даного винаходу можуть бути приготовані за методиками, які добре відомі фармацевтам, включаючи змішування, гранулювання, пресування, розчинення, стерилізацію і т.п. Зокрема, кращою дозованою формою є таблетка для орального введення. Більш конкретно таблетка для орального введення містить комбінацію сполуки формули (I), краще – біндариту, з принаймні одним агентом для зниження тиску або холестерину, вибраним з групи, яка включає раміприл, лосартан, ірбесартан, аліскирен, аміодипін, верапаніл, дилтіазем, сімвастатин та аторвастатин. Ще більш конкретно фармацевтична композиція згідно з даним винаходом, краще – таблетка для орального введення, містить від 300 до 1200 мг біндариту, та кількість принаймні одного агента для зниження тиску або холестерину, вибраного з групи, яка включає раміприл, лосартан, ірбесартан, аліскирен, аміодипін, верапаніл, дилтіазем, сімвастатин та аторвастатин, як показано в Таблиці А. Таблиця А показує корисні та кращі межі масового співвідношення між кількість біндариту та кількістю агента для зниження тиску або холестерину, Який розглядається у фармацевтичній композиції згідно з дання винаходом. Таблиця A Мінімальна кількість Максимальна кількість раміприл лосартан ірбесартан аліскирен аміодипін верапаніл дилтіазем сімвастатин аторвастатин 35 40 45 2,5 25 75 150 5 120 180 10 10 10 100 300 300 10 480 360 40 40 Масове співвідношення Корисне Краще співвідношення співвідношення 30-480 100-150 3-48 10-15 1-16 2-8 1-8 2-4 30-240 60-120 0,5-10 1-5 1,5-10 3-5 7,5-120 10-50 7,5-120 10-50 Приклади, які наведені нижче, призначені для ілюстрації даного винаходу, однак ніяким чином не обмежуючи його. ПРИКЛАД 1 Ефект на рівні MCP-1 у плазмі у мишей Була визначена здатність сполуки інгібувати рівні MCP-1 у кровотоці, викликані LPS (ліполісахарид) у мишей як для одного біндариту, так і у комбінації з раміприлои або лосартаном як прототипом гіпотензивних ліків, або сімвастатином як прототипом ліків для зниження холестерину. Раміприл являє собою інгібітор ACE (фермента, конвертуючого ангіотензин) і лосартан являє собою блокатор рецептору ангіотензину (ARB). Рівні MCP-1 у плазмі визначали за допомогою комерційно доступного набору ELISA. Ліки водили інтраперитоніально (іп) за 30 хвилин до ін'єкції LPS (50мкг/миша, іп) групі з восьми мишей. Після 3 годин після ін'єкції LPS мишей піддавали анестезії, кров вилучали за допомогою внутрішньосерцевої пункції для одержання плазми (гепаризовані зразки) для використання у визначенні рівнів MCP-1. 11 UA 108742 C2 Результати наводяться нижче в Таблиці 1 як середнє значення для восьми вимірювань та на Фіг. 1. Зменшення у відсотках розраховували відносно групи, якій вводили носій. Таблиця 1 Рівень МСР-1 у плазмі (мкг/мл) % зменшення 71,6 * 44,8 45 * 50,3 30 62,2 13 66,4 7 *# 26,8 63 *# 26,9 62 *# 24,2 66 Група, якій вводили ліки 1 2 3 4 5 6 7 8 5 10 15 20 Носій Біндарит 200 мг/кг Раміприл 5 мг/кг Лосартан 1 мг/кг Сімвастатин Біндарит 200 мг + Раміприл 5 мг/кг Біндарит 200 мг + Лосартан 1 мг/кг Біндарит 200 мг + Сімвастатин 1 мг/кг * р