Похідні хіназолін-4(3н)-ону для застосування як інгібіторів рі3-кінази

Реферат: Даний винахід стосується сполук формули (І) UA 108743 C2 (12) UA 108743 C2 R 1 O N X N N N N N NR4R5 R3a R3b (I) і композицій, що містять ці сполуки, застосування цих сполук і їх композицій у лікуванні, наприклад у лікуванні запальних хвороб, зокрема респіраторного запального захворювання. Винахід також поширюється на способи отримання вказаних сполук. UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область винаходу Винахід відноситься до сполук, які є інгібіторами фосфоінозитид 3-кіназ (кінази PI3). Особливо винахід відноситься до сполук, які інгібують підтип дельта кінази PI3 і, в деяких випадках, крім того, підтипи гамма і альфа, і до їх застосування в терапії, включаючи застосування у фармацевтичних комбінаціях, особливо в лікуванні запальних захворювань, включаючи запальні захворювання легені, такі як COPD і астма. Розкриття також поширюється на способи отримання вказаних сполук і фармацевтичні композиції, що включають ці сполуки. Рівень техніки Ліпідкінази каталізують фосфорилювання ліпідів із отриманням речовин, що беруть участь у регуляції різних фізіологічних процесів, включаючи міграцію і адгезію клітин. PI3-кінази належать до цього класу ферментів і є мембранозв'язаними білками, які каталізують фосфорилювання ліпідів, які самі пов'язані з мембранами клітин. Ізозим дельта PI3-кінази (δ) (кіназа PI3 δ) є однією з чотирьох ізоформ типа 1 кінази PI3, відповідальних за формування різних 3'-фосфорильованих фосфоінозитидів, які опосередковують клітинну трансдукцію сигналів і беруть участь у безлічі клітинних процесів, таких як запалення, трансдукція сигналів факторів зростання, злоякісна трансформація і імунітет (див. Review by Rameh, L. E. and Cantley, L. C. J. Biol. CHem., 1999, 274:8347-8350). Участь кіназ PI3 в контролі запалення була підтверджена в декількох моделях з використанням інгібіторів пан-PI3 кіназ, таких як LY-294002 і вортманнін (Ito, K. et al., J Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321:1-8). Недавні дослідження проводили, використовуючи або селективні інгібітори кінази PI3, або на нокаут-мишах, в яких була відсутня специфічна ізоформа ферменту. Ці дослідження продемонстрували роль шляхів, контрольованих ферментами кінази PI3, у запаленні. Було виявлено, що селективний інгібітор кінази PI3 δ IC-87114 інгібує гіперчутливість дихальних шляхів, вивільнення IGE, експресію прозапальних цитокінів, акумуляцію запальних клітин у легені і судинну проникність у сенсибілізованих овальбуміном і підданих провокації овальбуміном мишей [Lee, K. S. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2006, 1 18:403-409 and Lee, K. S. et al., FASEB J., 2006, 20:455-65]. Крім того, IC-87114 знижував акумуляцію нейтрофілів у легенях мишей і функції нейтрофілів, стимульовану TNFα [Sadhu, C. et al., BioCHem. Biophys. Res. Commun., 2003, 308:764-9]. Ізоформа δ кінази PI3 активується інсуліном і іншими чинниками зростання, а також сигналами білка, пов'язаного з G-білком, і запальними цитокінами. Недавно повідомлялось, що подвійний інгібітор δ/γ кіназ PI3 TG100-115 інгібує легеневу еозинофілію, акумуляцію інтерлейкіна 13, а також муцина і гіперчутливість дихальних шляхів на мишачій моделі при введенні у формі аерозоля. Ті ж самі автори також повідомляли, що сполука була здатна інгібувати легеневий нейтрофілез, що викликається як LPS, так і сигаретним димом [Doukas, J. et al., J Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 328.758-765]. Оскільки вона також активується окислювальним стресом, кіназа PI3, ізоформа δ, ймовірно, виявиться релевантною як мішень для терапевтичного втручання при тих захворюваннях, у яких бере участь високий рівень окислювального стресу. Даунстрім-медіатори трансдукції сигналів кінази PI3 включають Akt (серин/треонін протеїнкіназа) і мішень рапаміцина у ссавців, фермент rmTOR. У недавній роботі було зроблено припущення, що активація кінази PI3 δ, що приводить до фосфорилювання Akt, може викликати стан резистентності до кортикостероїдів у зазвичай чутливих до кортикостероїдів клітинах [To, Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182:897-904]. Ці спостереження призвели до гіпотези, що цей сигнальний каскад може бути одним механізмом, відповідальним за нечутливість до кортикостероїдів при запаленні, спостережуваному в легенях пацієнтів, страждаючих на COPD, а також астматиків, які палять, таким чином піддаючи їх легені підвищеному окислювальному стресу. Дійсно, було зроблено припущення, що теофілін, сполука, що використовується в лікуванні як COPD, так і астми, обертає нечутливість до стероїдів через механізми, що включають взаємодію зі шляхами, контрольованими кіназою PI3 δ [To, Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182:897-904]. На даний час основним лікуванням як астми, так і COPD є інгаляційна терапія з використанням комбінації кортикостероїдів, мускаринових антагоністів і β2-агоністів, що є, згідно клінічній оцінці, адекватною. Один спосіб відповісти на невирішені медичні потреби при COPD і астмі полягає в тому, аби ідентифікувати нові терапевтичні засоби, наприклад, прийнятні для використання як лікарські засоби для інгаляції, які мають потенціал по забезпеченню значної вигоди при використанні як монотерапії або в комбінації з одним або більше лікарськими засобами з цих трьох фармакологічних класів. Тому зберігається потреба ідентифікувати і розробляти ізоформ-селективні інгібітори кінази PI3, які мали б потенціал по забезпеченню підвищеної терапевтичної ефективності при астмі, COPD і інших запальних захворюваннях. Суть винаходу Винахід відноситься до сполуки формули (I): 1 UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 в якій 1 R позначає Н, насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений С 1-15 алкільний ланцюг, в якому один або більше атомів вуглецю (наприклад, 1, 2 або 3 атоми вуглецю, бажано 1 або 2, зокрема, 1) можуть бути замінені гетероатомом, вибраним з O, N, S(О)p (наприклад, група CH2 може бути замінена O або NH, або S, або SО 2, або група -CH3 на кінці ланцюга або на розгалуженні може бути замінена ОН або NH 2), причому вказаний ланцюг може бути заміщений однією або більше групами (наприклад, від 1 до 3, наприклад, 2 групами), незалежно вибраними з оксо, галогену, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу, причому кожен арил, гетероарил, карбоцикліл або гетероцикліл несе: від 0 до 3 замісників, вибраних з галогену, -гідроксилу -C1-6алкілу, -C1-6алкокси, -C2-3алкоксиOC1-3алкілу, -C2-3алкілOC1-3алкілу, -C1-3гідроксиалкілу, -C1-6галогеналкіла, аміно, -C1-4моно або -C2-8ді-алкіламіно, -C1-4моно або -C2-8ді-ациламіно, -C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу, 6 7 8 -C0-6алкілS(O)pNR R , -C0-6алкілNR C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу, -C0-6алкілC(O)OC0-6алкілу, 8 6 7 8 6 7 -NR C0-6алкілC(О)NR R , -NR C0-6алкілC(O)C0-6алкілу, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6алкілC(О)C1-6алкілу; та/або один арил, гетероцикліл або карбоцикліл; 2а 2b Х позначає C6-10арил або C5-9гетероарил, кожен з яких заміщений R і R ; 2a причому R вибраний з водню, -C1-3алкілу, галогену, гідроксилу, ціано, -C1-3галогеналкілу, C1-3алкокси, -C2-3алкоксиOC1-3алкілу, -C2-3алкілOC1-3алкілу, -C1-3 гідроксиалкілу, 6 7 8 -C0-6алкілS(O)qC1-3алкілу, -C0-6алкілS(O)pNR R , -C0-6алкілNR C0- 6алкілS(O)pC1-6алкілу, 8 6 7 -C0-6алкілC(О)ОН, -C0-6алкілC(О)OC1-6алкілу, -NR C0-6алкілC(О)NR R , 8 6 7 -NR C0-6алкілC(О)C1-6алкілу, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6 алкілC(О)C1-6алкілу; і 2b R вибраний з водню, C1-3алкілу, галогену, гідроксилу, ціано, -C1-3галогеналкілу, -C1-3алкокси і -C0-6алкілS(O)qC1-3алкілу; 3а R позначає гідроксил; 3b R вибраний з водню, гідроксила, галогена, ціано, -C1-3галогеналкіла, -C1-3гідроксиалкіла, C1-3алкокси і -S(O)qC1-3алкіла; 4 R позначає водень або -C1-3алкіл; 5 R позначає водень або -C1-3алкіл; 6 R позначає водень або -C1-6алкіл; 7 R позначає водень або -C1-6алкіл; 8 R позначає водень або -C1-6алкіл; p означає 0 або ціле число 1 або 2; q означає 0 або ціле число 1 або 2; або до її фармацевтично прийнятної солі, включаючи всі стереоізомери, таутомери і ізотопні похідні. 1 В одному варіанті здійснення R позначає Н, насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений С1-12алкільний ланцюг, в якому один або більше атомів вуглецю (наприклад, 1, 2 або 3 атоми вуглецю, бажано 1 або 2, зокрема, 1) можуть бути замінені гетероатомом, вибраним з O, N, S(O)p (наприклад, група CH2 може бути замінена O або NH, або S, або SО2, або група -CH3 на кінці ланцюга або на розгалуженні може бути замінена ОН або NH 2), причому вказаний ланцюг може бути заміщений однією або більше групами (наприклад, від 1 до 3, наприклад, 2 групами), незалежно вибраними з оксо, галогену, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу, причому кожен арил, гетероарил, карбоцикліл або гетероцикліл несе: від 0 до 3 замісників, вибраних з галогену, гідроксилу, -C1-6алкілу, -C1-6алкокси, 2 UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 -C2-3алкілOC1-3алкілу, -C2-3алкоксиOC1-3алкілу, -C1-3гідроксиалкілу, -C1-6галогеналкілу, аміно, -C1-4моно або -C2-8ді-алкіламіно, -C1-4моно або -C2-8ді-ациламіно, -C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу, 6 7 8 -C0-6алкілS(O)pNR R , -C0-6алкілNR C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу, -C0-6алкілC(O)OC0-6алкілу, 8 6 7 8 6 7 -NR C0-6алкілC(О)NR R , -NR C0-6алкілC(O)C0-6алкілу, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6алкілC(О)C1-6алкілу; та/або один арил, гетероцикліл або карбоцикліл. В одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) у якій 1 R позначає Н, насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений C 1-10 алкільний ланцюг, в якому один або більше атоми вуглецю (наприклад, 1, 2 або 3 атоми вуглецю, бажано 1 або 2, зокрема, 1) можуть бути замінені гетероатомом, вибраним з O, N, S(O)p, (наприклад, група CH2 може бути замінена O або NH, або S, або SО2, або група -CH3 на кінці ланцюга або на розгалуженні може бути замінена ОН або NH 2), причому вказаний ланцюг може бути заміщений однією або більше групами (наприклад, від 1 до 3, наприклад, 2 групами), незалежно вибраними з оксо, галогену, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу, причому кожен арил, гетероарил, карбоцикліл або гетероцикліл несе: від 0 до 3 замісників, вибраних з галогену, -C1-6алкілу, -C1-6алкокси, -C2-3алкоксиOC1-3алкілу, C1-6галогеналкілу, аміно, -C1-4моно або -C2-8ді-алкіламіно, -C1-4моно або -C2-8ді-ациламіно, 6 7 8 -C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу, -C0-6алкілS(O)pNR R , -C0-6алкілNR C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу, 6 7 6 7 -C0-6алкілC(O)OC0-6алкілу, -NC0-6алкілC(О)NR R , -NC0-6алкілC(O)C0-6алкілу, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6алкілC(О)C1-6алкілу; та/або один арил, гетероцикліл або карбоцикліл; 2a 2b X позначає C6-10арил або C5-9гетероарил, кожен з яких заміщений R і, у ряді випадків, R , 2a причому R позначає водень, -C1-3алкіл, галоген, гідроксил, ціано, -C1-3галогеналкіл, -C1-3алкокси, -C2-3алкоксиOC1-3алкіл, -C1-3гідроксиалкіл, -C0-6алкілS(O)qC1-3алкіл, 6 7 8 -C0-6алкілS(O)pNR R , -C0-6алкілNR C0-6алкілS(O)pC1-6алкіл, -C0-6алкілC(О)ОН, 6 7 8 6 7 -C0-6алкілC(О)OC1-6алкіл, -NC0-6алкілC(О)NR R , -NR C0-6алкілC(О)C1-6алкіл, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6алкілC(О)C1-6алкіл; і 2b R позначає водень, C1-3алкіл, галоген, ціано, -C1-3галогеналкіл, -C1-3алкокси, -C0-6алкілS(O)qC1-3алкіл; 3a R позначає гідроксил; 3b R позначає водень, гідроксил, галоген, ціано, -C1-3галогеналкіл, -C1-3гідроксиалкіл, -C1-3алкокси, -S(O)qC1-3алкіл; 4 R позначає водень або -C1-3алкіл; 5 R позначає водень або -C1-3алкіл; 6 R позначає водень або -C1-6алкіл; 7 R позначає водень або -C1-6алкіл; 8 R позначає водень або -C1-6алкіл; p означає 0 або ціле число 1 або 2; q означає 0 або ціле число 1 або 2; або до її фармацевтично прийнятної солі, включаючи всі стереоізомери, таутомери і ізотопні похідні. В одному варіанті здійснення дане розкриття відноситься до сполуки формули (IA'): 3 UA 108743 C2 1 5 10 15 20 25 30 R позначає Н, насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений С1-15алкільний ланцюг, в якому один або більше атомів вуглецю (наприклад, 1, 2 або 3 атоми вуглецю, бажано 1 або 2, зокрема, 1) можуть бути замінені гетероатомом, вибраним з O, N, S(O)p (наприклад, група CH2 може бути замінена O або NН, або S, або SО 2, або група -CH3 на кінці ланцюга або на розгалуженні може бути замінена ОН або NН 2), причому вказаний ланцюг може бути заміщений однією або більше групами (наприклад, від 1 до 3, наприклад, 2 групами), незалежно вибраними з оксо, галогену, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу, причому кожен арил, гетероарил, карбоцикліл або гетероцикліл несе: від 0 до 3 замісників, вибраних з галогену, -гідроксилу, -C1-6алкілу, -C1-6алкокси, -C2-3алкоксиOC1-3алкілу, -C2-3алкілOC1-3алкілу, -C1-3гідроксиалкілу, -C1-6галогеналкілу, аміно, -C1-4моно або -C2-8ди-алкіламіно, -C1-4моно або -C2-8ди-ациламіно, -C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу, 6 7 8 -C0-6алкілS(O)pNR R , -C0-6алкілNR C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу, - C0-6алкілC(O)OC0-6алкілу, 8 6 7 8 6 7 -NR C0-6алкілC(О)NR R , -NR C0-6алкілC(O)C0-6алкілу, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6алкілC(О)C1-6алкілу; і один арил, гетероцикліл або карбоцикліл; 2a R позначає водень, -C1-3алкіл, галоген, гідроксил, ціано, -C1-3галогеналкіл, -C1-3алкокси, 6 7 -C2-3алкоксиOC1-3алкіл, -C1-3гідроксиалкіл, -C0-6алкілS(O)qC1-3алкіл, -C0-6 алкілS(O)pNR R , 8 -C0-6алкілNR C0-6алкілS(O)pC1-6алкіл, -C0-6алкілC(О)ОН, -C0-6 алкілC(О)OC1-6алкіл, 6 7 8 6 7 -NC0-6алкілC(О)NR R , -NR C0-6алкілC(О)C1-6алкіл, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6алкілC(О)C1-6алкіл; 2b R позначає водень, C1-3алкіл, галоген, ціано, C1-3галогеналкіл, C1-3алкокси, C0-6алкілS(O)qC1-3алкіл; 3a R позначає гідроксил; 3b R позначає водень, гідроксил, галоген, ціано, C1-3галогеналкіл, C1-3гідроксиалкіл, C1-3алкокси, S(O)qC1-3алкіл; 4 R позначає водень або -C1-3алкіл; 5 R позначає водень або -C1-3алкіл; 6 R позначає водень або -C1-6алкіл; 7 R позначає водень або -C1-6алкіл; 8 R позначає водень або -C1-6алкіл; p означає 0 або ціле число 1 або 2; q означає 0 або ціле число 1 або 2; або до її фармацевтично прийнятної солі, включаючи всі стереоізомери, таутомери і ізотопні похідні. В одному варіанті здійснення дане розкриття відноситься до сполуки формули (IA): 35 4 UA 108743 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R позначає Н, насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений С1-15алкільний ланцюг (такий як С1-12алкільний ланцюг або С1-10алкільний ланцюг), в якому один або більше атомів вуглецю (наприклад, 1, 2 або 3 атоми вуглецю, бажано 1 або 2, зокрема, 1) можуть бути замінені гетероатомом, вибраним з O, N, S(O)p (наприклад, група CH2 може бути замінена O або NH, або S, або SО2, або група -CH3 на кінці ланцюга або на розгалуженні може бути замінена ОН або NН2), причому вказаний ланцюг може бути заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу, причому кожен арил, гетероарил, карбоцикліл або гетероцикліл несе: від 0 до 3 замісників, вибраних з галогену, -C1-6алкілу, -C1-6алкокси, -C2-3алкоксиOC1-3алкілу, C1-6галогеналкіла, аміно, -C1-4моно або -C2-8ді-алкіламіно, -C1-4моно або -C2-8ді-ациламіно, 6 7 8 -C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу, -C0-6алкілS(O)pNR R , -C0-6 алкілNR C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу, 6 7 6 7 -C0-6алкілC(O)OC0-6алкілу, -NC0-6алкілC(О)NR R , -NC0-6алкілC(O)C0-6алкілу, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6алкілC(О)C1-6алкілу; та/або один арил, гетероцикліл або карбоцикліл; 2а R позначає водень, -C1-3алкіл, галоген, гідроксил, ціано, -C1-3галогеналкіл, -C1-3алкокси, 6 7 -C2-3алкоксиOC1-3алкіл, -C1-3гідроксиалкіл, -C0-6алкілS(O)qC1-3алкіл, -C0-6алкілS(O)pNR R , 8 -C0-6алкілNR C0-6алкілS(O)pC1-6алкіл, -C0-6алкілC(О)ОН, -C0-6алкілC(О)OC1-6алкіл, 6 7 8 6 7 -NC0-6алкілC(О)NR R , -NR C0-6алкілC(О)C1-6алкіл, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6алкілC(О)C1-6алкіл; 2b R позначає водень, C1-3алкіл, галоген, ціано, C1-3галогеналкіл, C1-3алкокси, C0-6алкілS(O)qC1-3алкіл; 3a R позначає гідроксил; 3b R позначає водень, гідроксил, галоген, ціано, C1-3галогеналкіл, C1-3гідроксиалкіл, C1-3алкокси, S(O)qC1-3алкіл; 4 R позначає водень або -C1-3алкіл; 5 R позначає водень або -C1-3алкіл; 6 R позначає водень або -C1-6алкіл; 7 R позначає водень або -C1-6алкіл; 8 R позначає водень або -C1-6алкіл; p означає 0 або ціле число 1 або 2; q означає 0 або ціле число 1 або 2; або до її фармацевтично прийнятної солі, включаючи всі стереоізомери, таутомери і ізотопні похідні. Винахід відноситься до сполуки формули (IB'): у якій 1 R позначає Н, насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений С1-15алкільний ланцюг, в якому один або більше атомів вуглецю (наприклад, 1, 2 або 3 атоми вуглецю, бажано 1 або 2, зокрема, 1) можуть бути замінені гетероатомом, вибраним з O, N, S(O)p (наприклад, група CH2 може бути замінена O або NH, або S, або SО 2, або група -CH3 на кінці ланцюга або на розгалуженні може бути замінена ОН або NH 2), причому вказаний ланцюг може бути заміщений однією або більше групами (наприклад, від 1 до 3, наприклад, 2 групами), незалежно вибраними з оксо, галогену, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу, причому кожен арил, гетероарил, карбоцикліл або гетероцикліл несе: від 0 до 3 замісників, вибраних з галогена, -гідроксила, -C1-6алкіла, -C1-6алкокси, -C2-3алкоксиOC1-3алкілу, -C2-3алкілOC1-3алкіла, -C1-3гідроксиалкіла, -C1-6галогеналкіла, аміно, -C1-4моно або -C2-8ді-алкіламіно, -C1-4моно або -C2-8ді-ациламіно, -C0-6алкілS(O)pC1-6алкіла, 6 7 8 -C0-6алкілS(O)pNR R , -C0-6алкілNR C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу -C0-6алкілC(O)OC0-6алкіла, 5 UA 108743 C2 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 6 7 8 6 7 -NR C0-6алкілC(О)NR R , -NR C0-6алкілC(O)C0-6алкіла, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6алкілC(О)C1-6алкіла; та/або один арил, гетероцикліл або карбоцикліл; 2a R позначає водень, -C1-3алкіл, галоген, гідроксил, ціано, -C1-3галогеналкіл, -C1-3алкокси, 6 7 -C2-3алкоксиOC1-3алкіл, -C1-3гідроксиалкіл, -C0-6алкілS(O)qC1-3алкіл, -C0-6алкілS(O)pNR R , 8 -C0-6алкілNR C0-6алкілS(O)pC1-6алкіл, -C0-6алкілC(О)ОН, -C0-6алкілC(О)OC1-6алкіл, 6 7 8 6 7 -NC0-6алкілC(О)NR R , -NR C0-6алкілC(О)C1-6алкіл, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6алкілC(О)C1-6алкіл; 3a R позначає гідроксил; 4 R позначає водень або -C1-3алкіл; 5 R позначає водень або C1-3алкіл 6 R позначає водень або -C1-6алкіл 7 R позначає водень або -C1-6алкіл 8 R позначає водень або -C1-6алкіл; p означає 0 або ціле число 1 або 2; q означає 0 або ціле число 1 або 2, або до її фармацевтично прийнятної солі, включаючи всі стереоізомери, таутомери і ізотопні похідні. Винахід відноситься до сполуки формули (IB): у якій 1 R позначає Н, насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений С1-15алкільний ланцюг (такий як С1-12алкільний ланцюг або С1-10алкільний ланцюг), в якому один або більше атомів вуглецю (наприклад, 1, 2 або 3 атоми вуглецю, бажано 1 або 2, зокрема, 1) можуть бути замінені гетероатомом, вибраним з O, N, S(O) p (наприклад, група CH2 може бути замінена O або NH, або S, або SО2, або група -CH3 на кінці ланцюга або на розгалуженні може бути замінена ОН або NH2), причому вказаний ланцюг може бути заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, арилу, гетероарилу, карбоциклілу або гетероциклілу, причому кожен арил, гетероарил, карбоцикліл або гетероцикліл несе: від 0 до 3 замісників, вибраних з галогену, -C1-6алкілу, -C1-6алкокси, -C2-3алкоксиOC1-3алкілу, C1-6галогеналкілу, аміно, -C1-4моно або -C2-8ді-алкіламіно, -C1-4моно або -C2-8ді-ациламіно, 6 7 8 -C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу, -C0-6алкілS(O)pNR R , -C0-6алкілNR C0-6алкілS(O)pC1-6алкілу, 6 7 6 7 -C0-6алкілC(O)OC0-6алкілу, -NC0-6алкілC(О)NR R , -NC0-6алкілC(O)C0-6алкілу, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6алкілC(О)C1-6алкілу; та⁄або один арил, гетероцикліл або карбоцикліл; 2a R позначає водень, -C1-3алкіл, галоген, гідроксил, ціано, -C1-3галогеналкіл, -C1-3алкокси, 6 7 -C2-3алкоксиOC1-3алкіл, -C1-3гідроксиалкіл, -C0-6алкілS(O)qC1-3алкіл, -C0-6алкілS(O)pNR R , 8 -C0-6алкілNR C0-6алкілS(O)pC1-6алкіл, -C0-6алкілC(О)ОН, -C0-6 алкілC(О)OC1-6алкіл, 6 7 8 6 7 -NC0-6алкілC(О)NR R , -NR C0-6алкілC(О)C1-6алкіл, -C0-6алкілC(О)NR R і -C0-6алкілC(О)C1-6алкіл; 3a R позначає гідроксил; 4 R позначає водень або -C1-3алкіл; 5 R позначає водень або -C1-3алкіл; 6 R позначає водень або -C1-6алкіл; 7 R позначає водень або -C1-6алкіл; 8 R позначає водень або -C1-6алкіл; p означає0 або ціле число 1 або 2; q означає 0 або ціле число 1 або 2; 6 UA 108743 C2 або до її фармацевтично прийнятної солі, включаючи всі стереоізомери, таутомери і ізотопні похідні. В одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (IC): 1 3a 3b 4 5 1 5 2a 2b 3a 3b 1 3a 3b 4 5 у якій R , R , R , R і R мають значення, визначені вище для сполук формули (I). В одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (ID): 4 5 у якій R , R , R , R , R , R і R мають значення, визначені вище для сполук формули (I). В одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (IE): 10 у якій R , R , R , R і R мають значення, визначені вище для сполук формули (I). В одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (IF): 7 UA 108743 C2 1 2a 3a 3b 4 5 1 2a 3a 3b 4 5 у якій R , R , R , R , R і R мають значення, визначені вище для сполук формули (I). В одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (IG): 5 10 15 20 25 30 у якій R , R , R , R , R і R мають значення, визначені вище для сполук формули (I). Сполуки згідно даному розкриттю є щонайменше інгібіторами дельта PI3K. Деякі сполуки згідно розкриттю можуть бути інгібіторами альфа і дельта PI3K. Деякі сполуки згідно розкриттю можуть бути інгібіторами дельта і гамма PI3K. Деякі сполуки можуть бути інгібіторами ізозима альфа і гамма. Інші сполуки можуть бути інгібіторами підтипу альфа, дельта і гамма. Запропоновано, аби різні біологічні профілі могли бути пов'язані з цими різними профілями інгібування, що може бути вигідним у шляхах націлювання для різних захворювань. Інгібітор у рамках винаходу відноситься до сполуки, яка зменшує (наприклад, щонайменше на 50%) або усуває біологічну активність мішені, наприклад, дельта PI3K, у ферментному тесті in vitro. Сполуки згідно даному розкриттю активні в клітинних системах скринінгу і таким чином демонструють, що вони мають прийнятні властивості для проникнення в клітини. Загальне послання на сполуки формули (I) включає посилання на сполуки формул (IA) (IG), якщо з контексту не випливає інше. Алкіл у рамках винаходу відноситься до алкілу з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, такому як, без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і трет-бутил. У одному варіанті здійснення алкіл відноситься до алкілу з прямим ланцюгом. Алкокси в рамках винаходу відноситься до алкокси з прямим або розгалуженим ланцюгом, наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси. Алкокси в рамках винаходу також поширюється на варіанти здійснення, в яких атом кисню розташований у межах алкільного ланцюга, наприклад, -(CH2)nOCH3. В одному варіанті здійснення алкокси пов'язаний із залишком молекули через кисень. У одному варіанті здійснення алкокси пов'язаний із залишком молекули через вуглець. У одному варіанті здійснення розкриття відноситься до алкокси з прямим ланцюгом. -C2-3алкоксиOC1-3алкіл у рамках винаходу відноситься до -C2-3алкокси, пов'язаному із залишком молекули через кисень з утворенням ланцюга кисень-алкілен-кисень-алкіл. Карбоцикліл у рамках винаходу відноситься до насичених або частково насичених 8 UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C3-10карбоциклічних кільцевих систем, наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу. Гетероарил є C5-9членним ароматичним карбоциклічним кільцем або біциклічною кільцевою системою, що включає один або більше (наприклад, 1, 2, 3 або 4) гетероатомів, які незалежно вибрані з O, N і S. Приклади гетероарилів включають: піррол, оксазол, тіазол, ізотіазол, імідазол, піразол, ізоксазол, піридазин, піримідин, піразин, бензотіофен, бензофуран, або 1,2,3- і 1,2,4-триазол. У біциклічній кільцевій системі визначення гетероарила буде задоволено, якщо щонайменше одне кільце містить гетероатом і щонайменше одне кільце є ароматичним. Гетероарил може бути пов'язаний із залишком молекули через карбоциклічне кільце або кільце, що включає гетероатом. У біциклічній кільцевій системі визначення «ароматичний» буде задоволено ароматичною природою щонайменше одного кільця в системі. Гетероциклічні групи в рамках винаходу відносяться до 5-10-членних кільцевих систем, які є насиченими або частково ненасиченими і які є неароматичними, що включає один або більше (наприклад, 1, 2 або 3, зокрема, 1 або 2) гетероатомів, що незалежно вибрані з O, N і S, наприклад, 5- або 6- або 7-членним кільцям, включаючи пірролідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піперидин, піперазин, морфолін, 1,4-діоксан, пірролідин і оксоімідазолідин, таким як пірролідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піперидин, піперазин, морфолін, і 1,4діоксан, і зокрема, піперидин, піперазин і морфолін. Прикладом насичених 7-членних гетероциклічних кілець є 1,4-діазепанове кільце і прикладом частково ненасичених 7-членних кілець є 2,3,4,5-тетрагідро-1,4-оксазепін. Гетероциклічна група може бути пов'язана з, наприклад, алкільним ланцюгом, через вуглець або прийнятний гетероатом, такий як N. Оксо в рамках винаходу відноситься до групи =О, і ця група може бути приєднана до атома вуглецю з утворенням C=O або гетероатому з утворенням, наприклад, S=O або SО 2. Галогеналкіл у рамках винаходу відноситься до групи, що має від 1 до 6 атомів галогену, наприклад, від 1 до 5 атомів галогену. В одному варіанті здійснення галогеналкіл є пергалогеналкілом, наприклад, перфторалкілом, таким як CF2CF3 і CF3. Галоген є бромом, хлором або фтором. C1-4моно- або C2-8ді-ацил відносяться до -C(О)C1-4алкілу і -(COC1-4алкіл)2, відповідно. Арил у рамках винаходу відноситься до, наприклад, C6-14моно або поліциклічним групам (таким як C6-10моно або біциклічні групи), що мають від 1 до 3 кілець, причому щонайменше одне кільце є ароматичним, включаючи феніл, нафтил, антраценіл, 5,6,7,8-тетрагідронафтил і тому подібне, такий як феніл і нафтил. У одному варіанті здійснення X позначає феніл. У одному варіанті здійснення X позначає C5-9членний гетероарил. У одному варіанті здійснення X позначає піразиніл, такий як піразин-2-іл, зокрема, метилпіразин-2-іл, конкретніше 5-метилпіразин-2-іл. У одному варіанті здійснення X позначає бензотіофеніл, наприклад, бензотіофен-2-іл. У одному варіанті здійснення X позначає бензофураніл, наприклад, бензофуран-5-іл. У одному варіанті здійснення X позначає тіазоліл, наприклад, тіазол-4-іл. У одному варіанті здійснення X позначає ізоксазоліл, наприклад, ізоксазол-3-іл, такий як 5метилізоксазол-3-іл. 1 У R прийнятний гетероатом може замінити будь-який атом вуглецю, включаючи поєдувальний атом вуглецю, атом вуглецю розгалуження або кінцевий атом вуглецю, і атом(и) водню може заповнити валентності, що залишились, якщо це потрібно. 1 В одному варіанті здійснення R позначає Н. 1 В іншому варіанті здійснення R позначає розгалужений або нерозгалужений C1-10алкільний ланцюг, в якому щонайменше один атом вуглецю (наприклад, 1, 2 або 3 атоми вуглецю) замінений киснем, наприклад, C9 алкіл, що включає 1, 2 або 3 атоми кисню, такий як CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3. 1 В одному варіанті здійснення R позначає -CH2OCH3. 1 В одному варіанті здійснення R позначає -CH2CH2CH2OH. 1 В одному варіанті здійснення R позначає -CH2OCH2CH2OCH2CH2OH. 1 В одному варіанті здійснення R несе щонайменше один оксо-замісник. 1 У одному варіанті здійснення R позначає -CH2NHCONH2. 1 В одному варіанті здійснення R несе щонайменше одну карбоциклічну групу як замісник. 1 У одному варіанті здійснення R несе щонайменше один оксо-замісник і карбоциклічний замісник, наприклад, циклопентил або циклогексил, пов'язаний з атомом вуглецю, що несе оксозамісник, такий як фрагмент: 9 UA 108743 C2 1 В одному варіанті здійснення R включає 1 В одному варіанті здійснення R включає: 5 1 В одному варіанті здійснення R включає: 1 В одному варіанті здійснення R включає: 10 15 1 В одному варіанті здійснення R несе щонайменше один гетероциклічний замісник. 1 У одному варіанті здійснення R несе один оксо-замісник і один гетероциклічний замісник, наприклад, гетероциклічна група пов'язана з атомом вуглецю, що несе оксо-замісник, такий як 1 R , що включає -C(О)морфолініл, причому морфолініл може бути зв'язаний через N, зокрема, фрагмент: або -C(О)піперидиніл, такий як фрагмент 1 20 25 В одному варіанті здійснення R несе один оксо-замісник і один гетероциклічний замісник, наприклад, гетероциклічна група пов'язана з атомом вуглецю, що несе оксо-замісник, причому сама вказана гетероциклічна група несе C1-6алкільний або -C(О)C1-6алкільний замісник, такий як 1 R , що включає -C(О)піперидинілC1-6алкіл або -C(О)піперидинілC(О)C1-6алкіл, причому піперидиніл може бути зв'язаний через N, особливо фрагменти: або 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 10 UA 108743 C2 1 У одному варіанті здійснення R позначає: 1 У одному варіанті здійснення R позначає: 5 10 1 В одному варіанті здійснення R несе один оксо-замісник і один гетероциклічний замісник, наприклад, гетероциклічна група пов'язана з атомом вуглецю, що несе оксо-замісник, причому 1 сама вказана гетероциклічна група несе гетероциклічну групу як замісник, такий як R , що включає -C(О)піперидинілморфолініл, причому морфолініл може бути зв'язаний через N, зокрема, фрагмент: 1 В одному варіанті здійснення R включає: 1 У одному варіанті здійснення R включає: 15 або 1 В одному варіанті здійснення R включає: 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 20 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 11 UA 108743 C2 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 5 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 10 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 15 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 20 25 1 В одному варіанті здійснення R включає карбонову кислоту, наприклад, C 1-3алкіленCО2H, таку як фрагмент -CH2CH2CH2CО2H або, альтернативно, -CH2CH2CH2CH2CО2H. 1 У одному варіанті здійснення R позначає -CH2CH2CH2C(О)NHCH(CН3)2. 1 У одному варіанті здійснення R позначає -CH2CH2CH2C(О)(CH3)2. 1 У одному варіанті здійснення R позначає -CH2CH2CH2NHCH2CH2OCH3. 1 У одному варіанті здійснення R позначає -CH2CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2. 1 У одному варіанті здійснення R позначає -CH2CH2CH2C(О)N(CH2CH2OCH3)2. 1 У одному варіанті здійснення R позначає -CH2NHC(О)CH2NHC(О)CH3. 1 У одному варіанті здійснення R позначає -CH2CH2CH2C(О)NHCH2CH2OCН3. 1 У одному варіанті здійснення R включає: 12 UA 108743 C2 1 В одному варіанті здійснення R включає: 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 5 1 В одному варіанті здійснення R позначає: 2a 10 15 20 25 30 35 40 45 В одному варіанті здійснення R розташований в орто положенні. 2a В одному варіанті здійснення R розташований у мета положенні. 2a В одному варіанті здійснення R розташований у пара положенні. 2a В одному варіанті здійснення R позначає C1-3алкіл, галоген, ціано, C1-3галогеналкіл, C1-3алкокси, S(O)qC1-3алкіл, -C(О)OC1-6алкіл, -NC(О)NC1-6алкіл, -NC(О)C1-6алкіл, -C(О)NC1-6алкіл і -C(О)C1-6алкіл. 2a У одному варіанті здійснення R вибраний з групи, що включає метил, хлор, фтор, ціано, метокси, трифторметил і SО2CH3. 2a У одному варіанті здійснення R позначає хлор. 2a У одному варіанті здійснення R позначає фтор. 2a У одному варіанті здійснення R позначає ціано. 2a В одному варіанті здійснення R позначає метокси. 2a В одному варіанті здійснення R позначає метил. 2a У одному варіанті здійснення R позначає SО2CH3. 2a У одному варіанті здійснення R позначає -C(О)OCH3. 2a В одному варіанті здійснення R позначає CF3. 2b В одному варіанті здійснення R позначає водень. 2b У одному варіанті здійснення R позначає хлор. 2b У одному варіанті здійснення R позначає -OCH3. 2a 2b В одному варіанті здійснення R і R знаходяться в положеннях 2,3 або 2,4, або 3,4, або 3,5, відповідно. 2a 2b В одному варіанті здійснення R позначає CF3, і R позначає метокси. 3a R знаходиться бажано в орто, мета або пара положенні, такому як орто або пара положення. 3b В одному варіанті здійснення R позначає водень. 3b У одному варіанті здійснення R позначає фтор або хлор, наприклад, в положенні 4. 3a 3b В одному варіанті здійснення R і R знаходяться в положеннях 3,4, відповідно. 4 В одному варіанті здійснення R позначає Н. 5 В одному варіанті здійснення R позначає Н. В одному варіанті здійснення p=2. В одному варіанті здійснення q=2. В одному варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою сполуки формули (I). Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотою, як згадано вище, включають терапевтично активні нетоксичні форми солі приєднання з кислотою, які можуть утворювати сполуки формули (I). Ці фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотою можуть бути отримані обробкою форми основи такою прийнятною кислотою. Прийнятні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогеноводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна і тому подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропіонова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто, етанова дикислота), малонова, бурштинова (тобто, бутанова дикислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, 13 UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, парааміносаліцилова, памова кислоти і тому подібне. Приклади солей сполуки (I) включають усі фармацевтично прийнятні солі, такі як, без обмеження, солі приєднання з неорганічними кислотами, такі як солі HCl і HBr, і солі приєднання з органічними кислотами, такі як сіль метансульфонової кислоти. Розкриття також поширюється на сольвати сполук за винаходом. Приклади сольватів включають гідрати. Сполуки згідно розкриттю включають такі, в яких визначений атом є природним або неприродним ізотопом. У одному варіанті здійснення ізотоп є стабільним ізотопом. Таким чином, сполуки згідно розкриттю включають, наприклад, такі, які містять один або більше атомів дейтерію замість атомів водню, і тому подібне. Сполуки, описані тут, можуть включати один або більше хіральних центри, і розкриття включає рацемати, обидва енантіомери (наприклад, кожен з яких в основному не містить іншого енантіомера) і всі можливі стереоізомери. В одному варіанті здійснення одна енантіомерна форма присутня в очищеній формі, яка в основному не містить відповідної енантіомерної форми. Розкриття також поширюється на всі поліморфні форми сполук, визначених тут. У одному аспекті сполукою формули (I) є одна з наступних сполук: 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(3-(2-(2-метоксиетокси)етокси)проп-1-ін-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(6-морфоліно-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)гекс-5-инова кислота; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(6-морфоліно-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 3-((2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-(3-(2-(2гідроксиетокси)етокси)проп-1-ін-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4H)-іл)метил)бензонітрил; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(3-(2-морфоліноетокси)проп-1-ініл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(3-хлорбензил)-5етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(3-хлорбензил)-5етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(2фторбензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(2фторбензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(3метоксибензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(3метоксибензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(3(трифторметил)бензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(3(трифторметил)бензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(4-хлорбензил)-5етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(4(метилсульфоніл)бензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(4(метилсульфоніл)бензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(4(трифторметил)бензил)хіназолін-4(3H)-он; 3-((2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-4оксохіназолін-3(4H)-іл)метил)бензонітрил; 14 UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(3(метилсульфоніл)бензил)хіназолін-4(3H)-он; 3-((2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-4оксохіназолін-3(4H)-іл)метил)бензонітрил; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(4-хлорбензил)-5етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(4-хлорбензил)-5(3-метоксипроп-1-ініл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(3-метоксибензил)5-(3-метоксипроп-1-ініл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(3-метоксипроп-1-ініл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(4(трифторметил)бензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(3-(2-метоксиетокси)проп-1-ініл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-((5метилізоксазол-3-іл)метил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-((5метилізоксазол-3-іл)метил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(3-хлор-2фторбензил)-5-етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2,6дифторбензил)-5-етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(4-хлор-2фторбензил)-5-етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2хлорбензил)-5-етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-(3-метоксипроп-1ініл)-3-(3-(трифторметил)бензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(4фторбензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(3-циклопентилпроп-1-ініл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-(3(бензилокси)проп-1-ініл)-3-(2-хлорбензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(5-гідроксипент-1-иніл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(2-фтор-5метоксибензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(3,4дихлорбензил)-5-етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-бензил-5етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(2трифторметилбензил)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(4метоксибензил)хіназолін-4(3H)-он; 4-((2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-4оксохіназолін-3(4H)-іл)метил)бензонітрил; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-етиніл-3-(2-фтор-4метоксибензил)хіназолін-4(3H)-он; 1-(3-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)проп-2-ініл)карбамід; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-фторбензил)-5(3-(2-(2-метоксиетокси)етокси)проп-1-ініл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-фтор-3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-ил)метил)-3-(2хлорбензил)-5-етинілхіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(3-феноксипроп-1-ініл)хіназолін-4(3H)-он; 15 UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-фторбензил)-5(6-морфоліно-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 6-(2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N-(2-метоксиетил)гекс-5-инамід; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(7-морфоліно-7-оксогепт-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(5-морфоліно-5-оксопент-1-ин-1-ил)хіназолін-4(3H) -он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-((5-метилпіразин-2іл)метил)-5-(6-морфоліно-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(6-оксо-6-(піперидин-1-іл)гекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N,N-діетилгекс-5-инамід; 7-(2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)гепт-6-инова кислота; 2-ацетамідо-N-(3-(2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3(2-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)проп-2-ін-1-іл)ацетамід; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(3-метокси-5(трифторметил)бензил)-5-(6-морфоліно-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2метоксифенетил)-5-(6-морфоліно-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(бензо[b]тіофен-2ілметил)-5-(6-морфоліно-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-фтор-3метоксибензил)-5-(6-морфоліно-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 3-((2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-(6-морфоліно-6оксогекс-1-ин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4H)-іл)метил)метилбензоат; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-((1-метил-1Hпіразол-4-іл)метил)-5-(6-морфоліно-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H) -он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(бензофуран-5ілметил)-5-(6-морфоліно-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-((2-метилтіазол-4іл)метил)-5-(6-морфоліно-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(6-(4-метилпіперазин-1-іл)-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(6-(4-морфолінопіперидин-1-іл)-6-оксогекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 5-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-6-оксогекс-1-ин-1-іл)-2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1Hпіразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)хіназолін-4(3H)-он; N-(4-(2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)бут-3-ин-1-іл)морфолін-4-карбоксамід; 5-(6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-6-оксогекс-1-ин-1-іл)-2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1Hпіразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)хіназолін-4(3H)-он; N-(4-(2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)бут-3-ин-1-іл)морфолін-4-карбоксамід; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-5-(5-(біс(2метоксиетил)аміно)пент-1-иніл)-3-(2-хлорбензил)хіназолін-4(3H)-он; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N-циклопентилгекс-5-инамід; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)гекс-5-инамід; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N-(2-морфоліноетил)гекс-5-инамід; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-ил)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(6-(4-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл)-6-оксогекс-1-иніл)хіназолін-4(3H)-он; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N-(2-(диметиламіно)етил)гекс-5-инамід; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-ил)-N-(піридин-4-іл)гекс-5-инамід; 16 UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 35 6-(2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N-(піридин-4-іл)гекс-5-инамід; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(6-(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)-6-оксогекс-1-иніл)хіназолін-4(3H)-он; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N,N-біс(2-метоксиетил)гекс-5-инамід; 6-(2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N,N-біс(2-метоксиетил)гекс-5-инамід; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил)гекс-5-інамід; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N-метил-N-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил)гекс-5-инамід; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N-ізопропілгекс-5-инамід; 6-(2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N-ізопропілгекс-5-інамід; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N,N-диметилгекс-5-інамід; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(6-оксо-6-(пірролідин-1-іл)гекс-1-ин-1-іл)хіназолін-4(3H)-он; 6-(2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-5-іл)-N-(пірролідин-3-іл)гекс-5-инамід; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(6-(3-(диметиламіно)пірролідин-1-іл)-6-оксогекс-1-иніл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(6-(3-(диметиламіно)пірролідин-1-іл)-6-оксогекс-1-иніл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(6-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-6-оксогекс-1-иніл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(3-гідроксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2-хлорбензил)-5(6-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-6-оксогекс-1-иніл)хіназолін-4(3H)-он; 2-((4-аміно-3-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)метил)-3-(2хлорбензил)-5-(6-морфоліно-6-оксогекс-1-иніл)хіназолін-4(3H)-он, або її фармацевтично прийнятна сіль, включаючи всі стереоізомери, таутомери і ізотопні похідні. Сполуки формули (I) можуть бути отримані способом, що включає введення в реакцію сполуки формули (II): 3a 40 3b 1 45 4 5 або її захищеного похідного, в якій X, R , R , R і R мають значення, визначені вище для сполук формули (I), і LG 1 позначає групу, що відходить, таку як галоген, зокрема, бром, із сполукою формули (III): або її захищеним похідним, в якій R має значення, визначені вище для сполук формули (I), у присутності прийнятного каталізатора, органічної основи і полярного апротонного розчинника, в інертній атмосфері; і в разі потреби видалення захисної групи, із отриманням сполуки формули (I); і у разі потреби перетворення однієї сполуки формули (I) на іншу сполуку формули (I) звичайними перетвореннями функціональних груп. 17 UA 108743 C2 5 10 15 20 Прийнятні каталізатори включають каталізатори на основі палладію, такі як біс(трифенілфосфін)палладій (II) дихлорид, у присутності йодиду міді. Прийнятним полярним апротонним розчинником є DMF. Прийнятною інертною атмосферою є азот. Реакція може бути здійснена з використанням опромінення, наприклад, з використанням мікрохвильового опромінення при 120 °C і потужності 200 Вт. 1 Видалення захисної групи із отриманням сполуки формули (I), де, наприклад, R позначає Н, і захисна група є силільною групою, може бути здійснене обробкою таким реагентом як тетрабутиламмоній хлорид, у присутності полярного апротонного розчинника, такого як DMF. Реакція може бути здійснена при зниженій температурі, такій як приблизно 0 °C. 1 Сполуки формули (I), у якій R включає групу карбонової кислоти, можуть бути перетворені в інші сполуки формули (I) звичайними методиками, наприклад, амідним поєднанням. Інші приклади перетворення сполуки формули (I) в інші сполуки формули (I) представлені 1 тими сполукими формули (I), в яких R включає первинний спирт. Такі сполуки можуть бути 1 перетворені в сполуки формули (I), в яких R включає первинний галогеналкіл, і потім, шляхом 1 подальшої реакції з первинним або вторинним аміном, у сполуку формули (I), в якій R включає алкіламін. Сполуки формули (II) можуть бути отримані реакцією сполуки формули (IV): або її захищеного похідного, в якій LG1 і X мають значення, визначені вище для сполук формули (II), і LG2 позначає групу, що відходить, наприклад, галоген, такий як хлор, із сполукою формули (V): 3a 25 30 3b 4 5 4 5 або її захищеним похідним, в якій R , R , R і R мають значення, визначені вище для сполук формули (I), у присутності основи, в полярному апротонному розчиннику. 3a Прийнятні захисні групи для сполук формули (V), в якій R є гідроксилом, включають третбутилдиметилсиліловий ефір. Прийнятні основи включають карбонат калію. Прийнятним полярним апротонним розчинником є DMF. Альтернативно сполуки формули (II) можуть бути отримані реакцією сполуки формули (VI): або її захищеного похідного, в якій LG1, X, R і R мають значення, визначені вище для сполук формули (II), і LG3 позначає групу, що відходить, таку як галоген, зокрема, йод, із сполукою формули (VII): 18 UA 108743 C2 3a 5 10 15 20 25 3b 4 5 або її захищеним похідним, в якій R і R мають значення, визначені вище для сполук формули (I), у присутності прийнятного каталізатора на основі благородного металу, неорганічної основи і полярного протонного розчинника, в інертній атмосфері; з подальшим, 3a 3b якщо необхідно, видаленням захисних груп від груп R та/або R та/або X. Прийнятним каталізатором є тетракис(трифенілфосфін)палладій(0). Прийнятною неорганічною основою є карбонат натрію. Прийнятним полярним протонним розчинником є етанол. Реакція може бути здійснена при підвищеній температурі, наприклад, при 85 °C протягом декількох днів, наприклад, протягом 3 днів, перед охолоджуванням до температури довкілля. Сполуки формули (VI) можуть бути отримані реакцією сполуки формули (IV) або її захищеного похідного, в якій LG1, LG2 і X мають значення, визначені вище, із сполукою формули (VIII): або її захищеним похідним, в якій R і R мають значення, визначені вище для сполук формули (I), і LG3 позначає групу, що відходить, наприклад, атом галогену, зокрема, йод. Реакцію бажано проводять у полярному апротонному розчиннику і у присутності неорганічної основи при температурі довкілля, такій як кімнатна температура, і в темноті. Прийнятною неорганічною основою є карбонат натрію. Прийнятним полярним апротонним розчинником є DMF. 3a 3b 4 5 Сполуки формули (V), в якій R , R , R і R мають значення, визначені вище, можуть бути 4 5 отримані реакцією сполуки формули (VIII), в якій LG 3, R і R мають значення, визначені вище, із 3a 3b сполукою формули (VII) або її захищеним похідним, в якій R і R мають значення, визначені вище для сполук формули (I). Сполуки формули (IV) можуть бути отримані реакцією сполуки формули (IX): або її захищеного похідного, в якій LG1 має значення, визначені вище для сполук формули (II), і LG4 позначає групу, що відходить, наприклад, галоген, такий як хлор або гідрокси, із сполукою формули (X): 30 35 такою як 2а 2b або її захищеним похідним, в якій X, R і R мають значення, визначені вище для сполук формули (II), у присутності прийнятного реагенту, такого як тригалогенід фосфору, органічної основи і неполярного розчинника. Прийнятним тригалогенідом фосфору є трихлорид фосфору. Прийнятним неполярним розчинником є толуол. 19 UA 108743 C2 Прийнятною органічною основою є триетиламін. Захист гідроксила може, наприклад, бути проведений з використанням TBDMSCI у прийнятному розчиннику, наприклад, DMF, у присутності прийнятної основи, такої як імідазол. Сполуки формули (IX) можуть бути отримані реакцією сполуки формули (XI): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або її захищеного похідного, в якій LG1 має значення, визначені вище для сполук формули (II), із сполукою формули (XII): у якій LG5 і LG6 позначають групи, що відходять, наприклад, галоген, такий як хлор, у присутності прийнятного розчинника і прийнятної основи. Прийнятним розчинником є толуол, і прийнятною основою є піридин. Захисні групи можуть бути потрібними для захисту хімічно чутливих груп у ході однієї або більше реакцій, описаних вище, для гарантії ефективності процесу. Таким чином, якщо бажано або необхідно, проміжні сполуки можуть бути захищені за допомогою звичайних захисних груп. Захисні групи і засоби для їх видалення описані в “Protective Groups in Organic Synthesis”, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, опубліковане John Wiley & Sons Inc; 4th Rev Ed., 2006, ISBN-10: 0471697540. Нові проміжні сполуки заявлені як один аспект винаходу. Сполуки формул (III), (VII), (VIII), (X) і (XI) і (XII), як визначено вище, або є комерційно доступними, або можуть бути легко отримані з комерційно доступних первинних матеріалів з використанням звичайних опублікованих методик (див. наприклад, Таблицю 1). Відбір сполук формули (I), розкритих тут, здійснювали шляхом скринінгу з використанням ВЕРХ з хіральною стаціонарною фазою на наявність взаємонеперетворюваних обертальних ізомерів, інакше відомих як атропізомери. Атропізомерія є результатом утрудненого обертання довкола простого зв'язку, де торсіонний енергетичний бар'єр на шляху вільного обертання досить високий для значного уповільнення взаємного перетворення конформерів, що не накладаються один на одного. Аналітичні і препаративні способи, розкриті нижче, використовувались для розділення окремих атропізомеров множини розкритих у публікаціях інгібіторів PI3K, показуючи, що вони зазвичай зустрічаються у вигляді сумішей стереоізомерів, що мають дуже тривалий період напівжиття (місяці або роки) у фізіологічних умовах. (Див. експериментальний розділ відносно деталей). Наявність атропізомерії є додатковою складністю для розробки таких сполук як терапевтичних засобів, оскільки окремі стереоізомери зазвичай є надзвичайно бажаними в порівнянні з сумішами, такими як рацемати. Аналіз вибраних прикладів з використанням хроматографічних способів, розкритих тут, не надав якого-небудь доказу того, що сполуки формули (I) демонструють атропізомерію. У відсутність додаткових ознак, відомих як такі що дають початок стереоізомерам, наприклад, стереогенний центр, поточне розкриття відноситься до сполук, які бажано існують як єдині окремі молекули. Таким чином, сполуки згідно даному розкриттю особливо придатні як терапевтично активні засоби у фармацевтичних композиціях і в лікуванні. В одному аспекті сполуки можуть бути використані в лікуванні, наприклад, COPD та/або астми. Сполуки PI3K, розроблені до теперішнього часу, зазвичай призначені для перорального введення. Зазвичай ця стратегія включає оптимізацію фармакокінетичного профілю сполуки для досягнення потрібної тривалості дії. Таким чином, між дозами встановлюється і підтримується досить висока концентрація лікарського засобу, аби забезпечити безперервну клінічну вигоду. Неминучим і часто небажаним наслідком цього підходу є те, що нецільові тканини організму, особливо печінка і кишковик, можуть піддаватися дії фармакологічно активних концентрацій лікарського засобу. Альтернативна стратегія полягає в розробці режимів лікування, в яких лікарський засіб вводять безпосередньо в запалений орган (наприклад, топічна терапія). Хоча цей підхід не є прийнятним для лікування всіх хронічних запальних станів, він екстенсивно експлуатувався в 20 UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікуванні захворювань легенів (астма, COPD), уражень шкіри (атопічний дерматит і псоріаз), захворювань носа (алергічний риніт) і шлунково-кишкових розладів (виразковий коліт). У топічній терапії бажана ефективність може інколи досягатись за рахунок забезпечення пролонгованої тривалості дії лікарського засобу і його збереження переважно в цільовому органі, таким чином мінімізуючи ризики системної токсичності. Альтернативно, може використовуватись прийнятний склад, який створює "резервуар" активного лікарського засобу, який стає тоді доступним для підтримки бажаних ефектів. Перший підхід ілюструється використанням антихолінергічного лікарського засобу тіотропій броміду (SpirivaHandiHaler®), який вводять топічно в легеню для лікування COPD. Ця сполука має виключно високу спорідненість з її цільовим рецептором, що наводить до дуже повільної швидкості виведення (швидкості дисоціації) і, відповідно, довгої тривалості дії. Згідно одному аспекту даного розкриття, винахід відноситься до застосування сполуки складу як інгібітора кінази PI3, наприклад, такого що топічно вводиться в легеню. В одному аспекті розкриття сполуки за винаходом є особливо прийнятними для топічної доставки, такої як топічна доставка в легені, зокрема, для лікування COPD. Таким чином, згідно одному аспекту, винахід відноситься до застосування сполук формули (I) для лікування COPD та/або астми, зокрема, COPD або важкої астми, інгаляцією, тобто, топічним введенням у легеню. Бажано, введення в легеню дозволяє реалізувати у пацієнтів сприятливі ефекти сполук, мінімізуючи побічні ефекти. В одному варіанті здійснення сполуки є прийнятними для сенсибілізації пацієнтів до лікування кортикостероїдом. Сполуки за винаходом можуть також бути використані для лікування ревматоїдного артриту. Далі, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку згідно розкриттю, у разі потреби в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними розчинниками або носіями. Розчинники і носії можуть включати прийнятні для парентерального, перорального, топічного, мукозального і ректального введення, і можуть розрізнятись залежно від шляху введення. В одному варіанті здійснення композиції можуть бути отримані, наприклад, для парентерального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, внутрішньосуглобного або навколосуглобного введення, особливо у формі рідких розчинів або суспензій; для перорального введення, особливо у формі пігулок або капсул; для топічного, наприклад, легеневого або внутрішньоносового введення, особливо у формі порошків, носових крапель або аерозолів, і черезшкірного введення; для мукозального введення, наприклад, через щокову, під'язикову або вагінальну слизову оболонку, і для ректального введення, наприклад, у формі супозиторію. Композиції можуть вводитись у стандартних лікарських формах і можуть бути отримані будьяким із способів, відомих в області фармації, наприклад, як описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985). Склади для парентерального введення можуть містити як ексципієнти стерилізовану воду або сольовий розчин, алкіленгліколі, такі як пропіленгліколь, поліалкіленгліколі, такі як поліетиленгліколь, олії рослинного походження, гідровані нафталіни і тому подібне. Склади для носового введення можуть бути твердими і можуть містити ексципієнти, наприклад, лактозу або декстран, або можуть бути водними або масляними розчинами для використання у формі носових крапель або мірного спрея. Для буккального введення типові ексципієнти включають цукри, стеарат кальцію, стеарат магнію, заздалегідь жельований крохмаль і тому подібне. Композиції, прийнятні для перорального введення, можуть включати один або більше фізіологічно сумісних носіїв та/або ексципієнтів і можуть бути в твердій або рідкій формі. Пігулки і капсули можуть бути отримані зі зв’язуючими, наприклад, сиропом, гуміарабіком, желатином, сорбітом, трагакантом або полівінілпірролідоном; наповнювачами, такими як лактоза, сахароза, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію, сорбіт або гліцин; лубрикантами, такими як стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь або діоксид кремнію; і поверхнево-активними речовинами, такими як лаурилсульфат натрію. Рідкі композиції можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі агенти, наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлоза, цукровий сироп, желатин, карбоксилметилцеллюлоза або харчові жири; емульгатори, такі як лецитин або гуміарабік; рослинні олії, такі як мигдалева олія, кокосова олія, жир печінки тріски або арахісова олія; консерванти, такі як бутильований гідроксианізол (ВНА) і бутильований гідрокситолуол (ВНТ). Рідкі композиції можуть бути інкапсульовані в, наприклад, желатині з отриманням стандартної лікарської форми. 21 UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Тверді пероральні лікарські форми включають пігулки, тверді капсули з двох складових частин і м'які еластичні желатинові (SEG) капсули. Сухий склад капсули зазвичай включає приблизно від 40% до 60% концентрації желатину, приблизно від 20% до 30% концентрації пом'якшувального засобу (такого як гліцерин, сорбіт або пропіленгліколь) і приблизно від 30% до 40% концентрації води. Інші матеріали, такі як консерванти, барвники,замутнювачі і ароматизатори, також можуть бути присутніми. Рідкий заповнюючий матеріал включає твердий лікарський засіб, який було розчинено, солюбілізовано або дисперговано (з суспендуючими агентами, такими як бджолиний віск, гідрована касторова олія, або поліетиленгліколь 4000) або рідкий лікарський засіб у носіях або комбінаціях носіїв, таких як мінеральна олія, рослинні олії, тригліцериди, гліколі, багатоатомні спирти і поверхневоактивні засоби. Бажано, сполуку формули (I) вводять топічно в легеню. Отже, в одному варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку згідно розкриттю, у разі потреби в комбінації з одним або більше топічно прийнятних розчинників або носіїв. Топічне введення в легеню може бути здійснене за допомогою складу аерозоля. Склади аерозоля зазвичай включають активний інгредієнт, суспендований або розчинений у прийнятному аерозольному пропелленті, такому як хлорфторвуглець (CFC) або гідрофторвуглець (HFC). Прийнятні пропелленти CFC включають трихлорфторметан (пропеллент 11), дихлортетрафторметан (пропеллент 114) і дихлордифторметан (пропеллент 12). Прийнятні пропелленти HFC включають тетрафторетан (HFC-134a) і гептафторпропан (HFC-227). Пропеллент зазвичай складає від 40% до 99,5%, наприклад, від 40% до 90% від загальної маси всієї композиції для інгаляції. Склад може включати ексципієнти, включаючи спільні розчинники (наприклад, етанол) і поверхнево-активні речовини (наприклад, лецитин, сорбітан триолеат і тому подібне). Склади аерозоля упаковуються в каністри, і прийнятна доза видається за допомогою дозуючого клапана (наприклад, Bespak, що поставляється, Valois або 3M). Топічне введення в легеню може також бути здійснене за допомогою неаерозольного складу, такого як водний розчин або суспензія. Він може вводитись за допомогою небулайзера. Топічне введення в легеню може також бути здійснене за допомогою сухого порошкового складу. Сухий порошковий склад містить сполуку згідно розкриттю у тонкороздрібленій формі, зазвичай з масовим середнім діаметром (MMAD) 1-10 мкм. Склад зазвичай містить топічно прийнятний розчинник, такий як лактоза, що зазвичай має великий розмір часток, наприклад, масовий середній діаметр (MMAD) 100 мкм або більше. Приклади сухих порошкових систем доставки включає SPINHALER, DISKHALER, TURBOHALER, DISKUS, SKYEHALER, ACCUHALER і CLICKHALER. В одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки у формі подрібненого сухого порошкового складу, наприклад, такого, що включає лактозу прийнятної марки, заповненого в пристрій, такий як DISKUS. Сполуки згідно розкриттю мають терапевтичну активність. У наступному аспекті, даний винахід відноситься до сполуки згідно розкриттю для застосування як лікарський засіб. Сполуки згідно розкриттю можуть також бути використані в лікуванні респіраторних порушень, включаючи COPD (включаючи хронічний бронхіт і емфізему), астму, дитячу астму, муковісцидоз, саркоїдоз, ідіопатичний легеневий фіброз, алергічний риніт, риніт, синусит, особливо астму, хронічний бронхіт і COPD. Сполуки згідно розкриттю можуть також ресенсібілізувати стан пацієнта до лікування кортикостероїдом, коли стан пацієнта став стійким до нього. Одне або більше сполук згідно розкриттю можуть демонструвати противірусну активність і виявитись корисними в лікуванні вірусних загострень астми та/або COPD. Сполуки згідно даному розкриттю можуть також бути використані в профілактиці, лікуванні або полегшенні захворювань, викликаних вірусом грипу, риновірусом та/або респіраторним синцитіальним вірусом. Також очікується, що сполуки згідно розкриттю можуть бути використані в лікуванні деяких станів, які можуть виліковуватись топічною або місцевою терапією, включаючи алергічний кон'юнктивіт, кон'юнктивіт, алергічний дерматит, контактний дерматит, псоріаз, виразковий коліт, запалення суглобів, вторинне по відношенню до ревматоїдного артриту або остеоартриту. В одному варіанті здійснення сполуки формули (I), як вважається, є придатними для використання в лікуванні гепатиту C та/або ВІЛ, при введенні прийнятним шляхом. Прийнятні шляхи введення можуть включати пероральну, внутрішньовенну ін'єкцію або інфузію. В одному варіанті здійснення сполуку формули (I) для лікування гепатиту C доставляють у кров перед її надходженням у печінку. 22 UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 Також очікується, що сполуки згідно розкриттю можуть бути використані в лікуванні деяких інших станів, включаючи ревматоїдний артрит, панкреатит, кахексію, інгібування зростання і метастаза пухлин, включаючи недрібноклітинний рак легені,рак молочної залози, рак шлунку, колоректальний рак і злоякісну меланому. Таким чином, у наступному аспекті, даний винахід відноситься до сполуки, як описано тут, для застосування в лікуванні одного або більше вищезазначених станів. У наступному аспекті, даний винахід відноситься до застосування сполуки, як описано тут, для отримання лікарського засобу для лікування одного або більше вищезазначених станів. У наступному аспекті, даний винахід відноситься до способу лікування вищезазначених станів, який включає введення пацієнтові ефективної кількості сполуки згідно розкриттю або її фармацевтичній композиції. Сполуки, описані тут, можуть також використовуватись в отриманні лікарського засобу для лікування одного або більше ідентифікованих вище захворювань. Слово "лікування" охоплює як профілактику, так і терапевтичне лікування. Сполука згідно розкриттю може також вводитись у комбінації з одним або більше іншими активними інгредієнтами, наприклад, активними інгредієнтами, прийнятними для лікування вищезазначених станів. Наприклад, можливі комбінації для лікування респіраторних порушень включають комбінації із стероїдами (наприклад, будезонідом, беклометазон дипропіонатом, флутиказон пропіонатом, мометазон фуроатом, флутиказон фуроатом), бета-агоністами (наприклад, тербуталіном, салбутамолом, салметеролом, формотеролом, індакатеролом) та/або ксантинами (наприклад, теофіліном), мускариновими антагоністами (наприклад, іпратропієм) та/або інгібітором p38 МАР кінази. В одному варіанті здійснення сполуку згідно розкриттю вводять у комбінації з противірусним агентом, наприклад, aцикловіром, таміфлю, реленца або інтерфероном. У одному варіанті здійснення комбінація активних інгредієнтів міститься в спільному складі. В одному варіанті здійснення комбінацію активних інгредієнтів просто вводять спільно. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ Абревіатури Абревіатури, використані тут, мають значення, визначені нижче в таблиці. Будь-які абревіатури, наявні в тексті, які не були визначені, мають загальноприйняте значення. AcOH Водн. Ac АТФ BALF Boc Ушир. BSA CDI COPD D DCM DIAD DIBAL-H DIPEA DMF ДМСО dppf EDC + (ES ) Et Et2O Et3N EtOH EtOAc FACS FCS г HOBt Крижана оцтова кислота водний Ацетил аденозин-5'-трифосфат бронхоальвеолярна промивна рідина трет-бутоксикарбоніл уширений бичачий сироватковий альбумін 1,1-карбоніл-діімідазол Хронічна обструктивна хвороба легенів дублет Дихлорметан діізопропілазадикарбоксилат діізобутилалюміній гідрид N,N-діізопропілетиламін N,N-диметилформамід диметил сульфоксид 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімід Іонізація з електророзпилюванням, позитивний режим етил Простий діетиловий ефір триетиламін етанол етил ацетат Сортування флуоресцентно-активованих клітин Зародкова теляча сироватка грам(и) 1-гідроксибензотриазол 23 UA 108743 C2 ВЕРХ ВЕРХ-MS год HRP i-n i-t KHMDS мкл LPS мкМ мкм M + (M+H) Me MeOH MeOD мг MГц хв. мл мМ мм ммоль MTT m/z нг нМ нм NMP ЯМР PBS Pd2(dba)3 Ph PIP2 PIP3 PMA Po PPh3 PyBOP® Q Quin t R RT RP-ВЕРХ S SCX SDS T TBAF TBDMSCl TFA THF TLC TMB TNFα TR-FRET Об. VT Вт високоефективна рідинна хроматографія високоефективна рідинна хроматографія з мас-спектрометрією година(и) Пероксидаза хріну інтраназальне інтратрахеальне гексаметилдисилазан калію мікролітр(и) ліпополісахарид мікроміль мікрометр моль протонований молекулярний іон метил метанол метанол, що містить дейтерій міліграм(и) Мегагерц хвилина(хвилини) мілілітр(и) мілімоль міліметр мілімоль 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифенілтетразолій бромід Відношення маса-заряд нанограм наномоль нанометр 1-метилпірролідин-2-он (N-метил-2-пірролідон) ядерний магнітний резонанс (спектроскопія) фосфатний буферний сольовий розчин трис(дибензиліденацетон)дипалладій(0) феніл фосфатидилінозитол 4,5-біфосфат фосфатидилінозитол 3,4,5-трифосфат форбол міристат ацетат Пероральне введення Трифенілфосфін (бензотриазол-1-ілокси)трипірролідинофосфоній гексафторфосфат квартет квінтет Час утримування Температура довкілля Високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою синглет Катіонообмінна смола на твердій підкладці Додецилсульфат натрію триплет тетрабутиламмоній фторид трет-бутилдиметилсиліл хлорид трифтороцтова кислота тетрагідрофуран тонкошарова хроматографія 3,3',5,5'-тетраметилбензидин Чинник некрозу пухлини альфа Резонансне перенесення енергії флуоресценції з тимчасовою розрізняльною здатністю об'єм Варіабельна температура Ватт 24 UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Загальні процедури Проміжні сполуки і отримані на замовлення хімічні будівельні блоки, не доступні з комерційних джерел, були отримані згідно процедурам, розкритим тут, або з використанням описаних у літературі способів. Усі інші первинні матеріали і розчинники (якості ВЕРХ) були отримані з комерційних джерел і використовувались без подальшого очищення. Де це вказано, реакційні середовища дегазовували, пропускаючи через них потік азоту протягом щонайменше 10 хвилин. Мікрохвильові реакції здійснювали, використовуючи сфокусовані мікрохвильові прилади CEM Discover або Explorer. Органічні розчини висушували, використовуючи сульфат магнію або сульфат натрію. Флеш-хроматографію проводили, використовуючи мінімум 20 масових еквівалентів силікагеля з колонкою SiliCycle SiliaFlash® P60 (230-400 меш) або Biotage Isolute SPE, заздалегідь заповненою Flash Si II. Аналітичні методи Аналіз методом тонкошарової хроматографії (TLC) здійснювали на Kieselgel 60 з планшетами з флуоресцентним індикатором УФ254 і візуалізовували, використовуючи УФсвітло, або забарвлювали стандартними розчинами для фарбування для TLC або йодом. Аналітична високоефективна рідинна хроматографія з мас-спектрометрією: Всі зразки аналізували звичайним способом за допомогою ВЕРХ-MS, використовуючи апаратуру і умови, описані нижче. Якщо не вказане інше, кінцеву сполуку піддавали аналізу, використовуючи Спосіб B, і проміжні ланки були проаналізовані, використовуючи Спосіб A. Спосіб A здійснювали на системах Agilent HP1 100 і Shimadzu 2010, використовуючи колонки з оберненою фазою Atlantis dC18 (5 мкм, 2,150 мм), градієнт 5-100% B (А = вода/0,1% мурашиної кислоти, B = ацетонітрил/0,1% мурашиної кислоти) за 3 хвилини, об'єм ін'єкції 3 мкл, потік = 1,0 мл/хв. УФ-спектри реєстрували при 215 нм, використовуючи УФ-детектор подвійної довжини хвилі Waters 2487 або систему Shimadzu 2010. Мас-спектри отримували в діапазоні m/z від 150 до 850 на частоті відбору проби 2 сканування на секунду, використовуючи Waters ZMD, або в діапазоні m/z від 100 до 1000 на частоті відбору проби 2 Гц, використовуючи іонізацію з електророзпилюванням, за допомогою системи Shimadzu 2010 LC-MS. Спосіб B здійснювали на системах Agilent HP1 100 і Shimadzu 2010, використовуючи колонки з оберненою фазою Atlantis dC18 (3 мкм, 2,1100 мм), градієнт 5-100% B (А = вода/0,1% мурашиної кислоти, B = ацетонітрил/0,1% мурашиної кислоти) за 7 хвилин, об'єм ін'єкції 3 мкл, потік = 0,6 мл/хв. УФ-спектри реєстрували при 215 нм, використовуючи світлодіодну матрицю Waters 2996, або на системі Shimadzu 2010. Мас-спектри отримували в діапазоні m/z від 150 до 850 на частоті відбору проби 2 сканування на секунду, використовуючи Waters ZQ, або в діапазоні m/z від 100 до 1000 на частоті відбору проби 2 Гц, використовуючи іонізацію з електророзпилюванням, за допомогою системи Shimadzu 2010 LC-MS. Спосіб C здійснювали на системах Agilent HP1100, використовуючи колонки з оберненою фазою Phenomenex Gemini dC18 (3 мкм, 2,050 мм), градієнт 1-100% B (А=2 мМ бікарбонату аммонію pH10, B = ацетонітрил) за 3,5 хвилин, об'єм ін'єкції 3 мкл, потік = 1,0 мл/мин. УФспектри реєстрували при 215 нм, використовуючи УФ-детектор подвійної довжини хвилі Waters 2487 або світлодіодну матрицю Waters 2996. Мас-спектри отримували в діапазоні m/z від 150 до 850 на частоті відбору проби 2 сканування на секунду, використовуючи Waters ZMD або Waters ZQ. Спосіб D: здійснювали на системах Agilent HP1200, використовуючи колонки Agilent Extend -1 C18 (1,8 мкм, 4,630 мм) при 40 °C і об'ємній швидкості потоку 2,5-4,5 мл хв. , елююючи з градієнтом H2О-MeCN, що містить 0,1% об./об. мурашиної кислоти, протягом 4 хв. Інформація градієнта: 0-3,00 хв., зміна від 95% H2O-5% MeCN до 5% H2O-95% MeCN; 3,00-3,01 хв., -1 підтримка при 5% H2O-95% MeCN, об'ємна швидкість потоку збільшилася до 4,5 мл/хв. ; 3,013,50 хв. підтримка при 5% H2O-95% MeCN; 3,50-3,60 хв. повернення до 95% H2O-5% MeCN; -1 об'ємна швидкість потоку зменшилась до 3,50 мл/хв. ; 3,60-3,90 хв. підтримка при 95% H2O-5% MeCN; 3,90-4,00 хв. підтримка при 95% H2O-5% MeCN, об'ємна швидкість потоку зменшилася -1 до 2,5 мл/хв. . УФ-детекцию здійснювали при 254 нм, використовуючи детектор змінної довжини хвилі Agilent G1314B. Мас-спектри отримували в діапазоні m/z від 60 до 2000 на частоті відбору проби 1,6 с/цикл з використанням Agilent G1956B. Аналітичну ВЕРХ з хіральною стаціонарною фазою здійснювали, використовуючи колонки Daicel (5 мкм  5 см  4,6 мм), що містять одну з наступних стаціонарних фаз: Chiralpak AD-H, Chiralcel OD-H, Chiralcel OJ-H і Chiralpak AS-H. Використовували об'ємну швидкість потоку 1 мл/хв., елююючи в ізократичних умовах за 6-20 хвилин з використанням однієї з наступних мобільних фаз: 70:30 гептан:IPA (об./об.), 85:15 гептан:EtOH (об./об.), 50:50 MeOH:EtOH (об./об.) і ацетонітрил; УФ-детекцію використовували при 254 нм. Кожна з цих мобільних фаз сумісна з наповнювачами колонки, згаданими вище, що забезпечує шістнадцять різних 25 UA 108743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 поєднань розчинників і стаціонарних фаз. Модифікатори, такі як триетиламін (0,1%), мурашина кислота (0,1%), можуть бути додані для поліпшення розрізняльної здатності. Полупрепаративну РХ-УФ з хіральною стаціонарною фазою здійснювали на препаративній модульній системі Gilson, використовуючи полупрепаративну колонку Daicel CHiralpak AD (10 мм, 20250 мм) і об'ємну швидкість потоку 18 мл/хв., елююючи ізократичним способом протягом 20 хвилин, використовуючи 70:20 гептан:IPA і 0,1% триетиламіну, з використанням об'єму ін'єкції 1,0 мл. УФ-спектри реєстрували, і фракції аналізували на акумуляцію при 215 нм з УФдетектором Gilson 119. Дані інтегрували і представляли з використанням програмного забезпечення OpenLynx і OpenLynx Browser або програмного забезпечення Shimadzu PsiPort. 1 H ЯМР спектроскопія: спектри отримували на спектрометрі Bruker DPX 250 Мгц, Bruker Avance III 400 Мгц або Bruker DRX 500 Мгц, використовуючи залишкові протоновані резонанси дейтерізованого розчинника як внутрішній стандарт. Отримання некомерційних проміжних сполук 3-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)феніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-4-амін (3) До перемішуваної суспензії 3-йод-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-4-аміна (1) (8,22 г, 31,5 ммоль), 3-фенолборонової кислоти (13,0 г, 94,5 ммоль) і фосфату калію (10,0 г, 47,3 ммоль) у дегазованій суміші DMF/вода (3:2, 140 мл) додавали [dppf] дихлорид палладію (II) (13,0 г, 15,7 ммоль). Реакційну суміш промивали азотом, нагрівали при 120 °C протягом 2 годин і потім давали охолодитись до температури довкілля. Реакційну суміш розбавляли EtOAc (500 мл) і водним розчином соляної кислоти (2М, 500 мл), і отриману суспензію фільтрували. Фільтрат екстрагували водним розчином соляної кислоти (2М, 2500 мл). Об'єднані водні екстракти підлужували насиченим водним розчином карбонату натрію до рН 10. Осад, що утворився, фільтрували, і фільтрат екстрагували EtOAc (31 л). Об'єднані органічні екстракти висушували, фільтрували, і розчинник видаляли у вакуумі, отримуючи тверду речовину сірого кольору. Всі тверді матеріали, отримані в ході процедури обробки, об'єднували і розтирали з DCM, отримуючи 3-(4-аміно-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-3-іл)фенол (2) (6,04 г, 84%) у формі твердої + + речовини сірого кольору: m/z 228 (M+H) (ES ). До перемішуваного розчину сполуки (2) (4,69 г, 20,66 ммоль) і імідазолу (2,10 г, 30,99 ммоль) у сухому DMF (100 мл) додавали TBDMSCI (4,70 г, 30,99 ммоль). Через 16 годин додавали додаткові аліквоти імідазолу (2,10 г, 30,99 ммоль) і TBDMSCI (4,70 г, 30,99 ммоль), і суміш перемішували протягом 48 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (120 мл) і екстрагували DCM (2200 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2200 мл), висушували, фільтрували, і об'єм зменшували приблизно до 100 мл упарюванням у вакуумі. Отриману суспензію фільтрували, і тверду речовину промивали гептаном (50 мл), отримуючи цільову + + сполуку (3) (6,05 г, 85%) у формі твердої речовини брудно-білого кольору: m/z 343 (M+H) (ES ). 3-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)феніл)-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-амін (5) 26 UA 108743 C2 5 10 15 До перемішуваної суспензії 3-йод-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-4-аміна (1) (10,0 г, 38,4 ммоль), [dppf] дихлориду палладію (II) (1,37 г, 1,92 ммоль) і 4-фенолборонової кислоти (15,8 г, 1 15,2 ммоль) у DMF (90 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (1М, 76,0 мл, 76,8 ммоль). Реакційну суміш промивали азотом і нагрівали при 120 °C протягом 18 годин. Реакційній суміші давали охолодитись до температури довкілля і розбавляли водою (200 мл). Отриманий осад збирали фільтрацією і промивали водою (200 мл) і потім DCM, поки фільтрат не ставав безбарвним, отримуючи 4-(4-аміно-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-3-іл)фенолу (4) (5,25 + + г, 60%) у формі твердої речовини коричневого кольору: m/z 228 (M+H) (ES ). До перемішуваного розчину сполуки (4) (5,25 г, 23,1 ммоль) і імідазолу (3,85 г, 57,8 ммоль) у сухому DMF (70 мл) додавали TBDMSCI (4,19 г, 27,7 ммоль). Через 16 годин додавали додаткові аліквоти імідазолу (1,93 г, 28,9 ммоль) і TBDMSCI (2,10 г, 13,9 ммоль), і суміш перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (200 мл), і отриманий осад збирали фільтрацією, промивали водою (200 мл) і гептаном (300 мл), отримуючи цільову + + сполуку (5) (7,31 г, 93%) у формі твердої речовини коричневого кольору: m/z 344 (M+H) (ES ). 5-бром-3-(2-хлорбензил)-2-(хлорметил)хіназолін-4(3H)-он (8) 20 25 30 35 До перемішуваного розчину 2-аміно-6-бром-бензойної кислоти (6) (3,06 г, 14,2 ммоль) у толуолі (75 мл), охолодженого до 0 °C у ванні з кригою, додавали піридин (0,60 мл, 7,10 ммоль), потім розчин хлорацетил хлориду (2,26 мл, 28,4 ммоль) у толуолі (75 мл) по краплях за 1 год. Реакційній суміші давали нагрітись до температури довкілля, і нагрівали при 115 °C протягом 3 годин і потім давали охолодитись до температури довкілля. Об'єм розчинника зменшували наполовину упарюванням у вакуумі. Після відстоювання протягом ночі, продукт осаджували і збирали фільтрацією, отримуючи 2-бром-6-(2-хлорацетамідо)бензойну кислоту (7a) (1,44 г) у + + формі твердої речовини білого кольору: m/z 290/292 (M+H) (ES ). Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок розтирали з сумішшю етанол/гептан, отримуючи 2-бром-6-(2+ гідроксиацетамідо)бензойну кислоту (7b) (1,02 г, об'єднаний вихід 59%): m/z 274/276 (M+H) + (ES ). Як 7a, так і 7b може використовуватись без подальшого очищення на наступній стадії. До перемішуваної суміші сполуки (7a) (7,50 г, 27,4 ммоль), 2-хлорбензиламіна (5,00 мл, 41,05 ммоль) і триетиламіна (5,70 мл, 41,1 ммоль) у толуолі (250 мл) додавали по краплях за 1 годину розчин трихлориду фосфору (2,60 мл, 30,1 ммоль) у толуолі (250 мл). Реакційну суміш нагрівали до 110 °C протягом 24 годин, після чого гарячий розчин декантирували і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з пропан-2-олом (50 мл), отримуючи цільову + + сполуку (8) (6,41 г, 59%) у формі твердої речовини жовтого кольору: m/z 397/399 (M+H) (ES ). 3-(2-(2-метоксиетокси)етокси)проп-1-ін (9) 27 UA 108743 C2 5 10 До перемішуваної суспензії гідриду натрію (3,12 г, 78,0 ммоль) у THF (100 мл), охолодженої до 5 °C у ванні з кригою, додавали по краплях розчин пропаргілового спирту (4,60 г, 78,0 ммоль) у THF (20 мл). Суміш перемішували при 5 °C протягом 30 хвилин і потім давали нагрітись до температури довкілля і обробляли по краплях 1-бром-2-(2-метоксиетокси)етаном (7,00 мл, 52,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі довкілля протягом 16 годин і потім розбавляли водою (100 мл) і екстрагували простим діетиловим ефіром (2100 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували, фільтрували і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флешхроматографією на колонці, елююючи 30 %-им EtOAc у гептані, отримуючи цільову сполуку (9) 1 (250 мг, 9 %) у формі безбарвного масла: H ЯМР (500 Мгц, MeOD) δ: 4,18 (2H, дд), 3,66-3,69 (2H, м), 3,60-3,66 (4H, м), 3,52-3,56 (2H, м), 3,36 (3H, с), 2,84 (1H, т). 2-(2-(проп-2-інілокси)етокси)етанол (10) 15 20 25 До перемішуваної суспензії трет-бутоксиду калію (1,06 г, 9,42 ммоль) у THF (300 мл), охолодженою до 0 °C у ванні з кригою, додавали розчин 2,2'-диетанолгліколя (4,60 г, 78,0 ммоль) у THF (10 мл). Суміш перемішували при 0 °C протягом 30 хвилин і потім давали нагрітись до температури довкілля і обробляли по краплях бромідом пропаргілу (1,68 мл 80%ого розчину в толуолі, 11,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі довкілля протягом 16 годин і розбавляли сольовим розчином і водою (5:1, 50 мл), і екстрагували EtOAc (3500 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували, фільтрували і упарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці, елююючи 25-60 %-им EtOAc у гептані, 1 отримуючи цільову сполуку (10) (410 мг, 30 %) у формі жовтого масла: H ЯМР (250 Мгц, CDCI3) δ: 2,22 (1H, с), 2,45 (1H, т), 3,58-3,66 (2H, м), 3,67-3,79 (6H, м), 4,22 (2H, д). 1-морфоліногекс-5-ін-1-он (11) 30 35 До розчину гекс-5-инової кислоти (500 мг, 4,46 ммоль), DMAP (27 мг, 0,23 ммоль) і гідрохлорида EDC (940 мг, 4,90 ммоль) у DCM (10 мл) додавали морфолін (391 мкл, 4,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі довкілля протягом ночі і потім розбавляли DCM (50 мл). Отриманий розчин промивали водою (310 мл), сольовим розчином (10 мл) і водним розчином соляної кислоти (2М, 220 мл) і потім висушували, фільтрували і 1 упарювали у вакуумі, отримуючи цільову сполуку (11) (808 мг, 100%) у формі жовтого масла: H ЯМР (500 Мгц, CDCI3) δ: 3,65-3,71 (4H, м), 3,63 (2H, д), 3,45-3,54 (2H, м), 2,46 (2H, т), 2,26-2,33 (2H, м), 1,98 (1H, т), 1,88 (2H, квінтет). 2-ацетамідо-N-(проп-2-ініл)ацетамід (12) 40 28