Кристалічна структура комбінованого лікарського препарату антиагрегативної дії у формі таблеток

УКРАЇНА (19) UA (11) 57180 (13) U (51) МПК (2011.01) A61K 31/185 A61K 45/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ видається під відповідальність власника патенту ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ (54) КРИСТАЛІЧНА СТРУКТУРА КОМБІНОВАНОГО ЛІКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ АНТИАГРЕГАТИВНОЇ ДІЇ У ФОРМІ ТАБЛЕТОК 1 2 2. Кристалічна структура за п. 1, яка відрізняється тим, що ацетилсаліцилова кислота має наступну кристалічну структуру: Аспірин 2Ө 7,70 15,60 16,70 18,10 20,70 22,50 23,30 24,90 27,00 28,90 29,60 Ө 3,85 7,80 8,35 9,05 10,35 11,25 11,65 12,45 13,50 14,45 14,80 d, Å 11,48120 5,68027 5,30851 4,90095 4,29087 3,95151 3,81761 3,57581 3,30227 3,08935 3,01786 І 3920 11120 640 280 960 3160 4000 288 4800 768 704 І=І/Іmах*100 35,25 100,00 5,76 2,52 8,63 28,42 35,97 2,59 43,17 6,91 6,33 U (13) аспірин магнію гідроксид аспірин аспірин магнію гідроксид аспірин + магнію гідроксид аспірин аспірин аспірин аспірин аспірин аспірин аспірин аспірин + магнію гідроксид аспірин + магнію гідроксид магнію гідроксид аспірин + магнію гідроксид аспірин аспірин + магнію гідроксид 57180 І відн. 41,15 16,54 100,00 5,75 36,28 17,70 48,67 37,61 70,80 3,54 1,77 6,19 13,27 2,21 3,54 35,40 5,31 5,31 15,93 (11) І 1488 96 3616 208 1312 640 1760 1360 2560 128 64 224 480 80 128 1280 192 192 576 UA Аспірин 75 мг та магнію гідроксид 15,2 мг 2Ө Ө d, Å 7,70 3,85 11,48120 9,60 4,80 9,21272 15,60 7,80 5,68027 16,70 8,35 5,30851 18,50 9,25 4,79587 20,70 10,35 4,29087 22,70 11,35 3,91714 23,30 11,65 3,81761 27,00 13,50 3,30227 28,60 14,30 3,12107 29,60 14,80 3,01786 31,50 15,75 2,84004 32,50 16,25 2,75490 33,80 16,90 2,65186 34,50 17,25 2,59964 38,00 19,00 2,36786 42,00 21,00 2,15114 43,60 21,80 2,07584 50,80 25,40 1,79724 (73) ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ (57) 1. Кристалічна структура комбінованого лікарського препарату антиагрегативної дії, яка відрізняється тим, що при кількості ацетилсаліцилової кислоти 75 мг та магнію гідроксиду 15,2 мг таблетки мають наступну кристалічну структуру: (19) (21) u201009979 (22) 12.08.2010 (24) 10.02.2011 (46) 10.02.2011, Бюл.№ 3, 2011 р. (72) ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ, ШТЕЙНГАРТ МАРК ВОЛЬФОВИЧ 30,20 31,50 32,70 33,90 34,40 36,00 36,60 37,50 39,30 40,50 42,00 42,80 43,70 46,30 48,50 50,80 52,60 3 15,10 15,75 16,35 16,95 17,20 18,00 18,30 18,75 19,65 20,25 21,00 21,40 21,85 23,15 24,25 25,40 26,30 57180 576 1056 2560 576 512 640 608 256 384 384 640 480 864 192 384 480 192 2,95926 2,84004 2,73851 2,64426 2,60697 2,49469 2,45516 2,39828 2,29248 2,22728 2,15114 2,11277 2,07132 1,96088 1,87695 1,79724 1,73990 4 5,18 9,50 23,02 5,18 4,60 5,76 5,47 2,30 3,45 3,45 5,76 4,32 7,77 1,73 3,45 4,32 1,73 3. Кристалічна структура за п. 1, яка відрізняється тим, що магнію гідроксид має наступну кристалічну структуру: Магнію гідроксид 2Ө 9,60 15,40 18,40 30,80 32,90 38,00 43,00 51,00 Ө 4,80 7,70 9,20 15,40 16,45 19,00 21,50 25,50 d, Å 9,21272 5,75358 4,82171 2,90297 2,72231 2,36786 2,10341 1,79066 І 128 96 4280 112 448 9480 768 4400 І=І/Іmах*100 1,35 1,01 45,15 1,18 4,73 100,00 8,10 46,41 4. Кристалічна структура за п. 1, яка відрізняється тим, що має характерне значення відносної інтенсивності, яка проявляється при 2Ө=22,6º більше, ніж при 2Ө=23,3º. 5. Кристалічна структура за п. 1, яка відрізняється тим, що значення відносної інтенсивності при 2Ө=27º вище, ніж для субстанції аспірину. Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема, до кардіології, а саме, до препарату твердої лікарської форми, що містить ацетилсаліцилову кислоту. Було встановлено існування двох кристалічних форм ацетилсаліцилової кислоти [РСТ US 2008/0319068А1 А61К31/216, С07С69/60]. В німецькому патенті DE 102006045780А1, 2008-04-10, С07С69/86; С07С67/08; С07С67/52 SCICONCEPT GMBH показана можливість і умови створення змішаних кристалів ацетилсаліцилової кислоти, які мають різну стабільність. Досліджень структури такого препарату, який би мав два компоненти ацетилсаліцилову кислоту та магнію гідроксиду, не має. Такі дослідження мають як науковий, так і практичний інтерес, тому що можуть показати вплив змін структур на фізико-механічні (міцність і стиранність), та біофармацевтичні властивості (розчинення, розпадання, стабільність лікарської форми). Крім того, ці дослідження дозволять встановити як впливає волога грануляція або пряме пресування, що застосовані при виготовленні лікарської форми. В патенті фірми MERCK UA 57089, 16.06.2003 А61Р25/04, А61К3/5377, А61Р1/08, C07D413/06 вважається необхідним при застосуванні похідних морфоліну або тіоморфоліну як лікарських речовин при лікуванні деяких психічних розладів визначення кристалічної структури діючих речовин. Визначення кристалічної форми лікарської субстанції вважається необхідним для багатьох препаратів, наприклад, періндоприлу (патенти UA 57187 16.06.2003, А61К45/00, А61К31/404, А61К3/53, C07D209/08 C07D209/42) та інших, особливо в тих випадках, коли можливе утворення різних поліморфних структур. Фармакопея США для карбамазепіну дозволяє використовувати лише одну з 5 відомих поліморфних форм.(5 видання, 2005 р, стор. 341). Найближчим до корисної моделі є патент UA 28988 25.12.2007, C07D209/42, в якому показана необхідність визначення кристалічної структури лікарської речовини в твердих лікарських формах, де вона застосовується разом з іншими кристалічними допоміжними речовинами. В основу корисної моделі поставлено задачу визначення кристалічної структури таблеток комбінованого лікарського препарату антиагрегативної дії для встановлення, з якої кристалічної субстанції виготовлені таблетки, а також можливу 5 57180 6 зміну структури під час проведення технологічних ри таблеток препарату при кількості ацетилсаліоперацій. цилової кислоти 75 мг та магнію гідроксиду 15,2 Поставлену задачу, згідно з корисною моделмг. лю, вирішують визначенням кристалічної структу 2Ө 7,70 9,60 15,60 16,70 18,50 Аспірин 75 мг магнію гідроксид 15,2 мг Ө d, Å І 3,85 11,48120 1488 4,80 9,21272 96 7,80 5,68027 3616 8,35 5,30851 208 9,25 4,79587 1312 І отн 41,15 16,54 100,00 5,75 36,28 20,70 22,70 23,30 27,00 28,60 29,60 31,50 32,50 10,35 11,35 11,65 13,50 14,30 14,80 15,75 16,25 4,29087 3,91714 3,81761 3,30227 3,12107 3,01786 2,84004 2,75490 640 1760 1360 2560 128 64 224 480 17,70 48,67 37,61 70,80 3,54 1,77 6,19 13,27 33,80 16,90 2,65186 80 2,21 34,50 38,00 17,25 19,00 2,59964 2,36786 128 1280 3,54 35,40 42,00 43,60 21,00 21,80 2,15114 2,07584 192 192 5,31 5,31 50,80 25,40 1,79724 576 15,93 Ацетилсаліцилова кислота має наступну кристалічну структуру. 2Ө 7,70 15,60 16,70 18,10 20,70 22,50 23,30 24,90 27,00 28,90 29,60 30,20 31,50 32,70 33,90 34,40 36,00 36,60 37,50 39,30 40,50 42,00 42,80 43,70 46,30 48,50 50,80 52,60 Ө 3,85 7,80 8,35 9,05 10,35 11,25 11,65 12,45 13,50 14,45 14,80 15,10 15,75 16,35 16,95 17,20 18,00 18,30 18,75 19,65 20,25 21,00 21,40 21,85 23,15 24,25 25,40 26,30 Аспірин d, Å І 11,48120 3920 5,68027 11120 5,30851 640 4,90095 280 4,29087 960 3,95151 3160 3,81761 4000 3,57581 288 3,30227 4800 3,08935 768 3,01786 704 2,95926 576 2,84004 1056 2,73851 2560 2,64426 576 2,60697 512 2,49469 640 2,45516 608 2,39828 256 2,29248 384 2,22728 384 2,15114 640 2,11277 480 2,07132 864 1,96088 192 1,87695 384 1,79724 480 1,73990 192 І=І/Іmах*100 35,25 100,00 5,76 2,52 8,63 28,42 35,97 2,59 43,17 6,91 6,33 5,18 9,50 23,02 5,18 4,60 5,76 5,47 2,30 3,45 3,45 5,76 4,32 7,77 1,73 3,45 4,32 1,73 аспірин магнію гідроксид аспірин аспірин магнію гідроксид аспірин + магнію гідроксид аспірин аспірин аспірин аспірин аспірин аспірин аспірин аспірин + магнію гідроксид аспірин + магнію гідроксид магнію гідроксид аспірин + магнію гідроксид аспірин аспірин + магнію гідроксид Магнію гідроксид має наступну кристалічну структуру 2Ө 9,60 15,40 18,40 30,80 32,90 38,00 43,00 51,00 Ө 4,80 7,70 9,20 15,40 16,45 19,00 21,50 25,50 Магнію гідроксид d, Å І 9,21272 128 5,75358 96 4,82171 4280 2,90297 112 2,72231 448 2,36786 9480 2,10341 768 1,79066 4400 І=І/Іmах*100 1,35 1,01 45,15 1,18 4,73 100,00 8,10 46,41 Кристалічна структура має характерне значення відносної інтенсивності, яка проявляється при 2Ө=22,6 більше, ніж при 2Ө=23,3. Значення відносної інтенсивності при 2Ө=27 вище, ніж для субстанції аспірину. Визначення кристалічної структури таблеток ацетилсаліцилової кислоти з магнію гідроксидом, що застосовуються в промисловому виробництві, дозволяють знайти показники структури субстанції, які відтворюються в лікарській формі незмінними, і дають змогу встановити, з якої кристалічної субстанції виготовлені таблетки, а також можливу зміну структури під час проведення технологічних операцій. Структурні зміни можуть пояснити природу зміни фізико-механічних властивостей таблеток і можуть бути використані як прогностичний тест в неруйнуючих дослідженнях. Для забезпечення ідентичності структури таблетки визначали ренгеноструктурні показники таб 7 57180 леток Кардіомагнілу 75/15,2 і 150/30,39 мг і досягли таких же показників в таблетках корисної моделі. Ці результати одержані при досліджені дифрактограм різних зразків таблеток і субстанції в наступних умовах: дифрактометр ДРОН 3, сцинтиляційний детектор; мідний антикатод =1,5405А°, напруга 40 кВ,сила струму 40 мА; розміщення -; діапазон вимірювань 5-40°; безперервна реєстрація на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10 с; приріст перед кожним вимірюванням 0,02°; графітовий монохроматор на відбитому промені. Щоб мати змогу дешифрувати дифрактограми багатокомпонентних таблеток потрібно визначити структурні показники кристалічних компонентів. В таблицях 1, 2, 3 наведені дифрактограми: 1 - за даними довідника Інтернаціонального Центру дифракційних показників, 2, 3 - встановлені нами експериментально дифрактограми аспіринів франузської Rhodine 3210 та китайської фірм Shandong у вигляді запресованих таблеток 8 2,45800 2,39800 2,29400 2,24600 2,22600 2,15700 2,14500 2,12700 2,11600 2,07800 2,04900 2,03000 1,96500 1,94800 1,90000 1,86900 1,83700 1,79800 1,77300 1,73600 1,65700 1,58000 1,56100 1,54700 1,51500 Таблиця 1 Int 35 100 6 2 2 2 20 4 4 35 8 2 4 20 25 4 2 2 2 4 6 2 6 2 2 4 4 4 h 1 0 1 1 1 1 0 2 2 2 2 3 2 3 3 3 1 1 3 3 0 1 3 2 4 2 4 3 k 0 0 0 1 1 0 1 0 1 1 0 0 1 0 1 1 2 1 0 1 2 0 1 2 0 2 1 2 l 0 2 2 1 1 2 2 2 1 1 2 0 2 2 0 1 0 3 2 2 2 4 2 1 2 2 1 0 4 3 4 4 3 0 4 1 4 5 0 2 4 3 0 1 1 3 6 5 4 5 1 4 2 1 2 1 1 2 3 2 3 0 1 3 3 2 1 3 2 0 1 1 2 2 3 4 3 4 2 1 2 3 2 1 1 1 4 1 2 1 2 5 3 5 6 5 1 2 4 1 2 3 2 Таблиця 2 Кислота ацетилсаліцилова d 11,4000 5,68000 5,29000 5,20000 5,00000 4,89000 4,30000 4,23000 4,13000 3,93000 3,83000 3,79000 3,56000 3,31000 3,29000 3,23000 3,17000 3,08000 3,02000 2,95700 2,84800 2,82000 2,74400 2,73400 2,64800 2,60000 2,49700 2,48800 6 2 2 2 4 6 4 2 2 2 2 2 2 2 2 4 1