Лікарський препарат арипіпразолу у формі таблеток (варіанти), спосіб його виготовлення та кристалічна структура

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та стосується лікарського препарату арипіпразолу у формі таблеток, що містить арипіпразол, розпушувачі і наповнювачі, мікрокристалічну целюлозу, магнію стеарат, причому додатково містить гідроксипропілметилцелюлозу або поліетиленгліколь, органічні кислоти – лимонну кислоту, винну кислоту, та ковзну речовину – кремнію діоксид колоїдний, як розпушувачі використовують кроскармелозу натрію, кросповідон, а як наповнювачі - лактози моногідрат, кальцію дифосфатдигідрат, манітол, при визначеному співвідношенні компонентів. Винахід також стосується способу виготовлення такого препарату та кристалічного складу таблеток лікарського препарату арипіпразолу. UA 111397 C2 (12) UA 111397 C2 UA 111397 C2 5 10 15 20 Винахід належить до медицини, а саме до створення лікарського препарату твердої дозованої форми арипіпразолу, яка використовується у вигляді таблеток, до способу його виготовлення, а також до кристалічної структури лікарського препарату, який може бути використаний для лікування шизофренії. Відомо використання арипіпразолу як антипсихотичного засобу для лікування шизофренії [US 4734416, US 5006528]. Згідно з патентом WO-A-03/026659, заявки на патент Японії № 191256/1990, отримують безводні кристали І типу реакцією 7-(4-бромбутокси)-3,4-дигідрокарбостирілу з 1-(2,3дихлорфенілпіперидоном) і перекристалізацією з етанолу. Кристали безводного арипіпразолу отримують нагріванням до 80 °С (гідратна форма А). Кристали такої форми дуже гігроскопічні, тому їх переводять у форму типу II нагріванням до 130-140 °С протягом 15 годин. Але цим способом неможливо отримати субстанції високої чистоти. Тому в патенті фірми Оцуко Фармасьютикел Ко ЛТД US №80802, 25.09.2002, А61Р 25/18, C07D 215/227, запропоновано одержання високочистої безводної речовини арипіпразолу В нагріванням гідрату А при 90-125 °С протягом 30-50 годин. У патенті US №84764, 25.09.2002, А61Р 25/18, C07D 215/227, описано спосіб одержання ще однієї форми Арипіпразолу С нагріванням Арипіпразолу А або Арипіпразолу В при 142-148 С протягом від 30 хв. до 1 год. У патентах UA № 85235, 25.09.2002, А61Р 25/18, C07D 215/227; № 86235, 25.09.2002, А61Р 25/18, C07D 215/227; № 84924, 25.09.2002, А61Р 25/18, C07D 215/227; № 84923, 25.09.2002, А61Р 25/18, C07D 215/227 наведені кристалічні форми арипіпразолу D, Е, F, G відповідно. У Таблиці 1 наведені характеристики дифрактограм кристалічних форм, розрахованих за даними зазначених патентів: Таблиця 1 Форма А Форма В Іmax=2000 Іmax=2670 2θ Іо % 2θ Іо % 12,6 30 11 21,3 14,3 9 12,1 14,04 14,6 20 12,9 7,9 15,5 21,6 14,4 14 16,1 10 15,5 7,3 17,0 13,5 16,6 44,4 17,4 54 17,0 12,9 17,9 60 17,7 11,8 18,0 67,5 18,7 7,3 19,3 27,5 19,3 38,76 20,6 32 20,3 100 21 10 22,1 86,5 21,6 24 22,8 14 22,2 9,5 24,2 9,6 23,0 12,5 24,7 14,6 23,8 15 26,0 11,2 24,7 100 ,27,1 18,2 26,4 10 27,4 10,7 27,4 15 28,4 16,8 29,7 12,5 29,6 9,5 30,5 10 30,8 6,2 31,5 10 31,6 10,1 32 9 35,6 9 Форма С Іmax=3000 2θ Іо % 10,5 4,7 12,6 15,8 13,7 17,6 14,9 12,5 15,4 44,0 16,0 13,9 16,5 7,4 18,1 35,2 19,0 41,67 19,2 25,8 20,6 100 21,5 17,6 22,3 15,3 23,5 33,3 24,5 19,5 25,1 5,1 25,6 8,3 26,0 8,3 27,0 5.6 26,4 22,2 27,2 7,9 28,3 8,6 Форма D Іmax=2250 2θ Іо % 8,7 57,8 11,2 16,4 11,6 32,0 11,8 16,9 12,8 6,0 13,2 7,4 13,5 6,4 14,2 16,4 14,6 10,0 14,9 10,8 15,7 33,3 16,3 70,67 17,5 60,8 18,6 57,9 20,3 66,2 20,7 28,9 21,2 12,2 22,1 18,9 22,4 11,5 23,4 89,78 25,0 100 25,4 16,9 25,8 13,1 26,5 21,33 26,9 13,33 27,4 7,3 28,7 12,2 28,4 6,0 31,0 11,6 31,5 13,3 32,9 12 34,2 10,2 35,3 9,3 25 1 Форма Ε Іmax=4800 2θ Іо % 7,6 12 8,0 20,8 10,3 5,5 13,3 9,5 13,7 24,8 14,0 7,8 14,6 27,8 15,4 10,5 15,9 15,1 17,6 31,25 18,5 23,75 22,5 79,47 23,7 16,7 24,0 100 24,3 12,4 25,3 6,7 26,0 6,7 26,6 9,3 28,0 19,17 28,5 11,4 29,3 10,7 32,7 7,7 35,6 5,2 37,5 7,3 38,3 5,3 Форма F Іmax=4500 2θ Іо % 8,8 10,1 11,3 39,3 13,3 80 15,4 28 16,5 8,6 17,9 15 19,1 8,9 19,6 14,2 22,3 24,7 22,8 100 23,1 37,2 25,2 48,9 26,9 61,1 31,8 17,8 Форма G Іmax=1200 2θ Іо % 10,1 24,6 11,3 9,5 12,0 7,5 12,8 16,67 13,7 12,5 15,2 28,33 17,0 65,0 17,5 100 18,7 16,3 19,1 18,75 20,1 55,4 21,3 48 21,5 27,1 22,4 49,2 23,4 65,3 23,7 35,4 24,5 30,7 25,0 22,6 25,8 32,5 26,8 20,0 27,6 15,0 28,1 21,7 29,8 15,8 UA 111397 C2 5 Показники відображення різних форм, що показані в Таблиці 1, дали змогу проаналізувати, як відтворюються ці форми в ринкових препаратах фірми БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ, що містять дози арипіпразолу 30 мг і 5 мг. У Таблиці 2 наведені дані дифрактограм для таблеток фірми БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ, які містять найбільшу дозу арипіпразолу 30 мг: Таблиця 2 2θ 12,7 14,5 16,5 17,0 19,2 20,0 θ 6,35 7,25 8,25 8,50 9,6 10,0 d, Ǻ 6,97 6,11 5,37 5,22 4,62 4,44 І імп./сек. 772 80 800 200 1920 4680 І відн., % 16 1,7 17 4,3 41 100 22,2 11,1 4,00 160 3,4 22,5 22,8 23,8 25,7 26,2 27,6 28,4 30,3 31,1 31,7 33,2 34,8 36,3 37,0 37,7 38,3 39,9 42,5 43,0 11,25 11,4 11,9 12,85 13,1 13,8 14,2 15,15 15,5 15,85 16,6 17,4 18,15 18,5 18,85 19,15 19,95 21,25 21,5 3,95 3,90 3,74 3,47 3,40 3,23 3,14 2,95 2,87 2,82 2,70 2,58 2,47 2,43 2,39 2,35 2,26 2,13 2,10 180 430 510 380 150 200 200 40 200 160 150 250 170 230 490 360 170 110 120 3,6 9,2 10,9 8 3,2 4,3 4,3 0,8 4,3 3,4 3,2 5,3 3,6 4,9 10,5 7,7 3,6 2,3 2,6 Лактоза + Арипіпразол А, В, С Лактоза + Арипіпразол A, F Лактоза + Арипіпразол B, C, D/F Лактоза + Арипіпразол G, А, Лактоза + Арипіпразол C, B, G Лактоза + Арипіпразол A, D, C, E, G Лактоза + Арипіпразол C, D, G, A, B, F Лактоза + Арипіпразол С, D, F Лактоза + Арипіпразол В, D, F Лактоза + Арипіпразол А, D, Е, F Лактоза + Арипіпразол С,D, F Лактоза + Арипіпразол А, В, С, Е Лактоза + Арипіпразол A, B, D, G Лактоза + Арипіпразол A, D Арипіпразол А, С Лактоза + Арипіпразол C, D, E Лактоза + Арипіпразол C, D Лактоза+ Арипіпразол A, F Лактоза Лактоза Лактоза Лактоза +Арипіпразол Ε Лактоза Лактоза Лактоза Лактоза У Таблиці 3 наведені дані дифрактограми для таблеток фірми БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ, які містять дозу арипіпразолу 5 мг: 10 Таблиця 3 2θ 8,20 12,60 16,50 17,30 19,20 20,00 22,30 22,80 23,80 25,70 26,20 27,50 28,30 30,30 31,10 θ 4,10 6,30 8,25 8,65 9,60 10,00 10,65 11,40 11,90 12,85 13,10 13,75 14,15 15,15 15,55 d, Ǻ 10,77662 7,02151 5,36962 5,12307 4,62017 4,43714 4,16917 3,89816 3,73659 3,46449 3,39950 3,24000 3,15183 2,94819 2,87415 І 28 760 608 192 1840 5400 1040 480 368 304 144 136 136 16 144 Io=I/Imax*100 0,52 14,07 11,26 3,56 34,07 100,00 19,26 8,89 6,81 5,63 2,67 2,52 2,52 0,30 2,67 2 Арипіпразол В, D Лактоза+ Арипіпразол А, В, С Лактоза+ Арипіпразол A, B, C, F Лактоза+ Арипіпразол G, А, D Лактоза+ Арипіпразол C, B, G Лактоза+ Арипіпразол A, D, C, E, G Лактоза+ Арипіпразол С, D, G Лактоза+ Арипіпразол В, D, F Лактоза+ Арипіпразол А, С, D, Е Лактоза+ Арипіпразол D, Е, F Лактоза+ Арипіпразол А, В, С, Е Лактоза+ Арипіпразол A, B, C, D, E Лактоза+ Арипіпразол A, D Арипіпразол А, С Лактоза+ Арипіпразол C, D,E UA 111397 C2 Таблиця 3 2θ 31,70 33,20 35,00 36,20 37,00 37,60 38,40 40,00 40,80 41,90 43,00 5 10 15 20 25 30 35 40 45 θ 15,85 16,60 17,50 18,10 18.50 18.80 19,20 20.00 20,40 20,95 21,50 d, Ǻ 2,82111 2,69700 2,56231 2,48007 2,42827 2,39089 2,34290 2,25279 2,21045 2,15493 2,10231 І 112 80 168 136 224 482 312 176 56 40 80 Io=I/Imax*100 2,07 1,48 3,11 2,52 4,15 8,93 5,78 3,26 1,04 0,74 1,48 Лактоза+ Арипіпразол C, D Лактоза+ Арипіпразол A, F Лактоза Лактоза Лактоза Лактоза+Арипіпразол Ε Лактоза Лактоза Лактоза Лактоза Лактоза Як видно з цих даних, у ринковому препараті для різних кутів 2θ відображення можуть належати різним кристалічним формам арипіпразолу, і відсутня істотна різниця в величинах імпульсів для різної дози, яка б характеризувала вклад кількості субстанції в таблетках. У патенті UA 80802, А61Р 25/18 (2006.01) C07D 215/227 (2006.01) ОЦУКА ФАРМАС'ЮТІКЕЛ КО., ЛТД. (JP), вказано, що вміст кристалів безводного арипіпразолу типів В, С, D, Е, F та G у лікарській композиції за винаходом обирається у широких межах залежно від медичного призначення. Як правило, вміст кристалічного безводного арипіпразолу В становить 1-70 мас. % лікарської композиції, зокрема 1-30 мас. %. Найближчим до винаходу, що заявляється, є препарат під назвою Абіліфай, що містить діючу речовину арипіпрозол і допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлозу мікрокристалічну, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлозу, магнію стеарат, барвник заліза оксид жовтий (таблетки 15 мг); заліза оксид червоний (таблетки 10 мг і 30 мг), лак алюмінієвий блакитний (таблетки 5 мг) при наступному співвідношенні компонентів [http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=20812]. Таблетки готують наступним чином: арипіпразол, лактозу, крохмаль кукурудзяний та мікрокристалічну целюлозу гранулюють водним розчином гідроксипропілцелюлози. Отримані гранули висушують при температурі повітря 85 °С. Опудрюють магнію стеаратом і пресують таблетки. Готові таблетки для всіх доз арипіпразолу далі витримують при температурі 90 °С декілька годин. Міцність таблеток, отриманих за таким складом і способом виробництва, як показали дослідження, недостатня для подрібнення таблеток на менші дози. Таблетки трьох доз арипіпразолу мають однакову вагу і відрізняються кольором, для чого містять в своєму складі барвники. Це викликає труднощі у виробництві і є причиною неоднорідності зовнішнього вигляду таблеток. Недоліком існуючого способу є необхідність сушіння при температурах більш 80 °С протягом 3-5 годин при отриманні грануляту або для готових таблеток. Це потребує великих енергетичних затрат. Відомо кристалічний склад комбінованого препарату аналгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії, визначений методом рентгеноструктурного аналізу за допомогою дифрактометра ДРОН 3 [UA №59402, C07D 209/00, 2011]. Цей кристалічний склад встановлено для можливості визначення зміни параметрів при виробництві препарату. Серед багатьох кристалічних форм, які описані в літературі, не визначена необхідність застосування конкретної кристалічної форми. В основу винаходу поставлена задача створення лікарського препарату з таким складом допоміжних речовин, який би забезпечив необхідну розчинність важкорозчинної діючої речовини, високі фізико-механічні властивості і достатню міцність таблеток. Друга задача, яка поставлена в основу винаходу, - це створення способу виготовлення лікарського препарату арипіпразолу у формі таблеток шляхом використання вологої грануляції, який би дозволив виготовити таблетки без використання високих температур і забезпечити менші затрати часу і енергоємності процесу. Третя задача, поставлена в основу винаходу, - це визначення кристалічної структури лікарського препарату арипіпразолу у формі таблеток для прогнозування якості лікарського препарату. Першу поставлену задачу вирішують тим, що лікарський препарат арипіпразолу у формі таблеток, який містить арипіпразол, розпушувачі і наповнювачі, мікрокристалічну целюлозу, 3 UA 111397 C2 5 10 15 20 25 30 35 магнію стеарат, згідно з винаходом, додатково містить гідроксипропілметилцелюлозу, органічні кислоти та ковзні речовини у наступному співвідношенні компонентів, мас. %: Назва компоненту Кількість, % Арипіпразол 7,0-8,5 Органічні кислоти 3,0-4,2 Гідроксипропілметилцелюлоза 1,0-1,25 Розпушувачі 20,0-24,0 Мікрокристалічна целюлоза 20-25 Ковзні речовини 1,5-3,0 Магнію стеарат 0,7-2,0 Наповнювачі до 100. Першу поставлену задачу також вирішують тим, що лікарський препарат арипіпразолу у формі таблеток, який містить арипіпразол, розпушувачі і наповнювачі, мікрокристалічну целюлозу, магнію стеарат, згідно з корисною моделлю, додатково містить поліетиленгліколь, органічні кислоти та ковзні речовини, у наступному співвідношенні компонентів, мас. %: Назва компоненту Кількість, % Арипіпразол 7,0-8,5 Органічні кислоти 3,0-4,2 Поліетиленгліколь 5,0-9,0 Розпушувачі 20,0-24,0 Мікрокристалічна целюлоза 20-25 Ковзні речовини 1,5-3,0 Магнію стеарат 0,7-2,0 Наповнювачі до 100. Таблетки обох варіантів виготовлені з дозами 10 або 15 мг арипіпразолу і мають риски для можливості розділення таблетки. В обох варіантах як органічні кислоти використовують лимонну або винну кислоту. Як наповнювачі використовують розчинні або гідрофільні допоміжні речовини - лактозу, манітол, сорбітол, кальцію гідрофосфатдигідрат. Як розпушувачі використовують кроскармелозу натрію, калію поліакрилін, кросповідон, похідні крохмалю або їх суміші. Як ковзні речовини використовують кремнію діоксид, тальк та їх суміші. Другу поставлену задачу вирішують тим, що в способі виготовлення лікарського препарату арипіпразолу у формі таблеток, який включає змішування компонентів, зволоження суміші, сушіння, опудрювання, пресування, згідно з винаходом, водно-спиртовим розчином гранулюючої речовини зволожують суміш арипіпразолу з частиною гідрофільного або водорозчинного наповнювача (лактози моногідрату, манітолу, кальцію дигідрофосфатдигідрату, або їх суміші), частиною целюлози мікрокристалічної, розпушувачів - кроскармелози натрію, калію поліакриліну, кросповідону, похідних крохмалю або їх суміші - сушать до залишкової ваги 2,5-4 %, опудрюють залишками наповнювачів, целюлози мікрокристалічної і розпушувачів, та кремнію діоксидом колоїдним, перемішують, потім додають антиадгезивну речовину - магнію стеарат, повторно перемішують і пресують таблетки. Для зволожуючих розчинів використовують гідроксипропілметилцелюлозу або поліетиленгліколі з молекулярною масою 4000-8000, при цьому використовують концентрацію гідроксипропілметилцелюлози 3,0-5,0 % або концентрацію поліетиленгліколів з молекулярною масою 4000-8000 8,5-10,5 % у 70 % водно-спиртових розчинах. Для зволожуючих розчинів використовують концентрацію органічних кислот - лимонної або винної 3,0-5,0 % в 70 % водно-спиртових розчинах. Водорозчинний наповнювач містить лактозу моногідратну або манітол, або кальцію дигідрофосфатдигідрат або їх суміші. Третю поставлену задачу вирішують тим, що кристалічна структура лікарського препарату арипіпразолу у формі таблеток, до складу якої входять інгредієнти в кристалічній формі, включаючи арипіпразол і допоміжні речовини, і яка отримана методом рентгеноструктурного аналізу при випромінюванні 1,5405А, згідно з винаходом, наступний кристалічний склад 4 UA 111397 C2 Таблетки арипіпразолу θ 12,6 16,4 19,2 19,8 20,0 20,7 21,3 22,0 22,8 23,3 23,8 25,0 25,6 26,2 27,5 28,5 31,0 31,6 33,2 35,0 36,2 37,0 37,7 38,2 39,9 θ 6,30 8,20 9,60 9,90 10,00 10,35 10,65 11,00 11,40 11,65 11,90 12,50 12,80 13,10 13,75 14,25 15,50 15,80 16,60 17,50 18,10 18,50 18,85 19,10 19,95 d, Å 7,025 5,405 4,623 4,484 4,439 4,291 4,171 4,04 3,90 3,817 3,739 3,562 3,480 3,401 3,243 3,132 2,885 2,831 2,698 2,564 2,481 2,430 2,386 2,356 2,259 І 144 144 448 576 1008 224 352 176 216 176 160 72 88 56 40 32 32 32 20 40 48 56 112 80 48 Io=I/Imax*100 14,3 14,3 44,4 57,1 100 22,2 34,9 17,5 21,4 17,5 15,9 7,1 8,7 5,6 4,0 3,2 3,2 3,2 2,0 4,0 4,8 5,6 11,1 7,9 4,8 І 16 172 40 40 124 76 416 152 248 832 896 292 384 160 104 40 48 20 32 40 32 28 36 36 58 32 24 Io=I/Imax*100 1,79 19,20 4,46 4,46 13,84 8,48 46,43 16,96 27,68 92,86 100,00 32,59 42,86 17,86 11,61 4,46 5,36 2,23 3,57 4,46 3,57 3,13 4,02 4,02 6,47 3,57 2,68 Арипіпразол, має наступні показники кристалічності 2θ 8,40 11,10 12,00 12,80 14,50 14,80 16,70 17,50 19,50 20,40 22,20 23,10 24,50 26,80 28,50 29,80 31,50 33,00 36,00 37,20 38,30 39,60 40,20 41,00 43,80 45,00 49,50 θ 4,20 5,55 6,00 6,40 7,25 7,40 8,35 8,75 9,75 10,20 11,10 11,55 12,25 13,40 14,25 14,90 15,75 16,50 18,00 18,60 19,15 19,80 20,10 20,50 21,90 22,50 24,75 d, Å 10,52048 7,96677 7,37120 6,91225 6,10544 5,98235 5,30576 5,06497 4,54977 4,35103 4,00214 3,84821 3,63139 3,24000 3,13017 2,99651 2,83856 2,71288 2,49339 2,41567 2,34878 2,27462 2,24205 2,20013 2,06575 2,01342 1,84040 5 5 UA 111397 C2 Лактоза, має наступні показники кристалічності № п/п 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 5 10 15 2θ 12,7 16,5 17,2 19,2 19,5 20,0 20,8 21,2 22,8 23,8 25,7 26,2 27,6 28,4 31,1 31,7 33,2 34,8 36,3 37,0 37,7 38,3 39,5 40,0 40,8 м 6,35 8,25 8,6 9,6 9,75 10,0 10,4 10,6 11,4 11,9 12,85 13,1 13,8 14,2 15,5 15,85 16,6 17,4 18,15 18,5 18,85 19,15 19,75 20,0 20,4 d, Å 6,29 5,37 5,16 4,62 4,55 4,44 4,27 4,19 3,90 3,74 3,47 3,40 3,23 3,14 2,87 2,82 2,70 2,58 2,47 2,43 2,39 2,35 2,28 2,55 2.21, І імп./сек. 280 160 80 1160 1600 4800 400 840 120 160 160 120 80 80 80 80 40 80 120 160 480 240 120 160 120 І відн., % 6 3 2 24 33 100 8 17 2 3 3 2 1,7 1,7 1,7 1,7 1 1,7 2 3 10 5 3 3 2 Лікарська субстанція відтворена в кристалічному складі у кутах, що характерні для лактози, і має незалежне відтворення при 2θ 8,2 і 30,2° з незначною відносною інтенсивністю. В таблетках відтворені різні кристалічні форми лікарської субстанції. Якісні зміни в складі таблеток, зокрема, використання кислоти лимонної або винної для грануляції порошків, і кількісні зміни допоміжних речовин дають новий технологічний результат, дозволяючи збільшити розчинність (кінетику розчинення) без витримування сухого грануляту або готових таблеток тривалого часу (до 5 годин) при температурі 85-90 °С, як це запропоновано в патентах прототипу. Склад, що пропонується, дає можливість виготовлення таблеток арипіпразолу з достатньою кінетикою розчинення з використанням більш прийнятих технологічних параметрів сушіння - 1 годину при 65 С. Таким чином, ця технологія дозволяє виготовити таблетки без використання високих температур і забезпечує менші затрати часу і енергомісткості процесу. Винахід пояснюється прикладами. Таблиця 4 Склад, мас. % Арипіпразол Гідроксипропілметилцелюлоза Кислота лимона Кроскармелоза натрію Лактози моногідрат Целюлоза мікрокристалічна Кремнію діоксид колоїдний Магнію стеарат Маса таблетки 20 Приклад 1 15,0 мг 2,1 мг 7,2 мг 43,5 мг 74,0 мг 43,5 мг 3,0 мг 1,7 мг 190 мг 7,9 % 1,1 % 3,8 % 22,9 % 38,9 % 22,8 % 1,6 % 0,9 % 100 % Спосіб виготовлення. 1. Приготування зволожувального розчину. 6 Приклад 2 10,00 мг 1,50 мг 4,00 мг 28,00 мг 50,00 мг 32,00 мг 2,00 мг 2,50 мг 130 мг 7,7 % 1,15 % 3,07 % 21,54 % 38,46 % 24,62 % 1,54 % 1,92 % 100 % UA 111397 C2 5 10 В етиловому спирті розчиняють кислоту лимону, до прозорого розчину додають 40-45 % водного розчину гідроксипропілметилцелюлози. 2. Арипіпразол, 60-80 % лактози моногідратної, кроскармелози натрію, целюлози мікрокристалічної змішують і зволожують розчином, виготовленим за п. 1. 3. Сушіння гранул. Вологу масу сушать у сушильному апараті або в апараті киплячого шару до остаточної вологи 3-4 %. 4. Калібрування та опудрювання гранул. Калібрують гранули крізь сітку з діаметром отвору 1 мм. Опудрюють залишковою кількістю лактози моногідратної, кроскармелози натрію, целюлози мікрокристалічної і кремнію діоксидом колоїдним, перемішують, потім додають антиадгезивну речовину - магнію стеарат, повторно перемішують і пресують таблетки. Приклад 3 Таблиця 5 Склад, мас. % Арипіпразол Гідроксипропілметилцелюлоза Кислота винна Кроскармелоза натрію Лактози моногідрат Целюлоза мікрокристалічна Кальцію дигідрофосфат Кремнію діоксид колоїдний Магнію стеарат Маса таблетки 10,00 мг 1,50 мг 5,00 мг 25,00 мг 35,00 мг 25,00 мг 15,00 мг 2,50 мг 1,00 мг 120,0 мг 8,33 % 1,25 % 4,17 % 20,83 % 29,16 % 20,83 % 12,5 % 2,09 % 0,84 % 100 % 15 20 25 30 Спосіб виготовлення 1. Приготування зволожувального розчину. У 40-45 % води розчиняють гідроксипропілметилцелюлозу і додають розчин винної кислоти в етиловому спирті. 2. Арипіпразол, 60-80 % лактози моногідратної, кроскармелози натрію, целюлози мікрокристалічної змішують і зволожують розчином, виготовленим за п. 1. 3. Сушіння гранул. Вологу масу сушать у сушильному апараті або в апараті киплячого шару до остатньої вологи 3-4 %. 4. Калібрування та опудрювання гранул. Калібрують гранули крізь сітку з діаметром отвору 1 мм. Опудрюють залишковою кількістю лактози моногідратної, кроскармелози натрію, целюлози мікрокристалічної і кремнію діоксидом колоїдним, перемішують, потім додають антиадгезивну речовину - магнію стеарат, повторно перемішують і пресують таблетки. Приклад 4. Таблиця 6 Склад мг 10,00 42,00 25,00 23,00 5,00 10,00 3,50 1,50 120 Арипіпразол Манітол Целюлоза мікрокристалічна Кросповідон Кислота лимонна Поліетиленгліколь 4000 Кремнію діоксид колоїдний Магнію стеарат Середня маса Спосіб виготовлення 1. Приготування зволожувального розчину. 7 Мас% 8,33 % 35,00 20,83 19,17 4,17 8,33 2,92 1,25 100,00 UA 111397 C2 5 10 В етиловому спирті розчиняють кислоту лимону, до прозорого розчину додають 40-45% водного розчину полі етиленгліколю 4000. 2. Арипіпразол, 60-80 % манітолу, кросповідону, целюлози мікрокристалічної змішують і зволожують розчином, виготовленим за п. 1. 3. Сушіння гранул. Вологу масу сушать у сушильному апараті або в апараті киплячого шару до остатньої вологи 3-4 %. 4. Калібрування та опудрювання гранул. Калібрують гранули крізь сітку з діаметром отвору 1 мм. Опудрюють залишковою кількістю кальцію дифосфатдигідрату, натрію кроскармелози, целюлози мікрокристалічної змішують з кремнію діоксидом колоїдним, перемішують, потім додають антиадгезивну речовину - магнію стеарат, повторно перемішують і пресують таблетки. Приклад 5 Таблиця 7 Склад мг 10,00 41,50 32,00 30,00 7,00 5,00 3,50 1,00 130 Арипіпразол Кальцію дифосфатдигідрат Целюлоза мікрокристалічна Натрію кроскармелоза Поліетиленгліколь Кислота винна Кремнію діоксид колоїдний Магнію стеарат Середня маса Мас% 7,7 31,92 24,61 23,08 5,38 3,85 2,69 0,77 100 15 20 25 30 Спосіб виготовлення 1. Приготування зволожувального розчину. В етиловому спирті розчиняють кислоту винну і додають 40-45 % водного розчину поліетиленгліколю 4000. 2. Арипіпразол, 60-80 % кальцію дифосфатдигідрат, натрію кроскармелози, целюлози мікрокристалічної змішують і зволожують розчином, виготовленим за п. 1. 3. Сушіння гранул. Вологу масу сушать у сушильному апараті або в апараті киплячого шару до остаточної вологи 3-4 %. 4. Калібрування та опудрювання гранул. Калібрують гранули крізь сітку з діаметром отвору 1 мм. Опудрюють залишковою кількістю манітолу, целюлози мікрокристалічної і кремнію діоксидом колоїдним, перемішують, потім додають антиадгезивну речовину магнію стеарат, повторно перемішують і пресують таблетки. Технічний результат, який досягається використанням запропонованих складів таблеток полягає в тому, що, як показали приклади 1-5, можливо при одержанні таблеток не використовувати високих температур 85-90 °С протягом довгого часу і можливе досягнення необхідної міцності і розчинності. Можливе відтворення компонентів в кристалічному складі таблеток арипіпразолу, отриманих за винаходом (приклади 1, 2), наведено в Таблиці 8: 35 Таблиця 8 Таблетки арипіпразолу d, Å І 7,025 200 5,44 264 5,15 96 4,65 504 2θ 12,6 16,3 17,2 19,1 θ 6,30 8,15 8,60 9,55 Io=I/Іmax*100 16 21 8 40 19,9 9,95 4,46 1248 100 21,2 22,3 10,60 11,15 4,19 3,98 288 160 23 12,8 8 лактоза лакт+арипіпразол A, B, C, F лакт+арипіпразол G, D лакт+арипіпразол B, C, G лакт+арипіпразол A, D, C, E, G лакт+арипіпразол D, G лакт+арипіпразол A, B, C, D, UA 111397 C2 Таблиця 8 2θ θ Таблетки арипіпразолу d, Å І Io=I/Іmax*100 22,8 19 11,90 12,75 13,75 3,74 3,49 3,24 144 144 64 12 12 5 14,25 3,13 64 5 31,0 31,7 34,8 36,2 36,9 37,5 38,3 15 240 28,5 10 3,90 23,8 25,5 27,5 5 11,40 15,50 15,85 17,40 18,10 18,45 18,75 19,15 2,88 2,82 2,58 2,48 2,20 2,40 2,35 56 64 64 48 64 128 88 4.5 5 5,0 4,0 5,0 10,0 7,0 G лакт+арипіпразол А, В, С, D, G лакт+арипіпразол.С,D,Е лакт+арипіпразол D,E,F лактоза лактоза +арипіпразол В, С, D, E лактоза лактоза +арипіпразол А, В, D лактоза лактоза лактоза лакт+арипіпразол Ε лактоза+арипіпразол Ε Кристалічна структура одержана при досліджені дифрактограм зразків таблеток і субстанції при наступних умовах: дифрактометр ДРОН 3, сцинтиляційний детектор; мідний антикатод =1,5405Α°, напруга 40 кВ, сила струму 40 мА; розміщення -; діапазон вимірювань 5-40°; безперервна реєстрація на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10 с; приріст перед кожним вимірюванням 0,02°; графітовий монохроматор на відбитому промені. При вирішенні питань прогнозування якості таблеток арипіпразолу необхідно визначити, як впливає різниця в кристалічній структурі цього препарату на дифрактограму лікарського продукту - таблеток, які містять також як кристалічні, так і аморфні допоміжні речовини. У таблиці 9 наведено дифрактограму арипіпразолу фірми Jubilant Organosys Limited, з якого були виготовлені таблетки за прикладами 1 та 2: Таблиця 9 Субстанція арипіпразолу Jubilant Organosys Limited, серії 3APR3/09001. 2θ 8,80 11,80 13,10 14,40 15,00 16,40 17,80 18,70 20,60 22,20 23,50 25,10 26,60 27,20 28,50 31,50 32,70 37,60 38,40 θ 4,40 5,90 6,55 7,20 7,50 8,20 8,90 9,35 10,30 11,10 11,75 12,55 13,30 13,60 14,25 15,75 16,35 18,80 19,20 d, Å 10,04315 7,49569 6,75462 6,14762 5,90303 5,40213 4,98028 4,74257 4,30923 4,00214 3,78361 3,54593 3,34928 3,24000 3,13017 2,83856 2,73708 2,39089 2,34290 I 128 132 44 60 40 188 180 100 732 332 656 616 80 40 15 144 36 482 312 Io=I/lmax*100 17,49 18,03 6,01 8,20 5,46 25,68 24,59 13,66 100,00 45,36 89,62 84,15 10,93 5,46 2,05 19,67 4,92 65,85 42,62 9 Кристалічні форми D, E, F, G B, D, G B, D, E, F A, B, D C, D, G B, C, D, F A, B, E, ?G B, D, E, G A, B, C, D, A, B, D, C, F, G C, D, E, G C, D, E, A, D, E, F, G A, B, C, D, G B, C, D, E A, B, D D, E Ε Ε UA 111397 C2 Визначена дифрактограма ринкової субстанції арипіпразолу фірми TAIZHOUCANDORLYSEABIOCHEMICAL&HEALTHPRODUCTSCO. LTD, яка наведена в Таблиці 10: 5 Таблиця 10 2θ 8,40 11,80 12,00 12,80 14,50 14,80 16,60 17,50 19,50 20,40 22,20 23,10 24,50 26,80 28,50 29,80 31,50 33,00 38,30 10 θ 4,20 5,55 6,00 6,40 7,25 7,40 8,35 8,75 9,75 10,20 11,10 11,55 12,25 13,40 14,25 14,90 15,75 16,50 19,15 d, Ǻ 10,52048 7,96677 7,37120 6,91225 6,10544 5,98235 5,30576 5,06497 4,54977 4,35103 4,00214 3,84821 3,63139 3,24000 3,13017 2,99651 2,83856 2,71288 2,34878 І 16 172 40 40 124 76 416 152 248 832 896 292 384 160 104 40 48 20 32 Io=I/Imax*100 1,79 19,20 4,46 4,46 13,84 8,48 46,43 16,96 27,68 92,86 100,00 32,59 42,86 17,86 11,61 4,46 5,36 2,23 3,57 Кристалічні форми Ε D, G B, D, G A, B, D, G A, B, D, E C, D B, C, F B, D, E, G A, B, F, G A, B, D A, B, C, D, F, G A, B, F A, B, C, E, G C, D, E, F, G B, C, D, E Α, Β A, B, D, D, E Ε Як видно з аналізу дифрактограм арипіпразолу різних фірм, які пропонують цю субстанцію на ринку, існує деяка різниця в показниках відносно її інтенсивності, особливо для значень 2θ, при яких цей показник не є дуже великим. У Таблиці 11 наведена характеристика дифрактограми другого кристалічного компоненту таблеток арипіпразолу - лактози: Таблиця 11 № п/п 12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 2θ 12,7 16,5 17,2 19,2 19,5 20,0 20,8 21,2 22,8 23,8 25,7 26,2 27,6 28,4 31,1 31,7 33,2 34,8 36,3 37,0 37,7 θ 6,35 8,25 8,6 9,6 9,75 10,0 10,4 10,6 11,4 11,9 12,85 13,1 13,8 14,2 15,5 15,85 16,6 17,4 18,15 18,5 18,85 d, Å 6,29 5,37 5,16 4,62 4,55 4,44 4,27 4,19 3,90 3,74 3,47 3,40 3,23 3,14 2,87 2,82 2,70 2,58 2,47 2,43 2,39 10 І імп./сек. 280 160 80 1160 1600 4800 400 840 120 160 160 120 80 80 80 80 40 80 120 160 480 І відн., %. 6 3 2 24 33 100 8 17 2 3 3 2 1,7 1,7 1,7 1,7 1 1,7 2 3 10 UA 111397 C2 Таблиця 11 № п/п 22 23 24 25 5 10 15 2θ 38,3 39,5 40,0 40,8 θ 19,15 19,75 20,0 20,4 d, Å 2,35 2,28 2,55 2,21, І імп./сек. 240 120 160 120 І відн., %. 5 3 3 2 Як видно з порівняння даних таблиць 9, 10, 11, інтенсивність для лактози вище, ніж для арипіпразолу. При вивченні дифрактограми лактози декількох виробників різних країн виявилось, що вони дуже близькі. З дифрактограм лікарського препарату видно, що вони майже повністю повторюють дифрактограми лактози. Найвагомішою різницею в дифрактограмах лікарського препарату і компонентів арипіпразолу і лактози - є те, що лікарський препарат має два значення гало в діапазонах 2θ° 10-29. Ці гало відображують, що половина складу таблеток містить аморфні речовини. Порівняння таблиць 9 і 11 показує, що для ринкового препарату не можна визначити, в яких конкретно формах використовується субстанція арипіпразолу. Виняток мають значення при 2θ° 11 - арипіпразол визначається у формі В, але інтенсивне відображення є дуже незначне і може бути порівняно з похибкою експерименту. Ці результати дозволяють зробити висновок, що окремі форми арипіпразолу не визначаються в ринковому препараті. Було вивчено вплив на кристалічний склад зміни в технології гранулювання і використаних аморфних полімерних допоміжних речовин. У Таблиці 12 наведена дифрактограма таблеток, в яких використано зволоження розчином кислоти лимонної: 20 Таблиця 12 Таблетки арипіпразолу d, Å І 7,025 200 5,44 264 5,15 96 4,65 504 4,46 1248 4,19 288 2θ 12,6 16,3 17,2 19,1 19,9 21,2 θ 6,30 8,15 8,60 9,55 9,95 10,60 22,3 11,15 3,98 160 12,8 22,8 23,8 25,5 26,2 11,40 11,90 12,75 13,10 3,90 3,74 3,49 3,40 240 144 144 40 19 12 12 3 27,5 13,75 3,24 64 5 28,5 31,0 31,7 34,8 36,2 36,9 37,5 38,3 14,25 15,50 15,85 17,40 18,10 18,45 18,75 19,15 3,13 2,88 2,82 2,58 2,48 2,20 2,40 2,35 64 56 64 64 48 64 128 88 5 4.5 5 5,0 4,0 5,0 10,0 7,0 Io=I/Imax*100 16 21 8 40 100 23 лакт+арипіпразол А, В, С лакт+арипіпразол A, B, C, F лакт+арипіпразол G, A, D лакт+арипіпразол B, C, G лакт+арипіпразол A, D, C, E, G лакт+арипіпразол D,G лакт+арипіпразол А, В, С, D, F, G лактоза лактоза лактоза лактоза лактоза+арипіпразол А, B, C, D, G лактоза+арипіпразол В, С, D, Е лактоза лактоза+арипіпразол А, В, D лактоза лактоза лактоза лакт+арипіпразол Ε лактоза+арипіпразол Ε У таблиці 13 наведена дифрактограма таблеток, в яких використано зволоження розчином гідроксипропілметилцелюлози без кислоти лимонної (приклад 3): 11 UA 111397 C2 Таблиця 13 2θ 12,6 16,4 19,2 19,8 20,0 20,7 21,3 22,0 22,8 23,3 23,8 25,6 26,2 27,5 10 13,75 3,243 40 4,0 28,5 31,0 31,6 35,0 36,2 37,0 37,7 38,2 5 Таблетки арипіпразолу θ d, Å І 6,30 7,025 144 8,20 5,405 144 9,60 4,623 448 9,90 4,484 576 10,00 4,439 1008 10,35 4,291 224 10,65 4,171 352 11,00 4,04 176 11,40 3,90 216 11,65 3,817 176 11,90 3,739 160 12,80 3,480 88 13,10 3,401 56 14,25 15,50 15,80 17,50 18,10 18,50 18,85 19,10 3,132 2,885 2,831 2,564 2,481 2,430 2,386 2,356 32 32 32 40 48 56 112 80 3,2 3,2 3,2 4,0 4,8 5,6 11,1 7,9 лакт+арипіпразол А, В, С лакт+арипіпразол A, B, C, F лакт+арипіпразол B, C, G лакт+арипіпразол A, D, C, E, G лакт+арипіпразол A, D, C, E, G лакт+арипіпразол A, B, C, D лакт+арипіпразол D, G лактоза лактоза лактоза лактоза лактоза лактоза лактоза+арипіпразол А, В, С, D, G лактоза+арипіпразол В, С, D, Е лактоза лактоза+арипіпразол А, В, D лактоза лактоза лактоза лактоза+арипіпразол Ε лактоза+арипіпразол Ε Порівняння даних таблиць 12 і 13 показує, що дифрактограми не мають значних розбіжностей, і вплив використання лимонної кислоти при зволоженні не визначається на дифрактограмі. Порівняння дифрактограм вказує, що вони мають два гало, які утворені за рахунок використання полімерних речовин, причому зміна кількісного складу полімеру майже не впливає на положення і площину цих гало. Незначні відміни в дифрактограмах кристалічного складу не дають змогу зробити висновок про зміну кристалічного складу таблеток у залежності від кристалічної структури субстанції і кількісної зміни кристалічних наповнювачів і аморфних полімерних речовин. Арипіпразол має незалежне відтворення лише при 2θ = 8,2 і 30,2° і має дуже незначну відносну інтенсивність, яка недостатня для визначення кристалічної форми субстанції в таблетках. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 Io=I/Imax*100 14,3 14,3 44,4 57,1 100 22,2 34,9 17,5 21,4 17,5 15,9 8,7 5,6 1. Лікарський препарат арипіпразолу у формі таблеток, що містить арипіпразол, розпушувачі і наповнювачі, мікрокристалічну целюлозу, магнію стеарат, який відрізняється тим, що додатково містить гідроксипропілметилцелюлозу, органічні кислоти - лимонну кислоту, винну кислоту, та ковзну речовину - кремнію діоксид колоїдний, як розпушувачі використовують кроскармелозу натрію, кросповідон, а як наповнювачі - лактози моногідрат, кальцію дифосфатдигідрат, манітол, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: Назва компоненту Арипіпразол Органічні кислоти - лимонна кислота, винна кислота Гідроксипропілметилцелюлоза Розпушувачі - кроскармелоза натрію, кросповідон Мікрокристалічна целюлоза Ковзна речовина – кремнію Кількість, % 7,0-8,5 3,0-4,2 1,0-1,25 20,0-24,0 20-25 1,5-3,0 12 UA 111397 C2 діоксид колоїдний Магнію стеарат Наповнювачі - лактози моногідрат, кальцію дифосфатдигідрат, манітол 5 10 0,7-2,0 до 100 2. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що таблетки виготовлені з дозами 10 або 15 мг арипіпразолу і мають риски для можливості розділення таблетки. 3. Спосіб виготовлення лікарського препарату арипіпразолу у формі таблеток, що включає змішування компонентів, зволоження суміші, сушіння, опудрювання, пресування, який відрізняється тим, що водно-спиртовим розчином гранулюючої речовини гідроксипропілметилцелюлозою - зволожують суміш арипіпразолу з частиною гідрофільного або водорозчинного наповнювача - лактози моногідрату, манітолу, кальцію дигідрофосфатдигідрату або їх суміші, частиною целюлози мікрокристалічної, розпушувачів - кроскармелози натрію, калію поліакриліну, кросповідону, похідних крохмалю або їх суміші, сушать до залишкової ваги 2,5-4 %, опудрюють залишками наповнювачів, целюлози мікрокристалічної і розпушувачів, та кремнію діоксидом колоїдним, перемішують, потім додають антиадгезивну речовину - магнію стеарат, повторно перемішують і пресують таблетки, при цьому компоненти використовують у наступному співвідношенні, мас. %: 15 Назва компоненту Арипіпразол Органічні кислоти - лимонна кислота, винна кислота Гідроксипропілметилцелюлоза Розпушувачі - кроскармелоза натрію, кросповідон Мікрокристалічна целюлоза Ковзна речовина - кремнію діоксид колоїдний Магнію стеарат Наповнювачі - лактози моногідрат, кальцій дифосфатдигідрат, манітол 20 25 Кількість, % 7,0-8,5 3,0-4,2 1,0-1,25 20,0-24,0 20-25 1,5-3,0 0,7-2,0 до 100 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що використовують концентрацію гідроксипропілметилцелюлози 3,0-5,0 % у 70 % водно-спиртових розчинах. 5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що для зволожуючих розчинів використовують концентрацію органічних кислот - лимонної або винної 3,0-5,0 % в 70 % водно-спиртових розчинах. 6. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що водорозчинний наповнювач містить лактози моногідрат або манітол, або кальцію дигідрофосфатдигідрат, або їх суміші. 7. Лікарський препарат арипіпразолу у формі таблеток, що містить арипіпразол, розпушувачі і наповнювачі, мікрокристалічну целюлозу, магнію стеарат, який відрізняється тим, що додатково містить поліетиленгліколь, органічні кислоти - лимонну кислоту, винну кислоту, та ковзну речовину - кремнію діоксид колоїдний, як розпушувачі використовують кроскармелозу натрію, кросповідон, а як наповнювачі - лактози моногідрат, кальцію дифосфатдигідрат, манітол, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: 30 Назва компоненту Арипіпразол Органічні кислоти - лимонна кислота, винна кислота Поліетиленгліколь Розпушувачі - кроскармелоза натрію, кросповідон Мікрокристалічна целюлоза Ковзна речовина - кремнію діоксид колоїдний Кількість, % 7,0-8,5 3,0-4,2 5,0-9,0 20,0-24,0 20-25 1,5-3,0 13 UA 111397 C2 Магнію стеарат Наповнювачі - лактози моногідрат, кальцію дифосфатдигідрат, манітол 5 10 0,7-2,0 до 100 8. Лікарський препарат за п. 7, який відрізняється тим, що таблетки виготовлені з дозами 10 або 15 мг арипіпразолу і мають риски для можливості розділення таблетки. 9. Спосіб виготовлення лікарського препарату арипіпразолу у формі таблеток, що включає змішування компонентів, зволоження суміші, сушіння, опудрювання, пресування, який відрізняється тим, що водно-спиртовим розчином гранулюючої речовини - поліетиленгліколем - зволожують суміш арипіпразолу з частиною гідрофільного або водорозчинного наповнювача лактози моногідрату, манітолу, кальцію дигідрофосфатдигідрату або їх суміші, частиною целюлози мікрокристалічної, розпушувачів - кроскармелози натрію, калію поліакриліну, кросповідону, похідних крохмалю або їх суміші, сушать до залишкової ваги 2,5-4 %, опудрюють залишками наповнювачів, целюлози мікрокристалічної і розпушувачів, та кремнію діоксидом колоїдним, перемішують, потім додають антиадгезивну речовину - магнію стеарат, повторно перемішують і пресують таблетки, при цьому компоненти використовують у наступному співвідношенні, мас. %: 15 Назва компоненту Арипіпразол Органічні кислоти - лимонна кислота, винна кислота Поліетиленгліколь Розпушувачі - кроскармелоза натрію, кросповідон Мікрокристалічна целюлоза Ковзна речовина - кремнію діоксид колоїдний Магнію стеарат Наповнювачі - лактози моногідрат, кальцію дифосфатдигідрат, манітол 20 25 Кількість, % 7,0-8,5 3,0-4,2 5,0-9,0 20,0-24,0 20-25 1,5-3,0 0,7-2,0 до 100 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що для зволожуючих розчинів використовують поліетиленгліколь з молекулярною масою 4000-8000. 11. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що використовують концентрацію поліетиленгліколю з молекулярною масою 4000-8000 8,5-10,5 % в 70 % водно-спиртових розчинах. 12. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що для зволожуючих розчинів використовують концентрацію органічних кислот - лимонної або винної 3,0-5,0 % в 70 % водно-спиртових розчинах. 13. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що водорозчинний наповнювач містить лактози моногідрат або манітол, або кальцію дигідрофосфатдигідрат або їх суміші. 14. Кристалічний склад таблеток лікарського препарату арипіпразолу, до складу якого входять інгредієнти в кристалічній формі, включаючи арипіпразол і допоміжні речовини, і який отриманий методом рентгеноструктурного аналізу при випромінюванні 1,5405 Ǻ, який відрізняється тим, що має наступний кристалічний склад: 30 2θ 12,6 16,4 19,2 19,8 20,0 20,7 21,3 22,0 22,8 θ 6,30 8,20 9,60 9,90 10,00 10,35 10,65 11,00 11,40 d, Ǻ 7,025 5,405 4,623 4,484 4,439 4,291 4,171 4,04 3,90 Таблетки арипіпразолу І Io = I/Imax*100 144 14,3 144 14,3 448 44,4 576 57,1 1008 100 224 22,2 352 34,9 176 17,5 216 21,4 14 UA 111397 C2 2θ 23,3 23,8 25,0 25,6 26,2 27,5 28,5 31,0 31,6 33,2 35,0 36,2 37,0 37,7 38,2 39,9 θ 11,65 11,90 12,50 12,80 13,10 13,75 14,25 15,50 15,80 16,60 17,50 18,10 18,50 18,85 19,10 19,95 d, Ǻ 3,817 3,739 3,562 3,480 3,401 3,243 3,132 2,885 2,831 2,698 2,564 2,481 2,430 2,386 2,356 2,259 Таблетки арипіпразолу І Io = I/Imax*100 176 17,5 160 15,9 72 7,1 88 8,7 56 5,6 40 4,0 32 3,2 32 3,2 32 3,2 20 2,0 40 4,0 48 4,8 56 5,6 112 11,1 80 7,9 48 4,8 15. Кристалічний склад за п. 14, який відрізняється тим, що кристалічний склад таблеток, обумовлений арипіпразолом, має наступні показники кристалічності: 2θ 8,40 11,10 12,00 12,80 14,50 14,80 16,70 17,50 19,50 20,40 22,20 23,10 24,50 26,80 28,50 29,80 31,50 33,00 36,00 37,20 38,30 39,60 40,20 41,00 43,80 45,00 49,50 θ 4,20 5,55 6,00 6,40 7,25 7,40 8,35 8,75 9,75 10,20 11,10 11,55 12,25 13,40 14,25 14,90 15,75 16,50 18,00 18,60 19,15 19,80 20,10 20,50 21,90 22,50 24,75 d, Ǻ 10,52048 7,96677 7,37120 6,91225 6,10544 5,98235 5,30576 5,06497 4,54977 4,35103 4,00214 3,84821 3,63139 3,24000 3,13017 2,99651 2,83856 2,71288 2,49339 2,41567 2,34878 2,27462 2,24205 2,20013 2,06575 2,01342 1,84040 І 16 172 40 40 124 76 416 152 248 832 896 292 384 160 104 40 48 20 32 40 32 28 36 36 58 32 24 Io=I/Imax*100 1,79 19,20 4,46 4,46 13,84 8,48 46,43 16,96 27,68 92,86 100,00 32,59 42,86 17,86 11,61 4,46 5,36 2,23 3,57 4,46 3,57 3,13 4,02 4,02 6,47 3,57 2,68 5 16. Кристалічний склад за п. 14, який відрізняється тим, що кристалічний склад таблеток, обумовлений лактозою, має наступні показники кристалічності: 15 UA 111397 C2 № п/п 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 5 2θ 12,7 16,5 17,2 19,2 19,5 20,0 20,8 21,2 22,8 23,8 25,7 26,2 27,6 28,4 31,1 31,7 33,2 34,8 36,3 37,0 37,7 38,3 39,5 40,0 40,8 θ 6,35 8,25 8,6 9,6 9,75 10,0 10,4 10,6 11,4 11,9 12,85 13,1 13,8 14,2 15,5 15,85 16,6 17,4 18,15 18,5 18,85 19,15 19,75 20,0 20,4 d, Ǻ 6,29 5,37 5,16 4,62 4,55 4,44 4,27 4,19 3,90 3,74 3,47 3,40 3,23 3,14 2,87 2,82 2,70 2,58 2,47 2,43 2,39 2,35 2,28 2,55 2,21 І імп./сек. 280 160 80 1160 1600 4800 400 840 120 160 160 120 80 80 80 80 40 80 120 160 480 240 120 160 120 І відн. % 6 3 2 24 33 100 8 17 2 3 3 2 1,7 1,7 1,7 1,7 1 1,7 2 3 10 5 3 3 2 17. Кристалічний склад за п. 14, який відрізняється тим, що лікарська субстанція відтворена в кристалічному складі у кутах, що характерні для лактози, і має незалежне відтворення при 2θ 8,2 і 30,2° з незначною відносною інтенсивністю. 18. Кристалічний склад за п. 14, який відрізняється тим, що в таблетках відтворені різні кристалічні форми лікарської субстанції. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16