Лікарський препарат протисудомної дії топіромату у формі таблеток та його кристалічний склад

УКРАЇНА (19) UA (11) 97524 (13) C2 (51) МПК A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/357 (2006.01) A61P 25/08 (2006.01) ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ЛІКАРСЬКИЙ ПРЕПАРАТ ПРОТИСУДОМНОЇ ДІЇ ТОПІРОМАТУ У ФОРМІ ТАБЛЕТОК ТА ЙОГО КРИСТАЛІЧНИЙ СКЛАД C2 (13) 97524 (11) 13,00 6,50 6,80635 592 13,45 топ 14,50 7,25 6,10544 640 14,55 топ 15,40 7,70 5,75060 3840 87,27 топ 16,20 8,10 5,46837 640 14,55 топ+лактоза 17,30 8,65 5,12307 1680 38,18 топ+лактоза 19,10 9,55 4,64414 1120 25,45 топ+лактоза 20,00 10,00 4,43714 4400 100,00 лактоза 20,90 0,45 4,24805 3360 76,36 топ+лактоза 21,20 0,60 4,18861 1140 25,91 лактоза 22,30 11,15 3,98442 720 16,36 топ 22,80 11,40 3,89816 1160 26,36 лактоза 23,80 11,90 3,73659 520 11,82 топ+лактоза 24,40 12,20 3,64605 720 16,36 топ 26,00 13,00 3,42519 720 16,36 лактоза 27,50 13,75 3,24168 272 6,18 топ+лактоза 28,70 14,35 3,10881 784 17,82 лактоза 29,50 14,75 3,02630 720 16,36 топ 33,00 16,50 2,71288 464 10,55 топ 37,00 18,50 2,42827 224 5,09 лактоза 37,70 18,85 2,38477 400 9,09 лактоза 38,50 19,25 2,33704 352 8,00 лактоза причому кристалічний склад визначений при використанні випромінювання 1,5405 Å. 4. Кристалічний склад за п. 3, який відрізняється тим, що субстанція топірамату має наступну кристалічну структуру Топірамат, субстанція 2θ θ d, Å І Іо=І/Іmах*100 9,20 4,60 9,61236 4420 50,23 12,10 6,05 7,31430 1960 22,27 13,00 6,50 6,80988 3120 35,45 14,60 7,30 6,06700 640 7,27 15,20 7,60 5,82883 7760 88,18 16,10 8,05 5,50497 1800 20,45 17,20 8,60 5,15531 3080 35,00 18,40 9,20 4,82171 440 5,00 20,00 10,00 4,43944 3280 37,27 20,90 10,45 4,25026 8800 100,00 22,20 11,10 4,00422 480 5,45 23,30 11,65 3,81761 240 2,73 24,60 12,30 3,61874 2700 30,68 25,90 12,95 3,43997 1400 15,91 27,20 13,60 3,27845 360 4,09 27,60 13,80 3,23183 280 3,18 UA (21) a200913365 (22) 22.12.2009 (24) 27.02.2012 (46) 27.02.2012, Бюл.№ 4, 2012 р. (72) ШТЕЙНГАРТ МАРК ВОЛЬФОВИЧ, ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ (73) ТРИКОЛІЧ ОЛЕКСАНДР ВОЛОДИМИРОВИЧ (56) RU 2007119679 A, 10.12.2008 WO 2006/097946 A1, 21.09.2006 WO 2004/054547 A1, 01.07.2004 JP 2008280345 A, 20.11.2008 (57) 1. Лікарський препарат протисудомної дії топірамату у формі таблеток, який містить топірамат у терапевтично прийнятих дозах, целюлозу мікрокристалічну, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, натрію крохмалю гліколят, магнію стеарат, який відрізняється тим, що додатково містить лактозу, коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк при наступних співвідношеннях в таблетці-ядрі, мас. %: топірамат 25-34,5 целюлоза мікрокристалічна 36,9-30,9 лактоза 16,5-20,11 крохмаль кукурудзяний прежелатинізований 8,9-10,0 натрію крахмалю гліколят 3,40-4,14 коповідон 2,7-3,20 тальк 2,10-2,83 кремнію діоксид колоїдний безводний 0,5-0,69 магнію стеарат 0,4-0,55, причому на таблетку-ядро нанесене плівкове покриття. 2. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що використовується мікрокристалічна целюлоза марки 101. 3. Кристалічний склад лікарського препарату протисудомної дії топірамату у формі таблеток за п. 1 Таблетки топірамату Іо=І/Іmа 2θ θ d, Å І х*100 9,40 4,70 9,40340 1360 30,91 топ 12,20 6,10 7,25081 608 13,82 топ 12,50 6,25 7,07746 592 13,45 лактоза 2 (19) 1 3 97524 4 27,90 13,95 3,19776 260 2,95 28,80 14,40 3,09985 80 0,91 29,40 14,70 3,03794 920 10,45 29,90 14,95 2,98826 160 1,82 30,70 15,35 2,91219 400 4,55 32,00 16,00 2,79679 40 0,45 32,90 16,45 2,72231 680 7,73 33,60 16,80 2,66718 320 3,64 33,90 16,95 2,64426 360 4,09 35,20 17,60 2,54953 40 0,45 35,90 17,95 2,50141 480 5,45 36,90 18,45 2,43588 80 0,91 38,50 19,25 2,33825 3120 35,45 39,70 19,85 2,27030 200 2,27 40,80 20,40 2,21160 120 1,36 41,10 20,55 2,19614 160 1,82 42,10 21,05 2,14626 400 4,55 43,40 21,70 2,08494 600 6,82 44,80 22,40 2,02299 4400 50,00 47,30 23,65 1,92173 120 1,36 48,00 24,00 1,89533 40 0,45 49,20 24,60 1,85188 120 1,36 49,80 24,90 1,83096 160 1,82 5. Кристалічний склад за п. 3, який відрізняється тим, що лактоза має наступну кристалічну структуру Таблетоза 2θ θ d, Å І Іо=І/Imах*100 11,90 5,95 7,43292 1,18 12,50 6,25 7,07746 3520 14,47 14,40 7,20 6,14762 80 0,33 16,40 8,20 5,40213 3168 13,03 17,10 8,55 5,18254 4960 20,39 19,10 9,55 4,64414 8800 36,18 20,10 10,05 4,41529 24320 100,00 21,20 10,60 4,18861 6880 28,29 22,80 11,40 3,89816 2400 9,87 23,80 11,90 3,73659 3840 15,79 25,60 12,80 3,47780 2064 8,49 26,20 13,10 3,39950 848 3,49 27,50 13,75 3,24168 1248 5,13 28,40 14,20 3,14096 960 3,95 29,00 14,50 3,07732 288 1,18 31,10 15,55 2,87415 896 3,68 31,80 15,90 2,81246 800 3,29 33,10 16,55 2,70492 720 2,96 34,90 17,45 2,56942 1120 4,61 36,20 18,10 2,48007 704 2,89 36,90 18,45 2,43462 1248 5,13 37,70 18,85 2,38477 2848 11,71 38,20 19,10 2,35470 1856 7,63 39,90 19,25 2,33704 960 3,95 40,70 20,35 2,21565 432 1,78 6. Кристалічний склад за п. 3, який відрізняється тим, що дифрактограма целюлози мікрокристалічної має гало при наступних кутах Відносна інтенКут 2θ° Кут θ° d, Å І імп/с сивність, % 14,9 7,451 5,945 2120 28,8 16,4 8,2 5,405 2120 28,8 22,50 11,25 3,95 7360 100 34,50 17,25 2,60 720 9,78 7. Кристалічний склад за п. 3, який відрізняється тим, що в кристалічному складі таблеток топірамат визначено незалежно від компонентів при наступних значеннях 2θ°: 9,4°, 12,2°, 13°, 22,3° 24,4°, 29,5°, причому дифрактограма передає незалежне відтворення лактози, при 2θ: 12,5°, 20°, 22,8°, 26°, 28,7°. Винахід належить до медицини, а саме до твердої дозованої форми - покритих оболонкою таблеток топірамату, що може використовуватися як протисудомний засіб. Структурна формула топірамату CH2OSO2NH2 O O Субстанція має дуже гіркий смак і при виготовленні лікарських форм потребує ретельних умов переробки внаслідок дуже малої стабільності під впливом температури та вологи. Відомі численні ефіри хлорсульфату та сульфамату 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-β-Dфруктопіранози та їх протисудомна дія у ссавців і відповідно їх використання при лікуванні таких хвороб, як епілепсіята глаукома [США № 4, 513, 006, April 23, 1985, C07D 309/00(20060101); C07D 309/06 (20060101); С07Н 9/04 (20060101); С07Н 9/00 (20060101); А61K 031/35; C07D 311/78; C07D 311/94; C07D 309/06]. Відомо, що для підвищення стабільності, а саме в ін'єкційних формах, використовують топірамат у комплексі з циклодекстрином. (US 2008194519 (А1), А61K 31/357; А61K 31/724 А61K 31/724; А61Р 25/08; А61Р 25/16; 2008-08-14). Відомо, що в твердих лікарських формах запропонована корегована форма у вигляді пелет з посипкою, гранулами якої є активна речовина, смак якої приховується другим шаром для зменшення надзвичайної гіркоти топірамату. Гранули можуть містити тільки топірамат у гранульованій O O O . Емпірична формула: С12Н2 і NO8S. Молекулярна маса (м.м.): 339,38. Хімічна назва: 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)β-D-фруктопіранози сульфамат. Субстанція являє собою білий або майже білий кристалічний порошок, який легко розчинний в метиловому спирті, етиловому спирті та метиленхлориді, мало розчинний в толуолі, дуже мало розчинний в н-гексані, помірно розчинний у воді, розчинний у водних розчинах лужних гідроксидів. 5 97524 або кристалічній формі або топірамат з одним чи більше наповнювачами, які потім формують у гранули або кульки. За даним винаходом бажаною твердою дозовано формою є мікросфери, які посипають на м'яку їжу або потім фасують у желатинові капсули (№ UA 65607 15.04.2004 МПК (2006). А61K 9/14). Відомо також, що для підвищення стабільності створено двофазну таблетку, що містить топірамат, ксантанову камедь та активну речовину (WO 2004054547 (А1) - 2004-07-01 А61K 9/20; А61K 9/20) Найближчою до винаходу, що заявляється, є фармацевтична композиція на основі манітолу, висушеного розпилювальним сушінням, в кількості від 25 до 70 % від маси таблетки. Таблетки з дозами 100 мг та 25 мг мають такий склад 1 Топірамат Гранульований та висуше2 ний розпилювальним сушінням манітол Крохмаль прежелатинізова3 ний Starch 1500 4 Целюлоза мікрокристалічна 5 Натрію кроскармелоза Кремнію діоксид колоїдний 6 безводний 7 Магнію стеарат Загальна маса таблетки 25 мг 25,0 100 мг 100,00 38,1 152,40 8,55 34,20 19,0 2,85 76,00 11,40 0,36 1,44 1,14 95,0 4,56 380,00 [WO 2006/097946 А1, А61K 9/16, 2006]. Недоліком цієї фармацевтичної композиції є недостатня стираність. Такі таблетки повинні мати стираність не більше 1 %. Цей показник є фармацевтичною вимогою взагалі для таблеток для національних та міжнародних Фармакопей. Вимога стираності таблеток-ядер для всіх препаратів не може бути однаковою. Вона залежить від технологічних властивості суміші, що пресують, але у будь-якому випадку повинна бути не більше 1 %. Другий недолік полягає в тому, що таблетка з середньою вагою 100 мг має недостатні геометричні характеристики: круглі таблетки з дозою 100 мг мають малу висоту для діаметра 11 мм і дуже товсті для діаметра 10 мм. Відомі кристалічні структури натрієвих солей топірамату та його похідних, які мають антиконвульсивну дію [UA № 78211, А61K 31/7024, 2007]. Найближчими до винаходу, що заявляється, є кристалічні структури калієвої, магнієвої, амонійних та інших солей топірамату та його похідних, які мають антиконвульсивну дію. Солі можуть мати по декілька кристалічних форм і аморфні структури [UA №82214, А61K 31/35, А61K 31/70, С07Н 9/00, С07Н 11/00, 25.03.2008]. Недоліком прототипу, як і попереднього аналога, є те, що в ньому не наведені кристалічні структури субстанції топірамату. В основу винаходу поставлено задачу створення таблетки-ядра з покриттям плівковою оболонкою, яка мала би стираність не більше 0,2 %. 6 Друга задача, яку поставлено в основу винаходу, - це визначення кристалічного складу субстанції топірамату. Першу поставлену задачу вирішують тим, що лікарський препарат протисудомної дії топірамату у формі таблеток, який містить топірамат у терапевтично прийнятих дозах, целюлозу мікрокристалічну, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, натрію крохмалю гліколят, магнію стеарат, згідно з винаходом, додатково містить лактозу, коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк при наступних співвідношеннях в таблетці-ядра, мас. %: топірамат 25-34,5 целюлоза мікрокристалічна 36,9-30,9 лактоза 16,5-20,11 крохмаль кукурудзяний преже8,9-10,0 латинізований натрію крахмалю гліколят 3,40-4,14 коповідон 2,7-3,20 тальк 2,10-2,83 кремнію діоксид колоїдний без0,5-0,69 водний магнію стеарат 0,4-0,55, причому на таблетку-ядро нанесене плівкове покриття. У лікарському препараті використовується мікрокристалічна целюлоза марки 101. Другу поставлену задачу вирішують тим, що лікарський препарат протисудомної дії топірамату у формі таблеток має наступний кристалічний склад Таблетки топірамату 2θ θ d, Å І Іо=І/Іmах*100 9,40 4,70 9,40340 1360 30,91 топ 12,20 6,10 7,25081 608 13,82 топ 12,50 6,25 7,07746 592 13,45 лактоза 13,00 6,50 6,80635 592 13,45 топ 14,50 7,25 6,10544 640 14,55 топ 15,40 7,70 5,75060 3840 87,27 топ 16,20 8,10 5,46837 640 14,55 топ+лактоза 17,30 8,65 5,12307 1680 38,18 топ+лактоза 19,10 9,55 4,64414 1120 25,45 топ+лактоза 20,00 10,00 4,43714 4400 100,00 лактоза 20,90 0,45 4,24805 3360 76,36 топ+лактоза 21,20 0,60 4,18861 1140 25,91 лактоза 22,30 11,15 3,98442 720 16,36 топ 22,80 11,40 3,89816 1160 26,36 лактоза 23,80 11,90 3,73659 520 11,82 топ+лактоза 24,40 12,20 3,64605 720 16,36 топ 26,00 13,00 3,42519 720 16,36 лактоза 27,50 13,75 3,24168 272 6,18 топ+лактоза 28,70 14,35 3,10881 784 17,82 лактоза 29,50 14,75 3,02630 720 16,36 топ 33,00 16,50 2,71288 464 10,55 топ 37,00 18,50 2,42827 224 5,09 лактоза 37,70 18,85 2,38477 400 9,09 лактоза 38,50 19,25 2,33704 352 8,00 лактоза причому кристалічний склад визначений при використанні випромінювання 1,5405 Å. Субстанція топірамату має наступну кристалічну структуру 7 97524 Топірамат, субстанція 2θ 9,20 12,10 13,00 14,60 15,20 16,10 17,20 18,40 20,00 20,90 22,20 23,30 24,60 25,90 27,20 27,60 27,90 28,80 29,40 29,90 30,70 32,00 32,90 33,60 33,90 35,20 35,90 36,90 38,50 39,70 40,80 41,10 42,10 43,40 44,80 47,30 48,00 49,20 49,80 θ 4,60 6,05 6,50 7,30 7,60 8,05 8,60 9,20 10,00 10,45 11,10 11,65 12,30 12,95 13,60 13,80 13,95 14,40 14,70 14,95 15,35 16,00 16,45 16,80 16,95 17,60 17,95 18,45 19,25 19,85 20,40 20,55 21,05 21,70 22,40 23,65 24,00 24,60 24,90 d, Å 9,61236 7,31430 6,80988 6,06700 5,82883 5,50497 5,15531 4,82171 4,43944 4,25026 4,00422 3,81761 3,61874 3,43997 3,27845 3,23183 3,19776 3,09985 3,03794 2,98826 2,91219 2,79679 2,72231 2,66718 2,64426 2,54953 2,50141 2,43588 2,33825 2,27030 2,21160 2,19614 2,14626 2,08494 2,02299 1,92173 1,89533 1,85188 1,83096 І 4420 1960 3120 640 7760 1800 3080 440 3280 8800 480 240 2700 1400 360 280 260 80 920 160 400 40 680 320 360 40 480 80 3120 200 120 160 400 600 4400 120 40 120 160 Іо=І/Іmах*100 50,23 22,27 35,45 7,27 88,18 20,45 35,00 5,00 37,27 100,00 5,45 2,73 30,68 15,91 4,09 3,18 2,95 0,91 10,45 1,82 4,55 0,45 7,73 3,64 4,09 0,45 5,45 0,91 35,45 2,27 1,36 1,82 4,55 6,82 50,00 1,36 0,45 1,36 1,82 Лактоза має наступну кристалічну структуру Таблетоза 2θ 11,90 12,50 14,40 16,40 17,10 19,10 20,10 21,20 22,80 23,80 25,60 26,20 27,50 θ 5,95 6,25 7,20 8,20 8,55 9,55 10,05 10,60 11,40 11,90 12,80 13,10 13,75 d, Å 7,43292 7,07746 6,14762 5,40213 5,18254 4,64414 4,41529 4,18861 3,89816 3,73659 3,47780 3,39950 3,24168 І 3520 80 3168 4960 8800 24320 6880 2400 3840 2064 848 1248 Іо=І/Imах*100 1,18 14,47 0,33 13,03 20,39 36,18 100,00 28,29 9,87 15,79 8,49 3,49 5,13 8 28,40 29,00 31,10 31,80 33,10 34,90 36,20 36,90 37,70 38,20 39,90 40,70 14,20 14,50 15,55 15,90 16,55 17,45 18,10 18,45 18,85 19,10 19,25 20,35 3,14096 3,07732 2,87415 2,81246 2,70492 2,56942 2,48007 2,43462 2,38477 2,35470 2,33704 2,21565 960 288 896 800 720 1120 704 1248 2848 1856 960 432 3,95 1,18 3,68 3,29 2,96 4,61 2,89 5,13 11,71 7,63 3,95 1,78 Дифрактограма целюлози мікрокристалічної має гало при наступних кутах Кут 2θ° Кут θ° 14,9 16,4 22,50 34,50 7,451 8,2 11,25 17,25 d, Å 5,945 5,405 3,95 2,60 Відносна інтенсивність, % 2120 28,8 2120 28,8 7360 100 720 9,78 І імп/с У кристалічному складі таблеток топірамат визначено незалежно від компонентів при наступних значеннях 2θ°: 9,4°, 12,2°, 13°, 22,3° 24,4°, 29,5°, причому дифрактограма передає незалежне відтворення лактози, при 2θ: 12,5°, 20°, 22,8°, 26°, 28,7°. Особливість даного винаходу полягає в тому, що середня вага таблеток 25 мг і 100 мг виключає можливість пропорційного розподілу компонентів. Завдяки тому, що кількісний відсоток топірамату в таблетках 100 мг вище, ніж у таблетках 25 мг, пропорційність компонентів, які відповідають за міцність таблетки, її розпадання і розчинення, різна. Середня маса таблетки-ядра для дози 100 мг становить 290-350 мг, що дозволяє отримати круглі таблетки з достатніми геометричними параметрами для діаметру 10 мм. В даній технології застосовано метод прямого пресування, який забезпечується використанням трьох компонентів: целюлози мікрокристалічної марки 101, лактози моногідрату (таблетози 80) та крохмалю кукурузного прежелатинізованого. Незважаючи на те, що ці допоміжні речовини класично використовують як наповнювачі та частково розпушувачі, кількісні співвідношення цих компонентів не можуть бути визначені без експериментальної роботи, тому що, як визначилось, кількість целюлози мікрокристалічної значно вища, ніж інших компонентів - лактози і крохмалю, причому кращі результати отримані при застосуванні целюлози мікрокристалічної марки 101, яка звичайно використовується в технології вологої грануляції. Використання для забезпечення розчинності коповідону в суміші з натрію крохмалю гліколятом дало можливість зміцнення таблетки при забезпеченні необхідних показників - розпадання і кінетики розчинення. Застосування цих аморфних речовин, крім того, дало можливість збільшити пластичність використаних кристалічних речовин: топірамату, целюлози мікрокристалічної, лактози, що, окрім 9 97524 підвищення міцності, дозволило проводити процес таблетування на високих швидкостях. Застосування коповідону в суміші з натрію крохмалю гліколятом у таких незначних кількостей - близько 7 % від маси кристалічних речовин - є новим, не випливає з рівня техніки. Нестандартний вибір наповнювачів визначив необхідність застосування тальку, причому з'явилися його додаткові функції в механізмі дії. Звичайно тальк використовується для забезпечення плинності порошків, у даному випадку, крім плинності порошків, відзначено збільшення питомої ваги порошків більше ніж на 5 %. Встановлення кристалічної структури топірамату в таблетках вирішується проведенням рентгеноструктурних досліджень при наступних умовах: дифрактометр ДРОН 3, сцинтиляційний детектор; мідний антикатод λ=1,5405 Å, напруга 40 кВ, сила струму 40 мА; розміщення θ - θ; діапазон вимірювань 5-40°; безперервна реєстрація на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10 с; приріст перед кожним вимірюванням 0,02°; графітовий монохроматор на відбитому промені. Винахід пояснюється прикладами, наведеними в таблиці 1. Склад таблетки визначено в мг і мас. %. Таблиця 1 Склад таблетки Топірамат Целюлоза мікристалічна Лактоза моногідрат Крохмаль прежелатинізований Натрію крахмалю гліколят Коповідон Тальк Кремнію діоксид колоїдний Магнію стеарат Маса таблетки-ядра Покриття Склад таблетки Приклад 1 Приклад 2 мг мас. % мг мас. % 25,00 27,78 25,00 25,00 10 Натрію крохмалю гліколят Коповідон Тальк Кремнію діоксид колоїдний Магнію стеарат Маса таблетки-ядра Покриття 11,50 3,97 13,00 4,06 14,5 4,14 9,30 8,20 3,20 2,83 9,60 8,40 3,00 2,63 9,9 8,6 2,83 2,46 2,00 0,69 2,00 0,63 2,0 0,57 1,60 0,55 1,60 0,50 1,6 0,46 290 100,00 320,0 100,0 350,0 100,0 10,00 10,00 10,00 В таблиці 2 наведені порівняльні показники якості таблеток, отриманих згідно з винаходом та прототипом. Таблиця 2 Показники якості Таблетки про- Таблетки запрототипу 25мг понованого скла100 мг ду 25 мг 100 мг Стійкість до 50 Н роздавлювання Не біСтираність льше таблеток-ядер 1% 90 Н 74 Н 97 Н Не більше 1% Не більше 0,2 % Не більше 0,2 % Кінетику розчинення таблеток запропонованого складу і препарату-порівняння таблеток Топамакс JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LDA наведено в таблиці 3. 33,25 36,94 39,50 39,50 Таблиця 3 15,10 16,80 16,50 16,50 8,00 8,90 9,50 9,50 3,25 3,61 3,40 3,40 2,40 2,10 2,70 2,33 3,10 2,10 3,10 2,10 0,50 0,50 0,50 0,50 0,40 0,44 0,40 0,40 90,00 100,00 100,0 100,0 4,00 4,00 Приклад 3 Приклад 4 Приклад 5 мас. мас. мас. мг мг % % % 100,0 34,48 100,00 31,25 100,0 28,57 мг Топірамат Целюлоза мікристалі- 78,00 26,9 93,00 29,06 108,0 30,86 чна Лактоза 50,40 17,38 60,40 18,87 70,4 20,11 моногідрат Крохмаль прежела29,00 10,00 32,00 10,00 35,0 10,00 тинізований Показники якості Розчинення 5 хв. Розчинення 15 хв. Розчинення 30 хв. Таблетки ТопаТаблетки запромаксу JANSSENпонованого склаCILAG FARMAду CEUTICA LDA 25 мг 100 мг 25 мг 100 мг 81,79 71,20 78,49 81,61 93,00 98,10 91,86 92,15 96,83 94,48 95,90 97,41 В таблиці 4 наведено дифрактограму таблеток Топамаксу фірми "Cilag AG" для "Janssen Pharmaceutica N.V.", Швейцарія/Бельгія. Таблиця 4 2θ 9,20 12,00 12,50 13,00 14,50 15,30 16,30 17,20 θ 4,60 6,00 6,25 6,50 7,25 7,65 8,15 8,60 Топамакс d, Å І Іо=І/Іmах*100 9,60737 320 7,27 7,37120 400 9,09 7,07746 520 11,82 6,80635 560 12,73 6,10544 280 6,36 5,78796 1800 40,91 5,43505 400 9,09 5,15263 1120 25,45 топ топ лактоза топ топ топ топ+лактоза топ+лактоза 11 19,10 9,55 4,64414 1200 20,00 10,00 4,43714 4400 20,70 10,35 4,28864 2480 21,20 10,60 4,18861 1840 22,30 11,15 3,98442 520 22,80 11,40 3,89816 760 23,80 11,90 3,73659 360 24,40 12,20 3,64605 440 25,30 12,65 3,51835 2120 27,50 13,75 3,24168 280 29,40 14,70 3,03636 440 32,80 16,40 2,72897 320 37,00 18,50 2,42827 280 37,70 18,85 2,38477 600 38,30 19,15 2,34878 360 97524 27,27 100,00 56,36 41,82 11,82 17,27 8,18 10,00 48,18 6,36 10,00 7,27 6,36 13,64 8,18 топ+лактоза лактоза топ+лактоза лактоза топ лактоза топ+лактоза топ лактоза топ+лактоза топ топ+лактоза лактоза лактоза лактоза На кристалічний склад таблеток впливають кристалічна структура компонентів та їх кількісний склад у лікарській формі. Відомо, що значення імпульсу на дифрактограмі є адитивною величиною з суми внесків кожного з компонентів, який має відгук при цій довжині хвилі. Кристалічний склад зразка запропонованих таблеток (Топіромаксу 100 мг), що мають склад прикладу 4, наведений у таблиці 5. Таблиця 5 Топіромакс 2θ θ d, Å І Іо=І/Іmах*100 9,40 4,70 9,40340 1360 30,91 топ 12,20 6,10 7,25081 608 13,82 топ 12,50 6,25 7,07746 592 13,45 лактоза 13,00 6,50 6,80635 592 13,45 топ 14,50 7,25 6,10544 640 14,55 топ 15,40 7,70 5,75060 3840 87,27 топ 16,20 8,10 5,46837 640 14,55 топ+лактоза 17,30 8,65 5,12307 1680 38,18 топ+лактоза 19,10 9,55 4,64414 1120 25,45 топ+лактоза 20,00 10,00 4,43714 4400 100,00 лактоза 20,90 10,45 4,24805 3360 76,36 топ+лактоза 21,20 10,60 4,18861 1140 25,91 лактоза 22,30 11,15 3,98442 720 16,36 топ 22,80 11,40 3,89816 1160 26,36 лактоза 23,80 11,90 3,73659 520 11,82 топ+лактоза 24,40 12,20 3,64605 720 16,36 топ 26,00 13,00 3,42519 720 16,36 лактоза 27,50 13,75 3,24168 272 6,18 топ+лактоза 28,70 14,35 3,10881 784 17,82 лактоза 29,50 14,75 3,02630 720 16,36 топ 33,00 16,50 2,71288 464 10,55 топ 37,00 18,50 2,42827 224 5,09 лактоза 37,70 18,85 2,38477 400 9,09 лактоза 38,50 19,25 2,33704 352 8,00 лактоза Топірамат фірм "Alkaloida", Угорщина, та "CF Pharma", Угорщина, як показали дослідження, мають дифрактограми, які відрізняються незначно і мають наступний кристалічний склад Таблиця 6 12 Топірамат, субстанція 2θ 9,20 12,10 13,00 14,60 15,20 16,10 17,20 18,40 20,00 20,90 22,20 23,30 24,60 25,90 27,20 27,60 27,90 28,80 29,40 29,90 30,70 32,00 32,90 33,60 33,90 35,20 35,90 36,90 38,50 39,70 40,80 41,10 42,10 43,40 44,80 47,30 48,00 49,20 49,80 θ 4,60 6,05 6,50 7,30 7,60 8,05 8,60 9,20 10,00 10,45 11,10 11,65 12,30 12,95 13,60 13,80 13,95 14,40 14,70 14,95 15,35 16,00 16,45 16,80 16,95 17,60 17,95 18,45 19,25 19,85 20,40 20,55 21,05 21,70 22,40 23,65 24,00 24,60 24,90 d, Å 9,61236 7,31430 6,80988 6,06700 5,82883 5,50497 5,15531 4,82171 4,43944 4,25026 4,00422 3,81761 3,61874 3,43997 3,27845 3,23183 3,19776 3,09985 3,03794 2,98826 2,91219 2,79679 2,72231 2,66718 2,64426 2,54953 2,50141 2,43588 2,33825 2,27030 2,21160 2,19614 2,14626 2,08494 2,02299 1,92173 1,89533 1,85188 1,83096 І 4420 1960 3120 640 7760 1800 3080 440 3280 8800 480 240 2700 1400 360 280 260 80 920 160 400 40 680 320 360 40 480 80 3120 200 120 160 400 600 4400 120 40 120 160 Іо=І/Іmах*100 50,23 22,27 35,45 7,27 88,18 20,45 35,00 5,00 37,27 100,00 5,45 2,73 30,68 15,91 4,09 3,18 2,95 0,91 10,45 1,82 4,55 0,45 7,73 3,64 4,09 0,45 5,45 0,91 35,45 2,27 1,36 1,82 4,55 6,82 50,00 1,36 0,45 1,36 1,82 Лактоза (таблетоза 80) має наступну дифрактограму Таблиця 7 Таблетоза 2θ 11,90 12,50 14,40 16,40 17,10 19,10 20,10 21,20 22,80 23,80 θ 5,95 6,25 7,20 8,20 8,55 9,55 10,05 10,60 11,40 11,90 d, Å 7,43292 7,07746 6,14762 5,40213 5,18254 4,64414 4,41529 4,18861 3,89816 3,73659 I 288 3520 80 3168 4960 8800 24320 6880 2400 3840 Io=І/Іmax*100 1,18 14,47 0,33 13,03 20,39 36,18 100,00 28,29 9,87 15,79 13 25,60 26,20 27,50 28,40 29,00 31,10 31,80 33,10 34,90 36,20 36,90 37,70 38,20 39,90 40,70 12,80 13,10 13,75 14,20 14,50 15,55 15,90 16,55 17,45 18,10 18,45 18,85 19,10 19,25 20,35 3,47780 3,39950 3,24168 3,14096 3,07732 2,87415 2,81246 2,70492 2,56942 2,48007 2,43462 2,38477 2,35470 2,33704 2,21565 97524 2064 848 1248 960 288 896 800 720 1120 704 1248 2848 1856 960 432 8,49 3,49 5,13 3,95 1,18 3,68 3,29 2,96 4,61 2,89 5,13 11,71 7,63 3,95 l778 Дифрактограма целюлози мікрокристалічної має гало при наступних кутах 2θ° Таблиця 8 Кут 2θ° Кут θ° 14,9 16,4 22,50 34,50 7,451 8,2 11,25 17,25 d, Å І імп/с 5,945 5.405 3,95 2,60 2120 2120 7360 720 Відносна інтенсивність, % 28,8 28,8 100 9,78 Порівняння дифрактограми таблеток з дифрактограмою субстанції і з дифрактограмами криста 14 лічних допоміжних речовин показали, по-перше, належність двох гало, площа яких значно менше в таблетках Топамаксу. Ці гало характеризують наявність аморфної фази в складі таблеток, утворюються внаслідок вищої кількості мікрокристалічної целюлози, збільшення їх площі зумовлено використанням марки мікрокристалічної целюлози марки 101, а не 102, яка частіш використовується для прямого пресування. Дифрактограма дає можливість визначити, що топірамат визначається незалежно від компонентів при наступних значеннях 2θ°: 9,4°, 12,2° 13°, 22,3° 24,4°, 29,5°. В інтервалі 2θ 12°-13° дифрактограми таблеток мають специфічну форму, яка значно відрізняється від форм субстанції і допоміжних речовин і може бути використана для експресідентифікації при неруйнуючому контролі. В інтервалі 2θ 19°-21° збіг значень максимальної інтенсивності надає дифрактограмі таблеток характерного вигляду, який також може бути використаний для неруйнівного контролю. В інтервалі 2θ 32-40° дифрактограма передає незалежне відтворення лактози. Для виготовлення таблеток топірамат, целюлозу мікристалічну, лактозу моногідрат, крохмаль прежелатинізований, натрію крохмалю гліколят, коповідон, тальк, кремнію діоксид колоїдний зважують, змішують, калібрують, знову змішують з магнію стеаратом, таблетують та наносять плівкове покриття. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601