Похідні піридо[2,3-d] піримідину, фармацевтична композиція, спосіб лікування захворювань, опосередкованих клітинною проліферацією, та спосіб лікування раку, атеросклерозу, псоріазу або рестенозу

1 ПОХІДНІ піридо[2,3^]піримідину загальної формули (І) 6 атомами вуглецю в алкоксильній частині, аміногрупою, алкіламшогрупою або діалкіламшогрупою з 1-6 атомами вуглецю в кожній алкільній частині і п є 0, 1,2 або 3, гетероароматичний залишок з 4-9 кільцевими атомами, з яких 1-4 атоми вибрані з групи, що містить кисень, азот і сірку, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, алканоїл з 1-6 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл з 2-6 атомами вуглецю та алкініл з 2-6 атомами вуглецю, де алкіл, алкеніл та алкініл можуть бути заміщені NR5R6, де Rs та R6 незалежно означають водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкеніл з 2-6 атомами вуглецю, алкініл з 2-6 атомами вуглецю, (CH2) n Ph, де Рп і п мають вищевказані значення, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, гетероароматичний залишок з 4-9 кільцевими атомами, з яких 1-4 атоми вибрані з групи, що містить кисень, азот і сірку, або Rs та R6 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати цикл, який містить від 3 до 7 атомів вуглецю, в який можуть також входити 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з групи, що вміщує азот, кисень та сірку, фенілом, незаміщеним або заміщеним 1-3 залишками з вищевказаної групи, тюалкілом з 1-6 атомами вуглецю, алкілоксигрупою з 1-6 атомами вуглецю, гідроксилом, карбоксилом, галогеном або циклоалкілом з 3-6 атомами вуглецю, R4 може додатково означати групу -C(=O)R3, C(=O)OR 3 , SO2R3, -SO 2 NR 5 R 6 , -C(=O)NR 5 R 6 , C(=S)NR 5 R 6 , -C(=NH)R 3 , -C(=NH)NR 5 R 6 , і R 3l Rs та R6 мають вищевказані значення, або R3 та R4 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати цикл, який містить від 3 до 7 атомів вуглецю, в який можуть також входити 1, 2 або 3 гетероатоми, що вибирають з групи, яка містить азот, кисень та сірку, X означає іміногрупу, N-ацил, кисень або сірку, Ri означає NR3R4, S(O) m R 3 , де m є 0, 1 або 2, або OR 3 , R2, R3 та R4 незалежно означають водень, (CH2) n Ph, де Рп є фенілом, незаміщеним або заміщеним 1-3 залишками, що вибирають з групи, що містить галоген, гідроксил, карбоксил, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений гідроксилом, карбоксилом, алкоксикарбонілом з 1 Аг означає феніл, незаміщений або заміщений 1-3 залишками, що вибрані з групи, яка містить галоген, гідроксил, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, тюалкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, трифторметил, тюгрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, алканоїл з 1-6 атомами вуглецю, алканоілоксигрупу з 1-6 атомами вуглецю, групу -COOR7, де R7 означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю або галоген, і групу -NR5R6, де Rs та R6 мають вищевказані значення, або гетероароматичний залишок О 47427 з 4-9 кільцевими атомами, з яких 1-4 атоми вибрані з групи, що містить кисень, азот і сірку, за умови, що якщо F 2 означає водень, то X не ? означає аміногрупу, та їх фармацевтично прийнятні солі 2 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 1, в якій Аг означає феніл, двократно незалежно заміщений залишками вибраними з галогену і алкілу з 1-6 атомами вуглецю 3 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 2, де F 2 означає алкіл з 1-6 атомами ? вуглецю, незаміщений або заміщений залишками вказаними в п 1 4 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 3, де Ri означає NR3R4 5 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 4, де R3 означає водень 6 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 5, де R4 означає водень 7 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 6, де X означає іміногрупу 8 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 1, де X означає кисень, Ri означає NR3R4, де R3 є воднем або алкілом з 1-6 атомами вуглецю, a R4 є алкілом з 1-6 атомами вуглецю або заміщеним аклілом з 1-6 атомами вуглецю, R2 означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю і Аг означає феніл, двократно незалежно заміщений залишками вибраними з галогену і алкілу з 1-6 атомами вуглецю 9 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 6, де X означає кисень 10 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 5, де R4 означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю, заміщений NR5R6 11 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 10, де RsTa R6 обидва є алкілами з 16 атомами вуглецю 12 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 10, де X означає іміногрупу 13 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 11, де X означає кисень 14 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 6, де X означає сірку 15 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 4, де X означає кисень 16 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 3, де Ri означає OR3 17 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 16, де X означає іміногрупу 18 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 16,де X означає кисень 19 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 3, де Ri означає S(O)mR3 20 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 19, де X означає іміногрупу або кисень 21 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 19, де X означає N-ацил 22 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 1, в якому Ri означає NHPh', де Рп' має вказані для Рп значення або означає піридин, незаміщений або заміщений вказаними для фені лу залишками, R2 є алкілом з 1-6 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений вказаними залишками, X означає кисень або іміногрупу, і Аг означає феніл, двократно незалежно заміщений залишками, вибраними з галогену і алкілу з 1-6 атомами вуглецю 23 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 1, в якій Ri означає NHR4, де R4 є фенілом, незаміщеним або заміщеним вказаними залишками, R2 означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений вказаними залишками, і X означає іміногрупу або кисень 24 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 1, в якій R3 означає водень і R4 означає циклоалкіл 25 ПОХІДНІ піридо[2,3-сі]піримідину загальної формули (І) за п 1, які являють собою 6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-[3-(4-метилпіперазин-1іл)пропіламшо]-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метиламшо-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-диметиламшо-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-етиламшо-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2-пдроксиетиламшо)-8метил-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-ізопропіламшо-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 2-бутиламшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 2-бензиламшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-(3-морфолш-4ілпропіламшо)-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-[2-(3,4диметоксифеніл)етиламіно]-8-метил-8Нпіридо[2,3-сІ]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-[(піридин-2ілметил)амшо]-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-[(піридин-3ілметил)амшо]-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-(2-піридин-2ілетиламіно)-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-{3-[4-(2метоксифеніл)піперазин-1-іл]пропіламшо}-8метил-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-[4-(4метилпіперазин-1-іл)бутиламшо]-8Н-піридо[2,3сі]піримідин-7-он, трет-бутиловий ефір 6-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8метил-7-оксо-7,8-дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2іламшо]капроновоі кислоти, 6-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2іламшо]капронову кислоту, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-[3-(4метилпіперазин-1-іл)пропіламшо]-8Н-піридо[2,3сі]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-[5-(4метилпіперазин-1-іл)пентиламіно]-8Н-піридо[2,3сі]піримідин-7-он, етиловий ефір 4-{4-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил7-оксо-7,8-дипдропіридо[2,3-Ь]піримідин-2іламшо]феніл}масляноі кислоти, 4-{4-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8 47427 дигідропіридо[2,3-с1]піримідин-2іламшо]феніл}масляну кислоту, 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метилпіридо[2,3с1]піримідин-7(8Н)-он, 2-амшо-6-феніл-8-метилпіридо[2,3^]піримідин7(8Н)-он, 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етилпіридо[2,3сі]піримідин-7(8Н)-он, 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-пропіл-8Нпіридо[2,3^]піримідин-7-он, 2-амшо-8-бутил-6-(2,6-дихлорфеніл)-8Нпіридо[2,3^]піримідин-7-он, 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-ізобутил-8Нпіридо[2,3-с1]піримідин-7-он, 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-(3диметиламшопропіл)-8Н-піридо[2,3^]піримідин-7он, метиловий ефір [2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-7оксо-7Н-піридо[2,3^]піримідин-8-іл]оцтовоі кислоти, трет-бутиловий ефір [2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)7-оксо-7Н-піридо[2,3-сі]піримідин-8-іл]оцтовоі кислоти, [2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-7Н-піридо[2,3сі]піримідин-8-іл]оцтову кислоту, 2-амшо-8-бензил-6-(2,6-дихлорфеніл)-8Нпіридо[2,3-с1]піримідин-7-он, 2-амшо-8-(3-бромбензил)-6-(2,6-дихлорфеніл)-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-он, метиловий ефір 4-[2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-7оксо-7Н-піридо[2,3-сі]піримідин-8ілметил]бензойноі кислоти, 2-амшо-8-(2,6-дихлорбензил)-6-(2,6-дихлорфеніл)8Н-піридо[2,3-с1]піримідин-7-он, 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-(4-метоксибензил)8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7- он, 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-піридин-4-ілметил8Н-піридо[2,3-с1]піримідин-7-он, 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-(3-фенілпропіл)-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-он, [6-(2,6-дихлорфеніл)-7-імшо-8-метил-7,8дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2-іл]-(3діетиламінопропіл)амш, [6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2-іл]-(3діетиламінопропіл)амш, М-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8дигідропіридо[2,3-с1]піримідин-2-іл]ацетамід, 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метилпіридо[2,3сі]піримідин-7(8Н)-тіон, М-[6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-8-метил-7,8дипдропіридо[2,3-Ь]піримідин-2-іл]напівамід бурштинової кислоти, 1-[6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-8-метил-7,8дипдропіридо[2,3-сІ]піримідин-2-іл]піролідин-2,5дюн, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-пдрокси-8-метил-8Нпіридо[2,3-Ь]піримідин-7-іліден-амш, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2-етоксіетокси)-8-метил8Н-піридо[2,3-Ь]піримідин-7-іліденамш, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-пдрокси-8-метил-8Нпіридо[2,3-Ь]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-[2-(діетиламшо)етокси]-8MeTHn-8H-mpHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл8Н-піридо[2,3^]піримідин-7-іліденамш, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфаніл-8НmpHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-inifleHaMiH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфшіл-8-метил-8НmpHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл8H-mpHflo[2,3-d]mpHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил8H-mpHflo[2,3-d]mpHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл8Н-піридо[2,3^]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8НmpHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, М-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2мeтилcyльфaнlл-8H-пlpидo[2,3-d]пlpимlдин-7іліден]ацетамід, М-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфаніл8H-nipHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-inifleH]aL(eTaMifl, М-[6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(4діетиламінобутиламшо)-8-метил-8Н-піридо[2,3d]nipHMiflHH-7-inifleH]aL(eTaMifl, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-феніламшо-8НmpHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, 2-(3-бромфеніламшо)-6-(2,6-дихлорфеніл)-8MeTHn-8H-nipHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, 2-(4-хлорфеніламшо)-6-(2,6-дихлорфеніл)-8MeTHn-8H-nipHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, 2-(бензо[1,3]дюксол-5-іламіно)-6-(2,6диxлopфeнlл)-8-мeтил-8H-пlpидo[2,3-d]пlpимlдин7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-(піридин-4-іламшо)8H-nipHflo[2,3-d]mpHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-п-толіламшо-8НmpHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(4-метоксифеніламшо)-8метил-8Н-піридо[2,3^]піримідин-7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-феніламшо-8НmpHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2-метоксифеніламшо)-8MeTHn-8H-nipHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(3-метоксифеніламшо)-8MeTHn-8H-nipHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(4-метокси-3метилфеніламшо)-8-метил-8Н-піридо[2,3d]mpHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-(4мeтoкcифeнlлaмlнo)-8H-пlpидo[2,3-d]пlpимlдин-7он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-(4гlдpoкcифeнlлaмlнo)-8H-пlpидo[2,3-d]пlpимlдин-7он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(4-етоксифеніламіно)-8eTHn-8H-nipHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(3,4-диметоксифеніламшо)8-eTHn-8H-nipHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-(3,4,5TpHMeTOKCHCpeHinaMiHo)-8H-nipHflo[2,3-d]nipHMiflHH7-он, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-(піридин-3-іламшо)8H-nipHflo[2,3-d]mpHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-[4-(2діетиламіноетокси)феніламшо]-8-метил-8НmpHflo[2,3-d]nipHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(3пдроксиметилфеніламіно)-8-метил-8Н-піридо[2,3d]mpHMiflHH-7-OH, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(3,5-диметоксифеніламшо) 47427 8 8-метил-8Н-піридо[2,3^]піримідин-7-он, метиловий ефір {4-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7оксо-7,8-дипдропіридо[2,3^]піримідин-2іламшо]феніл}оцтовоі кислоти, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(6-метоксипіридин-3іламшо)-8-метил-8Н-піридо[2,3^]піримідин-7-он, {4-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2іламшо]феніл}оцтову кислоту, 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(3-пдроксифеніламшо)-8метил-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-он, етиловий ефір 4-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7оксо-7,8-дигідропіридо[2,3-с1]піримідин-2іламшо]бензойноі кислоти, етиловий ефір 3-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7оксо-7,8-дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2іламшо]бензойноі кислоти, 3-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2-іламіно]бензойну кислоту, 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-етил-2-(піридин-4-іламшо)8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-он, [6-(2-бром-6-хлорфеніл)-8-етил-7-імшо-7,8дигідропіридо[2,3-с1]піримідин-8-іл]феніламін, 6-(2-бром-6-хлорфеніл)-8-етил-2-феніламшо-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-он, (8-етил-7-імшо-6-феніл-7,8-дипдропіридо[2,3сІ]піримідин-2-іл)-2-феніламін, 8-етил-6-феніл-2-феніламіно-8Н-піридо[2,3сі]піримідин-7-он, (6-(3,5-диметилфеніл)-8-етил-7-імшо-7,8дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2-іл]-2-феніламін, 6-(3,5-диметилфеніл)-8-етил-2-феніламшо-8Нпіридо[2,3-с1]піримідин-7-он, 8-етил-2-феніламшо-6-тюфен-3-іл-8Н-піридо[2,3сі]піримідин-7-он, (8-етил-7-іміно-6-тюфен-2-іл-7,8-дипдропіридо[2,3 сі]піримідин-2-іл)феніламін, 8-етил-2-феніламіно-6-тюфен-2-іл-8Н-піридо[2,3сі]піримідин-7-он, (8-етил-7-імшо-6-піридин-4-іл-7,8дипдропіридо[2,3^]піримідин-2-іл)-2-феніламін, 8-етил-2-феніламшо-6-піридин-4-іл-8Н-піридо[2,3d]nipHMiflHH-7-OH, (8-етил-7-іміно-6-нафталш-2-іл-7,8дипдропіридо[2,3^]піримідин-2-іл)феніламш, 8-етил-6-нафталш-2-іл-2-феніламіно-8Нпіридо[2,3^]піримідин-7-он, (6-біфеніл-4-іл-8-етил-7-імшо-7,8дипдропіридо[2,3^]піримідин-2-іл)феніламш, 6-біфеніл-4-іл-8-етил-2-феніламшо-8Н-піридо[2,3d]mpHMiflHH-7-OH та 2-циклогексиламіно-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил8Н-піридо[2,3^]піримідин-7- он 26 Фармацевтична композиція, яка має шпбіторну активність по відношенню до протештирозинкінази, яка містить активну речовину і, як мінімум, один фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як активну речовину вона містить сполуку за п 1 або и фармацевтично прийнятну сіль в терапевтично ефективній КІЛЬКОСТІ 27 Спосіб лікування захворювань, опосередкованих клітинною проліферацією, який полягає у введенні активної речовини ссавцю, який відрізняється тим, що як активну речовину вводять сполуку за п 1 або и фармацевтично прийнятну сіль в терапевтично ефективній КІЛЬКОСТІ 28 Спосіб лікування раку, атеросклерозу, псоріазу або рестенозу, який полягає у введенні активної речовини ссавцю, який відрізняється тим, що як активну речовину використовують сполуку за п 1 або и фармацевтично прийнятну сіль в ефективній Даний винахід стосується інгібування опосередкованої протештиро-зинкіназою (ПТК) клітинної проліферації Більш конкретно, цей винахід стосується [2,3-d]mpHMiflHHiB та їх використання для інгібування клітинної проліферації та ферментативної активності протештирозинкінази Багато хворобливих станів характеризуються неконтрольованою проліферацією та диференціацією клітин Ці хворобливі стани стосуються різних типів клітин і хвороб, таких як рак, атеросклероз та рестеноз Важливими бюло-пчними фактами в механізмі патології проліферативних хвороб є стимуляція фактора росту, аутофосфориляція та фосфориляція внутрішньоклітинних білкових субстратів В нормальних клітинах фосфориляція радикалів тирозину на білкових субстратах служить вирішальною функцією у внутрішньоклітинних доріжках, які сигналізують про ріст, ініційованою позаклітинними рецепторами, стимульованими фактором росту Наприклад, об'єднання факторів росту, таких як тромбоцитарний фактор росту (ТФР), фібробластний фактор росту (ФФР) та епідермальний фактор росту (ЕФР), з їх ВІДПОВІДНИМИ позаклітинними рецепторами активізує внутрішньоклітинні білкові області тирозинкінази цих рецепторів, каталізуючи при цьому фосфориляцію або внутрішньоклітинних субстратів, або самих рецепторів Фосфориляція рецепторів фактору росту у ВІДПОВІДЬ на зв'язування ліганда є відомою як аутофосфориляція Наприклад, ЕФР рецептор має як свої два найважливіші ліганди ЕФР та трансформуючий фактор росту а (ТФРа) Рецептори, схоже, виконують лише другорядні функції у здорових дорослих людей, але вони залучені у хворобливі процеси значної частини всіх ракових захворювань, особливо раку товстого кишечника та раку молочної залози Споріднені рецептори Erb-B2 та Erb-B3 мають як своїх головних лігандів родину Heregulms, і однозначно було проде-монстровано, що надекспресія та мутація рецепторів є головним фактором ризику при поганому прогнозі раку молочної залози КІЛЬКОСТІ Розмноження та спрямована міграція клітин гладкої мускулатури судин (КГМС) є важливими компонентами у таких процесах як корекція судин, рестеноз та атеросклероз Тромбоцитарний фак 47427 тор росту був ідентифікований як один з найсильніших ендогенних мітогенів КГМС і хемоатрактантів Підвищена васкулярна експресія мРНК ланцюгів ТФР-А і -В та рецепторів ТФР спостерігалася в сонних артеріях пацюків при введенні балону (J Cell ВюІ ,111 2149-2158 (1990)) В цій моделі хірургічного втручання інфузія ТФР також сильно підвищує потовщення ІНТІМИ та міграцію КГМС (J Clin Invest, 89 507-511 (1992)) Крім того, антитіла, які нейтралізують ТФР, значно знижують потовщення ІНТІМИ в результаті введення балону ("На ука" (Science), 253 1129-1132 (1991)) Показано, що інгібітори тирозинкінази рецептора тирфостіну, які блокують доріжку перетворення сигналу ТФР, інгібують стимульовану ТФР фосфориляцію тирозинкінази рецепторів in vivo в моделі ураження у пацюків в результаті скопичення клітин навкруг кровоносної судини (Drug Develop Res, 29 158166(1993)) Як кислотний фактор фібробласти о го росту (кФФР), так і основний фактор фібробластного росту (оФФР) мають широку біологічну активність, включаючи здатність підтримувати клітинну проліферацію та диференціацію Прямий доказ у підтримку залучення ФФР в КГМС був описаний Lindner і Reidy (Proc Natl Acad Sci США, 88 37393743 (1991)), котрі продемонстрували, що систематичне вприскування нейтралізуючого антитіла проти оФФР перед балонною анпопластикою сонних артерій пацюків сповільнювало викликану втручанням проліферацію клітин медіальних гладких м'язів більше ніж на 80%, коли виміри проводили через два дні після хірургічного втручання Очевидно, що оФФР, вивільнений з уражених клітин, діє пов'язаним із зжиманням способом для індукування росту КГМС Нещодавно Lindner і Reidy (Cir Res , 73 589-595 (1993)) продемонстрували підвищену експресію обох мРНК для оФФР та ФФР-R-I у реплакуючих КГМС та ендотелії в препаратах зовнішньої поверхні сонних артерій пацюків в результаті вьручання при введенні балона Дані доводять з очевидністю, що в артеріях після втручання система лігандів/ рецептор оФФР та ФФР-R-I може бути залучена до тривалої ВІДПОВІДІ КГМС, що веде до утворення неоінтіми Buchdunger та ш , Proc Natl Acad Sci , т 92, березень 1995 р, 2558-2562, описали інгібування доріжки перетворення сигналу ТФР як in vitro, так і in vivo тирозинпротешкіназним інгібітором рецептора ТФР Сполука виявила проти-пухлинну активність в моделях пухлин з використанням ЛІНІЙ клітин астро-цитоми Таким чином, ЕФР, ТФР, ФФР та ІНШІ фактори росту відіграють вирішальну роль в механізмах патології захворювань, зумовлених клітинною проліферацією, таких як рак, атеросклероз та рестеноз При поєднанні з їх ВІДПОВІДНИМИ рецепто рами ці фактори росту стимулюють активність тирозинкінази як одне з вихідних біохімічних явищ, що призводять до синтезу ДНК та ділення клітин При цьому слідує, що сполуки, які інгібують протештирозинкінази, пов'язані з внутрішньоклітинним доріжками перетворення сигналу фактора росту, є корисними засобами для лікування хвороб, обумовлених клітинною проліферацією Ми нещодавно виявили, що деякі тридо[2,3-сі]піримідини інгі 10 бують протештирозинкінази і є придатними для лікування та запобігання атеросклерозу, рестенозу та раку Деякі mpHflo[2,3-d]nipHMiflHHH є відомими Наприклад, в Патенті США 3,639,401 описаний ряд сполук 6-арил-2,7біс[(триалкілсилил)амшо]піридо[2,3^]піримідин як діуретиків, в Патенті США 4,271,164 описаний ряд 6-(заміщений арил)-піридо[2,3^]піримідин-7-амшів та похідних як знижуючих тиск засобів, в опублікованій європейській заяві на патент 0 537 463 А2 описується ряд заміщених в піридиновій частині mpHflo[2,3-d]nipHMiflHHiB, придатних як гербіциди В жодному з попередніх посилань не повідомляється про сполуки даного винаходу і не передбачається, що такі сполуки є придатними для лікування атеросклерозу, рестенозу, псоріазу та раку Даний винахід забезпечує одержання нових сполук, які характеризуються як піридо[2,3d]LupHMiflHHH, є придатними для інгібування протеш-тирозинкінази, і внаслідок цього є ефективними при лікуванні хвороб, викликаних клітинною проліферацією, таких як атеросклероз, рестеноз, псоріаз та рак Більш детально винахід стосується сполук, визначених формулою І, -АГ в якій X означає іміногрупу, N-ацил, кисень або сірку, Ri означає NR 3 R 4 , S(O) n -R 3 , де п є 0, 1 або 2, або OR 3 , R2, R3, та R4 незалежно означають водень, (CH2) n Ph, де Рп є фенілом або заміщеним фенілом і п є 1, 2, або 3, гетероароматичний залишок, циклоалкіл, алканоільний залишок з 1-6 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкенільну групу з 2-6 атомами вуглецю та алкінільну групу з 2-6 атомами вуглецю, де алкіл, алкенільната алкінільна групи можуть бути заміщені NR5R6, фенілом, заміщеним фенілом, тюалкілом, алкілоксигрупою, пдроксигрупою, карбоксильною групою, галогеном, циклоалкілом, і де Rs та R6 незалежно означають водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкенільну групу з 2-6 атомами вуглецю та алкінільну групу з 2-6 атомами вуглецю, (CH2) n Ph, де Рп є фенілом або заміщеним фенілом і п є 1, 2, або З, циклоалкіл, гетероароматичний залишок, і RS та Rg з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати цикл, який містить від 3 до 7 атомів вуглецю і в який можуть також входити 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з азоту, кисню та сірки, R4 може додатково бути -C(=O)R3, -C(=O)OR3, -SO2R3, -SO 2 NR 5 R 6 , -C(=O)NR 5 R 6 , -C(=S)NR 5 R 6 , C(=NH)R 3 , -C(=NH)NR 5 R 6 , і R3 та R4 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати цикл, який містить від 3 до 7 атомів вуглецю і в який можуть також входити 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з азоту, кисню та сірки, Аг означає феніл, заміщений феніл або гетероароматичний залишок, та їх фармацевтичне 11 прийнятних солеи Бажані сполуки мають вищезазначену формулу, в якій Аг означає феніл або феніл, заміщений однією або двома групами, вибраними з алкілу з 16 атомами вуглецю та галогену, особливо галогену, такого як хлор або бром Іншими переважаючими сполуками є ті, в яких F?2 означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкенільну групу з 2-6 атомами вуглецю, (CbbJnPh, таким як феніл або бензил, або циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, таким як циклопропіл Особливо переважаюча група сполук має вищезгадану формулу, в якій X означає кисень Іншою переважаючою групою сполук є ті, де X означає аміногрупу Ці сполуки є імінами і є особливо корисними як проміжні сполуки, які приводять до сполук, в яких X означає кисень Далі бажані сполуки мають вищезгадану формулу, в якій Ri є NH2 або NHR3, де R3 є алкілом з 1-6 атомами вуглецю, який необов'язково може бути заміщеним NR5R6Особливо бажана група сполук винаходу має формулу, 12 47427 та де Rg означає водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або (CbbJnPh Інша бажана група сполук має формулу, N або N-ацил H де R-і, R2, R7 та Rs є такими, як визначено вище Інша група сполук, який надоється перевага, має формулу в якій Ri означає NR3R4 OR3 або SR3, де R3 є воднем або алкілом з 1-6 атомами вуглецю, a R4 є воднем або алканоільним залишком з 1-6 атомами вуглецю, R2 є алкілом з 1-6 атомами вуглецю, R7 і Rs є незалежно алкілом з 1-6 атомами вуглецю або галогеном, особливо хлором, фтором або бромом Переважаючі алкільні групи заміщені NR5R6, де RsTa R6 означають водень або алкіл, або разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють цикл, який має два гетероатоми, наприклад, Слід враховувати, що коли R2 означає водень, сполуки можуть існувати в таутомерній формі, як показано нижче, -АГ де R-і, R2, R7 та Rs є такими, як визначено вище де R2, K7 Ks та Аг є такими, як визначено вище В ідеальному випадку R2 означає алкіл, такий як метил або етил, a R7 та Rs означають галоген, наприклад, хлор або бром Найбільш бажаним арилом є феніл, в ідеалі феніл, заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними з галогену, 14 13 47427 алкілу з 1-6 атомами вуглецю, пдроксигрупи, алкоізобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил та подібні ксигрупи з 1-6 атомами вуглецю, карбоксильної Термін "галоген" включає фтор, хлор, бром та групи, алкоксикарбонільної групи з 1-6 атомами йод вуглецю в алкільному залишку та алкілу з 1-6 атоТермін "алкенільна група з 2-6 атомами вуглемами вуглецю, заміщеного пдроксигрупою, карбоцю" означає вуглеводневі залишки з прямим або ксильною групою, алкоксикарбонілом, аміногрурозгалуженим ланцюгом, які мають від 2 до 6 атопою, алкіламшогрупою з 1-6 атомами вуглецю в мів вуглецю та один подвійний зв'язок і включають алкільному залишку та діалкіламшогрупою з 1-6 етеніл, З-бутен-1-іл, 2-етенілбутил, З-гексен-1-іл та атомами вуглецю в алкільному залишку Особливо подібні Типові алкінільні групи з 2-6 атомами вугбажана група таких сполук має формулу, лецю включають пропініл, 2-бутин-1-іл, З-пентин-1іл та подібні Термін "циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю" означає циклічну вуглеводневу групу, таку як циклопропіл, циклобутил, циклогексил та циклопентил Термін "алкоксигрупа з 1-6 атомами вуглецю" відноситься до алкільних груп, згаданих вище, з'єднаних через кисень, приклади яких включають метоксигрупу, етоксигрупу, ізопропоксигрупу, третбутоксигрупу та подібні Термін "алканоільні залишки з 1-6 атомами вуглецю" означають алкіли, об'єднані через карбоніл, тобто С1-С5 алкіл С- Такі групи включають форміл, ацетил, пропюніл, бутирилта ізобутирил Термін "ацил" означає алкіл або арильну (Аг) де R-іо означає феніл, хлор, бром, метил, мегрупу, об'єднану через карбонільну групу (-С-) токсигрупу, пдроксигрупу, пдроксиметил, 2Наприклад, ацил включає алканоільний залишок з діетиламіноетоксигрупу, метоксикарбоніл метил, 1-6 атомами вуглецю, включаючи заміщений алкакарбокси-групу, карбоксиметил, етоксикарбоніл, 2ноільний залишок, в якому алкільна ділянка може карбоксиетил або 2-етокси-карбонілетил бути заміщена NR5R6 або карбоксильною, або геДаний винахід також представляє фармацевтероциклічною групою Типові ацильні групи вклютичні форми, які включають сполуку формули І чають ацетил, бензоїл та подібні разом з фармацевтично прийнятним носієм, розАлкільна, алкенільна, алкоксильна та алкінільріджувачем або інертним наповнювачем на групи, описані вище, можуть бути заміщеними Сполуки у рамках даного винаходу мають спеЗаміщуючі групи, які можуть бути частиною алкіцифічну спорідненість по відношенню до однієї льної, алкенільної, алкоксильної та алкінільної або більше субстратних ділянок тирозинкіназної груп, є NR5R6, фенілом, заміщеним фенілом, тюобласті ЕФР та іншої родини рецепторів ЕФР, таалкілом з 1-6 атомами вуглецю, алкоксигрупою з 1ких як erb B2, 3 та 4 ФФР, ТФР, вірусного src та 6 атомами вуглецю, пдроксигрупою, карбоксильклітинного src Сполуки в рамках даного винаходу ною групою, алкоксикарбонілом з 1-6 атомами вугефективно інгібували автофосфориляцію рецеплецю, галогеном, циклоалкілом, і 5- - 6-ланковим тора ТФР та інгібували проліферацію і міграцію карбоцик-лічним кільцем або гетероциклічним кіКГМС льцем з 1 або 2 гетероатомами, виділеними з азоЯк інгібітори протешкіназ сполуки цього винату, заміщеного азоту, кисню та сірки Термін "заходу є придатними для контролю проліферативних міщений азот" означає азот з приєднаним до нього порушень, включаючи лейкемію, рак, псоріаз, проалкілом з 1-6 атомами вуглецю або (CbhJnPh ліферації гладкої мускулатури судин, пов'язаної з Приклади заміщених алкільних груп включаатеросклерозом, та післяопераційного судинного ють, таким чином, 2-амшоетил, 2-діетиламіноетил, стенозу та рестенозу у ссавців 2-диметиламшопропіл, етоксикарбоніл метил, 3Подальшим втіленням цього винаходу є метод фенілбутил, метилсульфанілметил, метоксиметил, лікування суб'єктів, що страждають від захворю3-пдроксипентил, 2-карб-оксибутил, 4-хлорбутил, вань, викликаних проліферацією гладкої мускула3-циклопропілпропіл, 3-морфолшопропіл, піператури судин Спосіб являє собою інгібування пролізинілметил та 2-(4-метилпіперазиніл)етил ферації та/або міграції при введенні ефективної Приклади заміщених алкенільних груп вклюКІЛЬКОСТІ сполуки формули І суб'єкту у випадку чають , таким чином, 2-ди-етиламшоетеніл, 3необхідності проведення лікування амшо-2-бутеніл, 3-(1-піперазиніл)-1-пропеніл, 3Сполуки даного винаходу можуть існувати як в пдрокси-1-пропеніл, 2-(1-сим-триазиніл)етеніл, 3нерозчинних, так і в розчинних формах, включаюфеніл-3-пентеніл та подібні чи гідратні форми Звичайно розчинні форми, Приклади заміщених алкінільних груп включавключаючи гідратні форми, є еквівалентними до ють 2-метоксиетеніл, 2-етилсульфанілетеніл, 4-(1нерозчинних форм і призначені для включення в піперазиніл)-З-(бутиніл), З-феніл-5-гексиніл, 3-дирамки даного винаходу етиламін-3-бутиніл, 4-хлор-З-бутиніл, У сполуках формули І, термін "алкіл з 1-6 ато4циклобутил-4-гексиніл та подібні мами вуглецю" означає вуглеводний залишок з Типові заміщені алкоксигрупи включають аміпрямим або розгалуженим ланцюгом, який має від нометоксигрупу, трифтор-метоксигрупу, 21 до 6 атомів вуглецю і включає, наприклад, медиетиламшетоксигрупу, 2тил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, 16 15 47427 етоксикарбонілетоксигрупу, 3-пдрокгрупу, метиламшогрупу, дмзопропіламіногрупу, ацетиламшогрупу, пропюніламшогрупу, 3сипропоксигрупу, б-карбоксигексилоксигрупу та амінопропіл-амшогрупу, 3подібні Далі, приклади заміщених алкільних, алкеніетиламінобутиламшогрупу, 3-ди-нльних та алкінільних груп включають диметиламіпропіламіногрупу, 4-діетил-амінобутиламшогрупу нометил, карбоксиметил, 4-диетиламш-3-бутен-1та 3-карбоксипропюніламіногрупу R3 та R4 можуть іл, 5-етилметиламш-3-пентин-1-іл, 4разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворювати кільце, яке може містити два або більше морфолінобутил, 4-тетрапдропіридинілбутил-Згетероатомів, переважно атоми азоту Приклади імідазолідин-1-іл пропіл, 4-тетрапдротіазол-З-ілтаких циклічних NR3R4 груп включають піролідиніл, бутил, фенілметил, 3-хлор-фенілметил та подібні піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 4Термін "Аг" відноситься до незаміщених та заміщених ароматичних та гетероароматичних забензилпіперазиніл, піридиніл, піперидиніл, піразилишків Гетероароматичні залишки мають від 4 до ніл, морфолініл та подібні R3 та R4 можуть додат9 кільцевих атомів, з яких від одного до чотирьох ково утворювати циклічне кільце, яке є заміщеним виділені з кисню, сірки та азоту Переважаючі груоднією або двома оксогрупами Наприклад, коли пи мають від 1 до 2 гетероатомів в 5- або 6R3 означає водень, a R4 означає алканоїл (тобто, ланковому ароматичному КІЛЬЦІ СЮДИ включаютьалкілкарбоніл з 1-5 атомами вуглецю в алкілі), в ся моно- та біциклічні кільцеві системи Типові якому алкіл має замісник, такий як карбоксигрупа ароматичні та гетероароматичні залишки включаабо галоген, такі групи можуть піддавати циклізації ють феніл, 3-хлорфеніл, 2,6-дибромфеніл, піриз утворенням циклічних кетонів Типові групи дил, 3-метилпіридил, бензотіеніл, 2,4,6включають 2-кето-піролідиніл та 1-піролідиніл-2,5трибромфеніл, 4-етилбензотіеніл, фураніл, 3,4дюн Як відмічалося вище, переважаючою групою диетилфураніл, нафтил, 4,7-дихлорнафтил та посполук є ті сполуки, в яких R3 означає водень, a R4 дібні означає арил, особливо феніл та феніл, заміщений такими групами, як аміноалкіл та аміноалкокПеревага надається таким ароматичними засигрупа, наприклад, диметиламшоетил та диметилишками як феніл та феніл, заміщений 1, 2 або З ламшоетоксигрупа групами, вибраними незалежно з галогену, алкілу, алкоксигрупи, тюгрупи, тюалкілу, пдроксигрупи, Сполуки формули І здатні в подальшому утвоалканоільного залишку, ціаногрупи, нітрогрупи, рювати як фармацевтичне прийнятні солі в реCOORs групи, -CF3 групи, алканоілоксигрупи або зультаті приєднання кислоти та/або основи Всі ці аміногрупи формули -NRsFV АЛКІЛЬНІ та алкоксигформи знаходяться в рамках даного винаходу рупи можуть бути заміщеними, як зазначено вище Фармацевтичне прийнятні солі приєднання киНаприклад, типовими групами є карбоксиалкіл, слоти сполук формули І включають солі, одержані тобто алкіл з 1-6 атомами вуглецю з замісником у з неорганічних кислот, таких як соляна кислота, вигляді карбоксильної групи по будь-якому атому азотна кислота, фосфорна кислота, сірчана кисловуглецю, ал ко кс и карбоніл алкіл з 1-6 атомами вугта, бромистоводнева кислота, йодистоводнева лецю в алкілі, де пдроксиалкіл може знаходитися кислота, фосфориста кислота та подібні, а також при будь-якому атомі вуглецю, і алкоксиалкіл, тобсолі, одержані з органічних кислот, таких як аліфато алкіл з 1-6 атомами вуглецю, заміщений по одтичні моно-та дикарбонові кислоти, фенілзаміщені ному з вуглеців алкоксигрупою одноосновні кислоти жирного ряду, одноосновні пдрокислоти жирного ряду, двоосновні кислоти Дизаміщений феніл є найбільш бажаним, а жирного ряду, ароматичні кислоти, аліфатичні та особливо бажаним є 2,6-дизаміщений феніл ароматичні сульфокислоти і т і Такі солі, отже, Типові фенільні групи із заміщеним ароматичвключають сульфат, піросульфат, бісульфат, суним залишком, які є бажаними, включають, таким льфіт, бісульфіт, нітрат, фосфат, кислий фосфат, чином, 2-амшофеніл, З-хлор-4-метокси-феніл, 2,6первинний кислий фосфат, метафосфат, хлорид, диметилфеніл, 2,6-диетилфеніл, 2-н-гексил-Збромід, йодид, ацетат, пропюнат, каприлат, ізобуфторфеніл, 3-пдрокси-феніл, 4тират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себапдроксиметилфеніл, 3,4-диметоксифеніл, 2,6цат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлордихлорфеніл, 4-(3-амшо-пропокси)феніл, 2,6бензоат, метилбензоат, динітробензоат, фталат, дифторфеніл, 2-хлор-6-метилфеніл, 2,4,6бензенсульфонат, толуол сул ьфонат, фенілацетат, трихлорфеніл, 2,6-диметоксифеніл, 4цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат (діетиламшоетокси)феніл, 2,6-дипдроксифеніл, та подібні Розглядаються також солі амінокислот, 2,6-дибром-феніл, 2,6-динітрофеніл, 2,6такі як арпнатта подібні і глюконат, галактуронат, ди(трифторметил)феніл, 3(див , наприклад, Berge S М та ш , "Фармацевтич(диметиламшоетил)феніл, 2,6-диметилфеніл, ні солі" ("Pharmaceutical Salts"), 'Журнал фарма2,3,6-триметилфеніл, 2,6-дибром-4-метилфеніл та цевтичної науки" (J of Pharmaceutical Science), подібні 66 1-19(1977)) У бажаному варіанті втілення винаходу Ri у формулі І означає групу NR3R4 Де R3 та R4 є незаСолі приєднання кислот до основних сполук лежно воднем, алкілом з 1-6 атомами вуглецю, одержують загальноприйнятим способом при взаалкілом з 1-6 атомами вуглецю, заміщеного груємодії речовини у вигляді вільної основи із достатпою NR5R6, і де R3 є воднем, a R4 є С1-С5 алканоіньою КІЛЬКІСТЮ бажаної кислоти Речовину у вильним залишком з 1-6 атомами вуглецю або алкагляді вільної основи можна регенерувати при ноільним залишком, заміщеним карбоксильною взаємодії солі з основою та виділенні вільної осгрупою нови звичайним способом Сполуки у вигляді вільної основи в деякій мірі відрізняються від ВІДПОВІДПриклади таких груп NR3R4 включають аміно 18 17 47427 них солей певними фізичними властивостями, ржання піридо[2,3,-сі]піримідинів-7(8Н)-он та 7такими як розчинність в полярних розчинниках, (8Н)-ІМІДІВ винаходу, тобто сполук формули І, в але, з іншого боку, солі є еквівалентними до їх яких X означає кисень або іміногрупу Синтез поВІДПОВІДНИХ вільних основ для цілей даного виначинають, піддаючи реакції ціаноацетат, наприклад, ходу етилетоксиметиленціаноацетат, з тюпсевдосечовиною, наприклад, сульфатом 2-метил-2Фармацевтичне прийнятні солі приєднання тюїзосечовини, з метою одержання 5-ціано-4основи отримують з використанням металів або пдрокси-2-(метилсульфаніл)піримідину Більш амінів, таких як лужні та лужноземельні метали докладно ця реакція описана Helv Chim Acta , або органічні аміни Прикладами металів, які вико42 763-772 (1959) Потім 4-пдроксипіримідин підристовуються як катіони, є натрій, калій, магній, дають реакції з галогенуючим агентом, таким як кальцій та подібні Приклади придатних амінів хлорокис фосфору або тюнідхлорид, для одервключають г\І,г\Г-дибензилетилендіамін, хлорпрокажання 4-галопіримідину, наприклад, 5-ціано-4ш, холін, діетаноламін, етилендіамін, Nхлор-2-(метилсульфаніл)-піримідину Потім галометилглюкамш та прокат (див , наприклад, Berge піримідин піддають реакції з аміном R2NH2 і одерS М та ш , "Фармацевтичні солі" ("Pharmaceutical жують 5-ціано-4-заміщений амін-2Salts"), 'Журнал фармацевтичної науки" (J of (метилсульфаніл)піримідину Використовуваний Pharmaceutical Science), 66 1-19 (1977)) амін може мати як F 2 групу, яку бажано мати у ? Солі приєднання основ до кислотних сполук кінцевому продукті формули І, наприклад, алкіл, (наприклад, коли R3 означає карбоксиалкільну грутакий як метил, або F 2 може бути групою, яка по? пу, таку як карбоксиметил або 3-карбоксибутил) тім може бути видалена, наприклад, бензильною одержують при взаємодії вільної кислотної форми або подібною, щоб одержати сполуки формули І, в з достатньою КІЛЬКІСТЮ бажаної основи для одеряких F 2 означає водень Сполуки, в яких F 2 є вод? ? жання солі звичайним способом Речовину у формі нем, можна алкілувати або ацилювати стандартвільної кислоти можна регенерувати при взаємодії ними способами солі з кислотою та виділенні вільної кислоти загальноприйнятим способом Речовини у вигляді віРеакцію між галогенпіримідином та аміном льної кислоти відрізняються від ВІДПОВІДНИХ форм R2NH2 звичайно проводять у вигляді солей за деякими фізичними властивосшляхом змішування еквімолярних об'ємів гатями, такими як розчинність в полярних розчиннилогенпіримідину та аміну в інертному органічному ках, але з іншого боку, солі є еквівалентними до їх розчиннику, такому як толуол, ксилол, хлористий відповідної вільної кислоти для цілей даного винаметилен або подібні, при температурі від близько ходу 50°С до близько 150°С Надлишок аміну можна використати при необхідності Одержаний 4Тоді ЯК форми згідно з даним винаходом є в амінопіримідин потім піддають реакції з гідразином даному випадку переважаючими варіантами здійабо заміщеним гідразином, щоб замістити 2снення винаходу, є можливими також і багато інметилсульфанільну групу та одержати 2-пдразинших Тут не мають на меті згадувати всі можливі 4-заміщений амшо-5-ціано-піримідину Пдразинпіеквівалентні форми або розгалуження винаходу Є римідин піддають реакції з нітритом натрію у водзрозумілим, що терміни, використані тут, є скоріш ній мінеральній кислоті, щоб викликати диазотизаописовими, аніж обмежувальними, і що можна цію гідразинової групи і одержати 2-азидо-4робити різні зміни, не відходячи від суті або рамок (заміщений амшо)-5-ціано-піримідину Реакція цієї винаходу сполуки із відновлюючим агентом, таким як нікель Сполуки формули І можна одержати при синРенея, приводить до гідрування як ціаногрупи, так тезах, представлених в схемах I-VII Хоча на цих і азидогрупи з утворенням 2-амшо-4-(заміщений схемах часто вказують точні структури, такі спосоамшо)-5-піримідинкарбоксальдепду би широко застосовуються до аналогічних сполук формули І, що дає придатні міркування щодо захисту та зняття захисту з реакційноздатних функціональних груп способами, які є стандартними в органічній хімії Наприклад, для уникнення небажаних побічних реакцій гідроксильні групи загалом потребують перетворення на прості або складні ефіри під час ХІМІЧНИХ реакцій на інших ділянках молекули Захисна гідроксильна група легко видаляється, даючи при цьому вільну гідроксильну групу Аміногрупи та карбоксильні кислотні групи також перетворюють у подібні ПОХІДНІ для їх захисту від небажаних побічних реакцій Типові захисні групи та способи їх приєднання та відщеплення докладно описані Greene та Wuts в кн "Захисні групи в органічному синтезі" ("Protective Groups in Organic Synthesis"), вид John Wiley & Sons, НьюЙорк, (2-е Видання, 1991), та McOmie, "Захисні групи в органічній хімії" (Protective Groups in Organic Chemistry), вид Plenum Press, Нью-Йорк, 1973 На схемі І представлений типовий спосіб оде Альтернативно 4-(заміщений амшо)-5піримідинкарбоксальдепди можна одержати, виходячи з комерційне доступного складного ефіру 4-галоген-5-піримідинкарбоновоі кислоти Наприклад, етиловий ефір 2-метилсульфаніл-4-хлор-5піримідинкарбонової кислоти (який можна придбати в Альдріч Ко) можуть піддати реакції з аміном R2NH2, наприклад, метиламіном, бензиламіном або їм подібними, для заміщення хлору в положенні 4 та одержання ВІДПОВІДНОГО етилового ефіру 2-метилсульфаніл-4-(заміщений-аміно)-5піримідинкарбоновоікислоти Складноефірна група відновлюється у спирт, наприклад, при реакції з алюмопдридом літю в тетрапдрофурані, а спиртова група потім окислюється в альдегідну при реакції з окислювачем, таким як дихромат натрію, закисом марганцю або їм подібними, для одержання ВІДПОВІДНОГО 2-метилсульфаніл-4-(заміщений амі но)-5-піримідинкарбоксальдеп-ду М етил сул ьфанільну групу в положенні 2 заміщують гідразином, а гідразинову групу диазотують і потім відновлю 20 19 47427 ють, як описано вище, для одержання бажаного 2амшо-4-(заміщений аміно)-5піримідинкарбоксальдепду Піримідинкарбоксальфешл НС1 депд потім піддають реакції з арилацетонітрилом у феяіл присутності основи в розчиннику, як, наприклад, ксилол, 2-етоксиетанол, діоксан або подібні, як фешл показано в схемі І Типовими основами, які можуть бути використані, є гідрид натрію, метилат натрію, 2-йодфен металічний натрій, карбонат калію та подібні Пі0 римідинкарбоксальдепд та арилацетонітрил зви2 6-дибромфе чайно використовуються приблизно в еквімолярних об'ємах Типові арилацетонітрили, які можуть застосовуватися, включають фенілацетонітрил, 2,6-дихлорфеніл-ацетонітрил, 2,66-Арил-7-імшо-8-заміщені-7,8-дипдропіридо[2,3,-сі]піримідин-2-іламіни є придатними диметилфенілацетонітрил, о-толилацетонітрил, терапевтичними засобами, а також проміжними піридил-ацетонітрил, фуранілацетонітрил, нафтисполуками, осільки вони легко перетворюються на лацетонітрил та подібні Реакцію звичайно прово7-кетопохідну шляхом простого нагрівання у мінедять в інертному розчиннику, такому як метилцеральній кислоті, як, наприклад, соляна кислота, лозольв або етилцелозольв, д игл им, сірчана кислота, фосфорна кислота або подібні диметилфорамід або подібні, та при підвищеній Гідроліз звичайно в основному завершується притемпературі від близько 50°С до близько 200°С і близно через 5-24 годин, коли його проводять при звичайно реакція в основному закінчується за температурі приблизно від 60°С до 200°С Пропроміжок часу приблизно від 2 до 24 годин Продукт, 2-амшо-6-арил-8-заміщений-піридо[2,3дукт реакції, 6-арил-7-імшо-8-заміщений-7,8сі]піримідин-7(8Н)-он легко виділяють шляхом видипдро-піридо[2,3,-сі]гаримідин-2-іламін формули далення реакційного розчинника, наприклад, шляІ, де X означає іміногрупу, a Ri означає NR3R4 легхом випарення під зниженим тиском, і кристалізако видаляють шляхом додавання води до реакційції із звичайних розчинників, таких як етилацетат, ної суміші, що звичайно викликає осадження проацетон, тетрапдрофуран та подібні дукту Одержаний ІМІН може бути потім при необхідності очищений шляхом перекристалізації з 7-Оксо-піридо[2,3-сі]піримідини винаходу можрозчинників, таких як етилацетат, ацетон, ізопрона одержати альтернативно шляхом простого гідпанол та подібні, або шляхом хроматографії на ролізу 7-амшо-піридопіримідину в мінеральній китвердих носіях, таких як силікагель слоті, як проілюстровано у схемі II 7Амінопіридопіримідини легко одержати способами, Одержаний таким чином 6-арил-7-імшо-8описаними в Патенті США 3,534,039 7заміщений- 7,8-дипдро-піри-до[2,3-сі]піримідин-2Амінопіридопіримідин легко розчиняється в їламін має формулу, мінеральній кислоті, такій як концентрована соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота та подібні Реакція гідролізу звичайно завершується через приблизно 12-24 години, коли м проводять при температурі приблизно від 80°С до приблизно 200°С Продукт легко видаляють шляхом видалення розчинника реакції і кристалізації з розчинника, такого як д и метил сульфоксид, диметилформамід, діоксан або подібні В ЯКІЙ F?2, та Аг є такими, як визначено 7-Оксопіридо[2,3-сі]піримідини альтернативно вище можна одержати при реакції 2,4-діамшо-5Типові ІМІНИ, одержані таким чином, включапіримідинкарбоксальдепду із складним ефіром ють арилоцтової кислоти, як показано нижче о готлощюшл четил S-бутиніл ацеіил 3-метоксифетл 1-нафтол З-ялорфешл водень 3-ПІЗПДИЛ О an де R2.R3.R4 та Аг є такими, як визначено вище, а алкіл є нижчою алкільною групою, як, наприклад, метилом, етилом, ізобутилом та їм подібними Реагенти звичайно змішують в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрапдрофуран або етилцолозольв, а складний ефір оцтової кислоти звичайно використовують у надлишку, наприклад, в 0 5-1 0 молярному надлишку відносно піримідину Реакцію проводять у присутності основи, такої як метилат натрію або гідрид натрію, 21 47427 22 і звичайно завершується протягом приблизно 2-24 годин, коли її проводять при підвищеній температурі приблизно від 50°С до 120°С Продукт, 7-оксо-піридо[2,3с^піримідини, відновлюється шляхом видалення розчинників реакції та кристалізації продукту з органічного розчинника, такого як метанол, етилацетат та подібні Процес можна проводити з 2-окси (Ri = -OR3) та 2-тю (Ri = -SR3) 4-амшо-5піримідинкарбоксальдепдами з метою одержання ВІДПОВІДНИХ 7-оксо-2-окси- та 2-тюпіридо[2,3де Ri,R2 та Аг є такими, як зазначено вище Ці сі]піримідинів винаходу піридопіримідинтюни одержують при реакції ВІДПОСполуки винаходу, в яких R2 в формулі І ознаВІДНИХ 7-оксосполук (тобто, де X означає кисень) з чає другі замісники, а не водень, легко можна одееквівалентною КІЛЬКІСТЮ реагента Lawesson'a або ржати шляхом використання заміщеного аміну фосфорного пентасульфіду в розчиннику, переваR2NH2 в реакції, описаній вище, або альтернативжно піридині або толуолі, при підвищеній темперано шляхом алкілування піридо-піримідину, в якому турі від близько 90°С до близько 125°С протягом R2 є воднем, як, наприклад, проілюстровано на приблизно від 1 до 24 годин Продукт легко видісхемі II ляють шляхом простого видалення всього реакРеакція звичайно протікає при змішуванні піційного розчинника, а подальшу очистку можна ридопіримідину з еквімолярним об'ємом або надздійснити при бажанні звичайними способами, лишком алкілуючого агента, наприклад, алкілгалотакими як кристалізація, хроматографія та подібні геніду, такого як йодистий метил, бромистий 2-Окси-, 3-тю та 2-амшопіридопіримідини вибензил, З-гексен-1-ілйодид або подібні, у загальнаходу, сполуки формули, ному розчиннику, такому як толуол, ксилол, диме•Аг тилформамід або подібні Для каталізу реакції і N для дії як акцептора кислоти можна додати основу, таку як гідроксид натрію Одержаний продукт, заміщений у позиції 8 піридорпіридин легко виділяють шляхом видалення розчинників реакції і R 0 потім очищують, якщо це необхідно, шляхом хроматографії або кристалізації з толуолу, ацетону E R : або їм подібних 3 3 Схема III ілюструє реакцію амінопіридопіримідинів з ацилюючими агентами диацилюючими агентами для утворення амідів циклічних аміносистем Наприклад, амінопіридопіримідин формули, 2та та 2 .Аг N де R2 означає інший замісник, а не водень, X означає кисень або сірку, а Аг є таким, як зазначено вище, можна піддати реакції з еквімолярним об'ємом або невеликим надлишком галоіданпдриду кислоти або ангідриду кислоти, для того щоб провести ацилування 2-аміногрупи Типові галоіданпдриди кислоти включають хлористий ацетил, бензоілбромід, пропюнілйодид та подібні Звичайно використовувані ангідриди включають оцтовий ангідрид, ангідрид пропюнової кислоти та змішані ангідриди, такі як ангідрид оцтової та масляної кислоти Ацилюючі агенти, як, наприклад, бурштиновий ангідрид та подібні, можуть бути використані для утворення циклічних ІМІДІВ, як показано на схемі III Сполуки винаходу, в яких X є сіркою, мають формулу, 4 або можна одержати альтернативно, як показано на схемах IV та V Схема IV ілюструє спосіб синтезу сполук, в яких основний боковий ланцюг знаходиться в положенні 2 піридо[2,3-сі]піримідин циклічної системи, наприклад, де Ri означає NR3R4, a R3 означає водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, заміщений NR5R6, і R4 означає водень На першій стадії альдегід, такий як 4-метиламшо-2метилсульфаніл-піримідин-5-карбальдепд, піддають конденсації з похідною арилацетонітрилу, такою як 2,6-дихлорфенілацетонітрил, у загальному розчиннику, такому як N.N-диметилформамід, і в присутності надлишку (від 1 до 5 молей) основи, переважно подрібненого в порошок карбонату калію або карбонату цезію, при температурі переважно в межах від 110°С до 153°С протягом часу від 0 5 до 25 годин Одержувані 7-імшо-2-метилсульфанілпохідні придатні для одержання різних 2-амшопохідних Наприклад, обробка 100-500%ним молярним надлишком первинного аміну, такого як г\І,г\І-діетиламінопропіламін, при температурі в межах від 100°С до 150°С протягом часу приблизно від 1 до 24 годин, приводить до отримання 2-заміщених амінопохідних В тому випадку, коли аміни киплять при температурі, нижчій ніж близько 100°С, наприклад, метиламін, етиламін, пропіламін та подібні, для досягнення бажаної температури реакції можна використати придатний посуд високого тиску Отримувані 2-амшо-7-імшопохідні легко піддаються гідролізу, якщо це бажано, в 2 23 47427 амшо-7-оксопохідні при реакції із сильною мінеральною кислотою, такою як концентрована соляна кислота або сірчана кислота, при температурах нагрівання із зворотним холодильником протягом тривалого проміжку часу у межах від 6 годин до 7 днів Альтернативно, 7-ІМІНО-2 метилсульфаніл похід ні можна ацетил ювати при реакції з галоід-анпдридами та ангідридами карбонових кислот, наприклад, ацетилхлоридом або ангідридом пропюнової кислоти, для одержання ВІДПОВІДНИХ 7-ациліміно-2 метилсульфанілпіридопіримідинів Ці сполуки можна піддати реакції з аміном, як описано вище, щоб здійснити заміщення 2-метилсульфанільноі групи і одержати 2-амшопіридопіридин, який має ацилімшогрупу в положенні 7 (тобто X = N ацил) 7-АЦИЛІМІДОПОХІДНІ можна піддати реакції із сильною кислотою, як описано вище, для гідролізу 7ацилімшогрупи в 7-оксогрупу Сульфанільні сполуки формули І, тобто де Ri означає SR3, легко окиснюються у ВІДПОВІДНІ сульфоксиди та сульфони при реакції з такими засобами, як м-хлорпербензойна кислота, пероксид водню, перборат натрію, кислий персульфат калію та подібні Як зазначалося вище, сульфанільні, сульфінільні та сульфонільні ПОХІДНІ формули І є особливо придатними для утворення ВІДПОВІДНИХ амінопохідних, тому що вони легко реагують з амінами (HNR3R4), піддаючись нуклеофільному заміщенню Це особливо переважаючий спосіб одержання 2-ариламіно- та 2-гетероариламіносполук винаходу (наприклад, де R3 означає феніл або піридил) Попередні реакції окиснення та нуклеофільного заміщення проілюстровані на схемі VI Окиснення сульфанільної сполуки формули І здійснюють при реакції останньої з еквімолярним об'ємом окиснювача, переважно мхлорпербензойної кислоти, для одержання ВІДПОВІДНОГО сульфоксиду, або з двома молярними еквівалентами для одержання ВІДПОВІДНОГО сульфону Окиснення звичайно проходить в органічному розчиннику, такому як хлороформ або дихлорметан, і, як правило, завершується за 1-24 години, коли його проводять при температурі від 25°С до 45°С БІЛЬШІ КІЛЬКОСТІ окиснювача та довший час реакції забезпечують повне утворення сульфону ВІДПОВІДНИЙ сульфоксид або сульфон легко виділяють при фільтрації або при видаленні розчинника, використовуваного в реакції, шляхом випарювання під зниженим тиском Аміни легко заміщують сульфанільні, сульфінільні та сульфонільні групи, що приводить до одержання сполук формули І, де Ri є NR3R4 Це особливо переважаючий спосіб одержання ариламшосполук, тобто феніл-амшосполук, заміщених феніламшосполук, гетероариламіносполук (наприклад, піридиламіносполук, тіеніламшосполук) та заміщених гетероариламіносполук (наприклад, етилпіридиламіносполук) Заміщення здійснюють при змішуванні сульфанільної, сульфінільної або сульфонільної сполуки з аміном, переважно первинним або вторинним аміном Амін головним чином використовують у надлишку, наприклад, від приблизно 20 до 500- молярного надлишку по відношенню до сульфанільної, сульфіні 24 льної або сульфонільної сполуки Реагенти звичайно змішують чистими або у загальному органічному розчиннику, наприклад, диметилформаМІДІ, ето кс и етилово му ефірі, крижаній оцтовій кислоті, диметилсульфоксиді та їм подібних Реакція звичайно завершується через приблизно від 5 хвилин до приблизно 6 годин, коли вона проводиться при підвищеній температурі від приблизно 100°С до приблизно 250°С Продукт реакції, сполука формули І, де Ri означає NR3R4, легко виділяють при фільтрації або при видаленні розчинника, використовуваного в реакції, шляхом випарювання Продукт може бути очищений далі, якщо бажано, шляхом кристалізації, хроматографії або подібних способів 2-Амшопіридопіримідини винаходу (формула І, де Ri означає NR3R4) можуть бути одержані альтернативно при реакції 2,4-діаміно-5-піримідинкарбоксальдепду з арилацетонітрилом (ArCbbCN) 2,4-Диамш-5-піримідинкар-боксальдепди можуть бути одержані з легко доступних 2-сульфаніл- або суль-фінілпіримідинів при нуклеофільному заміщенні аміном, як описано вище Наприклад, 2сульфаніл-4-заміщений аміно-5алкоксикарбонілпіримідин можуть піддати реакції з окислювачем, таким як оксазиридін, щоб одержати ВІДПОВІДНИЙ сульфоксид або сульфон Сульфоксидний або сульфоновий замісник легко заміщується при реакції з аміном (HNR3R4), в результаті чого утворюється ВІДПОВІДНИЙ 2,4-діамшо-5алкоксикарбонілпіримідин Алкоксикар-бонільна ділянка може бути перетворена на альдегідну стандартними способами (тобто відновленням у спирт та окисненням спирту в альдегід) 2,4Діаміно-5-піримідинкарбоксальдепд легко реагує з арилацетонітрилом з утворенням 2-амшо-6-арилпіридопіримідину за винаходом Попередні реакції представлені на схемі VII Як зазначено вище, деякі сполуки винаходу є основними за природою за рахунок заміщуючої групи, яка є основною, такою як, наприклад, аміногрупи Сполуки формули І, в яких Ri означає NR3R4, є звичайно основними Такі основні сполуки легко утворюють фармацевтичне придатні солі з будь-яким числом неорганічних та органічних кислот Солі звичайно є кристалічними і водорозчинними і таким чином добре підходять для орального введення та йому подібного Схема V ілюструє синтез 2оксипіридопіримідинів Проміжні сполуки з 2метилсульфанільними замісниками, такими як описано вище, можуть бути піддані реакції з алкоголятом, таким як натрієва сіль ето кс и етанол у, який звичайно одержують з еквівалентних КІЛЬКІСтей гідриду натрію та спирту Етоксиетанол звичайно застосовується як розчинник для реакції Реакцію краще проводити при підвищеній температурі приблизно 100°С до приблизно 150°С і звичайно реакція завершується через проміжок часу приблизно від 15 хвилин до приблизно б годин Одержуваний 2-(2етокси)етоксиефір легко перетворюють на 2пдроксисполуку при реакції із сильною мінеральною кислотою, переважно 6н соляною кислотою протягом часу приблизно від 5 хвилин до приблизно 1 години 2-Гідрокси-7-імшопохідна може бути 25 47427 26 пдролізо-вана в 7-оксосполуку шляхом тривалої реакції з сильною мінеральною кислотою, переважно з концентрованою соляною кислотою, при температурах нагрівання із зворотним холодильником протягом часу від 6 годин до 7 днів Алкілування та аралкілування 2-пдроксипохідних (переважно, коли F 2 означає інший замісник, а не ? водень) можуть бути проведені за бажанням при реакції з алкілуючим агентом, таким як йодистий метил, бензилбромід, діетиламіно-етилхлорид та подібні, у загальному розчиннику, переважно диметилформаміді, звичайно у присутності основи, такої як порошкоподібного карбонату калію Такі реакції звичайно завершуються протягом приблизно 2 годин, коли проводяться при температурах приблизно від 25°С до 100°С Продукт легко виділяють шляхом видалення розчинників, використовуваних в реакції, а подальша очистка може бути здійснена шляхом кристалізації, хроматографії або подібними способами СХЕМА J t " • = * x СХЕМА ПІ "ацилюючий агент" Н-.К'' Н ta M JO e , 1/2 x СХЕМА И МеОН x л H N N : "дизцилкэючии агент О ІІ r c ~ L -с—г. де L є відщеплюваною групою, такою як хлор або бром, a m є цілим числом 1, 2, 3 або 4 El- етил Ш-метил 27 47427 28 СХЕМА VI лХХ к 2 со 3 , DHP JL *4 120*C •• '•^~6 годин 40% В3К — с, — C s алкіл нуклеафіпьне заміщення J O T СХЕМА VH окиснення '- димвтилфориаыщ СХЕМА V ^. MeS Н К с—оатт Н відновлення Ас- ацил СХЕМА VH (нродовження} Наступні докладні приклади далі ілюструють синтез сполук даного винаходу Приклади є тільки ілюстративними і не можуть тлумачитися як обме 29 47427 жуючі винахід у будь-якому відношенні Прикладі 5-Ціан-4-пдрокси-2(метилсульфаніл)-піримідин До розчину свіжоперегнаного етилового ефіру етоксиметилен-ціанооцтової кислоти (118,99 г) в метанолі (800 мл) при 5°С додавали 2-метил-2тюїзосечовину (107,69г) До цієї суміші додавали розчин метилату натрію в метанолі, одержаного шляхом розчинення металічного натрію (35,59г) в метанолі (800мл) Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 6 годин Після витримування протягом ночі розчинник видаляли під зниженим тиском, а залишок, перемішуючи, розчиняли у 1500мл води при 50°С, і розчин фільтрували гарячим Кислотність фільтрату доводили до рН 2 концентрованою соляною кислотою і лишали на ніч при кімнатній температурі Продукт відфільтровували і сушили, одержуючи 48,33г 5-ціано-4пдрокси-2-метилсульфаніл-піримідину Цей продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшої очистки Приклад2 4-Хлор-5-ціан-2метилсульфанілпіримідин Суміш 5-ціан-4-пдрокси-2метилсульфанілпіримідину (48 33г) з прикладу 1 та хлорокис фосфору (150мл) нагрівали при КИПІННІ ІЗ зворотним холодильником протягом 3 годин Реакційну суміш залишали для охолодження до кімнатної температури, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого стану у вакуумі Залишок розподіляли між хлористим метиленом та крижаною водою Органічний шар ВІДДІЛЯЛИ, промивали водою, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали під зниженим тиском Залишок нагрівали із зворотним холодильником у гексані (750мл) при перемішуванні Гарячий гексановий розчин декантували від нерозчинного залишку та залишали охолонути до кімнатної температури, одержували 32 г зазначеної в заголовку сполуки 4-хлор-5-ціан-2метилсульфанілпіримідину ПрикладЗ 5-Ціан-4-метиламшо-2метилсульфанілпіримідин Через холодний (5°С) розчин 4-хлор-5-ціан-2метилсульфанілпіримідину з прикладу 2 в диетиловому ефірі (700мл) барботували газоподібний метиламін протягом 20 хвилин Реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин при 5°С, потім давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі Тонкошарова хроматографія на пластинах з силікагелем вказувала на те, що реакція не завершилася Реакційну суміш повторно охолоджували до 5°С і барботували газоподібний метиламін через суспензію при перемішуванні протягом іще 20 хвилин Реакційну суміш перемішували при 25°С протягом 6 годин, потім залишали на ніч Реакційний продукт збирали і суспендували у воді при перемішуванні Суспензію фільтрували і продукт висушували у вакуумі, одержуючи 25 87 г зазначеної в заголовку сполуки 5ціан-4-метиламшо-2-метилсульфанілпіримідину, точка плавлення 185-187°С Аналіз, обчислений для C7H8N4S С, 46 65, Н, 4 47, N, 31 09, Знайдено С, 46 62, Н, 4 61, N, 31 43 ЗО 5-Шан-2-пдразино-4ПРИКЛАД 4 метиламшопіримідин Суміш 5-ціан-4-метиламшо-2метилсульфанілпіримідину (25 86 г) з прикладу З та гідразингідрату (52 мл) в етанолі (250 мл) нагрівали із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 3 годин Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а нерозчинний продукт збирали при фільтруванні, промивали холодним водним етиловим спиртом (1 1) і одержували 23 г зазначеної у заголовку сполуки При кристалізації з етилового спирту одержували аналітичне чистий зразок 5-ціан-2-пдразин-4метиламшопіримі-дину, точка плавлення 247249°С Аналіз, обчислений для CgHsNg С, 43 90, Н, 4 91, N, 51 21, Знайдено С, 44 05, Н, 4 92, N 51 39 Приклад5 2-Азидо-5-ціан-4метиламшопіримідин До холодного (5°С) розчину 5-ціан-2-пдразин4-метиламшопіримідину (21 7г) з прикладу 4 до суміші води (260мл) та концентрованої соляної кислоти (26 5 мл) додавали по краплях розчин NaNO2 (10 03г) у воді (25мл) при механічному перемішуванні зверху Утворювався білий осад, і після того, як припинили додавання, реакційну суміш перемішували іще додатково 20 хвилин при 5°С Нерозчинний продукт відфільтровували і промивали холодною водою, одержуючи 22 4г зазначеної в заголовку сполуки після висушування при 23°С у високому вакуумі протягом ночі При кристалізації з етилового спирту одержували аналітично чистий зразок 2-азидо-5-ціан-4метиламшопіримідину, точка плавлення 225230°С Аналіз, обчислений для C6H5N7 С, 41 14, Н, 2 88, N, 55 99, Знайдено С, 40 88, Н, 2 81, N, 55 82 Прикладб 2-Амшо-4-метиламшо-5піримідинкарбоксальдепд До суспензії 2-азидо-5-ціан-4метиламшопіримідину (22 24г) з прикладу 5 в 400мл 50%-ноі водної мурашиної кислоти додавали нікелевий каталізатор Ренея (5г) Реакційну суміш струшували в атмосфері водню (40 1кг/см ) в апараті Парра для гідрування Спостерігалося інтенсивне утворення газу, коли суміш струшували при кімнатній температурі Через ЗО хвилин апарат вентилювали, додавали додаткову КІЛЬКІСТЬ Нікелю Ренея (5г), в апарат знову додавали водень і суміш струшували протягом ночі Каталізатор видаляли при фільтрації, а фільтрат упарювали у високому вакуумі Залишок суспендували у воді і фільтрували Нерозчинний залишок збирали та розчиняли в 450мл киплячої води Водний розчин фільтрували, а рН фільтрату доводили до 7 за допомогою IN їдкого натру Осаджений продукт відфільтровували та перекристалізовували з етилового спирту, одержуючи 5 0г 2-амшо-4-метиламшо-5-піримідинкарбоксальдепду Приклад7 6-(2 6-Диметилфеніл)-7-імшо-8метил-7 8-дигщропіридо[2 3-п]піримідин-2-іламш До 2-етоксиетанолу (7мл) при -10°С обережно додавали при перемішуванні гідрид натрію (60% 32 31 47427 на суспензія в мінеральному маслі, 83мг, 2 08 дихлорфеніл)-піридо[2,3-сі]піримідин, точка плавммоль) Суміші давали нагрітися до кімнатної темлення 325-332°С ператури і додавали 2,6-диметилПрикладі 1 2-Амшо-6-(2 6фенілацетонітрил (1 5г, 10 33 ммоль), а потім 2дихлорфеніл)піридо[2 3-сі]шримшин-7-ол аміно-4-метиламшо-5-піримідинкарбоксальдепд Розчин 2,7-діамшо-6-(2,6(1,5г, 9,86 ммоль) з прикладу 6 Одержану в редихлорфеніл)піридо[2,3-сі]тримідину (ЗО 6г) з призультаті реак-ційну суміш нагрівали із зворотним кладу 10 в концентрованій соляній кислоті (200мл) холодильником протягом 2 годин, давали їй охонагрівали із зворотним холодильником протягом лодитися до кімнатної температури та виливали у 24 годин Реакційній суміші давали охолонути до воду Нерозчинний сирий продукт збирали і висукімнатної температури, фільтрували, промивали шували на фільтрі Продукт очищували при розчиводою та висушували у вакуумі, одержуючи 16 5г ненні у киплячому етилацетаті, додаючи гарячий неочищеного продукту Фільтрат нагрівали із звогексан до моменту, що передує осадженню Гаряротним холодильником іще 24 години і після охочий розчин відфільтровували і при охолодженні лодження одержували додатково 8 8г продукту продукт осаджу-вався, одержували 1 22г 6-(2,6Обидва продукти об'єднували і перекристалізовудиметилфеніл)7-імшо-8-метил-7,8-дипдропіривали з диметилформаміду, ДВІЧІ промивали діетидо[2, 3-сі]піримідин-2-іламіну, точка плавлення 197ловим ефіром і висушували у вакуумі, одержуючи 198°С 5 9г 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо[2,3Аналіз, обчислений для C16H17N5 0 15 ЬЬО сі]піримідин-7-олу, точка плавлення (розпаду) С, 68 14, Н, 6 18, N, 24 83, 410°С Знайдено С, 68 19, Н, 6 14, N, 24 60 Аналіз, обчислений для C13H8CI2N4O Прикладе 6-(2-Метилфеніл)-7-імшо-8-метилС, 50 84, Н, 2 62, N, 18 24, 7,8-дипдропіридо[2 3-сі]шримідин-2-іламін Знайдено С, 50 45, Н, 2 87, N 18 09 Зазначену в заголовку сполуку одержували Прикладі 2 2-Аміно-6-(2 6-дихлорфеніл)-8способом, аналогічним описаному вище у прикладі метилпіридо[2 3-сі]шримідин-7(8Н)-он 7, виходячи з 2-метилфенілацетонітрилу (0 72г, До суміші 2-амшо-6-(2,65 45 ммоль) та 2-амшо-4-метиламшо-5дихлорфеніл)піридо[2,3-сі]піримідин-7-олу (3 7г) з піримідинкарбоксальдепду (0 79г, 5 19 ммоль) Як прикладу 11 в диметилформаміді додавали гідрид було описано вище, гідрид натрію (60%-на суспеннатрію (50%-на суспензія в мінеральному маслі, зія в мінеральному маслі, 0 083г, 2 08 ммоль) та 20 64г) Одержану в результаті суспензію нагрівали етоксиетанол застосовували як ВІДПОВІДНІ основу і при 65°С протягом 0 5 годин до розчинення Потім розчинник Продукт очищували при кристалізації з охолоджували до 50°С, і до реакційної суміші доетил ацетату-гексан у і одержували 0 68г 6-(2давали по краплях розчин метилйодиду (2 0г) в метилфеніл)-7-імшо-8-метил-7,8-дипдродиметилформаміді (Юмл) Реакційну суміш нагріпіридо[2,3-сі]тримідин-2-іламін, точка плавлення вали і утримували при 60°С-80°С протягом 3 го189-190°С дин Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали у крижану воду НерозАналіз, обчислений для C15H15N5 чинний білий продукт відфільтровували, промиваС, 67 91, Н, 5 70, N, 26 40, ли водою і перекристалізовували з етилового Знайдено С, 67 52, Н, 5 71, N, 26 33 спирту, використовуючи активоване вугілля, одерПрикладЭ 6-Фешл-7-імшо-8-метил-7 8-дипдрожували 1 9г 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8піридо[2 3-сі]піримідин-2-іламін метилпіридо[2, 3-сі]тримідин-7(8Н)-ону, точка плаЗазначену в заголовку сполуку одержували влення 235-237°С способом, аналогічним описаному вище у прикладі 7, виходячи з фенілацетонітрилу (6 5 мл) та 2Аналіз, обчислений для C14H10CI2N4O аміно-4-метиламшо-5-тримідинкарбоксальдепду С, 52 36, Н, 3 14, N, 17 44, (8 10 г) Проте, в цій реакції замість гідриду натрію Знайдено С, 52 03, Н, 3 24, N 17 46 використовували метилат натрію (0 5 г) Продукт Прикладі 3 2-Амшо-6-(2,6-диметилфеніл)-8очищували перекристалізацією з ізопропілового метилпіридо[2 3-сі]піримідин-7(8Н)-он спирту і одержували 0 2г 6-феніл-7-іміно-8-метилСуміш 6-(2,6-диметилфеніл)-7-імшо-8-метил7,8-дипдро-піридо[2,3-а]піримідин-2-іламін, точка 7,8-дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2-іламіну (0 96г) плавлення 201-203°С з прикладу 7 та водну 6 н соляну кислоту (25мл) нагрівали при КИПІННІ ЗІ зворотним холодильником Аналіз, обчислений для С л Щз л протягом 2 днів Суміші давали охолонути до кімС, 66 91, Н, 5 21, N, 27 87, Знайдено С, 66 74, натної температури та залишали на ніч при темН, 5 22, N, 27 90 пературі навколишнього середовища Нерозчинну ПРИКЛАД 10 2 7-Діаміно-6-(2,6-дихлорфешл)білу тверду речовину відфіль-тровували, промишридо[2 3-аіпіримідин вали водою і висушували на повітрі Неочищений (Одержаний за способом, описаним в Патенті продукт розчинювали у гарячому етиловому спирСША 3,534,039) До розчину 2-етоксиетилату наті, додаючи гарячий етилацетат до моменту безтрію, одержаного з 014г натрію та 60мл 2посередньо перед випадінням осаду, та фільтруето кс и етилового спирту, додавали 2 07г 2,4вали гарячий розчин Після охолодження чистий діамшо-5-піримідинкарбоксаль-депду та 2 79г 2,6продукт піддавали кристалізації і одержували 25мг дихлорфенілацетонітрилу Суміш нагрівали із зво2-амшо-6-(2,6-диметилфеніл)-8-метилпіридо[2,3ротним холодильником протягом 4 годин, давали сі]піримідин-7(8Н)-ону, точка плавлення з поступоохолодитися до кімнатної температури, а осаджевим розпадом вище 235°С ний продукт фільтрували і промивали діетиловим ефіром, одержуючи 2,7-діаміно-6-(2,6Аналіз, обчислений для C16H16N4O 1 НСІ 0 15 33 47427 1b -O С, 59 38, H, 553, N, 1731, Знайдено С, 59 42, Н, 5 37, N, 17 53 Прикладі 4 2-Амшо-6-(2-метилфеніл)-8метилпіридо[2 3-d]nipHMiflHH-7(8LU-OH До суміші 6-(2-метилфеніл)-7-імшо-8-метил7,8-дипдропіридо[2,3-с1]три-мідин-2-іламшу (0 30г) з прикладу 8 та концентрованої соляної кислоти (0 бмл) додавали воду (11мл) Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 20 годин, потім давали охолонути до кімнатної температури Білий осад з реакційної суміші відфільтровували і промивали водою Продукт висушували у вакуумі, одержуючи 0 21 г 2-амшо-6-(2метилфеніл)-8-метил-піридо[2,3-сі]піримідин-7(8Н)ону, точка плавлення 239-241 °С Аналіз, обчислений для C15H14N4O 1 46 НСІ С, 56 45, Н, 4 88, N, 17 55, Знайдено С, 56 47, Н, 4 68, N, 17 59 Прикладі 5 Н-[6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-7оксо-7т8-дипдропіридо[2 3-сі]піримідин-2іл]ацетамід Суміш 64 2мг (0 20 ммоль) 2-амшо-6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-піри-до[2,3-сі]піримідин7(8Н)-ону (з прикладу 12) та 1мл оцтового ангідриду нагрівали до кипіння Одержаний в результаті розчин утримували при КИПІННІ протягом 20 хвилин і упарювали при атмосферному тиску до об'єму близько 0 25мл Розчин охолоджували до 25°С і розводили діетиловим ефіром (1мл) Виділені кристали фільтрували і промивали діетиловим ефіром, одержуючи І\І-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7оксо-7,8-дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2-іл]ацетамід, вага 44 Омг, точка плавлення 258-260°С Мас-спектр (хімічна іонізація /х і /) 363 (М+ + 1) Аналіз, обчислений для C15H12CI2N4O2 С, 52 91, Н, 333, N, 1543, Знайдено С, 52 73, Н, 3 47, N, 15 09 Прикладі 6М-[[6-(2 6-Дихлорфеніл)-7-оксо-8метил-7 8-дипдрошридо[2 3-сі]піримідин-2-іл]] бурштинової кислоти Суміш 0 40г (125 ммоль) 2-амшо-6-(2,6дихлорфеніл)-8-метилпіри-до[2,3-сі]тримідин7(8Н)-ону (з прикладу 12) та 2 00г (10 0 ммоль) бурштинового ангідриду піддавали реакції при 145°С Через 10 хвилин гомогенний розплав охолоджували та розтирали з 25мл води Суміш нагрівали при температурі кипіння протягом 5 хвилин для гідролізу надлишку ангідриду Суміш фільтрували гарячою, а осад на фільтрі промивали Юмл киплячої води Висушений осад (вага 0 50г) розтирали з 8мл метилового спирту хлороформу (1 20) Нерозчинний твердий залишок відфільтровували і промивали 1 мл того ж розчинника і одержували 0 037г чистої сполуки, зазначеної в заголовку, точка плавлення 214-218°С Аналіз, обчислений для C18H14CI2N4O4 0 8 ЬЬО С, 49 62, Н, 361, N, 1286, Знайдено С, 49 26, Н, 3 16, N, 12 83 Прикладі 7 1 -[6-(2 6-Дихлорфеніл)-7-оксо-8метил-7,8-дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2-іл]піролідин-2 5- дюн Фільтрат метанол-хлороформу з прикладу 16 хроматографували на силікагелі, вимиваючи метанолом хлороформом (об'ємне співвідношення 1 20), одержували 0 161г чистого кристалічного 1 34 [[6-(2,6-дихлорфеніл)-7-оксо-8-метил-7,8дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2-іл]]-піролідин-2,5дюну, точка плавлення 303-305°С Аналіз, обчислений для C18H12CI2N4O3 С, 53 62, Н, 3 00, N, 13 89, Знайдено С, 53 75, Н, 2 90, N, 13 79 Прикладів 4-Метиламшо-2метилсульфанілпіримідин-5-карбоксальдепд Розчин 4 00г (0 022 моль) 5-ціан-4-метиламшо2-метилсульфаніл-піримі-дину (з прикладу 3) в 150мл 50%-ноі водної мурашиної кислоти піддавали реакції з 6 0г нікелю Ренея у воді Суміш перемішували при 25°С протягом 12 годин Тверді продукти відфільтровували і промивали 40мл 50%-ноі водної мурашиної кислоти При охолодженні у бані із льодом повільно додавали холодний насичений розчин карбонату калію до зеленого фільтрату до повного випадання в осад твердих речовин (рН є досі кислою, рН становить близько 5) Тверду речовину екстрагували 200мл етилацетату, а розчин висушували (карбонатом калію), фільтрували та упарювали, одержували 2 30г (57%), точка плавлення 98-100°С, при тонкошаровій хроматографії в гексані етилацетаті (1 1) спостерігають одну пляму з Rf 0 5 Мас-спектр (х і) 184 (М + 1) Аналіз, обчислений для C7H9N3OS С, 45 89, Н, 4 95, N, 22 93, Знайдено С, 46 24, Н, 4 88, N, 23 11 Прикладів А Альтернативний синтез 4метиламшо-2-метилсульфанілпіримідин-5карбокс-альдепду До розчину етилового ефіру 4-хлор-2метилсульфаніл-5-піримідинкарбоновоі кислоти (18 66г, 80 4 ммоль) в 260мл тетрапдрофурану додавали триетиламш (34мл, 244 ммоль), а потім ЗОмл 40%-ного водного розчину метиламіну Розчин перемішували протягом ЗО хвилин при 25°С, потім концентрували у вакуумі і розподіляли між хлороформом та насиченим водним розчином бікарбонату натрію Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали, одержуючи білий твердий залишок Твердий залишок суспендували у гексані та фільтрували, одержували 14 70г (81%) етилового ефіру 4-метиламшо-2метилсульфаніл-5-піримідинкарбоновоі кислоти, точка плавлення 91-93°С Аналіз, обчислений для C9H13N3O2S С, 47 56, Н, 5 76, N, 18 49, Знайдено С, 47 93, Н, 5 67, N, 18 58 Розчин етилового ефіру 4-метиламшо-2метилсульфаніл-5-піримідинкарбоновоі кислоти (4 36г, 19 3 ммоль) в 60мл тетрапдрофурану додавали по краплях до суспензії алюмопдриду ЛІТІЮ кімнатної температури (1 10г, 29 0 ммоль) в 40мл тетрапдрофурану Через 10 хвилин реакційну суміш обережно охолоджували додаванням 2мл води, 2мл 15%-ного їдкого натру та 7мл води Суміш перемі-шували протягом 1 години, і білий осад, що утворювався, видаляли фільтра-цією і промивали етилацетатом Фільтрат концентрували у вакуумі та додавали гексан етилацетат 3 1 Твердий продукт збирали і одержували 2 99г (84%) 4метиламшо-2-метилсульфаніл-5піримідинметанолу, точка плавлення 155-157°С 35 47427 Аналіз, обчислений для C7H11N3OS С, 45 39, Н, 5 99, N, 22 68, Знайдено С, 45 42, Н, 5 93, N, 22 42 4-Метиламшо-2-метилсульфаніл-5піримідинметанол (2 40г, 13 0 ммоль) в 7мл оцтової кислоти додавали до розчину дипдрату двохромовокислого натрію (1 30г, 4 4 ммоль) в 6 мл оцтової кислоти Через 2 години при кімнатній температурі додавали іще дипдрат двохромовокислого натрію (0 Зг, 1 0 ммоль) в 1мл оцтової кислоти Після ПОВНОГО реакційного часу, що становив 3,5 години, видаляли шляхом фільтрації яскравожовту тверду речовину До фільтрату додавали воду (ЗОмл), а потім водний гідроксид амонію до лужної реакції (рН 9 0) Суміш охолоджували в холодильнику протягом ЗО хвилин Осад збирали і розчинювали в етилацетаті, а розчин висушували над сульфатом магнію Після фільтрації та концентрування у вакуумі одержували 0 72г (30%) 4метиламшо-2-метилсульфаніл-5піримідинкарбоксальдепду, точка плавлення 99101 °С Аналіз, обчислений для C7H9N3OS С, 45 89, Н, 4 95, N, 22 93, Знайдено С, 45 80, Н, 4 96, N, 22 86 Прикладі 9 6-(2 6-ДихлорфенілУ8-метил-2метилсульфаніл-8Н-піридо[2 3-асі]піримідин-7іліденамін Порошкоподібний карбонат калію (0 8г, 5 8 ммоль) додавали до розчину 0 220г (1 2 ммоль) альдегіду з прикладу 18 та 0 235г (1 26 ммоль) (приблизно 5%-ний надлишок) 2,6дихлорфенілацетонітрилу в 2 Омл диметилформаміду Суміш нагрівали при перемішуванні при 125°С протягом 6 годин До охолодженої суміші додавали етилацетат (5мл), а твердий продукт відфільтровували і промивали етилацетатом Фільтрат концентрували під зниженим тиском Смолоподібний залишок розтирали з Юмл води і утворений твердий продукт відфільтровували, добре промивали водою і висушували Цей неочищений продукт хроматографували, наносячи хлороформний розчин на колонку з силікагелем, промиту хлороформом Речовину з колонки вимивали гексаном етилацетатом 1 1 (об'ємне співвідношення), збираючи фракції, в яких виявляли пляму з Rf 0 25 при тонкошаровій хроматографії (в гексані етилацетаті 1 1) При випарюванні розчину одержували твердий продукт Твердий продукт розчинювали приблизно в 0 5мл хлористого метилену Утворювалися кристали Додавали петролейний ефір (близько 2 мл) і відфільтровували кристали, одержуючи 0 168г (40%) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8метил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо[2,3сі]піримідин-7-іліденаміну, точка плавлення 198200°С Мас-спектр (х і) 351 (М + 1) Аналіз, обчислений для C15H12CI2N4S С, 51 29, Н, 3 44, N, 15 95, Знайдено С, 51 31, Н, 3 41, N, 15 73 Приклад20 [6-(2 6-Дихлорфеніл)-7-імшо-8метил-7 8-дипдротридо[2,3-сі]піримідин-2-іл]-(3діетиламінопропіліамін Розчин 0 275г (0 78 ммоль) похідної метилсульфанілу з прикладу 19 в Змл N,Nдіетиламінопропіламшу нагрівали при перемішу 36 ванні на масляній бані з температурою 135°С (температура в реакційній посудині приблизно 125°С) ротягом 16 годин Надлишок аміну видаляли при зниженому тиску, а масло, що залишалося, розчинювали в Юмл діетилового ефіру Мутний розчин освітлювали целітом, фільтрували і концентрували Залишок розтирали з петролейним ефіром і фільтрували, одержуючи 0 288г (вихід 85%) При перекристалізації з етилацетату-петролейного ефіру одержували чистий продукт, який ідентифікували як [6-(2,6-дихлорфеніл)-7-імшо-8-метил-7,8дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2-іл]-(3діетиламшопрогал)-амш, точка плавлення 154156°С Мас-спектр (х і) 433 (М+) Аналіз, обчислений для C21H26CI2N6 0 25 ЬЬО С, 57 60, Н, 6 10, N, 1919, Знайдено С, 57 46, Н, 5 85, N, 19 16 Приклад21 [6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-7оксо-7 8-дипдропіридо[2 3-сі]піримідин-2-іл]-(3діетиламінопропілі-амш Розчин 0 111г (0 25 ммоль) ІМІНОПОХІДНОІ з прикладу 20 в 5мл концентрованої соляної кислоти нагрівали із зворотним холодильником протягом 6 днів Розведену кислоту випарювали при зниженому тиску, а залишок розчинювали в 1 Омл води Додавали водний 10%-ний розчин карбонату калію для повного осадження смолистої речовини Розчинник декантували, а смолисту речовину розчинювали в 15мл метиленхлориду Розчин висушували над безводним карбонатом калію, фільтрували, а фільтрат випарювали Смолисту речовину, що залишалася, розчинювали в 0 5мл діетилового ефіру Утворений кристалічний продукт фільтрували і висушували, одержуючи [6-(2,6дихлорфе-ніл)-8-метил-7-оксо-7,8дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2-іл]-(3діетиламінопропіл)-амш Мас-спектр (х і) 434 (М+) Приклад22 6-(2 6-Дихлорфешл)-2-(2етоксиетокси)-8-метил-8Н-шридо[2 3-сІ]піримідин7-іліденамш КІЛЬКІСТЬ В 40 Омг (1 0 ммоль) 60%-ноі суспензії гідриду натрію в мінеральному маслі додавали при перемішуванні до 5 Омл етоксиетанолу Після припинення виділення водню додавали 0 351 г (1 0 ммоль) метилсульфанілової похідної з прикладу 19 Розчин нагрівали при 135°С протягом 15 хвилин Реакційну суміш охолоджували Додавали воду з льодом (50мл) для осадження твердої смолистої речовини Цю речовину екстрагували діетиловим ефіром, розчин висушували (карбонатом калію) і концентрували до об'єму 15мл Випалі кристали відфільтровували і промивали діетиловим ефіром, одержували продукт, який ідентифікували як 6-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2-етокси-етокси)8-метил-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-іліденамін, точка плавлення 133-135°С Мас-спектр (х і) 393 (М + 1) Аналіз, обчислений для C18H18CI2N4O2 С, 54 97, Н, 461, N, 1425, Знайдено С, 55 05, Н, 4 65, N, 14 15 Приклад23 6-(2]6-Дихлорфешл)-2-гшрокси-8метил-8Н-піридо[2 3-сі]піримідин-7-іліденамін Розчин 78 Омг (0 20 ммоль) етокс и етилового ефіру з прикладу 22 в 1 Омл 6 н соляної кислоти 37 нагрівали із зворотним холодильником протягом 5 хвилин Розчинник видаляли випарюванням під зниженим тиском Тверду солянокислу сіль, що залишалася, перекристалізовували з етилового спирту етилацетату і одержували кристалічний пдрохлорид 6-(2,6-дихпорфеніп)-2-пдрокси-8метил-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-іліденамін, точка плавлення 255-260°С Мас-спектр (х і) 321 (М + 1) Аналіз, обчислений для C14H10CI2N4O HCI 0 3 С2Н5ОН С, 47 21, Н, 348, N, 1508, Знайдено С, 47 21, Н, 3 40, N, 14 73 Приклад24 6-(2 6-Дихпорфеніл)-2-пдрокси-8метил-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-он Розчин 76 Омг (019 ммоль) ІМІНОПОХІДНОІ з прикладу 23 в 5 Омл концентрованої соляної кислоти нагрівали із зворотним холодильником протягом 3 днів і розчинник потім видаляли випарюванням Залишок розтирали з водою, фільтрували і висушували, одержуючи 6-(2,6-дихлорфеніл)-2пдрокси-8-метил-8Н-піридо[2,3-ф-римідин-7-он у вигляді гідрату Мас-спектр (х і) 322 (М+) Аналіз, обчислений для C14H9CI2N3O2 1 25 Н2О С, 48 78, Н, 3 37, N, 1219, Знайдено С, 48 68, Н, 3 25, N, 11 96 Приклад25 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2-[2(діетиламшо)етокси]-8-метил-8Н-шридо[2 3сі]піримі-дин-7-он Суміш 0 173г (0 5 ммоль) 2-пдроксипохідноі з прикладу 24, 0 086г (0 5 ммоль) хлорпдрату 2діетиламіноетилхлориду, Змл диметилформаміду та 1 0г порошкоподібного безводного карбонату калію перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин Для осадження неочищеного продукту додавали воду (25мл) Очистку здійснювали при хроматографії на силікагелі, одержуючи бажану сполуку, яку ідентифікували як 6-(2,6дихлорфеніл)-2-[2-(діетиламшо)-етокси]-8-метил8Н-гаридо[2,3-сі]піримідин-7-он Приклад26 2-Амшо-6-фешл-8-метилпіридо[2 3-сі]шримідин-7(8Н)-он Дану сполуку одержували з 6-феніл-7-імшо-8метил-7,8-дипдро-піри-до[2,3-сІ]піримідин-2-іламіну з прикладу 9 при кислотному гідролізі, аналогічному до описаного в прикладі 14, точка плавлення 250-255°С Приклад27 2-Аміно-6-(2 6-дихлорфеніл)-8метилпіридо[2 3-сі]піримідин-7(8Н)-тюн Суміш 0 321г (1 0 ммоль) 2-амшо-6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-піри-до[2,3-сі]гаримідин7(8Н)-ону з прикладу 12 та 0 404г (1 0 ммоль) реагенту Lawesson'a в Юмл піридину нагрівали із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 24 годин Розчинник випарювали під зниженим тиском, а залишок розтирали з 20 мл води, фільтрували і осад на фільтрі добре промивали водою Очистку проводили хроматографією на силікагелі і одержували бажану сполуку, яку ідентифікували як 2-амшо-6-(2,6-дихлор-фетл)-8-метилтридо[2,3сі]тримідин-7(8Н)-тіон Приклад28 М-[6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-2метилсульфаніл-8Н-піридо[2 3-сі]шримідин-7іліден]-ацетамід 47427 38 СІ MeS Суміш 0 161г (0 46 ммоль) 6-(2,6 дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфа-ніл-8Н-тридо[2,3сі]піримідин-7-іліденаміну з прикладу 19 та 1 Омл оцтового ангідриду нагрівали до утворення розчину при температурі кипіння Через 2 хвилини кипіння розчин концентрували до половини об'єму, після чого утворювалися кристали Суміш охолоджували, додавали 2мл діетилового ефіру і продукт фільтрували та промивали ефіром, точка плавлення 229-231 °С Мас-спектр (х і) 393 (М+) Аналіз, обчислений для C17H14CI2N4OS С, 51 92, Н, 3 59, N, 14 25, Знайдено С, 52 12, Н, 3 62, N, 14 20 Приклад29 М-[6-(2 6-Дихлорфеніл)-2-(4діетиламінобутиламшо)-8-метил-8Н-піридо[2 3сі]піримідин-7-іліден]-ацетамід СІ NAc HEtСуміш 0 112г (0 29 ммоль) М-[6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль фаніл-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-іліден]-ацетаміду з прикладу 28 та 1 ОМЛ (великий надлишок) 4(діетиламіно)бутиламшу нагрівали при перемішуванні нг масляній бані при температурі 135°С Через 1 годину розчин концентрувала при зниженому тиску, а залишок розтирали з 1мл етилацетату Додавала петролей-ний ефір (1мл) і продукт фільтрували Мас-спектр (х і) 489 (М+) ПрикладЗО 2-Аміно-6-(2 6-дихлорфеніл)-8етилпіридо[2 3-а]піримідин-7(8Н)-он До суспензії гідриду натрію (60%-на в мінеральному маслі, 27мг) в 5мл диметилформаміду до 39 47427 давали 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-піридо[2,3d]mpHMiflHH-7(8H)-OH (172мг, 0 56 ммоль) з прикладу 11 Суміш нагрівали при 50°С протягом 1 години і одержували прозорий розчин Додавали йодистий етил (бОмкл, 0 75 ммоль), а розчин перемішували при 50°С протягом 3 5 годин, охолоджували до кімнатної температури і виливали у ЗО мл води з льодом Утворений в результаті цього осад видаляли фільтрацією та розподіляли між етилацетатом та водою Органічний шар виділяли і висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі Після флешхроматографм і вимивання етилацетатом одержували Юмг (55%) 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8етилпіридо[2, 3-d]nipHMiflHH-7(8H)-OHy, точка плавлення 207-209°С Аналіз, обчислений для C15H12CI2N4O С, 53 75, Н, 3 6 1 , N, 1671, Знайдено С, 53 84, Н, 3 67, N 16 57 ПрикладЗІ 2-Аміно-6-(2 6-дихлорфеніл)-8прошл-8Н-піридо[2 3-d]mpHMiflHH-7-OH До суспензії гідриду натрію (60%-на в мінеральному маслі, 31 мг) в 6 мл диметилформаміду додавали 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-піридо[2,3с1]піримідин-7(8Н)-ону (205мг, 0 67 ммоль) з прикладу 11 Суміш нагрівали при 50°С протягом 1 години і одержували прозорий розчин Додавали 1йодопропан (ЮОмкл, 1 03 ммоль), а розчин перемішували при 50°С протягом 10 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури і виливали у 40мл води з льодом Утворений осад відфільтровували та промивали водою Залишок висушували і очищували за допомогою флеш-хроматографм, вимивали гексаном етилацетатом 1 1, одержували 159мг (68%) 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-8-пропіл8H-mpHflo[2,3-d]mpHMiflHH-7-OHy, точка плавлення 196-197°С Аналіз, обчислений для C16H14CI2N4O С, 55 03, Н, 4 04, N, 16 04, Знайдено С, 55 28, Н, 4 22, N 15 81 Приклад32 2-Амшо-8-бутил-6-(2 6дихлорфеніл)-8Н-піридо[2 3^]піримідин-7-он До суспензії гідриду натрію (60%-на в мінеральному маслі, 34мг) в бмл диметилформаміду додавали 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)-піридо[2,3d]TpHMi-flHH-7(8H)-OHy (202мг, 0 66 ммоль) Суміш нагрівали до 50°С і в результаті отримували прозорий розчин Додавали 1-йодбутан (105мкл, 0 92 ммоль), а розчин перемішували при 50°С протягом ЗО хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури і виливали у 40мл води з льодом Утворений в результаті осад видаляли фільтрацією та промивали водою Залишок висушували і очищували за допомогою флеш-хроматографм, вимиваючи з градієнтом гексаном етилацетатом 1 1 по відношенню до всього етилацетату, одержували 152мг (64%) 2-амшо-8-бутил-6-(2,6-дихлорфеніл)8Н-тридо[2,3^]гаримідин-7-ону, точка плавлення 202-205°С Аналіз, обчислений для C17H16CI2N4O 0 08 ЕЮАс С, 56 18, Н, 4 52, N, 1513, Знайдено С, 56 39, Н, 4 64, N 14 99 ПрикладЗЗ 2-Аміно-6-(2 6-дихлорфеніл)-8ізобутил-8Н-піридо[2 3^]піримідин-7-он 40 До суспензії гідриду натрію (60%-на в мінеральному маслі, 36мг) в 8мл диметилформаміду додавали 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-піридо[2, 3d]mpHMi-flHH-7(8H)-OHy (205мг, 0 67 ммоль) Суміш нагрівали при 60°С протягом 20 хвилин в результаті отримували прозорий розчин Додавали 1йод-2-метил-пропан (110мкл, 0 94 ммоль), а розчин перемішували при 50°С протягом ЗО хвилин Додавали додаткову КІЛЬКІСТЬ 1 -йод-2метилпропану (40мкл, 0 34 ммоль) і розчин перемішували при 50°С протягом 40 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури і виливали у 40мл води з льодом Утворений осад видаляли фільтрацією та промивали водою Смолистий залишок розчинювали в етилацетаті та промивали водою Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували ті концентрували у вакуумі Отриману в результаті тверду речовину очищували за допомогою флеш-хроматографм, вимиваючи гексаном етилацетатом 1 1, одержували 123мг (51%) 2-амшо-6-(2,6-дихлор-феніл)-8ізобутил-8Н-піридо[2,3^]піримідин-7-ону, точка плавлення 193-195°С Аналіз, обчислений для C17H16CI2N4O С, 56 21, Н, 444, N, 1542 Знайдено С, 56 60, Н, 4 59, N, 15 11 Приклад34 2-Амшо-6-(2 6-дихлорфеніл)-8-(3диметиламшопропіл)-8Н-тридо[2 3-d]nipn-MiflHH-7он До суспензії гідриду натрію (60%-на в мінеральному маслі, 50мг) в 8мл диметилформаміду додавали 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)піридо[2,3d]mpHMiflHH-7(8H)-OH (319мг, 1 04 ммоль) Суміш нагрівали при 70°С протягом 1 5 години і в результаті отримували прозорий розчин У другу колбу, що містила гідрид натрію (60%-на суспензія в мінеральному маслі, 68мг) в бмл диметилформаміду, додавали хлорид рат 3диметиламшопропілхлориду (248мг, 1 56 ммоль) Цю суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин, потім нагрівали при 70°С протягом 10 хвилин і додавали до вищезазначеного розчину натрієвої солі 2-амшо-6-(2,6дихлорфеніл)піридо[2,3^]піримідин-7(8Н)-ону Одержану в результаті суспензію нагрівали при 70°С протягом 3 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і фільтрували, промиваючи етилацетатом Фільтрат концентрували у вакуумі та додавали етилацетат і гексан Утворену в результаті тверду речовину збирали фільтрацією і висушували у вакуумі, одержуючи 216 мг (53%) 2амшо-6-(2,6-дихлор-феніл)-8-(3диметиламшопропіл)-8Н-піридо[2,3^]гаримідин-7ону, точка плавлення 136-141 °С Аналіз, обчислений ДЛЯ C18H19CI2N5O С, 5511, Н, 488, N, 1785 Знайдено С, 55 07, Н, 5 00, N, 17 53 Приклад35 Метиловий ефір [2-амшо-6-(2 6дихлорфеніл)-7-оксо-7Н-піридо[2 3-d]mpHMi-flHH-8ІЛ]ОЦТОВОІ кислоти До суспензії гідриду натрію (60%-на в мінеральному маслі, 38мг) в бмл диметилформаміду додавали 2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)піридр[2,3сі]тримідин-7(8Н)-ону (203мг, 0 66 ммоль) Суміш нагрівали при 50°С протягом 40 хвилин і в результаті отримували прозорий розчин Додавали ме 42 41 47427 тиловий ефір хлороцтової кислоти (90мкл, 1 03 нагрівали при перемішуванні на масляній бані з ммоль) і розчин нагрівали при 50°С протягом 20 температурою 170°С (температура в реакційній хвилин, потім охолоджували до кімнатної темпепосудині приблизно 160°С) протягом 3 годин Надратури і виливали в ЗОмл води з льодом Отрималишок аміну видаляли при зниженому тиску Доний в результаті осад видаляли фільтрацією і давали воду (5мл) і виділену смолисту речовину промивали водою Водний фільтрат екстрагували екстрагували 50мл 10% хлористого метилену в етилацетатом, а органічний шар висушували над діетиловому ефірі Органічну фазу тричі промивасульфатом магнію, фільтрували і концентрували ли Юмл води, висушували (карбонат калію), адсоТверді продукти збирали і очищували за допоморбували активованим вугіллям, фільтрували та гою флеш-хроматографм, елююючи з градієнтом концентрували Смолисту речовину, що залишагексаном- етилацетатом 1 1 по відношенню до лася, розчинювали в Змл діетилового ефіру Крисусього етилацетату, одержували 152мг (61%) метали, які були виділені при додаванні затравки, тилового ефіру [2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-7відфільтровували та промивали діетиловим ефіоксо-7Н-піридо[2,3-сі]піримідин-8-іл]оцтовоі кислором, одержували 0 033г, точка плавлення 170+ ти, точка плавлення 188-190°С 172°С Мас-спектр (х і) 461 (М ) Аналіз, обчислений для C18H12CI2N4O3 С, 50 68, Н, 3 19, N, 14 77 Знайдено С, 50 74, Н, 3 31, N, 14 39 ПрикладЗб Трет-бутиловий ефір [2-амшо-6(2 6-дихлорфеніл)-7-оксо-7Н-піридо[2 3-d]nipnМІДИН-8-ІЛ]ОЦТОВОІ кислоти До суспензії гідриду натрію (60%-на в мінеральному маслі, 67мг) в Юмл диметил-формаміду додавали 2-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)тридо[2,3а]піримідин-7(8Н)-он (398мг, 1 ЗО ммоль) Суміш нагрівали при температурі 45°С-55°С протягом 40 хвилин і в результаті отримували прозорий розчин Додавали трет-бутиловий ефір бромоцтової кислоти (250мкл, 1 69 ммоль) і розчин перемішували при 50°С протягом декількох хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури і виливали в 60мл води з льодом Отриманий в результаті осад видаляли фільтрацією і промивали водою Тверду речовину очищували за допомогою флешхроматографм, елююючи з градієнтом гексаном етилацетатом 1 2 по відношенню до усього етилацетату, одержували 165мг (30%) третбутилового ефіру [2-амшо-6-(2,6-дихлорфеніл)-7оксо-7Н-піридо[2,3-сі]піримі-дин-8-іл]оцтовоі кислоти, точка плавлення 171-173°С Аналіз, обчислений для С-ідН-ізСЬОз С, 5417, Н, 431, N, 1330 Знайдено С, 54 17, Н, 4 34, N, 13 08 Приклад37 6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-метил-2метилсульфаніл-8Н-піридо[2 3-сі]таримідин-7-он Розчин 0 20г (0 51 ммоль) М-[6-(2,6-дихлорфеніл)8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Н-піридо[2,3сі]тримідин-7-іліден]-ацетаміду з прикладу 28 в 2 Омл 6 н соляної кислоти нагрівали при перемішуванні до температури кипіння Відразу ж ВІДДІЛЯЛИСЬ кристали Густу суміш нагрівали іще 2 хвилини при температурі кипіння, охолоджували і фільтрували Осад на фільтрі добре промивали водою і висушували, одержували 0175г (92%), точка плавлення 249-251 °С Мас-спектр (х і) 352 (М+) Аналіз, обчислений для C15H11CI2H3OS С, 47 58, Н, 3 57, N, 11 16 Знайдено С, 47 60, Н, 3 12, N, 11 14 Приклад38 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-[3(4-метилтперазин-1 -іл)-прошламшо]-8Н-піридо[2 3сі]тримщин-7-он Суміш 0 152г (0 43 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Нтридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 37 та 1 0г (6 40 ммоль) 1-(3-амшопропіл)-4-метилпіперазину Аналіз, обчислений для C22H26CI2N6O С, 57 27, Н, 5 68, N, 18 21 Знайдено С, 57 39, Н, 5 70, N, 18 10 ПрикладЗЭ 6-(2,6-Дихлорфеніл)-2метансульфоніл-8-метил-8Н-піридо[2 3сі]піримідин-7-он КІЛЬКІСТЬ 50%-60% м-хлорнадбензойної кислоти, яка становила 0 346г (1 00 ммоль) (з припущенням, що була присутня 50%-на надкислота) додавали при 25°С до перемішуваного розчину 0 165г (0 47 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил2-метилсульфаніл-8Н-піридо[2, 3-с1]піримідин-7ону з прикладу 37 в 15мл хлороформу, і розчин перемішували протягом ночі Додавали 0 25г (3 20 ммоль) диметилсульфоксиду для зменшення надлишку надкислоти Через 15 хвилин хлороформний розчин промивали ЗОмл насиченого бікарбонату натрію, а потім водою Виділений органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до об'єму приблизно 5мл Випадали кристали Додавали приблизно 5мл петролейного ефіру і фільтрували, одержували 0 165г (92%), точка плавлення вище 290°С Мас-спектр (х і) 384 (М+) Аналіз, обчислений для С ^ Н Ц С Ь ^ З Э С, 46 89, Н, 2 89, N, 10 94 Знайдено С, 47 14, Н, 2 96, N, 10 87 Приклад40 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-2метиламшо-8Н-піридо[2 3-Ь]піримідин-7-он 6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-метил-2метилсульфаніл-8Н-піридо[2,3-сі]тримі-дин-7-он з прикладу 37 у КІЛЬКОСТІ 0 165г (0 47 ммоль) вливали в трубку під тиском, обладнану магнітною мішалкою Трубку охолоджували в бані з сухим льодом в ацетоні, і в трубці конденсувалося приблизно Змл газу монометил-амшу Додавали диметилформамід (1 Омл), а трубку щільно закривали і залишали її для нагрівання до кімнатної температури При перемішуванні реакційну суміш нагрівали на масляній бані з температурою 110°С, використовуючи при цьому захисний екран Через 10 хвилин вся тверда речовина розчинилася Розчин нагрівали на масляній бані протягом 20 годин Трубку охолоджували в бані з сухим льодом в ацетоні, відкривали і нагрівали до кімнатної температури для видалення надлишку аміну Більшу частину диметилформаміду випарювали при зниженому тиску до утворення кристалів Тверду речовину розтирали з 5мл води, фільтрували, промивали водою і висушували, одержували 0 128г Очистку здійснювали при перекристалізації з ети 43 47427 лацетату-петролейного ефіру і одержували 0 081г чистого продуїсгу, точка плавлення 243-244°С Мас-спектр (х і ) 335 (М + ) Аналіз, обчислений для C15H12CI2N4O С, 53 75, Н, 3 6 1 , N, 1 6 7 1 Знайдено С, 53 9 1 , Н, 3 64, N, 16 80 Приклад41 6-(2 6-Дихлорфеніл')-2диметиламшо-8-метил-8Н-тридо[2 3-сі]піримідин-7он Дану сполуку одержували способом, подібним до того, що описаний у прикладі 40, виходячи з 6(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Нпіридо[2,3-сі]тримідин-7-ону з прикладу 37 та газоподібного диметиламіну, точка плав-лення 256258°С Мас-спектр (х і ) 349 (М + ) Аналіз, обчислений для C16H14CI2N4O С, 55 03, Н, 4 04, N, 16 04 Знайдено С, 55 13, Н, 4 06, N, 16 03 Приклад42 6-(2 6-Дихлорфенід)-2-етиламшо-8метил-8Н-піридо[2 3-сі]піримідин-7-он Дану сполуку одержували способом, подібним до того, що описаний у прикладі 40, виходячи з 6(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Нпіридо[2,3-сі]тримідин-7-ону з прикладу 37 та газу етиламшу, точка плавлення 180-182°С Мас-спектр (х і ) 349 (М + ) Аналіз, обчислений для C16H14CI2N4O С, 55 03, Н, 4 04, N, 16 04 Знайдено С, 55 17, Н, 4 08, N, 16 07 Приклад43 6-(2 6-Дихлорфешл1 -2-(2пдроксиетиламшо)-8-метил-8Н-піридо[2 3сі]піримідин-7-он Суміш 0 165 г (0 47 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Нпіридо[2,3-с1]тримідин-7-ону з прикладу 37, 1 0г (16 4 ммоль) етанол-амшу та 0 5мл диметилформаміду нагрівали на масляній бані з температурою 125°С при перемішуванні протягом 1 5 години Отриманий в результаті розчин концентрували у вакуумі, і смолистий залишок розтирали з 5мл води Липку тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою та перекриста-лізовували з ацетону/петролейного ефіру, одержуючи 0 071 г чистого продукту, точка плавлення 128-131 °С Мас-спектр (х і ) 365 (М + ) Аналіз, обчислений для C16H14CI2N4O2 0 7 СзНєО С, 53 56, Н, 4 52, N, 13 81 Знайдено С, 53 88, Н, 4 46, N, 14 17 Приклад44 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2ізопропіламшо-8-метил-8Н-піридо[2 3-сі]шримідин7-он Дану сполуку одержували способом, подібним до того, що описаний у прикладі 40, виходячи з 6(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Нпіридо[2, 3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 37 та ізопропіламіну, точка плавлення 194-196°С Мас-спектр (х і ) 363 (М + ) Аналіз, обчислений для C17H16CI2N4O С, 56 2 1 , Н, 4 4 4 , N, 1 5 4 2 Знайдено С, 56 17, Н, 4 48, N, 15 43 Приклад45 2-Бутиламшо-6-(2 6-дихлорфешл)8-метил-8Н-піридо[2 3-сі]піримідин-7-он Суміш 0 177г (0 50 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Н 44 тридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 37, Юмл нбутиламшута 1 Омл диметилформаміду нагрівали при перемішуванні до кипіння (масляна баня з температурою 110°С) Через 1 годину розчинення закінчувалося Через 20 годин кип'ятіння надлишок аміну та диметилформаміду випарювали, а залишок розтирали з водою і висушували, одержували 0 180г Перекристалізація, з ацетону/петролейного ефіру приводила до чистого продукту, одержували 0 116г, точка плавлення 184-186°С Мас-спектр (х і ) 377 (М + ) Аналіз, обчислений для C18H18CI2N4O С, 57 3 1 , Н, 4 8 1 , N, 1 4 8 5 Знайдено С, 57 4 1 , Н, 4 8 1 , N, 14 83 Приклад46 2-Бензиламшо-6-(2 6дихлорфеніл1-8-метил-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин7-он Суміш 0 165г (0 47 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Нпіридо[2,3-сі]гаримідин-7-ону з прикладу 37, 0 50г (4 70 ммоль) бензиламшу та 0 5мл диметилформаміду нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 120°С Через 5 хвилин розчинення закінчувалося Через 5 годин надлишок аміну та диметилформамід випарювали при зниженому тиску, а залишок розтирали з розчином 1мл ацетону та 2мл петролейного ефіру Липку тверду речовину відфільтровували і перекристалізовували з ацетону/петролейного ефіру, одержуючи 0 092г чистого продукту, точка плавлення 217219°С Мас-спектр (х і ) 411 (М + ) Аналіз, обчислений для C17H14CI2N4O5 С, 61 33, Н, 3 92, N, 13 62 Знайдено С, 61 ЗО, Н, 4 02, N, 13 59 Приклад47 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-(3морфолін-4-іл-протламшо)-8Н-піридо[2 3сі]шримідин-7-он Суміш 0 165г (0 47 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 37, 1 00г (6 90 ммоль) І\І-(3-амінопропіл)морфоліну та 0 5мл диметилформаміду нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 125°С Через 2 хвилини розчин був готовий Через 1 5 години надлишок аміну та диметилформамід випарювали при зниженому тиску, а залишок розтирали з 5мл води Смолисту речовину розчинювали в 25 л етилацетату і розчин промивали водою (2х5мл), висушували (карбонатом калію) і концентрували Після розчинення в 5мл діетилового ефіру виділялися кристали чистого продукту, одержували 0 101 г, точка плавлення 140-142°С Мас-спектр (х і ) 448 (М + ) Аналіз, обчислений для C21H23CI2N4O2 С, 56 26, Н, 5 17, N, 15 62 Знайдено С, 56 48, Н, 5 24, N, 15 53 Приклад48 6-(2,6-Дихлорфешл)-2-[2-(3 4диметоксифешл)-етилам1но]-8-метил-8Ншридо[2,3-сі]піримідин-7 -он Суміш 0 165г (0 47 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 37, 0 80г (4 40 ммоль) 2-(3,4-диметоксифеніл)етиламіну та 0 5мл диметилформаміду нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 125°С 45 47427 Через 2 хвилини розчин був готовий Через 5 годин надлишок аміну та диметилформамід випарювали при зниженому тиску, а залишок розтирали з Юмл води Смолисту речовину розчинювали в 75мл діетилового ефіру, а розчин промивали водою (2х10мл) і висушували (карбонатом калію) Солянокислу сіль одержували шляхом проходження газу хлористого водню у даний ефірний розчин для осадженнясмолистої речовини Діетиловий ефір декантували, а смолистий продукт розчинювали в 2 Омл 2-пропанолу Кристали випадали при додаванні затравки Додавали діетиловий ефір (10 мл), а чисті кристали відфільтровували і промивали ефіром, одержували 0 034г, точка плавлення 152-155°С Мас-спектр (х і ) 485 (М + ) Аналіз, обчислений для C24H22CI2N4O3 HCI 0 75 С 3 Н 8 О С, 55 61, Н, 5 16, N, 9 88 Знайдено С, 55 32, Н, 5 28, N, 9 50 Приклад49 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-2[(піридин-2-ілметил)-амшо]-8Н-піридо[2 3сі]піримідин-7-он Суміш 0 165г (0 47 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсуль-фаніл-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 37, 1 08г (10 0 ммоль) 2-(амшометил)піридину та 0 5мл диметилформаміду нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 130°С Через 2 хвилини розчин був готовий Через 2 години надлишок аміну та диметилформамід випарювали при зниженому тиску До залишку додавали діетиловий ефір (5мл) Відразу ж утворювалися кристали Додавали воду (5мл) і всю суміш фільтрували Осад на фільтрі промивали 5мл діетилового ефіру, 5мл води і потім висушували, одержували 0 164г Перекристалізація з етилацетату приводила до 0 075г чистого продукту, точка плавлення 198-201 °С Мас-спектр (х і ) 412 (М + ) Аналіз, обчислений для C20H15CI2N5O С, 58 27, Н, 3 67, N, 16 99 Знайдено С, 58 36, Н, 3 82, N, 16 82 Приклад50 6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-метил-2[(тридин-3-ілметил)-амшо]-8Н-піридо[2 3сі]піримшин-7-он Дану сполуку одержували способом, подібним до того, що описаний у прикладі 49, виходячи з 0 165г (0 47 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил2-метилсульфаніл-8Н-тридо[2,3-сі]гаримідин-7-ону з прикладу 37 та 1 08г (10 0 ммоль) 3(амшометил)піридину, одержуючи 0 053г чистого продукту, точка плавлення 224-226°С Мас-спектр (х і ) 412 (М + ) Аналіз, обчислений для C20H15CI2N5O С, 58 27, Н, 3 67, N, 16 99 Знайдено С, 58 36, Н, 3 78, N, 16 79 Приклад51 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-(2шридин-2-ілетиламшо]-8Н-піридо[2 3-сІ]піримі-дин7-он Дану сполуку одержували способом, подібним до того, що описаний у прикладі 49, виходячи з 0 165г (0 47 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил2-метилсульфаніл-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 37 та 1 00г (8 20 ммоль) 2-(2амшоетил)піридину, отримуючи 0 082г чистого 46 продукту, точка плавлення 173-174°С Мас-спектр (х і ) 426 (М + ) Аналіз, обчислений для C21H17CI2N5O С, 59 17, Н, 4 02, N, 16 43 Знайдено С, 59 28, Н, 4 1 1 , N, 16 29 Приклад52 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2-{3-[4-(2метоксифеніл)тперазин-1-іл]пропіламшо}-8-метил8Н-піридо[2 3-сі]піримідин-7-он Дану сполуку одержували способом, подібним до того, що описаний у прикладі 49, виходячи з 0 165г (0 47 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил2-метилсульфаніл-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 37 та 1 0 0 г (4 00 ммоль) 1-(3амшопропіл)-4-(2-метоксифеніл)піперазину, отримуючи 0 103г чистого продукту, точка плавлення 187-188°С Мас-спектр (х і ) 553 (М + ) Аналіз, обчислений для C28H30CI2N6O2 С, 60 76, Н, 5 46, N, 1 5 1 8 Знайдено С, 61 04, Н, 5 41, N, 15 20 Приклад53 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2метансульфшіл-8-метил-8Н-піридо[2,3сі]піримідин-7-он Дану сполуку виділяли як побічний продукт при окисненні м-хлорпербензойною кислотою 6(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Нпіридо[2,3-Ь]тримідин-7-ону з прикладу 37 в одному ДОСЛІДІ, аналогічному до того, як у прикладі 39, але за більш короткий час реакції, точка плавлення 244-247°С Мас-спектр (х і ) 368 (М + ) Аналіз, обчислений для C15H11CI2N3O2S С, 48 93, Н, 3 01, N, 11 41 Знайдено С, 48 42, Н, 3 20, N, 11 05 Приклад54 6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-метил-2феніламшо-8Н-піридо[2 3-Ь]піримідин-7-он Розчин 0 113г (0 29 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-Ь]гаримідин-7-ону з прикладу 39 в 1 00г (10 70 ммоль) аніліну утримували при КИПІННІ (184°С) протягом 3 хвилин Більшу частину надлишку аніліну випарювали при зниженому тиску Смолисту речовину, що залишалася, розчинювали в 1 Омл етилацетату При додаванні затравки випадали кристали, одержували 0 088г Подальшу очистку з метою видалення темних домішок проводили шляхом хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом, а потім гексанометилацетатом 1 1, одержували чистий кристалічний продукт, вихід 0 046г, точка плавлення 247249°С Мас-спектр (х і ) 397 (М + ) Аналіз, обчислений для C20H14CI2N4O С, 60 47, Н, 3 55, N, 1 4 1 0 Знайдено С, 60 25, Н, 3 64, N, 14 00 Приклад55 2-(3-Бромфешламшо)-6-(2 6дихлорфеніл)-8-метил-8Н-піридо[2,3-Ь]піримшин7-он Розчин 0 155г (0 40 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-Ь]піримідин-7-ону з прикладу 39 в 0 50г (2 90 ммоль) 3-броманілшу утримували при КИПІННІ (251 °С) протягом 5 хвилин Більшу частину надлишку 3-броманілшу випарювали при зниженому тиску Охолоджену смолисту речовину, що залишалася, розтирали з 1 Омл діетилового ефіру Фі 47 47427 олетові кристали, які утворювалися, відфільтровували і промивали 2мл діетилового ефіру, одержували 0 186г Подальшу очистку з метою видалення темних забарвлених домішок проводили шляхом хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом,а потім гексаном-ети л ацетатом 1 1 для одержання чистого кристалічного продукту, вихід 0 104г, точка плавлення 246-248°С Мас-спектр (х і) 447 (М+) Аналіз, обчислений для СгоН-ізВгСІг^О С, 50 45, Н, 2 75, N, 11 77 Знайдено С, 50 53, Н, 2 76, N, 11 52 Приклад56 2-(4-Хлорфеніламшо)-6-(2 6дихлорфешл)-8-метил-8Н-піридо[2 3-сІ]піримідин7-он Суміш 0 113г (0 29 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 в 0 50г (З 90 ммоль) 4-хлоранілшу нагрівали при перемішуванні при температурі кипіння (238°С) протягом 5 хвилин До охолодженого темно-синього реакційного розчину додавали Змл етилацетату Для повного осадження темної твердої речовини додавали Змл петролейного ефіру Твердий продукт відфільтровували і промивали гексанометилацетатом 1 1, вага 0 078г Неочищену тверду речовину очищували, щоб видалити темні домішки, шляхом хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом, а потім гексаном-ети л ацетатом 1 1 для одержання чистого кристалічного продукту, вихід 0 056г, точка плавлення 255-256°С Мас-спектр (х і) 431 (М+) Аналіз, обчислений для C20H13CI2N4O С, 55 64, Н, 3 04, N, 12 98 Знайдено С, 55 75, Н, 3 04, N, 12 97 Приклад57 2-(Бензо[1,3]диоксол-5-іламшо)-6(2,6-дихлорфешл)-8-метил-8Н-піридо[2 З-d] піримі дин - 7 -он Суміш 0 113г (0 29 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]гаримідин-7-ону з прикладу 39 в 0 50г (З 70 ммоль) 3,4-метилендюксианіліну нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 200°С Отриманий розчин нагрівали протягом 5 хвилин і охолоджували до кімнатної температури Додавали етилацетат (2мл) і відфільтровували незначну КІЛЬКІСТЬ твердої речовини Кристали, що повільно випадали у фільтраті, відфільтровували та промивали 2мл етилацетату, одержували 0 080г Твердий продукт для видалення темних забарвлених домішок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом, а потім гексаном-ети л ацетатом 1 1 для одержання чистого кристалічного продукту, одержували 0 054г, точка плавлення 240-241 °С Мас-спектр (х і) 441 (М+) Аналіз, обчислений для C21H14CI2N4O3 С, 57 16, Н, 3 20, N, 12 70 Знайдено С, 56 95, Н, 3 11, N, 12 47 Приклад58 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-2(піридин-4-іламшо)-8Н-шридо[2 3-сі]піримідин-7-он Суміш 0 550г (1 25 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]тримідин-7-ону з прикладу 39 та 1 50г (16 0 ммоль) 4-амшопіридину нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 150°С 48 Отриманий розчин нагрівали протягом 10 хвилин і охолоджували до кімнатної температури Затверділий розплав розтирали з Змл метанолу Після витримування протягом 24 годин утворену тверду речовину у вигляді гранул відфільтровували і промивали 2мл метанолу та 2мл діетилового ефіру, одержували 0 471г Пдрохлорид одержували таким чином одержану вище неочищену основу суспендували в 5мл метанолу При перемішуванні додавали 1мл 2 н соляної кислоти, щоб одержати готовий розчин Додатково додавали соляну кислоту, поки розчин не ставав трохи мутним Кристали, які виділялися при внесенні затравки, відфільтровували та промивали Юмл діетилового ефіру з 10% метилового спирту, а потім діетиловим ефіром, одержували 0 485г очищеного кристалічного продукту Перекристалізація з метилового спирту/ефіру приводила до чистого кристалічного продукту, одержували 0 405г, точка плавлення 338-340°С Мас-спектр (х і) 398 (М+) Аналіз, обчислений для C19H13CI2N5O НСІ Ь^О С, 50 40, Н, 3 56, N, 15 47 Знайдено С, 50 78, Н, 3 18, N, 15 50 Приклад59 6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-[4(4-метилпіперазин-1 -іл)бутиламшо]-8Н-піридо[2 3сі]піримідин-7-он Суміш 0 152г (0 43 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-метансуль-фаніл-8Нпіридо[2,3-Ь]гаримідин-7-ону з прикладу 37 та 0 50г (2 90 ммоль) 1 -(4-амшобутил)-4-метилпіперазину нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 170°С Через 2 хвилини розчинення було завершено Через 2 години розчин охолоджували до кімнатної температури і темний смолистий продукт розчинювали в 25мл діетилового ефіру Розчин промивали водою (4х5мл) Більша частина забарвлюючих речовин переходила в промивну воду Ефірний розчин сушили над карбонатом калію, фільтрували і концентрували до об'єму близько 2мл Кристали, які виділилися при внесенні затравки, відфільтровували і промивали діетиловим ефіром, одержували 0 063г, точка плавлення 130-132°С Мас-спектр (х і) 475 (М+) Аналіз, обчислений для C23H28CI2N6O С, 5811, Н, 594, N, 1768 Знайдено С, 58 39, Н, 5 99, N, 17 53 ПрикладбО 2-Ииклогексиламшо-6-(2 6дихлорфеніл)-8-метил-8Н-піридо[2 3-Ь]піримідин7-он Суміш 0 100г (0 26 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-Ь]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 300г (3 00 ммоль) циклогексиламшу нагрівали до температури кипіння (134°С) Одержаний розчин нагрівали при КИПІННІ протягом 2 хвилин Більшу частину надлишку аміну випарювали у вакуумі Смолистий продукт, що залишився, розчинювали гарячим в 2мл етилацетату Додавали петролейний ефір (2мл) і кристали, які утворилися в охолодженому розчині, відфільтровували і промивали водою, одержували 0 090 г Перекристалізація з етилацетату приводила до кристалічного продукту в КІЛЬКОСТІ 0 048г, точка плавлення 242-244°С Мас-спектр (х і) 403 (М+) 49 47427 Аналіз, обчислений для C20H20CI2N4O С, 59 56, Н, 5 00, N, 13 89 Знайдено С, 59 92, Н, 5 03, N, 13 86 Прикладбі трет-Бутиловий ефір 6-[6-(2 6дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7 8-дипдропіридо[2 3-с1]піримідин-2-іламіно]капроновоі кислоти Суміш 0 152г (0 40 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 750г (4 00 ммоль) трет-бутилового ефіру 5амінокапронової кислоти нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 120°С до повного розчинення Через 10 хвилин розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали 20мл 10%-ного розчину бісульфату калію із шматочками льоду Смолистий залишок, що виділився, екстрагували ЗОмл діетилового ефіру Органічну фазу промивали водою (Зх5мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до об'єму 2мл Кристали, які виділилися при внесенні затравки, відфільтровували і промивали 1 мл діетилового ефіру, одержували 0 150г, точка плавлення 70-75°С Мас-спектр (х і) 491 (М+) Аналіз, обчислений для C24H28CI2N4O3 0 2 ЬЬО С, 58 22, Н, 5 78, N, 11 32 Знайдено С, 57 84, Н, 5 7 1 , N, 11 04 Приклад62 6-[6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-7оксо-7 8-дипдротридо[2,3-сі]тримідин-2іламшо]капронова кислота Розчин 0 095г (0 19 ммоль) трет-бутилового ефіру 6-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7,8дипдропіридо[2,3-сі]піримідин-2-іламіно]капроновоі кислоти з прикладу 61 в 0 75мл трифтороцтової кислоти при 25°С утримували протягом 1 години Більшу частину трифтороцтової кислоти випарювали Смолистий продукт, що залишився, розтирали з 2мл води і декантували Додавали 1мл метилового спирту для розчинення більшої частини смолистої речовини, коли з'являлися добре оформлені кристали Додавали воду (1мл) і твердий продукт відфільтровували та сушили, одержували 0 100г, точка плавлення 240-242°С Мас-спектр (х і) 435 (М+) Аналіз, обчислений для C20H20CI2N4O3 CF3COOH 075 СН3ОН С, 47 65, Н, 4 22, N, 9 77 Знайдено С, 47 38, Н, 4 28, N, 9 72 ПрикладбЗ 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-2 -птоліламшо-8Н-піридо[2 3-сі]тримідин-7-он Суміш 0 113г (0 29 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 50г (4 70 ммоль) метиланіліну нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 180°С Одержаний розчин нагрівали протягом 10 хвилин Більшу частину надлишку 4-метиланілшу випарювали у вакуумі Залишок розчинювали в 1мл етилацетату Кристали, які випадали з темного розчину, відфільтровували і промивали 2мл етилацетату, а потім діетиловим ефіром, одержували 0 111г Перекристалізація з етилацетату приводила до чистого продукту, одержували 0 050 г, точка плавлення 243-245°С Мас-спектр (х і) 411 (М+) Аналіз, обчислений для C21H16CI2N4O 50 С, 61 33, Н, 3 92, N, 13 62 Знайдено С, 61 11, Н, 4 00, N, 13 41 Приклад64 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2-(4мететоксифеніламшо)-8-метил-8Н-піридо[2 3сі]піримі-дин-7-он Суміш 0 113г (0 29 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 50г (4 10 ммоль) 4-метоксианілшу нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 180°С Одержаний розчин нагрівали протягом 10 хвилин Більшу частину надлишку аніліну випарювали у вакуумі Залишок розчинювали в 2мл етилацетату Кристали, які випадали з темного розчину, відфільтровували і промивали 2мл етилацетату, одержували 0 102г Перекристалізація з етилацетату приводила до 0 047г чистого продукту, точка плавлення 221-223°С Мас-спектр (х і) 427 (М+) Аналіз, обчислений для C21H16CI2N4O2 С, 59 03, Н, 3 77, N, 1311 Знайдено С, 59 19, Н, 3 84, N, 13 07 Приклад65 6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-етил-2метилсульфаніл-8Н-піридо[2 3-сі]піримідин-7іліденамін Порошкоподібний безводний карбонат калію у КІЛЬКОСТІ 20г додавали до розчину 4 95г (0 025 моль) 4-етиламшо-2-метилсульфанілпіримідин-5карбальдепду та 5 25г (0 028 моль) 2,6дихлорфенілацетонітрилу в 50мл диметилформаміду Суміш нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 130°С (температура в реакційній посудині близько 120°С) протягом 16 годин Суміш охолоджували і фільтрували Осад на фільтрі промивали ЗОмл диметилформаміду До фільтрату додавали воду до легкого помутніння Кристали, які випадали при внесенні затравки, відфільтровували, промивали 20мл води-диметилформаміду 1 1, а потім - 20мл води і сушили, одержували 4 30г, точка плавлення 217-219°С Мас-спектр (х і) 365 (М+) Прикладбб М-[6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-етил-2метилсульфаніл-8Н-піридо[2 3-сі]піримідин-7іліден]-ацетамід Суміш 2 70г (7 40 ммоль) 6-(2,6-дихлорфеніл)8-етил-2-метилсульфаніл-8Н-піридо[2,3сі]піримідин-7-іліденаміну з прикладу 65 та 15мл оцтового ангідриду нагрівали при перемішуванні до температури кипіння Одержаний розчин нагрівали при КИПІННІ протягом 5 хвилин і концентрували у вакуумі до об'єму близько 8 мл Розчин охолоджували і додавали ефір (8мл) Випалі, добре оформлені, кристали відфільтровували і промивали 5мл діетилового ефіру та Юмл петролейного ефіру, одержували 2 68г, точка плавлення 175177°С Мас-спектр (х і) 407 (М+) Приклад67 642 6-Дихлорфеніл)-8-етил-2метилсульфашл-8Н-піридо[2 3-сі]піримідин-7-он І\І-[6-(2,6-Дихлорфеніл)-8-етил-2метилсульфаніл-8Н-піридо[2,3-сі]три-мідин-7іліден]ацетамід з прикладу 66 в КІЛЬКОСТІ 2 40г (5 90 ммоль) розчинювали в 35мл 6 н соляної кислоти при 25°С Розчин нагрівали при перемішуванні до температури кипіння Через 1 хвилину 52 51 47427 ВІДДІЛЯЛИСЯ кристали продукту Іще через 5 хвилин (4-метилтперазин-1 -іл)пропіламшо]-8Н-піридо[2 3нагрівання при температурі кипіння суміш охолосі]піримідин-7-он джували, фільтрували і осад на фільтрі промивали Суміш 0 150г (0 41 ммоль) б-(2,6послідовно 5мл 6 н соляної кислоти, 15мл води, дихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфаніл-8Н5мл 2-пропанолу та 5мл діетилового ефіру, одертридо[2,3-сі]тримідин-7-ону з прикладу 67 та 0 500г жували 2 11г (98%) Очищений продукт виділяли (3 20 ммоль) 1-(3-амшопропіл)-4-метилпшеразину при використанні хроматографії на силікагелі, винагрівали на масляній бані з температурою 180°С мивали етил ацетатом-хлороформом 1 1, точка Одержаний розчин нагрівали протягом 0 5 години плавлення 233-236°С Більшу частину надлишку аніліну випарювали у + вакуумі Смолисту речовину, яка залишилася, розМас-спектр (х і) 366 (М ) тирали в 2мл води і декантували Смолисту речоАналіз, обчислений для C16H13CI2N3OS 0 1 вину розчинювали в 15мл діетилового ефіру РозС 4 Нз0 2 0 25 Н2О чин промивали водою (Зх5мл), сушили С, 51 89, Н, 3 80, N, 11 07 (сульфатом натрію), фільтрували і концентрували Знайдено С, 51 89, Н, 3 58, N, 10 99 до об'єму 2мл Додавали петролейний ефір до Приклад68 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-етил-2легкого помутніння Кристали, які виділялися при метансульфоніл-8Н-піридо[2 3-сі]піримідин-7-он внесенні затравки, відфільтровували і промивали Розчин 0 66г (1 80 ммоль) 6-(2,62мл суміші (3 1) діетилового ефіру та петролейнодихлорфеніл)-8-етил-2-метилсульфаніл-8Нго ефіру, одержували 0 90г, точка плавлення 126піридо[2,3-а]піримідин-7-ону з прикладу 67 в 50мл 128°С хлороформу обробляли при перемішуванні 1 50г (4 32 ммоль) 50%-60%-ною м-хлорнадбензойною Мас-спектр (х і) 475 (М+) кислотою (припускаючи, що була 50%-на надкисАналіз, обчислений для C23H28CI2N6O 0 4 ЬЬО лота) С, 57 24, Н, 6 0 1 , N, 1742 Розчин витримували при кімнатній температуЗнайдено С, 57 33, Н, 6 04, N, 17 07 рі протягом 16 годин Додавали диметилсульфокПриклад71 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2-(2сид в КІЛЬКОСТІ 0 50г (6 80 ммоль) для зменшення метоксифеніламшо)-8-метил-8Н-піридо[2 3надлишку надкислоти Через 15 хвилин розчин сі]піримідин-7-он промивали (2х30мл) насиченим розчином бікарбоСуміш 0 113г (0 29 ммоль) 6-(2,6нату натрію, а потім ЗОмл води Хлороформний дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нрозчин сушили над безводним сульфатом натрію, піридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 50г фільтрували і концентрували до об'єму Юмл До(4 10 ммоль) 2-метоксианілшу нагрівали при передавали петролейний ефір до легкого помутніння мішуванні на масляній бані з температурою 175°С Виділені кристали відфільтровували і промивали Одержаний розчин нагрівали 5 хвилин і охолоджудіетиловим ефіром, одержували 0 401г, точка плавали до кімнатної температури Додавали 2мл влення 214-216°С діетилового ефіру Випалі кристали відфільтровували і промивали 1мл діетилового ефіру, одержуМас-спектр (х і) 398 (М+) вали 0 070г Для видалення забарвлених домішок Аналіз, обчислений для C16H13CI2N3O3S 0 25 тверду речовину піддавали хроматографії на силіН2О кагелі, вимиваючи хлороформом ПерекристалізаС, 47 70, Н, 3 38, N, 10 43 ція з діетилового ефіру приводила до 0 029г чистої Знайдено С, 47 41, Н, 3 17, N, 10 23 речовини, точка плавлення 200-201 °С Приклад69 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-етил-2феніламшо-8Н-піридо[2,3-сі]піримідин-7-он Мас-спектр (х і) 427 (М+) Суміш 0 134г (0 33 ммоль) 6-(2,6Аналіз, обчислений для C21H16CI2N4O2 дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8НС, 59 03, Н, 3 77, N, 1311 піридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 68 та Знайдено С, 59 09, Н, 3 87, N, 13 02 0 500г (5 40 ммоль) аніліну нагрівали при переміПриклад72 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2-(3шуванні до кипіння на масляній бані з температуметоксифеніламшо)-8-метил-8Н-піридо[2 3рою 195°С Одержаний розчин кип'ятили протягом сі]піримідин~7-он 5 хвилин Більшу частину надлишку аніліну випаСуміш 0 113г (0 29 ммоль) 6-(2,6рювали у вакуумі Смолисту речовину, яка залидихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Ншилася, розчинювали в 15мл етилацетату Після піридо[2,3-Ь]тримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 50г фільтрації відносно невеликої КІЛЬКОСТІ нерозчин(4 10 ммоль) 3-метоксианіліну нагрівали при переної речовини розчин фільтрували через шар силімішуванні на масляній бані з температурою 175°С кагелю для видалення фіолетового забарвлення Одержаний розчин нагрівали протягом 5 хвилин і Фільтрат концентрували до об'єму 2мл Додавали охолоджували до кімнатної температури Додавапетролейний ефір до легкого помутніння Кристали діетиловий ефір (2мл) Випалі кристали відфіли, які виділялися на індукції, відфільтровували і льтровували і промивали 2мл діетилового ефіру, промивали петролейним ефіром-діетиловим ефіодержували 0 083г Тверду речовину для видаром 1 1, одержували 0 068г, точка плавлення 223лення темних забарвлених домішок очищували за 225°С допомогою хроматографії на силікагелі, вимиваю+ чи хлороформом Перекристалізація з діетилового Мас-спектр (х і) 411 (М ) ефіру приводила до 0 037г чистої речовини, точка Аналіз, обчислений для C21H16CI2N4O 0 25 плавлення 203-204°С С4Н8О2 С, 60 98, Н, 4 19, N, 12 93 Знайдено С, 61 19, Н, 4 29, N, 12 57 ПРИКЛАД 70 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-[3 Мас-спектр (х і) 427 (М+) Аналіз, обчислений для C21H16CI2N4O2 0 5 ЬЬО С, 57 81, Н, 393, N, 1284 53 47427 Знайдено С, 57 98, Н, 3 82, N, 12 71 Приклад73 642 6-Дихлорфеніл)-2-(4-метокси3-метилфешламшо)-8-метил-8Н-піридо[2 3с!]піримідин-7-он Суміш 0 113г (0 29 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 40г (2 9 ммоль) З-метил-4-метоксианілшу нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 165°С Одержаний розчин нагрівали протягом 5 хвилин і охолоджували до кімнатної температури Додавали діетиловий ефір (1мл) Випалі кристали відфільтровували і промивали 2мл діетилового ефіру, одержували 0 109г Тверду речовину очищували від темних забарвлених домішок за допомогою хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом, а потім етилацетатом Етилацетатний елюат концентрували до об'єму Змл При охолодженні випадали кристали чистого продукту, одержували 0 060г, точка плавлення 218-220°С + Мас-спектр (х і ) 441 (М ) Аналіз, обчислений для С22Н18СІ2Н4О2 С, 59 88, Н, 4 1 1 , N, 1 2 7 0 Знайдено С, 59 88, Н, 4 14, N, 12 57 Приклад74 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-(4метоксифеніламшо)-8Н-піридо[2 3-сі]тримідин-7-он Розчин 0 100г (0 25 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 68 та 0 061г (0 50 ммоль) 4-метоксианілшу в 0 5мл диметилформаміду нагрівали при КИПІННІ протягом 10 хвилин Додавали три краплі води Кристали випадали при внесенні затравки Додатково додавали іще три краплі води для осадження додаткової КІЛЬКОСТІ липкої твердої речовини Після декантування твердий залишок розтирали з 0 5мл етилацетату та 0 5мл петролейного ефіру Тверду речовину відфільтровували та промивали петролейним ефіром-етилацетатом 1 1, висушували, одержували 0 080г Очистку здійснювали шляхом фільтрації розчину в етилацетаті через шар силікагелю Концентрування фільтрату до об'єму 1 мл приводило до чистого кристалічного продукту, одержували 0 033г, точка плавлення 213-215°С Мас-спектр (х і ) 441 (М + ) Аналіз, обчислений для C22H18CI2N4O2 С, 59 88, Н, 4 1 1 , N, 1 2 7 0 Знайдено С, 59 52, Н, 4 17, N, 12 56 Приклад75 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-етил-2-(4пдроксифеніламіно)-8Н-піридо[2 3-сі]піримідин-7он Суміш 0 048г (0 11 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-етил-2-(4-метоксифеніламіно)-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 74 та 15мл концентрованої (48%) бромистоводневої кислоти нагрівали при перемішуванні при КИПІННІ протягом З годин 3 одержаного розчину при охолодженні випадали кристали, одержували 0 033г, точка плавлення 255-258°С Мас-спектр (х і ) 427 (М + ) Аналіз, обчислений для C21H18CI2N4O2 НВг Н2О С, 47 93, Н, 3 64, N, 10 65 Знайдено С, 47 78, Н 3 29, N, 10 46 Приклад76 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2-(4етоксифеніламшо)-8-етил-8Н-шридо[2 3 54 сі]шримідин-7-он Суміш 0 150г (0 38 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 68 та 0 500г (3 60 ммоль) 4-етоксианіліну сплавляли при нагріванні на масляній бані з температурою 160°С протягом 10 хвилин Темно-фіолетовий розплав охолоджували і розчинювали в 1мл теплої крижаної оцтової кислоти Цей розчин розводили водою до Юмл для осадження твердої речовини Тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою і висушували, одержували 0 140г Очистку здійснювали при фільтрації розчину в етилацетаті крізь шар силікагелю та промиванні силікагелю етилацетатом Фільтрат концентрували до об'єму 2мл і додавали 2мл петролейного ефіру Кристали, що випадали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали діетиловим ефіром, одержували 0 094г, точка плавлення 192-194°С Мас-спектр (х і ) 455 (М + ) Аналіз, обчислений для C23H20CI2N4O2 С, 60 67, Н, 4 43, N, 12 30 Знайдено С, 60 62, Н 4 53, N, 1 2 1 1 Приклад77 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2-(3 4диметоксифеніламшо)-8-етил-8Н-піридо[2 3сі]піримідин-7-он Суміш 0 150г (0 38 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8Нпіридо[2,3-сі]тримідин-7-ону з прикладу 68 та 0 500г (З ЗО ммоль) 3,4-диметоксианілшу нагрівали на масляній бані з температурою 160°С протягом 5 хвилин Темно-синій розчин охолоджували і розчинювали в 2мл теплої крижаної оцтової кислоти Цей розчин розводили до об'єму Юмл водою для осадження твердої речовини Тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою і висушували, одержували 0 200г Очистку здійснювали при фільтрації розчину в етилацетаті (25мл) крізь шар силікагелю та промиванні силікагелю етилацетатом Фільтрат концентрували до об'єму З мл Кристали, що випадали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали 1мл етилацетату, а потім 1 мл діетилового ефіру, одержували 0 116г, точка плавлення 221 -223°С Мас-спектр (х і ) 471 (М + ) Аналіз, обчислений для C23H20CI2N4O3 С, 58 61, Н, 4 28, N, 11 89 Знайдено С, 58 31, Н 4 31, N, 11 71 Приклад78 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-етил-2(3 4 5-триметоксифеніламшо)-8Н-піридо[2 3сі]піримідин-7-он Суміш 0 150г (0 38 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-етил-2-метансульфоніл-8Нпіридо[2,3-Ь]піримідин-7-ону з прикладу 68 та 0 500г (2 70 ммоль) 3,4,5-триметоксианілшу нагрівали на масляній бані з температурою 160°С протягом 5 хвилин Темний розчин охолоджували і розчинювали в 2мл теплої крижаної оцтової кислоти Цей розчин розводили до об'єму 15мл водою для осадження фіолетової твердої речовини Тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою і висушували, одержували 0 140г Очистку здійснювали при фільтрації розчину в етилацетаті (ЗОмл) крізь шар силікагелю та промиванні силікагелю етилацетатом Фільтрат концентрували до об'єму Змл Кристали, що випадали при внесенні 55 47427 затравки, відфільтровували і промивали 1мл етилацетату і 1мл діетилового ефіру, одержували 0 054г, точка плавлення 275-278°С Мас-спектр (х і) 501 (М+) Аналіз, обчислений для C24H22CI2N4O4 С, 57 50, Н, 4 42, N, 11 17 Знайдено С, 57 41, Н 4 51, N, 10 98 Приклад79 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-етил-2(піридин-3-іламшо)-8Н-піридо[2 3-сі]піримідин-7-он Суміш 0 165г (0 47 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфоніл-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 37, 0 500г (5 ЗО ммоль) 3-амінопіридину у вигляді основи та 0 066г (0 50 ммоль) хлорпдрату 3-амінопіридину нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 210°С протягом 1 години Додавали воду (5мл) до охолодженої реакційної суміші для осадження твердої речовини Тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою і висушували, одержували 0 147г Очистку здійснювали шляхом хроматографії на силікагелі при вимиванні хлороформом, а потім етилацетатом Етилацетатний елюат, що містив очищений продукт, концентрували до об'єму 2мл Кристали, що випадали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали 0 5мл етилацетату і 1 мл діетилового ефіру, одержували 0 810г, точка плавлення 247-248°С Мас-спектр (х і) 398 (М+) Аналіз, обчислений для C19H13CI2N5O С, 57 30, Н, 3 29, N, 17 59 Знайдено С, 57 33, Н 3 38, N, 17 43 Приклад80 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2-[4-(2діетиламіноетокси)феніламшо]-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]пір-имідин-7-он Суміш 0 155г (0 40 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Нпіридо[2,3-сі]тримідин-7-ону з прикладу 37, 0 167г (0 80 ммоль) 4-(2-діетиламіно-етокси)анілшу та Імл простого 2-мето кс и етилового ефіру (температура кипіння 162°С) нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 150°С Уся тверда речовина поступово розчинювалася за 10 хвилин Розчин нагрівали іще 10 хвилин і охолоджували до 100°С Додавали по краплях воду до легкого помутніння Кристали, що випадали при внесенні затравки, відфільтровували, промивали 0 5мл діетилового ефіру та 2мл води, висушували, одержували 0105г Очистку проводили шляхом хроматографії, вимиваючи хлоро-формом, потім етилацетатом і наприкінці хлороформом з 10% метилового спирту для одержання фракції, що містить чистий продукт Елюат випарювали до сухого стану Аморфну тверду речовину, що залишилася, розчинювали в 1мл теплого етилацетату Кристали, що випадали при внесенні затравки, відфільтровували і обережно промивали етилацетатом та діетиловим ефіром, одержували 0 042г, точка плавлення 141-143°С Мас-спектр (х і) 512 (М+) Аналіз, обчислений для C28H27CI2N5O2 С, 60 94, Н, 5 3 1 , N, 1367 Знайдено С, 60 96, Н 5 36, N, 13 52 Приклад81 6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-2-[5(4-метилпіперазин-1-іл)пентиламшо]-8Нпіридо[2 3-сі]піримідин-7-он 56 Суміш 0 165г (0 47 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-2-метилсульфаніл-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 37, 0 50г (2 70 ммоль) 1-(5-амшопентил)-4-метилпіперазину нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 180°С-185°С Через 2 хвилини все розчинилося Через 0 5 години розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали 5мл води для осадження смолистого осаду, що нагадує цукерки "іриски" Декантували і смолисту речовину розтирали знову з 5мл води Декантували і смолистий залишок обробляли 35мл діетилового ефіру Ефірний розчин промивали водою (2х50мл), висушували (карбонатом калію) і концентрували до об'єму 5мл Додавали петролейний ефір до легкого помутніння Кристали, що випадали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали сумішшю 80% діетилового ефіру та 20% петролейного ефіру, одержували 0 060г, точка плавлення 110-112°С Мас-спектр (х і) 489 (М+) Аналіз, обчислений для C24H30CI2N6O С, 58 90, Н, 6 18, N, 1717 Знайдено С, 58 75, Н 6 14, N, 16 96 Приклад82 6-(2,6-Дихлорфеніл)-2-(3пдроксиметилфеніламіно)-8-метил-8Н-піридо[2 3сі]шримідин-7-он Суміш 0 155г (0 40 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 500г (4 10 ммоль) 3-(пдроксиметил)-аніліну нагрівали на масляній бані з температурою 180°С протягом 10 хвилин При приблизно 120°С додавали2 мл крижаної оцтової кислоти для розчинення смолистого залишку Додавали воду (20мл) для осадження твердої речовини Суміш фільтровували Осад на фільтрі добре промивали водою і висушували, одержували 0 130г Очистку здійснювали шляхом хроматографії на силікагелі, елююючи хлороформом, а потім етилацетатом для одержання фракції, що містить чистий продукт Етилацетатний елюат концентрували до об'єму 1 мл Кристали, що випадали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали 0 5мл етилацетату, а потім 1мл діетилового ефіру, одержували 0 059г, точка плавлення 215-217°С Мас-спектр (х і) 427 (М+) Аналіз, обчислений для C21H-H16CI2N4O2 С, 59 03, Н, 3 77, N, 13 11 Знайдено С, 59 14, Н 3 9 1 , N, 1278 Приклад83 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2-(3 5диметоксифеніламшо)-8-метил-8Н-піридо[2, 3сі]тримідин-7-он Суміш 0 155г (0 40 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 400г (2 60 ммоль) 3,5-диметоксианілшу нагрівали на масляній бані з температурою 160°С протягом 5 хвилин При температурі близько 100°С додавали 1мл крижаної оцтової кислоти для розчинення розплаву Додавали воду (10 мл) для осадження смолистого осаду Декантували і розчиняли смолистий осад в 35мл хлористого метилену Розчин промивали водою (2х20мл), висушували над сульфатом магнію, обробляли активованим вугіллям, фільтрували і концентрували Смолистий 57 47427 залишок, що залишився, очищували шляхом хроматографії на силікагелі, елююючи хлороформом, а потім гексаном-етил ацетатом 2 1 для одержання фракції, яка містила чистий продукт Елюат випарювали майже до сухого стану, при цьому випадали кристали Кристали відфільтровували і промивали 0 5мл діетилового ефіру, одержували 0 059г, точка плавлення 228-230°С Мас-спектр (х і) 457 (М+) Аналіз, обчислений для C22H18CI2N4O3 С, 57 78, Н, 3 97, N, 12 25 Знайдено С, 57 93, Н 4 07, N, 1216 Приклад84 Метиловий ефір {4-[6-(2 6дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7 8-дипдрошридо[2 3-сі]піримідин-2-іламіно]феніл}оцтовоі кислоти Суміш 0 226г (0 58 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 40г (2 80 ммоль) метилового ефіру 4амінофенілоцтової кислоти основи нагрівали на масляній бані з температурою 160°С-165°С Одержаний розчин нагрівали протягом 10 хвилин і охолоджували до кімнатної температури Розчин обробляли 1мл крижаної оцтової кислоти для розчинення Додавали воду (Юмл) для осадження смолистого осаду Суміш піддавали декантуванню, а смолисту речовину, що залишалася, розчиняли в 20мл хлороформу Хлороформний розчин промивали 25мл води, висушували (сульфатом магнію), фільтрували і концентрували Очистку здійснювали за допомогою хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом, а потім етилацетатомгексаном 1 1 для одержання фракції, яка містить чистий продукт Елюат випарювали до сухого стану для одержання твердої речовини, одержували 0141г Після перекристалізації з етилацетату одержували кристали, вихід 0 054г, точка плавлення 224-226°С Мас-спектр (х і) 469 (М+) Аналіз, обчислений для C23H18CI2N4O3 С, 58 86, Н, 3 87, N, 11 94 Знайдено С, 5910, Н 3 94, N, 11 85 Приклад85 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2-(6метоксипіридин-3-іламшо)-8-метил-8Н-піридо[2 3сі]піримідин-7-он Суміш 0 155г (0 40 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 50г (4 00 ммоль) 5-аміно-2-метоксипіридину нагрівали при перемішуванні на масляній бані з температурою 160°С Одержаний розчин нагрівали протягом 10 хвилин і охолоджували до кімнатної температури Додавали воду (Юмл) для осадження смолистого осаду Суміш піддавали декантуванню, а смолисту речовину, що залишалася, розтирали з 5мл води Відфільтровували утворену тверду коричневу речовину, добре промивали водою і сушили, одержували 0135г Очистку проводили шляхом хроматографії на силікагелі, вимиваючи хлороформом, а потім етилацетатом для одержання фракції, яка містить чистий продукт Елюат концентрували до об'єму 2мл Кристали, які випали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали 0 2мл етилацетату, а потім 0 5мл діетилового ефіру, одержували 0 045г, точка плавлення 58 233-235°С Мас-спектр (х і) 428 (М+) Аналіз, обчислений для C20H15CI2N5O2 С, 56 09, Н, 3 53, N, 16 35 Знайдено С, 56 07, Н 3 53, N, 16 06 Приклад86 {4-[6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-7оксо-7 8-дипдрошридо[2 3-сі]піримідин-2іламшо]феніл}оцтова кислота Метиловий ефір {4-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8метил-7-оксо-7,8-дипдро-піридо[2,3-сі]піримідин-2іламшо]феніл}оцтовоі кислоти з прикладу 84 в КІЛЬКОСТІ 0 065г (0 14 ммоль) розчинювали в 25мл гарячого метилового спирту при перемішуванні При температурі кипіння додавали 1мл 2 н їдкого натру Після КИП'ЯТІННЯ протягом 1 години розчин концентрували до об'єму 5мл (з розчину виділялася тверда речовина) Додавали воду (Юмл) до повного розчинення Додавали крижану оцтову кислоту (0 25мл) для осадження твердого продукту у вигляді вільної кислоти Тверду "речовину відфільтровували, добре промивали водою і висушували, одержували 0 060г Очистку проводили при розчиненні в 60мл хлористого метиленуметилового спирту 1 1 Відфільтровані сліди твердої речовини та фільтрат концентрували при перемішуванні до об'єму 2мл Тверду речовину, що виділилася, відфільтровували і промивали 0 5мл метилового спирту та діетиловим ефіром, одержували 0 050г, точка плавлення 286-290°С Мас-спектр (х і) 455 (М+) Аналіз, обчислений для C22H18CI2N4O3 С, 58 04, Н, 3 54, N, 12 31 Знайдено С, 58 28, Н 3 59, N, 1219 Приклад87 6-(2 6-Дихлорфеніл)-2-(3пдроксифеніламшоі -8-метил-8Н-піридо[2 3сі]піримідин-7-он Суміш 0 155г (0 40 ммоль) 6-(2,6дихлорфешл)-2-метансульфотл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 50г (4 60 ммоль) 3-амінофенолу плавили на масляній бані з температурою 160°С протягом 10 хвилин Розплав охолоджували приблизно до Ю0°С і додавали для розчинення 5мл крижаної оцтової кислоти Додавали воду до виникнення легкого помутніння Кристали, які випадали при внесенні затравки, відфільтровували, добре промивали водою і висушували, одержували 0 104г Після перекристалізації з етилацетату/петролейного ефіру одержували 0 035г кристалічного продукту, точка плавлення 290-292°С Мас-спектр (х і) 413 (М+) Н2О Аналіз, обчислений для C20H14CI2N4O2O2 0 25 С, 57 50, Н, 3 50, N, 13 41 Знайдено С, 57 68, Н 3 50, N, 13 36 Приклад88 Етиловий ефір 4-[6-(2 6дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7 8дипдропіридо[2 3-сі]шримідин-2-іламіно]бензойноі кислоти Суміш 0 226г (0 58 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]тримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 40 г (2 42 ммоль) етилового ефіру 4-амінобензойноі кислоти плавили на масляній бані з температурою 170°С для одержання прозорого розплаву Через 15 хвилин в гарячому розплаві починали ВІДДІЛЯ 59 47427 тися кристали Реакційну суміш охолоджували і розтирали з 2мл етилацетату Додавали петролейний ефір (1мл) Суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали 2мл діетилового ефіру, одержували 0 200г Перекристалізація з етилацетату приводила до 0 078г чистого продукту, точка плавлення 278-280°С Мас-спектр (х і) 469 (М+) Аналіз, обчислений для С2зНІ8СІ2лОз 01 Л БО С, 58 63, Н, 3 89, N, 11 89 Знайдено С, 58 43, Н 4 0 1 , N, 11 61 Приклад89 Етиловий ефір 3-[6-(2,6дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7 8дипдропіридо[2 3-сі]пі-римідин-2-іламшо]бензойноі кислоти Суміш 0 226г (0 58 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 0 40г (2 42 ммоль) етилового ефіру 3-амінобензойноі кислоти плавили на масляній бані з температурою 170°С для одержання прозорого розплаву Через 6 хвилин розплав охолоджували приблизно до 100°С Додавали крижану оцтову кислоту (1мл) для розчинення розплаву Для осадження твердої речовини додавали воду (5мл) Тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою і розтирали з 2мл метилового спирту Суміш фільтрували, осад на фільтрі промивали 1мл метилового спирту, а потім діетиловим ефіром, одержували 0 194г Після перекристалізації з етилацетату одержували чистий продукт, вихід 0 075г, точка плавлення 238-240°С + Мас-спектр (х і) 469 (М ) Аналіз, обчислений для C23H18CI2N4O3 С, 58 86, Н, 3 87, N, 11 94 Знайдено С, 58 91, Н 3 96, N, 11 87 ПрикладЭО 3-[6-(2 6-Дихлорфеніл)-8-метил-7оксо-7 8-дипдрошридо[2 3-сі]піримідин-2іламшо]бензойна кислота Етиловий ефір 3-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8метил-7-оксо-7,8-дипдропіри-до[2,3-сі]тримідин-2іламшо]бензойноі кислоти з прикладу 89 в КІЛЬКОСТІ 0 065г (0 139 ммоль) розчинювали в 75мл киплячого метилового спирту Додавали 2 н їдкий натр (2мл) і прозорий розчин витримували при КИПІННІ протягом 2 годин Розчин концентрували при перемішуванні до об'єму приблизно 15мл Мутний розчин фільтрували гарячим для видалення СЛІДІВ твердої речовини Фільтрат концентрували до об'єму приблизно 4мл Додавали воду (5мл) до помутніння суміші Додавали крижану оцтову кислоту (1мл) для осадження твердої речовини у вигляді пластівців Тверду речовину відфільтровували, добре промивали водою і висушували, одержували 0 048г Очистку проводили при розчиненні в 4мл теплого диметилформаміду і додаванні 20мл діетилового ефіру Кристали, які повільно виділялися з прозорого розчину, відфільтровували і промивали діетиловим ефіром, а потім водою (для видалення СЛІДІВ ацетату натрію), одержували 0 025г, точка плавлення вища 300°С Мас-спектр (х і) 441 (М+) Аналіз, обчислений дляСгіНмСЬ^Оз С, 57 16, Н, 3 20, N, 12 70 Знайдено С, 56 88, Н 3 42, N, 12 52 60 Приклад91 Етиловий ефір 4-{4-[6-(2 6дихлорфеніл)-8-метил-7-оксо-7 8дипдропіридо[2 3-сі]піримідин-2іламшо]феніл}масляноі кислоти Суміш 0 452г (116 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-метил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону з прикладу 39 та 1 00г (4 83 ммоль) етилового ефіру 4амінофенілмасляної кислоти основи нагрівали на масляній бані з температурою 160°С-165°С Через 1 хвилину все розчинювалось Через 10 хвилин реакційну суміш охолоджували приблизно до 100°С і додавали 2мл крижаної оцтової кислоти для розчинення в'язкої речовини Додавали воду (20мл) для осадження смолистого осаду Суміш піддавали декантуванню, а смолистий осад, що залишався, розтирали з водою (3x1 Омл) Смолистий осад розчинювали в 25мл хлористого метилену, а розчин промивали 25мл води, висушували (сульфатом магнію), фільтрували і концентрували Речовину, яка залишилася, розчинювали в 2мл гарячого етилацетату Кристали, які випадали при внесенні затравки, відфільтровували і промивали 2мл діетилового ефіру, одержували 0 358г Подальша очистка шляхом хроматографії на силікагелі була необхідна для видалення СЛІДІВ ДОМІШОК Розчин речовини в хлороформі наносили на колонку і речовину вимивали етилацетатом-гексаном 1 1 Елюат концентрували, а смолистий залишок розчинювали в мл теплого діетилового ефіру Кристали чистої речовини виділялися на індукції, одержували 0 256г, точка плавлення 169°С-170°С Мас-спектр (х і) 511 (М+) Аналіз, обчислений для C26H24CI2N4O3 С, 61 06, Н, 4 73, N, 10 96 Знайдено С, 61 19, Н 4 76, N, 10 86 Приклад92 4-{4-[6-ґ2 6-дихлорфеніл)-8-метил7-оксо-7 8-дипдротридо[2 3-сі]шримідин-2іламшо]фенілімасляна кислота Додавали з перемішуванням 5мл 2 н їдкого натру до гарячого розчину 0 170г (0 33 ммоль) етилового спирту 4-{4-[6-(2,6-дихлорфеніл)-8метил-7-оксо-7,8-дипдротридо[2(3-сі]піримідин-2іламшо]феніл}масляноі кислоти з прикладу 91 Розчин витримували при КИПІННІ протягом 1 години Додавали 1мл крижаної оцтової кислоти і реакційний розчин концентрували до об'єму близько 25мл Додавали воду (50мл) для осадження твердої речовини Суміш фільтрували і осад на фільтрі старанно промивали водою і висушували, одержували 0 130г У таких умовах гідроліз не проходив до кінця Продукт очищували для видалення вихідного складного ефіру за допомогою хроматографії на силікагелі, елюювали метиловим спиртомхлороформом 1 20, одержували 55мг чистої кислоти, точка плавлення 169°С-171 °С Мас-спектр (х і) 483 (М+) Аналіз, обчислений для C24H20CI2N4O3 С, 59 64, Н, 4 17, N, 11 59 Знайдено С, 59 77, Н 4 24, N, 11 44 ПрикладЭЗ (2 6-Дихлорфеніл)-8-етил-2(піридин-4-іламшо)-8Н-піридо[2 3-сі]піримідин-7-он Суміш 0 126г (0 31 ммоль) 6-(2,6дихлорфеніл)-2-метансульфоніл-8-етил-8Нпіридо[2,3-сі]піримідин-7-ону у вигляді гідрату з 0 25 моль води з прикладу 68 та 0 300г (3 20