Кристалічна форма 2-{4-[n-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-n-ізопропіламіно]бутилокси}-n-(метилсульфоніл)ацетаміду

Реферат: Винахід стосується нової форми кристала 2-{4-[N-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-Nізопропіламіно]бутилокси}-N-(метилсульфоніл)ацетаміду (надалі "сполука А"). Форма І кристала сполуки А, що показує дифракційні максимуми на 9,4 градуса, 9,8 градуса, 17,2 градуса та 19,4 градуса спектра порошкової рентгенівської дифракції. UA 108849 C2 Галузь техніки Даний винахід відноситься до кристалу з 2-{4-[N- (5, 6-дифенілпіразин-2-у) - Nізопропіламінна] бутилоксу}-N-(метилсульфоніла) ацетаміду (надалі «Сполука А»). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [Формула 1] Рівень техніки Сполука А має відмінний ефект агоніста простацикліну (PGI2) і показує гальмуючий ефект агрегації тромбоцитів, судинорозширювальний ефект, бронхолітичний ефект, гальмуючий ефект відкладення ліпідів та ефект інгібітора активації лейкоцитів і т.д. (див., наприклад, в патентне посилання 1). Сполука А особливо корисна як профілактичний або терапевтичний засіб від транзиторного ішемічного нападу (ТІН), діабетичної нейропатії, діабетичної гангрени, периферичних порушень кровопостачання (наприклад, хронічної артеріальної оклюзії, переміжної кульгавості, периферичної артерії, синдрому вібрації, хвороби Рейно), захворювання сполучної тканини (наприклад, системного червоного вовчака, склеродермії, змішаного захворювання сполучної тканини, васкулітного синдрому), реокклюзіі/рестенозу після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА), атеросклерозу, тромбозу (наприклад, гострої фази церебрального тромбозу, емболії легеневої артерії), артеріальної гіпертензії, легеневої гіпертензії, ішемічних розладів (наприклад, інфаркт мозку, інфаркт міокарда), стенокардії (наприклад, стабільної стенокардії, нестабільної стенокардії), гломерулонефриту, діабетичної нефропатії, хронічної ниркової недостатності, алергії, бронхіальної астми, виразки, пролежневої язви (пролежнів), рестенозу після коронарної ангіопластики, такої як атеректомія та імплантація стента, тромбоцитопенії діалізом, захворювань, при яких має місце фіброз органів або тканин [наприклад, захворювань нирок (наприклад, тубуроінтерстиціального нефриту), хвороб органів дихання (наприклад, інтерстиціальної пневмонії (фіброзу легенів), хронічної обструктивної хвороби легенів), захворювань органів травлення (наприклад, цирозу печінки, вірусного гепатиту, хронічного панкреатиту і шлункового фіброзного раку), серцево-судинних захворювань (наприклад, фіброзу міокарду), кісток та суглобових захворювань (наприклад, фіброзу кісткового мозку і ревматоїдного артриту), шкірних захворювань (наприклад, рубців після операції, рубців від опіків, келоїдних і гіпертрофічних рубців), акушерських захворювань (наприклад, міоми матки), сечових шляхів (наприклад, гіпертрофії передміхурової залози), інших захворювань (наприклад, хвороби Альцгеймера, склерозуючого перитоніту, діабету 1 типу та спайки органів після операції)], еректильної дисфункції (наприклад, діабетичної еректильної дисфункції, психогенної еректильної дисфункції, психотичної еректильної дисфункції, еректильної дисфункції, пов'язаної з хронічною нирковою недостатністю, еректильної дисфункції після внутрішньотазових операцій для видалення простати і судинної еректильної дисфункції, пов'язаної зі старінням і атеросклерозом), запального захворювання кишечника (наприклад, неспецифічного виразкового коліту, хвороби Крона, кишкового туберкульозу, ішемічного коліту і кишкової виразки, пов'язаної з хворобою Бехчета), гастриту, виразки шлунку, ішемічної офтальмопатії (наприклад, оклюзії артерії сітківки, оклюзії вени сітківки, ішемічної невропатії зорового нерва), раптової втрати слуху, асептичного некрозу кістки, кишкових пошкоджень, заподіяних вживанням нестероїдних протизапальних засобів (наприклад, диклофенаку, мелоксикаму, оксапрозіну, набуметону, індометацину, ібупрофену, кетопрофену, напроксену, целекоксибу) (немає особливих обмежень для кишкових ушкоджень, оскільки це пошкодження, що входять до дванадцятипалої кишки, тонкого кишечнику і товстої кишки та приклади включають пошкодження слизової оболонки, такі як ерозії та виразки, що виникли в дванадцятипалій кишці, тонкому кишечнику і товстій кишці), та симптоми, пов'язані з поперековим стенозом хребетного каналу (наприклад, параліч, тупість в сенсорному сприйнятті, біль, оніміння, зниження у здатності ходити і т. д., пов'язані з раком шийки стенозу хребетного 1 UA 108849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 каналу, грудного стенозу хребетного каналу, поперекового стенозу хребетного каналу, дифузного стенозу хребетного каналу або сакрального стенозу) і т.д. (див., наприклад, в Патенті Додатки від 1 до 6). Крім того, сполука А корисна як засіб для прискорення терапії ангіогенезу, такий як генна терапія і аутологічна трансплантація кісткового мозку, засіб для прискорення ангіогенезу у відновленні периферичних артерій або ангіогенна терапія і т.д. (див., наприклад, патентне посилання 1). Як згадувалося вище, при тому, що відома корисність сполуки А як терапевтичних засобів для вищезазначених порушень, не має описів або вказівок на можливість існування кристалів сполуки А. [патентне посилання 1] W02002/088084 [патентне посилання 2] W02009/157396 [патентне посилання 3] W02009/107736 [патентне посилання 4] W02009/154246 [патентне посилання 5] W02009/157397 [патентне посилання 6] W02009/157398 Розкриття винаходу [Проблема, яку необхідно вирішити за допомогою Винаходу] Основним завданням цього винаходу є створення нового кристала сполуки А. Крім того, завданням цього винаходу є розробка способу отримання кристала, та фармацевтична композиція, що містить кристал в якості активного інгредієнта. Засоби для вирішення задачі Хочеться сподіватися, що основна маса ліків є високої якості, для яких завжди може бути постійний ефект та форма, яка легко обробляється в заводських умовах. Сучасні дослідники ретельно їх вивчали. В результаті, сучасні винахідники винайшли новий кристал сполуки А, і завершили цей винахід. Цей винахід включає, наприклад, таке: від (1) до (4). (1) Кристал форми-І сполуки А, який показує дифракційні піки в порошковому рентгеноструктурному спектрі сполуки А (надалі "кристал форми-І за винаходом") на наступних кутах дифракції 2: 9,4 градусів, 9,8 градусів, 17,2 градуса і 19,4 градусів, де порошкову рентгеноструктурну діаграму отримують за допомогою Cu K випромінювання ( = 1,54 А), (2) Кристал форми-ІІ сполуки А, який показує дифракційні піки в порошковому рентгеноструктурному спектрі сполуки А (надалі "кристал форми-ІІ за винаходом") на наступних кутах дифракції 2: 9,0 градусів, 12,9 градусів, 20,7 градусів і 22,6 градусів, де порошкову рентгеноструктурну діаграму отримують за допомогою Cu K випромінювання ( = 1,54 А), (3) Кристал форми-ІІІ сполуки А, який показує дифракційні піки в порошковому рентгеноструктурному спектрі сполуки А (надалі "кристал форми-ІІІ за винаходом") на наступних кутах дифракції 2: 9,3 градусів, 9,7 градусів, 16,8 градусів, 20,6 градусів, і 23,5 градусів, де порошкову рентгеноструктурну діаграму отримують за допомогою Cu K випромінювання ( = 1,54 А), (4) фармацевтична композиція, що містить кристали одного з названих вище від (1) до (3) в якості активного інгредієнта (надалі "фармацевтична композиція винаходу"). При визначенні кута дифракції 2 тета (2) для піку у винаході варіантів і доводів, слід розуміти, що надане значення слід розуміти як інтервал від вказаного значення мінус 0,2 ° до вказаної вартості плюс 0,2 °, і, переважно, з вказаного значення мінус 0,1 ° до вказаного значення плюс 0,1 °. Короткий опис креслень Фіг. 1 показує схему порошкового рентгеноструктурного спектра форми-І кристалу за винаходом. Вертикальні осі показують пік інтенсивності (гц), а горизонтальні осі показують кут дифракції (2 [°]). Фіг. 2 показує схему порошкового рентгеноструктурного спектра форми-ІІ кристалу за винаходом. Вертикальні осі показують пік інтенсивності (гц), а горизонтальні осі показують кут дифракції (2 [°]). Фіг. 3 показує схему порошкового рентгеноструктурного спектра форми-ІІІ кристалу за винаходом. Вертикальні осі показують пік інтенсивності (гц), а горизонтальні осі показують кут дифракції (2 [°]). Фіг. 4 показує скануючу електронну мікрофотографію форми-І кристалу за винаходом. Фіг. 5 показує скануючу електронну мікрофотографію форми-ІІ кристалу за винаходом. Фіг. 6 показує скануючу електронну мікрофотографію форми-ІІІ кристалу за винаходом. Спосіб здійснення винаходу Форма-І кристалу за винаходом характеризується тим, що вона показує піки дифракції на 9,4 2 UA 108849 C2 5 10 градуса, 9,8 градуса, 17,2 градусів та 19,4 градусів в порошковому рентгеноструктурному спектрі сполуки А. Форма-ІІ кристалу за винаходом характеризується тим, що вона показує піки дифракції на 9,0 градуса, 12,9 градусів, 20,7 градусів та 22,6 градусів в порошковому рентгеноструктурному спектрі сполуки А. Форма-ІІІ кристалу за винаходом характеризується тим, що вона показує піки дифракції на 9,3 градуса, 9,7 градусів, 16,8 градусів і 20,6 градусів та 23,5 градусів в порошковому рентгеноструктурному спектрі сполуки А. А. Виробництво сполуки А Сполука А може бути отримана, наприклад, за способом, описаним в патентному посиланні 1, і вона також може бути отримана відповідно до виробничого способу, зазначеного нижче. [Формула 2] 15 20 25 30 35 40 45 Крок 1: 6-йодо-2,3-дифенілпіразин може бути виготовлений з 6-хлор-2,3-дифенілпіразину шляхом його взаємодії з йодистим натрієм. Реакція проводиться в присутності кислоти в органічному розчиннику (наприклад, етилацетату, ацетонітрилу, ацетону, метилетилкетону, або їх змішаного розчинника). Необхідно використовувати кислоти, наприклад, оцтова кислота, сірчана кислота, або їх змішані кислоти. Кількість йодистого натрію, який буде використовуватися, як правило, повинна бути в діапазоні від 1 до 10 в молярному співвідношенні в порівнянні з 6-хлор-2,3дифенілпіразином, переважно в діапазоні від 2 до 3 в молярному співвідношенні. Температура реакції варіює залежно від виду матеріалів і кислоти, що використовуються, але в цілому можуть бути в діапазоні від 60°C до 90°C. Час реакції змінюється залежно від виду матеріалів і кислоти, що використовується, а також від температури реакції, але в цілому може продовжуватися від 9 годин до 15 годин. Крок 2: 5,6-дифеніл-2-[4-гідроксібутил (ізопропіловий) аміно] піразин може бути виготовлений з 6йодо-2,3-дифенілпіразину, який реагуює з 4-гідроксібутил (ізопропіловим) аміном. Реакція проводиться при наявності основи в органічному розчиннику (наприклад, сульфолану, Nметилпірролідону, N,N-діметилімідазолідінону, диметилсульфоксиду або їх змішаного розчинника). Основи для використання повинні бути, наприклад, натрій гідрокарбонату, калій гідрокарбонату, карбонат калію, карбонат натрію або їх змішані бази. Кількість 4-гідроксібутил (ізопропілового) аміну, яка необхідна для використання, загалом може бути в діапазоні від 1,5 до 5,0 в молярному співвідношенні з 6-йодо-2, 3-дифенілпіразину, переважно в діапазоні від 2 до 3 молярного діапазону. Температура реакції варіює залежно від видів матеріалів і основи, що використовуються, але, в цілому, можуть бути в діапазоні від 170°С до 200°C. Час реакції змінюється залежно від видів матеріалів і основи, що використовуються, а також від температури реакції, але в цілому можуть бути в діапазоні від 5 до 9 годин. Крок 3: Сполука А може бути виготовлена з 5,6-дифеніл-2-[4-гідроксібутил (ізопропілового) аміно] піразину при реакції з N-(2-хлорацетілом) метансульфонамідом. Реакція проводиться при наявності основи в розчиннику (N-метилпірролідону, 2-метилетилкетону-2-пропанолу або їх змішаного розчинника). Основи для використання повинні бути, наприклад, рет-бутоксид натрію трет-бутилат або їх змішані основи. Кількість N-(2-хлорацетілу) метансульфонаміду, що використовується в загалом може бути в діапазоні від 2 до 4 в молярному співвідношенні до 5,6дифеніл-2-[4-гідроксібутил (ізопропіловому) аміно піразину], переважно в діапазоні від 2 до 3 в молярному співвідношенні. Температура реакції варіює залежно від видів матеріалів і основи, 3 UA 108849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що використовуються, але загалом може бути в діапазоні від - 20°C до 20°C. Час реакції змінюється залежно від видів матеріалів і основи, що використовуються, а також від температури реакції, але загалом може бути в діапазоні від 0,5 до 2 годин. Сполуки для використання в якості вихідних матеріалів у вищезазначеному способі виробництва для сполуки А є відомими сполуками, або можуть бути отримані відомими способами. Б. Виробництво Форми-І кристалу за винаходом, Форми-ІІ кристалу за винаходом та ФормиІІІ кристалу за винаходом (далі спільно іменуються "кристали винаходи") (І) Виробництво Форми-І кристалу за винаходом Форма-І кристалу за винаходом може бути отримана, наприклад, відповідно до способу, описаного нижче. (1) Крок розчинення Цей крок є кроком розчинення сполуки А в розчиннику при нагріванні. Відповідний розчинник, який буде використовуватися в кроці, наприклад, спиртовий розчинник, змішаний розчинник з спиртового розчинника і кетонового розчинника. Відповідний спиртовий розчинник, який буде використовуватися в кроці, наприклад, метанол, етанол, 2-пропанол, переважно етанол. Відповідний кетоновий розчинника, який буде використовуватися в кроці, наприклад, метилетилкетон. Тим більше, кращим розчинником для використання в кроці є етанол або змішаний розчинник з етилового спирту і метилетилкетону. У разі змішаного розчинника з етилового спирту і метилетилкетону, етанол знаходиться в діапазоні від 1,5 кратного (об'єм/об'єм) до 100кратного (об'єм/об'єм) відносно кількості метилетилкетону, переважно в діапазоні від 3 кратного (об'єм / об'єм) до 50 кратного (об'єм/об'єм), більш переважно в діапазоні від 6-кратного (об'єм/об'єм) до 20 кратного (об'єм /об'єм). Загальний обсяг розчинника, який буде використовуватися в кроці переважно в діапазоні від 2-кратного (мл/г) до 30-кратного (мл/г) у порівнянні з кількістю сполуки А, більш переважно в діапазоні від 3-кратного (мл/г) до 20-кратного (мл/г), далі більш переважно в діапазоні від 4кратного (мл/г) до 15-кратного (мл/г). Температура нагріву змінюється в залежності від типу розчинника та кількості розчинника, але в цілому нижче, ніж температура кипіння розчинника, який буде використовуватися, і переважно в діапазоні від 60°C до 100°C, більш переважно в діапазоні від 70°C до 90°C. У кроці розчин може бути відфільтрований для видалення нерозчинних речовин, якщо це необхідно. Для запобігання випаданню кристалів в процесі фільтрації, фільтрацію бажано проводити під тиском за допомогою воронки, обладнаної пристроєм для підігріву. У разі спостереження випадання кристалів у фільтраті, осад, переважно, розчинюють знову при повторному нагріванні після фільтрації. (2) Фаза охолодження Ця фаза є кроком, що осаджує Форму-І кристалу за винаходом з розчину, виготовленого у попередньому кроці (1) при охолодженні. Цей крок, переважно, здійснюють за допомогою кристалізатора, обладнаного функцією нагріву і перемішування. Температура охолодження (температура, коли збирається осаджений кристал) є, відповідним чином, в діапазоні від -10°С до +50°С, переважно, в діапазоні від 0°С до +20°C і в більшості випадків в межах від 0°C до 10°C. Фаза, переважно, здійснюють шляхом охолодження в діапазоні від 3 годин до 95 годин повільно до досягнення температури охолодження. Крім того, в дану фазу може додаватися зародковий кристал Форми-І кристалу за винаходом. У цьому випадку бажано, щоб зародковий кристал Форми-І кристалу за винаходом додавали, коли розчин охолоджений до температури в діапазоні від 60°С до 90°C. Кількість зародкового кристалу Форми-І кристалу за винаходом варіюється в межах від 1% до 10% від ваги по відношенню до кількості сполуки А. (3) Стадія збору кристалів та сушіння Цей крок є кроком збору осаджених кристалів, отриманих в попередньому кроці (2) за допомогою відомих засобів, таких як фільтрація та центрифугування, а також сушіння зібраних кристалів. Стадія сушіння може здійснюватися звичним способом, таким як сушіння під зниженим тиском та за допомогою реагенту для сушки. Сушіння здійснюють, переважно, при зниженому тиску (наприклад, 10 мм рт.ст. або менше) в діапазоні від 20°С до 70°С від однієї години до 48 годин. Крім того, слідуючи попередньому кроку (1), після часткового осадження кристалів шляхом видалення розчинника при нагріванні і перемішуванні розчину, виготовленого у попередній фазі (1), Форма-І кристалу за винаходом може бути отримана за допомогою проведення попередніх 4 UA 108849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фаз (2) та (3). У фазі видалення розчинника може додаватися зародковий кристал Форми-І кристалу за винаходом. Кількість зародкового кристалу Форми-І кристалу за винаходом має бути,переважно, в межах від 1% до 10% від маси по відношенню до кількості сполуки А, використаної у попередніх фазах (1). (ІІ) Виробництво Форми-ІІ кристалу за винаходом Форма-ІІ кристалу за винаходом може вироблятися, наприклад, відповідно до способу, описаного нижче. (1) Цей крок є кроком розчинення сполуки А в розчиннику при нагріванні. Відповідний розчинник, який буде використовуватися в кроці, наприклад, спиртовий розчинник, кетоновий розчинника, насичений вуглеводневий розчинник, ефірний розчинник та вода, або розчинник з їх суміші. Бажаним змішаним розчинником є суміш з ефірного розчинника і насиченого вуглеводневого розчинника або води, або суміш спиртового розчинника та кетонового розчинника або води. Спиртовим розчинником, який повинен використовуватись в фазі, наприклад, може бути, прямим або розгалуженим спиртом, у якому міститься від одного до 8 атомів вуглецю. Зокрема, спиртовий розчинник може містити метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, 1-бутанол, 2бутанол, трет-бутанол, 1-аміловий спирт, 1-гексанол, 1-гептанол, 1-октанол. Ефірній розчинник, який повинен використовуватись в фазі, може включати, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан. Насиченим вуглеводневим розчинником, який повинен використовуватись в фазі, наприклад, може бути прямий або розгалужений алкан з 6 або 8 атомами вуглецю. Зокрема, насичений вуглеводневий розчинник може включати, гептан, октан, циклогексан, циклогептан, циклооктан. кетоновий розчинника, який повинен використовуватись в фазі, наприклад, може бути, прямим або розгалуженим, з від 3 до 8 атомів вуглецю. Зокрема, кетоновийрозчинника може містити ацетон, метилетилкетон. Загальний об’єм розчинника, необхідний для використання в фазі, відповідно представлений в межах від 2-кратного (мл/г) до 20-кратного (мл/г) відносно кількості сполуки А, переважно, в діапазоні від 3-кратного (мл/г) до 15-кратного (мл/г), в переважній більшості, в діапазоні від 5-кратного (мл/г) до 10-кратного (мл/г). Температура нагріву змінюється в залежності від типу розчинника та кількості розчинника, але в цілому нижча, ніж температура кипіння розчинника, який використовується, і переважно є в діапазоні від 60°С до 90°C, в переважній більшості, в діапазоні від 70°C до 80°C. За необхідності в фазі розчин може бути відфільтрований для видалення нерозчинних часток. Для запобігання випаданню кристалів в процесі фільтрації, фільтрацію бажано проводити під тиском за допомогою воронки, оснащеної пристроєм для підігріву. У разі, якщо в фільтраті спостерігається випадання кристалів, осад знову розчиняють при повторному нагріванні після фільтрації. (2) Фаза охолодження Ця фаза є кроком, що осаджує Форму-ІІ кристалу за винаходом з розчину, виготовленого у попередньому кроці (1) при охолодженні. Цей крок, переважно, здійснюють за допомогою кристалізатора, обладнаного функцією нагріву та перемішування. Температура охолодження (температура, коли збирають осаджений кристал) є, відповідним чином, в діапазоні від -10°С до +50°С, переважно, в діапазоні від 0°С до +20°C і в більшості випадків в межах від 0°C до 10°C. Крім того, в дану фазу може додаватися зародковий кристал Форми-ІІ кристалу за винаходом. Кількість зародкового кристалу Форми-ІІ кристалу за винаходом варіюється в межах від 1% до 10% від ваги по відношенню до кількості сполуки А. У випадку, якщо Форма-II кристалу за винаходом виготовляється за допомогою спиртового розчинника або суміші спиртового розчинника та кетонового розчинника в якості розчинника, необхідно додавати зародковий кристал Форми-ІІ кристалу за винаходом в розчин, виготовлений у попередній фазі (1) та охолодити розчин або швидко охолодити розчин, виготовлений у попередній фазі. Швидкість охолодження є достатньою в діапазоні від 60°С/год до 600°С/год. (3) Стадія збору кристалів та сушіння Цей крок такий же, як спосіб описаний вище в «(3) Стадія збору кристалів та сушіння» у раніше зазначеному «(І) Виробництво Форми-І кристалу за винаходом». (ІІІ) Виробництво Форми-ІІІ кристалу за винаходом Форма-ІІІ кристалу за винаходом може вироблятися, наприклад, згідно способу, описаному нижче. (1) Фаза розчинення 5 UA 108849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей крок є кроком розчинення сполуки А в розчиннику при нагріванні. Відповідний розчинник, який буде використовуватися в кроці, наприклад, ефірний розчинник, ароматичний вуглеводневий розчинник. Відповідним ефірним розчинником, необхідним для використання в фазі, є, наприклад, діетилкарбонат, н-бутилацетат, ізоамілацетат, н-аміловий ацетат, переважно н-бутилацетат. Підходящим ароматичним вуглеводневим розчинником для цього етапу є, наприклад, етилбензол. Загальний обсяг розчинника, необхідного для використання в цьому кроці, є в діапазоні від 5-кратного (мл/г) до 30-кратного (мл/г) у співвідношенні до кількості сполуки А, переважно в діапазоні від 7-кратного (мл/г) до 20-кратного (мл/г), більш переважно в діапазоні від 10кратного (мл/г) до 15-кратного (мл/г). Температура нагріву змінюється в залежності від типу розчинника та кількості використаного розчинника, але в цілому нижча, ніж температура кипіння використаного розчинника, яка, переважно, - в діапазоні від 40°C до 90°C і, більш переважно, в діапазоні від 50°C до 80°C. За необхідності в фазі розчин може бути відфільтрований для видалення нерозчинних часток. Для запобігання випаданню кристалів в процесі фільтрації, фільтрацію бажано проводити під тиском за допомогою воронки, оснащеної пристроєм для підігріву. У разі випадання кристалів, що спостерігається в фільтраті, осад знову розчиняється при повторному нагріванні після фільтрації. (2) Фаза охолодження Ця фаза є кроком, що осаджує Форму-ІІІ кристалу за винаходом з розчину, виготовленого у попередньому кроці (1) при охолодженні. Цей крок, переважно, здійснюють за допомогою кристалізатора, обладнаного функцією нагріву і перемішування. Швидкість охолодження повинна бути в діапазоні від 0,5 °С/год до 120°C/год. Температура охолодження (температура, коли збирають осаджений кристал) є, відповідним чином, в діапазоні від -10°С до 30°С, переважно, в діапазоні від 0°С до 20°C і в більшості випадків в межах від 0°C до 10°C. (3) Стадія збору кристалів та сушіння Цей крок такий же, як спосіб описаний вище в «(3) Стадія збору кристалів та сушіння» у раніше зазначеному «(І) Виробництво Форми-І кристалу за винаходом». В. Медичне використання та фармацевтичний склад сполуки за винаходом Сполука А, згідно даного винаходу, має відмінний ефект агоніста простацикліну і показує гальмуючий ефект агрегації тромбоцитів, судинорозширювальний ефект, бронхолітичний ефект, гальмуючий ефект відкладення ліпідів та ефект інгібування активації лейкоцитів і т.д. Таким чином, кристали за винаходом або фармацевтичний склад за винаходом корисні в якості профілактичного або терапевтичного засобу проти транзиторного ішемічного нападу (ТІН), діабетичної нейропатії, діабетичної гангрени, порушення периферичного кровообігу (наприклад, хронічної артеріальної оклюзії, переміжної кульгавості, периферичної артерії, синдрому вібрації, хвороби Рейно), захворювання сполучної тканини (наприклад, системного червоного вовчака, склеродермії, змішаного захворювання сполучної тканини, васкулітного синдрому), реокклюзії/рестенозу після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА), атеросклерозу, тромбозу (наприклад, гострої фази церебрального тромбозу, емболії легеневої артерії), артеріальної гіпертензії, легеневої гіпертензії, ішемічних розладів (наприклад, інфаркт мозку, інфаркт міокарда), стенокардії (наприклад, стабільної стенокардії, нестабільної стенокардії), гломерулонефриту, діабетичної нефропатії, хронічної ниркової недостатності, алергії, бронхіальної астми, виразки, пролежневої язви (пролежнів), рестенозу після коронарної ангіопластики, такої як атеректомія та імплантації стента, тромбоцитопенії діалізом, захворювань, при яких має місце фіброз органів або тканин [наприклад, захворювань нирок (наприклад, тубуроінтерстиціального нефриту), хвороб органів дихання (наприклад, інтерстиціальної пневмонії (фіброзу легенів), хронічної обструктивної хвороби легенів), захворювань органів травлення (наприклад, цирозу печінки, вірусного гепатиту, хронічного панкреатиту і шлункового фіброзного раку), серцево-судинних захворювань (наприклад, фіброза міокарду), кісток і суглобових захворювань (наприклад, фіброзу кісткового мозку і ревматоїдного артриту), шкірних захворювань (наприклад, рубців після операції, рубців від опіків, келоїдних і гіпертрофічних рубців), акушерських захворювань (наприклад, міоми матки), сечових шляхів (наприклад, гіпертрофії передміхурової залози), інших захворювань (наприклад, хвороби Альцгеймера, склерозуючого перитоніту, діабету 1 типу та спайки органів після операції)], еректильної дисфункції (наприклад, діабетичної еректильної дисфункції, психогенної еректильної дисфункції, психотичної еректильної дисфункції, еректильної дисфункції, пов'язаної з хронічною нирковою недостатністю, еректильної дисфункції після внутрітазових операцій для видалення простати і судинної еректильної дисфункції, пов'язаної зі старінням і 6 UA 108849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атеросклерозом), запального захворювання кишечника (наприклад, неспецифічного виразкового коліту, хвороби Крона, кишкового туберкульозу, ішемічного коліту і кишкової виразки, пов'язаної з хворобою Бехчета), гастриту, виразки шлунку, ішемічної офтальмопатії (наприклад, оклюзії артерії сітківки, оклюзії вени сітківки, ішемічної невропатії зорового нерва), раптової втрати слуху, асептичного некрозу кістки, кишкових пошкоджень, заподіяних вживанням нестероїдних протизапальних засобів (наприклад, диклофенаку, мелоксикаму, оксапрозіну, набуметону, індометацину, ібупрофену, кетопрофену, напроксену, целекоксибу) (немає особливих обмежень для кишкових ушкоджень, оскільки це пошкодження, що входять до дванадцятипалої кишки, тонкого кишечнику і товстої кишки та приклади включають пошкодження слизової оболонки, такі як ерозії та виразки, що виникли в дванадцятипалій кишці, тонкому кишечнику і товстій кишці), і симптоми, пов'язані з поперековим стенозом хребетного каналу (наприклад, параліч, тупість в сенсорному сприйнятті, біль, оніміння, зниження у здатності ходити і т. д., пов'язані з раком шийки стенозу хребетного каналу, грудного стенозу хребетного каналу, поперекового стенозу хребетного каналу, дифузного стенозу хребетного каналу або сакрального стенозу) і т.д. Крім того, кристали за винаходом або фармацевтичний склад винаходу також корисні в якості каталізатора ангіогенезу терапії в генній терапії або аутологічній трансплантації кісткового мозку, каталізатора ангіогенезу у відновленні периферичних артерій або ангіогенної терапії і т.д. Якщо кристали за винаходом вводять, як ліки, фармацевтичний склад винаходу є кристалами винаходу, в оригінальному вигляді, або містить кристали за винаходом в фармацевтично прийнятному, нетоксичному і інертному носії в діапазоні від 0,1% до 99,5%, переважно в діапазоні від 0,5% до 90%. Приклади носія включають твердий, напівтвердий або рідкий розчинник, наповнювач та інші допоміжні засоби фармацевтичного препарату. Вони можуть бути використані окремо або в суміші з двох або більше компонентів, названих вище. Фармацевтичний склад за винаходом може бути в будь-який з форм пероральних препаратів, таких як порошок, капсули, таблетки, драже, гранули, розбавлений порошок, суспензія, рідина, сироп, еліксир або пастилки, і парентеральні препарати, такі як ін'єкції або свічки у твердій або рідкій формі. Вона також може бути у формі препарату уповільненого виділення. Серед них найбільш оптимальними є такі пероральні препарати, як таблетки. Порошок може бути виготовлений шляхом виробництва кристалів винаходу відповідного розміру. Розбавлений порошок можe бути виготовлено таким чином, що кристали за винаходом виробляють відповідного дрібного розміру, а потім змішують з фармацевтичним носієм, який також вироблений в дрібному розмірі, такому як їстівні вуглеводи (наприклад, крохмаль та манітол). Ароматизатор, консервант, диспергатор, барвник, ароматизуючі речовини і т.д., можуть бути додатково додані до нього. Капсули можуть бути виготовлені таким чином, що порошок або розбавлений порошок, виготовлений пиловидним як уже згадувалося вище, або у вигляді гранули, що будуть згадані далі, як матеріал для таблеток, наповнюють у оболонки-капсули, такі як желатинові капсули. Крім того, можна робити таким чином, що порошок чи розведений порошок в порошкоподібній формі змішують з лубрикантом або пластифікатором, таким як колоїдний діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або твердий поліетиленгліколь, а потім подають на операцію наповнення. Коли додають розрихлювач або розчинювач, такий як карбоксиметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза кальцію, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, кроскармелоза натрію, карбоксиметилцелюлоза натрію крохмаль, карбонат кальцію або карбонат натрію, ефективність фармацевтичного препарату при ковтанні капсул може бути краща. Можливо також суспендувати/диспергувати порошок кристалів за винаходом в рослинній олії, поліетиленгліколі, гліцерині або поверхнево-активній речовині та загортати у желатиновий лист для виготовлення м’яких капсул. Пігулки можуть бути виготовлені таким чином, що порошкову суміш отримують шляхом додавання наповнювача до кристалів за винаходом, які були виготовлені порошкоподібними та перетворені у гранули або кульки, а потім додають розрихлювач або змащувач та виготовляють пігулки. Порошкоподібна суміш може бути виготовлена шляхом змішування відповідних порошкоподібних кристалів винаходу з розріджувачем або основою. За необхідності можна додавати зв'язучі речовини (наприклад, натрій карбоксиметилцелюлози кальцію, метилцелюлози, гідроксіпропіл метилу, желатин, полівінілпіролідон або полівініловий спирт), уповільнювач розчинення (наприклад, парафін), поглинач (такий як четвертинні солі), адсорбенти (наприклад, бентоніт або каолін), і т.д. Порошкоподібна суміш може бути виготовлена в гранулах таким чином, що її спочатку 7 UA 108849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зволожують за допомогою сполучника, наприклад, сиропу, крохмального клейстеру, акації, розчину целюлози або розчину полімеру, змішують за допомогою перемішування і висушують, а потім подрібнюють. Замість того, щоб виготовляти порошок у безпосередньо гранулах, також можливо подавати порошок до таблетувального пристрою та отримані кульки використовувати як напівфабрикат для виготовлення гранул. Якщо додавати змащувач, такий як стеаринова кислота, стеарат, тальк або мінеральна олія, при виготовленні гранул, можливо запобігти їх злипання. Пігулки також можуть бути виготовлені таким чином, що кристали за винаходом змішують з рідким інертним носієм, а потім безпосередньо з них виготовляють пігулки без проведення вище перелічених етапів перетворювання на гранули або кульки. Крім того, можна застосовувати прозорий або напівпрозорий захисний шар, виготовлений з щільної плівки з шелаку, покриття з цукру або полімерного матеріалу, або гладкий шар з воску. В інших пероральних препаратах, таких як рідина, сироп, пастилки або еліксир, також можна робити лікарські вироби у формі стандартної дози, в якій міститься заздалегідь визначена кількість кристалу за даним винаходом. Сироп можна виготовляти шляхом розчинення кристалів за винаходом у відповідних водних розчинах ароматизаторів. Еліксир може бути виготовлений за допомогою нетоксичних алкогольних носіїв. Суспензія може виготовлятися шляхом розведення кристалів винаходу в нетоксичному носії. За необхідності можна додавати розчинювач або емульгатор (наприклад, етоксильований ізостеаріловий спирт та поліоксіетілен ефір сорбітолу), консервант або ароматизатор (наприклад, олія м'яти або сахарин). У разі необхідності, стандартна доза для перорального введення може бути в мікрокапсулах. Склад також може бути покритий або вміщений у полімер або воск для отримання пролонгованої дії або уповільненого вивільнення діючої речовини. Парентеральний препарат може бути в рідкому вигляді для підшкірного, внутрішньом'язового та внутрішньовенного введення, наприклад, у вигляді розчину або суспензії. Парентеральний препарат може бути виготовлений таким чином, що певна кількість кристалів винаходу виключається або розчиняється у нетоксичному рідкому носії задля ін'єкції, такої як водне або масляне середовище, а потім суспензію або розчин стерилізують. Нетоксичні солі або їх розчин може бути доданий до вищевказаної сполуки для приготування ізотонічного розчину для ін'єкцій. Крім того, можна додавати стабілізатор, консервант, емульгатор і подібні речовини. Супозиторій може бути виготовлений шляхом розчинення або призупинення кристалів винаходу в легкоплавких і розчинних у воді або нерозчинних твердих речовинах, таких як поліетилен гліколь, какао-жир, напівсинтетичний жир/олія (наприклад, Вітепсол (зареєстрована торгова марка), вищий ефір (такий як ефір мірістіловий ефір пальмітату) або їх суміші. Хоча доза може змінюватись в залежності від стану хворого, такого як маса тіла або вік, спосіб введення або ступінь симптомів в межах від 0,001 мг до 100 мг на день, при тому, що така кількість кристалів винаходу, як правило, підходить для дорослих і в діапазоні від 0,01 мг до 10 мг є більш прийнятним для застосування. У деяких випадках доза менша, ніж вищевказана, може бути недостатньою або, з іншого боку, може бути необхідна доза більша, ніж вищевказана. Крім того, препарат можна вживати від одного до декількох разів на день або з інтервалом від одного до декількох днів. Приклади Даний винахід описаний більш детально з посиланням на Приклади та Тестові Приклади, приведені нижче, але даний винахід не повинен обмежуватися лише тим, що наведено у даних прикладах. Для порошкової рентгенівської дифрактометрії був використаний Рінт-Ультіма III корпорації Рігаку (ціль: Cu, напруга: 40 кВ, струм: 40 мА, швидкість сканування: 4 град/ хв.). Приклад 1: Виробництво Форми-І кристалу за винаходом Етанол (440 мл) додають до сполуки А (40 г) і суміш перемішують і нагрівають в масляній ванні від 100°C до 110°C. Після того, як сполука А була розчинена, етанол вилучають (280 мл). Одержаний концентрат перемішують і нагрівають при рециркуляції на водяній бані при температурі 80°С протягом 1 години. Розчин поступово охолоджують до 10°С протягом 20 годин, перемішуючи та кристали, що осіли, збирають при фільтрації. Отримані кристали промивають невеликою кількістю етанолу (48 мл) і сушать при зниженому тиску при 60°C, для отримання Форми-1 кристалу за винаходом (38,93 г, 97,3%). Спектр порошкової рентгенівської дифракції Форми-І кристалу за винаходом показано на Фіг. 1. Тп: 14 0,4°С (японська фармакопея, спосіб 1 Визначення точки плавлення) Приклад 2: Виробництво Форми-І кристалу за винаходом 8 UA 108849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Етанол (99 г) і метилетилкетон (11 г) додають до сполуки А (20 г) і нагрівають при температурі 77°С для розчинення сполуки А, а потім розчин поступово охолоджують до 10°С протягом 20 годин. При охолодженні в розчин додають невелику кількість Форми-I кристалу за винаходом. Після охолодження осаджений кристал збирають фільтрацією, промивають етанолом і сушать при зниженому тиску для отримання Форми-І кристалу за винаходом (18,12 г, 93,6%). Приклад 3: Виробництво Форми-ІІ кристалу за винаходом Етанол (550 г) і метилетилкетон (55 г) додають до сполуки А (100 г), нагрівають при 77°C і фільтрують під тиском, зберігаючи нагрітим. При перемішуванні отриманий фільтрат охолоджують від 70°С до 0°С впродовж 30 хвилин, а після досягнення 0°C його перемішують при 0°С протягом 2,5 годин. Осаджений кристал збирають через фільтрацію, промиваючи етанолом (200 мл) і сушать при зниженому тиску. Етанол (99 г) і метилетилкетон (11 г) додають для отримання кристалу (20 г), нагрівають при 70°С, потім витримують при 70°С протягом 1 години, і поступово охолоджують до 10°C впродовж 20 годин, а після досягнення 10°C, цю суміш змішують при температурі 10°С протягом 1 години. Осаджений кристал збирають через фільтрацію, промивають етанолом (40 мл) і сушать при зниженому тиску для отримання ФормиII кристалу за винаходом (18,73 г, 93,7%). Спектр порошкової рентгенівської дифракції Форми-ІІ кристалу за винаходом показано на Фіг. 2. Тп: 135,2°С (японська фармакопея, способ 1 Визначення точки плавлення) Приклад 4: Виробництво Форми-ІІ кристалу за винаходом Етанол (99 г) і метилетилкетон (11 г) додають до сполуки А (20 г) і нагрівають при температурі 77°С для розчинення сполуки А, а потім розчин поступово охолоджують до 10°С протягом 20 годин. При охолодженні в розчин додають невелику кількість Форми-IІ кристалу за винаходом. Після охолодження осаджений кристал збирають через фільтрацію, промивають етанолом і сушать при зниженому тиску для отримання Форми-ІІ кристалу за винаходом (19,70 г, 98,5%). Приклад 5: Виробництво Форми-ІІ кристалу за винаходом Н-бутилацетат (500 мл) додають до сполуки А (36,7 г) і нагрівають при 75°С для розчинення сполуки А, а потім охолоджують до 5°C. Потім проводять та повторюють процес нагрівання до 60°С і охолодження до 5°С. Осаджені кристали збирають за допомогою фільтрації, потім промивають невеликою кількістю ізопропілацетату (50 мл) і сушать при зниженому тиску з отриманням Форми-IІІ кристалу винахіду (29,0 г, 79,0%). Спектр порошкової рентгенівської дифракції Форми-ІІІ кристалу за винаходом показано на Фіг. 3. Тп: 138,0°С (японська фармакопея, способ 1 Визначення точки плавлення) Кристали за винаходом, використані в наступних Тестових Прикладах від 1 до 3, були виготовлені наступним способом. Форма-І кристалу за винаходом, Форма-ІІ кристалу за винаходом, Форма-ІІІ кристалу за винаходом були виготовлені таким самим способом, як показано в Прикладі 2, Прикладі 4 та, відповідно, в Прикладі 5. Тестовий Приклад 1: Вимірювання розміру часток (1) Вимірювання розподілу розміру часток кристалів винаходу Після того, як до кристалів винаходу (20 мг) додали диспергатор (10 мл), струшуючи при цьому, кристали за винаходом були розчинені за допомогою ультразвуку. Розподіл розміру часток кристалів за винаходом було виміряно за допомогою HORIBA LA-910. Результат показаний в Таблиці 1. Використаний розчинник є відфільтрованим насиченим розчином сполуки А в водному розчині Полісорбату 80 0,1 об./%. Таблиця 1 Форма кристалу 1 Форма-І кристалу за винаходом 2 Форма-ІІ кристалу за винаходом 3 Форма-ІІІ кристалу за винаходом 50 D10 5,6 5,2 4,3 D50 12,8 11,3 8,0 D90 25,8 22,0 14,4 D10: Накопичувальний підрешітковий діаметр часток на 10% об'ємного діапазону [µm] D50: Накопичувальний підрешітковий діаметр часток на 50% об'ємного діапазону [µm] D90: Накопичувальний підрешітковий діаметр часток на 90% об'ємного діапазону [µm] (2) Спостереження кристалів за винаходом за допомогою електронного скануючого мікроскопа 9 UA 108849 C2 5 10 15 Кристали спостерігали через електронний скануючий мікроскоп (Hitachi HIGH TECHNOLOGIES-1000 TM Miniscope). Фіг. 4 показує електронну скануючу мікрофотографію Форми-І кристалу за винаходом. Фіг. 5 показує Форму-ІІ кристалу та Фіг. 6 показує Форму-ІІІ кристалу. З результатів (1) і (2), згаданих вище, був зроблений висновок, що розмір часток Форми-І кристалу за винаходом більший, ніж у Формі-II і Формі-III кристалів. Тестовий приклад 2: Вимірювання залишкових розчинників, що містяться в кристалах винаходу Концентрація залишкового розчинника, що міститься в кристалах винаходу, було виміряно за допомогою наступних умов виміру. Результат показаний в Таблиці 2. Умови вимірювання GC пристрій Детектор: Колонка Детектора полум'яного іонізатора: Капілярна колонка температури: 150°C-230°C Температура ін'єкцій: 200°C Температура детектора: 300°С Газ-носій: Гелій Форма кристалу Розчинник Етанол метилетилкетон Етанол метилетилкетон Ізопропілацетат н-Бутилацетат 1 Форма-І кристалу за винаходом 2 Форма-ІІ кристалу за винаходом 3 Форма-ІІІ кристалу за винаходом 20 25 30 35 Об'єм (ч/м) 371 82 2169 246 93 2781 Хоча кожна форма кристалу не містила значну кількість залишкових розчинників, кількість залишкових розчинників у Формі-І кристалу за винаходом була меншою, ніж у Формі-II і ФорміIІІ. Тестовий Приклад 3: Ефект видалення домішок при повторній кристалізації Ефективність видалення домішок в ході рекристалізації кожної кристалічної форми була виміряна за допомогою наступних умов вимірювання (зворотня фаза рідинної хроматографії). Умови вимірювання HPLC пристрій Детектор: Колонка Детектора ультрафіолетового поглинання: ODS Колонка температури: 40°C Рухома фаза: суміш води, ацетонітрилу і метансульфокислоти Чистота (%) кожного з кристалів сполуки А була розрахована за наступною формулою. Чистота (%)= площина піку сполуки А/(загальна площина) х 100 Діапазон видалення домішок (%) кожного з кристалів сполуки А в розрахований за наступною формулою. Діапазон видалення домішок (%) = {[(чистота кожного кристала сполуки А) - (чистота сирої сполуки А)] / [100 - (чистота сирої сполуки А)]} х 100 Результат показаний в Таблиці 3. Таблиця 3 1 2 3 4 40 45 Форма кристалу Сирий матеріал Форма-І кристалу за винаходом Форма-ІІ кристалу за винаходом Форма-ІІІ кристалу за винаходом Чистота сполуки А (%) 98,04 99,51 99,33 98,97 Діапазон видалення домішок (%) 75 66 47 З результатів, показаних в Таблиці 3, ефективність видалення домішок для Форми-І кристалу за винаходом була найвищою у порівнянні з Формою-II і III кристалів. Тестовий приклад 4: Вивчення розчиннику для кристалізації сполуки А Дослідження кристалізації сполуки А було проведене згідно наступним способам (1) та (2). (1) Розчинник кристалізації (дивіться Таблицю 4 та 5) додають до сполуки А та суміш перемішують при температурі 50°С протягом 60 хвилин. Отриману суміш фільтрують. Після фільтрації вихідний розчин перемішують при 60°С протягом 30 хвилин і охолоджують до 5°С 10 UA 108849 C2 5 протягом 11 годин. Після перемішування при 5°С протягом 72 годин, тверда речовина, що осіла, збирається через фільтрацію. Тверду речовину сушать при 20°С при зниженому тиску, в результаті чого отримують тверду речовину. Спектри порошкової дифракції рентгенівських променів отриманих кристалів вимірюють та визначають форму кожного кристала. Результати показані в Таблиці 4 (дослідження за допомогою одинарних розчинників) та в Таблиці 5 (дослідження за допомогою змішаних розчинників). У дослідженні за допомогою змішаних розчинників (Таблиця 5), кожен розчинник був змішаний та використовувався в рівній кількості. 10 Таблиця 4 Кристалізаційний розчинник 1 трет-бутил метиловий ефір 2 Ацетон 3 Хлороформ 4 Метанол 5 Тетрагідрофуран 6 Простий ізопропіловий ефір 7 2- метилтетрагідрофуран 8 Етанол 9 Циклогексан 10 Ацетонітрил 11 1,2- дихлоретан 12 Фторбензол 13 1,2- діметоксіетан 14 Метилціклогексан 15 Нітрометан 16 1,4- діоксан 17 3,3-діментил-2- бутанон 18 Ізобутан 19 Толуол 20 Діетилкарбонат 21 н-Бутилацетат 22 Хлорбензол 23 24 25 26 Етилбензол П-ксилол Ізоамілацетат н-амілацетат 27 Метилфеніловий ефір 28 Циклогексанон 29 біс (2-метокси етиловий) ефір 30 1,3,5-тріметилбензол 31 4- гідрокси-4-метил-2 - пентанон 32 2,6- Диметил-4 - гептан Форма кристалу Не доступно Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Не доступно Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Не доступно Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Не доступно Не доступно Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Не доступно Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Не доступно Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Не доступно Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Не доступно Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Форма-ІІІ кристалу за винаходом Форма-ІІІ кристалу за винаходом Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Не доступно Не доступно Форма-ІІІ кристалу за винаходом Форма-ІІІ кристалу за винаходом Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Не доступно Форма-ІІІ кристалу за винаходом Аморфний Форма-ІІ кристалу за винаходом + Форма-ІІІ кристалу за винаходом Форма-ІІІ кристалу за винаходом 11 UA 108849 C2 Не доступно: тверді речовини не осаджені. Таблиця 5 Кристалізація Розчинник 1. Хлороформ Ацетонітрил 2. Тетрагідрофуран Циклогексан 3. Етілформіат вода кристалу за винаходом 4. Метанол вода 5. Ацетонітрил вода кристалу за винаходом 6. 1, 2-діметоксіетан води кристалу за винаходом 7. Етанол вода 8. Циклогексан 1,4-діоксан 9. 2-пропанол вода 10. Циклогексанон тетрагідрофуран 11. 1-пропанол вода 12. 1,4-діоксан вода 13. 2-бутанол вода 14. Циклогексанон Циклогексан кристалу за винаходом 15. 1-бутанол вода 16. Циклогексанон 1,4-діоксан кристалу за винаходом 5 10 15 Форма кристалу Не доступно форма-ІІ кристалу за винаходом форма-ІІ кристалу за винаходом + форма-ІІІ Не доступно форма-ІІ кристалу за винаходом + форма-ІІІ форма-ІІ кристалу за винаходом + форма-ІІІ форма-ІІ кристалу за винаходом форма-ІІ кристалу за винаходом форма-ІІ кристалу за винаходом Не доступно форма-ІІ кристалу за винаходом форма-ІІ кристалу за винаходом форма-ІІ кристалу за винаходом форма-ІІ кристалу за винаходом + форма-ІІІ форма-ІІ кристалу за винаходом форма-ІІ кристалу за винаходом + форма-ІІІ А: Тверді речовини не були осаджені. (2) Подальші дослідження були проведені, використовуючи наступний спосіб для тих умов, при яких кристали не осідають (див. таблиці 4 і 5) й умов, подібних їм. Розчинники, що використовувалися в подальших експериментах, були обрані з урахуванням токсичності, розчинності сполуки А та доступності для промислового використання. До сполуки А додавали кількість розчинника, меншу ніж у вищезгаданому тесті (1), суміш нагрівали до 75°С при перемішуванні. Після розчинення сполуки А, суміш перемішували при температурі 65°С протягом від 5 до 8 годин. Суміш охолоджували до 20°С протягом 9 годин. Осаджені кристали збирали фільтрацією та висушували при 70°C при зниженому тиску, в результаті чого отримували кристал. Результати показані в Таблиці 6. У дослідженні за допомогою змішаних розчинників кожен розчинник буз мішаний та використовувався в рівній кількості. 12 UA 108849 C2 Таблиця 6 Кристалізація Розчинник 1. трет-бутил метил ефір 2. ізопропіловий ефір 3. Циклогексан 4. Етанол 5. 2-пропанол 6. Етилбензол 7. Метанол вода 8. Циклогексанон Тетрагідрофуран Форма кристалу Не доступний Не доступний Не доступний форма-І кристалу за винаходом форма-І кристалу за винаходом + форма-ІІІ кристалу за винаходом форма-ІІІ кристалу за винаходом форма-І кристалу за винаходом + форма-ІІІ кристалу за винаходом Не доступний А: Тверді речовини не осідають. 5 З вищезазначених результатів (1) і (2), був зроблений висновок, що форма-II кристалу за винаходом і форма-III кристалу за винаходом можуть бути отримані з різних розчинників. З іншого боку, кристали, які містять форму-І кристал винахід може бути отримано тільки з спиртових розчинників, і високочиста форма-І кристалу за винаходом може бути отримана з етанолу. 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 1. Форма І кристала 2-{4-[N-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-N-ізопропіламіну]бутилокси}-N(метилсульфоніл)ацетаміду, яка показує дифракційні максимуми спектра рентгенівської порошкової дифракції принаймні на наступних кутах дифракції 2: 9,4 градуса, 9,8 градуса, 17,2 градуса та 19,4 градуса, причому діаграму рентгенівської порошкової дифракції отримують за допомогою СuK-випромінювання. 2. Фармацевтичний склад, який містить кристал за п. 1 як активний інгредієнт. 3. Засіб - агоніст рецептора PGI2, що містить кристал за п. 1 як активний інгредієнт. 4. Профілактичний або терапевтичний засіб для транзиторного ішемічного нападу (ТІН), діабетичної нейропатії, діабетичної гангрени, периферичних порушень кровопостачання, захворювання сполучної тканини, реоклюзії/рестенозу після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА), атеросклерозу, тромбозу, артеріальної гіпертензії, легеневої гіпертензії, ішемічних розладів, ангіни, гломерулонефриту, діабетичної нефропатії, хронічної ниркової недостатності, алергії, бронхіальної астми, виразки, пролежневої язви (пролежнів), рестенозу після коронарної ангіопластики, такої як атеректомія та імплантація стента, тромбоцитопенії діалізом, захворювань, при яких має місце фіброз органів або тканин, еректильної дисфункції, запального захворювання кишечнику, гастриту, виразки шлунка, ішемічної офтальмопатії, раптової втрати слуху, асептичного некрозу кістки, кишкових пошкоджень, заподіяних застосуванням нестероїдних протизапальних засобів, а також симптомів, пов'язаних з поперековим стенозом хребетного каналу, що містить кристал за п. 1 як активний інгредієнт. 5. Терапевтичний засіб для стимуляції ангіогенезу при генній терапії або аутологічній трансплантації кісткового мозку, що містить кристал за п. 1 як активний інгредієнт. 6. Засіб для стимуляції ангіогенезу при відновленні периферичних артерій або ангіогенній терапії, що містить кристал за п. 1 як активний інгредієнт. 7. Спосіб отримання Форми І кристала 2-{4-[N-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-Nізопропіламіну]бутилокси}-N-(метилсульфоніл)ацетаміду, який характеризується тим, що 2-{4[N-(5,6-дифенілпіразин-2-іл)-N-ізопропіламіно]бутилокси}-N-(метилсульфоніл)ацетамід розчиняють в спиртовому розчиннику або змішаному розчиннику зі спиртового розчинника та кетонового розчинника при нагріванні, а потім кристалізують при поступовому охолодженні розчину. 13 UA 108849 C2 14 UA 108849 C2 15 UA 108849 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16