Трансдермальна терапевтична система для введення фентанілу або його аналога

Реферат: У винаході пропонується трансдермальна терапевтична система для введення фентанілу або його аналога через шкіру, яка має матричний шар, що сам клеїться, який містить суміш двох поліізобутиленів з певним модулем зберігання. UA 114101 C2 (12) UA 114101 C2 UA 114101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Завданням даної заявки є представлення системи для трансдермального введення фентанілу або його аналога з терапевтичною метою. Трансдермальна терапевтична система (TTS, ТДТС, пластир з активним інгредієнтом) відрізняється чудовою комбінацією властивостей такої системи, зокрема, достатньою адгезивною здатністю й толерантністю шкіри при тривалому застосуванні, що дозволяє забезпечити можливість носіння системи протягом щонайменше 3 днів, відсутність плинності, невелику дозу активного інгредієнта й високий ступінь його вивільнення. Фентаніл і його аналоги, зокрема, алфентаніл, карфентаніл, лофентаніл, ремифентаніл, суфентаніл, трефентаніл і споріднені сполуки, є сильнодіючими синтетичними опіатами. Фентаніл і його аналоги є високоефективними сполуками, які швидко метаболізуються. Труднощі застосування цих сполук полягають у їх відносно низькій широті терапевтичної дії. Якщо доза їх перевищує граничні значення, з'являються небажані ефекти, зокрема, порушення подиху, який, якщо не прийняти відповідних заходів, може викликати смерть. Активні інгредієнти коштують відносно дорого й ними легко можуть зловживати. Тому фентаніловий пластир, з одного боку, повинен забезпечувати дуже точне контрольоване вивільнення активного інгредієнта, з іншого боку, він повинен бути таким, щоб активний інгредієнт вивільнявся не дуже швидко щоб уникнути випадків зловживання. Звичайно фентаніловий пластир призначений для використання протягом щонайменше трьох днів, і за цей період часу він повинен залишатися приклеєним до шкіри. У типових випадках пластир з активним інгредієнтом являє собою невелику клейку стрічку, що містить активний інгредієнт, який повинен всмоктатися в шкіру. Такі стрічки можуть мати різну форму й розміри. Найбільш простий тип клейкої стрічки містить запас активного інгредієнта (резервуар) на носії. У типових випадках резервуар утворює активний інгредієнт у фармацевтично прийнятному матеріалі. Однак може бути виготовлений також з матеріалу, що не клеїться або погано клеїться, на поверхню якого, що контактує зі шкірою, наносять тонкий шар відповідного клейкого матеріалу. Більш складні пластирі мають кілька шарів або запас активного інгредієнта (який при необхідності може бути присутнім у розчиненому вигляді) і відрізняються тим, що між резервуаром і контактуючим зі шкірою матеріалом, що клеїться, розташована мембрана, що регулює вивільнення активного інгредієнта. Ця мембрана призначена для регулювання й при необхідності зменшення ефектів, що викликаються зміною проникності шкіри, шляхом зниження швидкості доставки активного інгредієнта із пластиру in vitro і in vivo. Трансдермальний пластир містить активний інгредієнт або повністю розчинений у резервуарі або резервуар може містити надлишок нерозчиненого активного інгредієнта (пластир-депо). Однак присутність нерозчиненого активного інгредієнта або інших компонентів у пластирі може викликати труднощі при зберіганні й при застосуванні, зв'язані, наприклад, з нестабільністю. Труднощі з'являються також у зв'язку з тим, що активний інгредієнт повинен розчинятися досить швидко з депо, де він перебуває у твердому стані, щоб замістити активний інгредієнт, що всмоктався. У цей час пластирі з активним інгредієнтом, резервуар якого являє собою тверді частки активного інгредієнта, уважаються шкідливими. Різні трансдермальні пластирі для введення фентанілу відомі з попереднього рівня техніки. У заявці WO 02/074286 описаний трансдермальний пластир, що має резервуар, який містить фентаніл і відрізняється тим, що резервуар має полімерну композицію, переважно поліакрилатну, в однорідній фазі, і в ньому немає нерозчиненого активного інгредієнта. У цьому випадку слід уникати перенасичення. Виконано багато експериментів по виготовленню фентанілових пластирів також на основі матричного шару поліізобутилену. По-перше, такі експерименти вже описані в базовому патенті по фентаніловим пластирам US-A 4 588 580. У цьому друкованому документі описується трансдермальна терапевтична система з поліізобутиленовим матричним шаром і мінеральним маслом, яке містить 2 % фентанілу у формі нерозчиненої твердої речовини. Однак на практиці така система має недоліки й у період, що пішов після розробки поліізобутиленових матриць, при використанні будь-яких поліізобутиленових матриць намагалися повністю розчинити активний інгредієнт у поліізобутиленовій матриці. Трансдермальна терапевтична система з поліізобутиленовою матрицею описана в статті Royet al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 85, No. 5, May 1996, pp 491-495. У ній показано, що при концентрації активного інгредієнта фентанілу в поліізобутиленовій матриці більш 4 % відбувається його осадження, і Roy і співавт., мабуть, розглядали це як небажане явище. Щоб можна було застосувати низьку дозу активного інгредієнта фентанілу Roy і співавт. запропонували використовувати полісиліконовий пластир, а не поліізобутиленові пластирі. Відповідно в заявках US 2007/0009588 і US 2006/0013865 пропонуються поліізобутиленові 1 UA 114101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 матриці, у яких активний інгредієнт у поліізобутиленовій основі присутній в повністю розчиненому виді. Поява кристалів в основі вважається небажаною. Поліізобутиленові матриці містять поліізобутилени з різною молекулярною масою й мінеральне масло, яким переважно є рідкий парафін або стирол-ізопрен-стирол блок співполімер. В DE 198 37 902 описані трансдермальні терапевтичні системи на основі поліізобутилену, зокрема, що підходить для введення клонідину, але серед згаданих активних інгредієнтів є також фентаніл. Приклади фентанілових пластирів у цій друкованій праці відсутні, не очевидно також, що у відкритих (розроблених) пластирах активний інгредієнт повинен бути присутнім у твердому стані. У друкованій праці, що згадується, не описані дослідження, проведені in vivo по вивільненню активного інгредієнта із пластирів. Поліізобутиленовий шар цих пластирів містить щонайменше 5 мас. % наповнювача. У заявці WO 2009/130039 описані трансдермальні терапевтичні системи для введення фентанілу або його аналогів, у яких на основу нанесений поліізобутиленовий шар, що містить активний інгредієнт і щонайменше 4 мас. % гелеутворюючої речовини. За допомогою таких пластирів досягається більш тривале й більш рівномірне вивільнення, ніж за допомогою відомих фентанілових пластирів. В EP 0 272 987 також описаний пластир для введення активних інгредієнтів, що відрізняється тим, що має спеціально розроблений опорний. В одному прикладі зазначеної роботи описаний фентаніловий пластир, який містить два шари активних інгредієнтів, що відрізняється тим, що один шар активного інгредієнта являє собою поліізобутиленовий шар, а іншої - полідиметилсилоксановий шар. У даній роботі показано, що потік активного інгредієнта з поліізобутиленового шару суттєво нижчий, чим з полідиметилсилоксанового шару. В WO 2011/029948 описана трансдермальна терапевтична система для введення фентанілу або його аналогів через шкіру й у цій системі матричний шар складається із двох шарів, кожний з яких містить поліізобутилен, що відрізняється по своїй композиції. Пластири мають відносно складну будову через багатошарове покриття. В US 2011/0020426 описаний спосіб виготовлення адгезивної композиції з поліізобутилену з високою молекулярною масою й поліізобутилену з низкою молекулярною масою. Зазначена адгезивна композиція підходить для пластирів для введення активного інгредієнта. Активні інгредієнти особливо не обмежені й фентаніл згадується як один з інгредієнтів у довгому списку активних інгредієнтів. Жоден із прикладів не відноситься до фентаніловому пластиру. В EP1625 845 описана трансдермальна терапевтична система для введення фентанілу з адгезивного шару із двох типів поліізобутилену, що мають різну молекулярну масу. Адгезивний шар далі містить речовину для підвищення клейкості й органічну рідину, якою може бути полібутен. Як у заявках US 2007/0009588 і US 2006/0013865, у патенті EP 1 625 845 повністю розчинений стан фентанілу в адгезивному шарі розглядається як істотна ознака. Відповідно речовину для підвищення клейкості й органічну рідину вибирають так, щоб забезпечити повне розчинення фентанілу в адгезивному шарі. Переважно органічною рідиною є суміш алкільних складних ефірів жирних кислот і спирту з довгим розгалуженим ланцюгом, тому що в такій суміші розчинність фентанілу особливо висока. Проблема створення трансдермальної терапевтичної системи для введення фентанілу або його аналога, яка на практиці оптимально поєднувала б у собі всі позитивні властивості, дуже актуальна. Така трансдермальна терапевтична система не тільки забезпечує достатнє вивільнення активного інгредієнта протягом усього періоду нанесення, але мала б додатково також досить виражену адгезивну здатність і добре переносилася б шкірою, що давало б можливість уводити трансдермально фентаніл і його аналоги протягом типового періоду тривалістю в три дні. Крім того, не повинно бути істотної плинності в трансдермальній терапевтичній системі. У випадку виникнення такої плинності трансдермальна терапевтична система по суті стає безкорисною. Нарешті, пластир повинен бути таким, щоб його легко було виготовляти, щоб він коштував недорого, щоб можна було обійтися по можливості невеликою дозою активного інгредієнта, а залишковий вміст активних інгредієнтів після використання пластиру було по можливості низьким. Пластирі на поліізобутиленовій основі, відомі з попереднього рівня техніки, частково мають наведені далі бажані властивості. Наприклад, пластир, що має матричний шар із двох поліізобутиленів з різною молекулярною масою й описаний у патенті EP 1 625 845, у достатньому ступені виділяє активний інгредієнт, однак адгезивна здатність таких пластирів незадовільна. Очевидно, що при незадовільній адгезивній здатності пластиру, надійне використання його протягом тривалого періоду, наприклад, протягом трьох днів, неможливо. Крім того, кількість активного інгредієнта, що вводиться в пластир, занадто мала для пластиру багатоденної дії, застосовуваного для лікування інтенсивного болю. У заявці WO 2011/029948 2 UA 114101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 знайдений спосіб поліпшити адгезивні властивості фентанілових пластирів на поліізобутиленовій основі й у той же час досягти значного вивільнення активного інгредієнта. У пластирі можна ввести кількість активного інгредієнта, якої також досить для усунення інтенсивного болю протягом декількох днів. Однак пластирі, описані в цьому винаході проявляють властивість плинності, а склад пластирів із двома нанесеними один на іншим адгезивними шарами з різних поліізобутиленів відносно складна, що робить виготовлення пластиру трудомістким і дорогим. Крім того, у відомих пластирах після їхнього використання втримується значна залишкова кількість активних інгредієнтів. Згідно з даними H.G Kress і співавт. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 75(2010), 225-231 залишковий вміст фентанілу в комерційних пластирах Matrifen® і Durogesic Dtrans® склало в середньому відповідно 82,3 % і 52,3 %, хоча в них вивільняються біоеквівалентні кількості. Відповідно загальний вміст фентанілу в Durogesic Dtrans® до використання значно більший. Однак залишковий вміст активного інгредієнта після використання коливається в межах 50-80 %, що невигідно не тільки з економічної точки зору, але й представляє істотний ризик зловживання. Таким чином, необхідно зробити так, щоб пластир на поліізобутиленовій основі для введення фентанілу або його аналога мав згадані вище позитивні властивості, тобто не тільки забезпечував більш повне вивільнення активного інгредієнта, але й мав дуже гарні адгезивні властивості, не заподіював незручностей після накладення строком на три дні або більш, не проявляв плинності при зберіганні, був простим і недорогим у виготовленні, мав низьку дозу активного інгредієнта й низький залишковий вміст його після використання. Автори даного винаходу зненацька виявили, що залежність в'язкопружної поведінки поліізобутиленового матричного шару трансдермальної терапевтичної системи від температури має критично важливе значення для релевантних властивостей трансдермальної терапевтичної системи, зокрема, для комбінації властивостей, таких як: а) гарна адгезивність, б) низька плинність, в) високий ступінь вивільнення активного інгредієнта протягом декількох днів і г) низький залишковий вміст активного інгредієнта після використання пластиру. Було виявлено, що трансдермальна терапевтична система, у якій матричний шар представлено двома поліізобутиленами, в'язкопружні властивості яких проявляють певну залежність від температури, мають комбінацію перерахованих вище властивостей, зокрема, коли матричний шар містить також підсилювач проникнення й агент, що підвищує липкість. Автори винаходу зненацька виявили, що, зокрема, модуль зберігання ізобутіленів, присутніх у матричному шарі, відіграє важливу роль у попередженні плинності й у той же час забезпечує високу адгезивну здатність із високою толерантністю шкіри при нанесенні пластиру щонайменше на три дні й забезпечують також достатнє вивільнення активного інгредієнта й низький залишковий його вміст. Трансдермальна терапевтична система по винаходу, на відміну від системи, описаної в WO 2011/029948, не має складної багатошарової будови. Таким чином, заявлений винахід належить до трансдермальної терапевтичної системи для введення активного інгредієнта через шкіру, що включає: а) основу, б) матричний шар, що сам клеїться та містить активний інгредієнт в) зйомний шар і відрізняється тим, що активним інгредієнтом є фентаніл або його аналог, обираний з алфентанілу, лорфентанілу, лофентанілу, реміфентанілу й трефентанілу або солі одного з активних інгредієнтів і відрізняється тим, що матричний шар, що як полімер, що сам клеїться, містить суміш поліізобутилену A і поліізобутилену, відрізняється тим, що поліізобутилен A має модуль зберігання G', значення якого в діапазоні температур від 10 °C до 40 °C по суті постійно, і відрізняється тим, що поліізобутилен B має модуль зберігання G', значення якого в діапазоні температур від 10 °C до 40 °C з підвищенням температури безупинно знижується, відрізняється тим, що модуль зберігання G' вимірюють у лінійному в'язкопружному діапазоні при частоті 10 рад/с за допомогою реометра з паралельною геометрією пластин і паралельними пластинами й відрізняється тим, що матричний шар, що сам клеїться, містить нерозчинений активний інгредієнт у формі активних інгредієнтних часток. Трансдермальна терапевтична система по винаходу в якості активного інгредієнта містить фентаніл або аналог фентанілу, що обирають з алфентанілу, карфентанілу, лофентанілу, реміфентанілу й трефентанілу або солі одного із цих активних інгредієнтів. Найбільш кращим активним інгредієнтом є фентаніл. Далі винахід пояснюється в основному на прикладі 3 UA 114101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фентанілу. Однак у варіантах здійснення винаходи пропонуються також аналоги фентанілу. Кращий склад трансдермальної терапевтичної системи по винаходу в її найпростішій формі представлений на фіг. 1. На стороні трансдермальної терапевтичної системи, зверненої до шкіри при її накладенні, перебуває основа (1). На стороні основи (1), яка при нанесенні звернена до шкіри, є матричний шар, що сам клеїться (2), який також називають резервуаром. Краща трансдермальна терапевтична система за винаходом є суспензійним пластиром, тобто активний інгредієнт частково не розчинений й суспендований у матричному шарі, що сам клеїться. На фіг. 1 показані частки активного інгредієнта (4). Для кращої трансдермальної терапевтичної системи по винаходу важливо, щоб у матричному шарі, що сам клеїться, містилось стільки активного інгредієнта, щоб частина активного інгредієнта була присутня у нерозчиненій формі, тобто у вигляді часток активного інгредієнта. При виготовленні трансдермальної терапевтичної системи по винаходу переважно застосовують активний інгредієнт у мікронізованій формі, що відрізняється тим, що більш 90 % часток мають розмір менше 50 мкм, переважно менше 25 мкм. У матричному шарі трансдермальної терапевтичної системи активний інгредієнт присутній у мікронізованій формі, але реакції перегрупування при виготовленні й зберіганні трансдермальної терапевтичної системи можуть викликати зміни в розмірах часток. У трансдермальній терапевтичній системі переважно більш 90 % часток активного інгредієнта мають розмір менше 100 мкм, більш переважно менше 50 мкм і особливо менше 25 мкм. Для виготовлення трансдермальної терапевтичної системи по винаходу використовуваний фентаніл переважно має середній розмір часток 1 мкм або більше, більш переважно 2 мкм або більше. У застосовуваному фентанілі переважно більше 90 % часток мають розмір часток менше 25 мкм. Такий розмір часток переважно є також у завершеній трансдермальній терапевтичній системі. У матричному шарі трансдермальної терапевтичної системи розмір часток активного інгредієнта й розподіл часток по розміру найкраще визначити під традиційним світловим мікроскопом. Оцінка здійснюється за допомогою традиційних комп'ютерних програм (системи обробки зображення), які звичайно сумісні з використовуваними мікроскопами. Під розміром часток розуміємо їх діаметр, якщо не зазначено інше. У якості вихідного матеріалу для одержання мікронізованого фентанілу використовують наявний у продажі фентаніл, який сам по собі підходить для клінічного застосування. У типових випадках такий фентаніл має розподіл часток по розміру такий, що 90 % часток має розмір менше, ніж 2,500 мкм. Переважно, щоб близько 90 % часток були менше, ніж близько 1,000 мкм, і/або більш переважно, щоб 50 % часток мали розмір менше, ніж близько 100 мкм. Відповідно до винаходу може бути застосований будь-який відомий процес мікронізації, що забезпечує потрібний розмір часток. Переважно використовувати фентаніл, мікронізований за допомогою звичайного вихрового млина, наприклад, вихрового млина типу AS Hosokawa Alpine AG. При застосуванні способу мікронізації по винаходу розмір часток фентанілу переважно задають такий, щоб середній розмір часток довівся на зазначений вище діапазон. Переважно також, щоб більш 90 % часток мали розмір менше 50 мкм, більш переважно - щоб менше 25 мкм. Для визначення розміру часток активного інгредієнта або розподілу часток по розміру відповідно є різні способи, наприклад, спосіб дифракції світла (лазерний дифракційний аналіз), застосовуваний в обладнаннях Malvern Instruments, наприклад, "Malvern Mastersizer X", спосіб струшування механічного сита, який застосовується FMC для визначення розподілу розмірів зерна в їхній продукції AVICELPH® або аналіз за допомогою повітроструйного сита, який можна виконати, наприклад, за допомогою повітроструйної моделі ALPINA®200. Якщо не зазначено інше, середній розмір часток або розподіл часток по розміру відповідно визначають способом лазерного дифракційного аналізу, наприклад, за допомогою обладнання Mastersizer 2000 Malvern. Якщо активний інгредієнт зазначений по середньому розміру частки й розподілу часток по розміру переважно, щоб мікронізований активний інгредієнт по винаходу мав середній розмір часток 20 мкм або менше і переважно, щоб активний інгредієнт мав розподіл гранул за розміром (розподілу часток за розміром) такий, щоб менше ніж 10 % часток, мали розмір 30 мкм або більш і менше ніж 10 % часток мали розмір 1 мкм або менше. Трансдермальна терапевтична система по винаходу звичайно має також захисний шар (3), який покриває матричний шар, що сам клеїться, і має бути видалений перед нанесенням пластиру. У найкращому варіанті здійснення винаходу трансдермальна терапевтична система по 4 UA 114101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винахід складається винятково з основи (1) матричного шару, що сам клеїться (2), який містить активний інгредієнт, і захисного шару (3), який перед застосуванням необхідно видалити. Можна також, щоб трансдермальна терапевтична система на матричному шарі, що сам клеїться (2), мала додатковий адгезивний шар або додаткову клейку плівку, що служить для покращення адгезії трансдермальної терапевтичної системи за винаходом до шкіри пацієнта. Додаткова клейка плівка являє собою додатковий адгезивний шар, який є більший, ніж шар, що містить активний інгредієнт або відповідно ТДТС, і поліпшує адгезію. Однак у контексті даного винаходу було виявлено також, що такий додатковий адгезивний шар або плівка не потрібні в трансдермальній терапевтичній системі за винаходом й, отже, відповідно до даного винаходу, кращою є трансдермальна терапевтична система, у якій немає такого додаткового адгезивного шару або плівки відповідно. Такий адгезивний шар складається з різних власне адгезивів, наприклад, поліізобутилену, полісилікону або поліакрилату. Можна також на матричний шар, що сам клеїться (2), наносити мембрану, яка регулює вивільнення активного інгредієнту. Відповідно до винаходу було також показано, що в складі трансдермальної терапевтичної системи по винаходу така мембрана не потрібна, хоча її й можна нанести (наприклад, для підвищення безпеки). Підходящі мембрани відомі з попереднього рівня техніки й можуть бути складені, наприклад, на основі поліпропілену або поліетиленвінілацетату, наприклад, мембраною може бути тонка мікропориста поліпропіленова плівка. Відповідні мембрани описані в заявці WO 2009/130039 на с. 5, винахід цієї мембрани включено в даний винахід шляхом посилання. Однак, оскільки в трансдермальній терапевтичній системі по винаходу немає необхідності в такій мембрані, то переважно, щоб трансдермальна терапевтична система по винаходу не містила такої мембрани. Якщо ж така мембрана присутня, то на ній є інший адгезивний шар, щоб трансдермальну терапевтичну систему можна було приклеїти до шкіри. У особливо кращому варіанті здійснення винаходу трансдермальна терапевтична система по винаходу винятково складатися з основи (1) матричного шару, що сам клеїться (2), який містить активний інгредієнт, та зйомного шару (3), який перед використанням трансдермальної терапевтичної системи необхідно видалити, а додаткові адгезивні шари або мембрани, що регулюють доставку активного інгредієнта, відсутні. У кращому варіанті здійснення винаходу основа (1) трансдермальної терапевтичної системи є оклюзійною (тобто щільною). Такі основи відомі з попереднього рівня техніки й можуть складатись, наприклад, з поліолефінів, зокрема, поліетилена, складних поліефірів або поліуретанів. У якості основив трансдермальній терапевтичній системі по винаходу переважно можна використовувати також шари, що містять кілька різних полімерів, покладених один над іншим. Підходящим матеріалом для основи є, наприклад, поліетилен, який робить компанія Mylan Technologies Inc. за назвою Mediflex® 1000. Іншими підходящими матеріалами є целофан, ацетат целюлози, співполімери вінілацетату й вінілхлориду, що містять пластифікатори, співполімери етиленвінілацетату, поліетилентерефталат, нейлон, поліетилен, поліпропілен, полівінілиденхлорид, співполімери етиленметакрилата, папір, на який при необхідності можна нанести покриття, текстильні тканини й плівки зі складних поліефірів, наприклад, з поліетилентерфеналата. Особливо кращі алюмінієві плівки й металополімерні композитні матеріали. Товщина основи коливається, як звичайно, у межах від 10 мкм до 80 мкм, і в наведених прикладах номінальна товщина основи склала близько 10-55 мкм. На основі пластиру, як відомо з попереднього рівня техніки, може бути захисний шар. Переважно захисний шар нанесений пухко на основу й утримується пружно статичними силами. Такі захисні шари описані, наприклад, в EP 1 097 090, який повністю включений у даний опис шляхом посилання. Захисний шар не клейкий, наприклад, силіконізований або фторований принаймні на стороні, зверненій до основи. Зйомний шар (3) на матричному шарі, що сам клеїться, звичайно називається так само зйомним шаром. У типовому випадку його наносять на матричний шар, що сам клеїться, наприклад, для того, щоб матричний шар, що сам клеїться, не приклеївся до упаковки, і його перед застосуванням трансдермальної терапевтичної системи видаляють. Зазначений зйомний шар переважно зроблений з полімерного матеріалу, який при необхідності можна металізувати. Приклади переважно використовуваних полімерних матеріалів включають поліуретани, полівінілацетат, полівінілиденхлорид, поліпропілен, полікарбонат, полістирол, поліетилен, поліетилентерефталат, полібутилентерефталат, а також при необхідності паперу з нанесеними на неї відповідними полімерами. Більш переважно, щоб зйомний шар був покритий фторполімером або був силіконізований з однієї або обох сторін. Кращі комерційні покриті фторполімером або силіконізовані поліефірні плівки, такі як силіконізований з однієї сторони комерційний Primeliner 75 мкм або 100 мкм (Loparex, NL), а також комерційні покриті з однієї 5 UA 114101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сторони фторполімером Scotchpak 1022 або Scotchpak 9742 компанії 3M. Важлива у даному винаході композиція матричного шару, що сам клеїться, та містить активний інгредієнт. Поліізобутилени, використовувані для матричного шару треба вибирати дуже ретельно, щоб гарантувати вивільнення активного інгредієнта, яке повинне бути достатнім і по можливості повним, але в той же час повинне забезпечувати достатню адгезію без помітного подразнення шкіри протягом щонайменше трьох днів, і щоб мали мінімальну плинність при зберіганні. Вибір відповідних полімерів ускладнюється тим, що трансдермальні терапевтичні системи зберігаються при тій температурі, при якій використовуються. Трансдермальні терапевтичні системи зберігають при кімнатній температурі й потім адгезивним шаром їх прикладають до шкіри пацієнта, температура якої є близько 32 °C. Трансдермальні терапевтичні системи повинні при такій температурі мати достатню клейкість, вивільняти по можливості повно й достатньо активного інгредієнта. Було зненацька виявлено, що у трансдермальній терапевтичній системі по винаходу плинність суттєво низька, у тому числі й при температурі її нанесення (температура шкіри рівна 32 °C), причому знижується з підвищенням температури. Однак трансдермальні терапевтичні системи по винаходу мають особливо низьку плинність і при температурі, при якій вони зберігаються. Було зненацька виявлено, залежність модуля зберігання поліізобутилену від температури впливає на властивості трансдермальної терапевтичної системи. Зокрема, було виявлено, що для трансдермальної терапевтичної системи можна досягнути високого показника вивільнення активного інгредієнта й вкрай низького залишкового вмісту активного інгредієнта й у той же час чудової адгезивної здатності матричного шару, що сам клеїться, що забезпечує можливість тривало залишатись в приклеєному до шкіри стані, й по суті відсутності плинності під час зберігання, якщо використовувати в якості матеріалу, що сам клеїться, суміш двох поліізобутиленів, один з яких, названий тут поліізобутиленом A, в діапазоні температур від 10 до 40 °C, переважно від 10 до 60 °C і особливо від 0 до 80 °C має модуль зберігання G', що фактично не залежить від температури, у той час як інший поліізобутилен, названий тут поліізобутиленом B, у зазначеному діапазоні температур має модуль зберігання G', який безупинно знижується з підвищенням температури. З урахуванням цього несподіваного факту була розроблена трансдермальна терапевтична система по винаходу. Модуль зберігання G', так само як модуль втрат G'' є параметрами, відомими фахівцям, і характеризують в'язкопружну речовину. Уважається, що пружні властивості в'язкопружного полімеру описуються модулем зберігання G', а в'язкі властивості в'язкопружного полімеру модулем втрат G''. Відношення модуля втрат до модуля зберігання G''/G' називається тангенсом втрат tanδ. Значення частоти для виміру G' і G'' у даному винаході підтримується постійним на рівні 10 рад/с. У рамках даної заявки модуль зберігання G' і модуль втрат G'' визначали за допомогою обладнання Rheometrics RDA-III компанії Ta-instruments, Ньюкасл, Делавер, США (паралельні пластини, діаметр 8 мм, відстань 2-2,5 мм). Модулі G' і G'' визначали при низькій напрузі зсуву при вимірі в лінійній в'язкопружній області й тому незалежно від напруги. В іншому G' і G'' визначали відповідно до нормативів DINENISO 6721-1:2011. Поліізобутилени відомі з попереднього рівня техніки й проводяться рядом компаній у вигляді розчинів і в інших формах. Поліізобутилени можуть містити традиційні стабілізуючі агенти або консерванти. Термін "поліізобутилени" у рамках даної заявки включає поліізобутилени, що містять або не містять такі традиційні консерванти й/або стабілізатори. Модуль зберігання G' на додаток до розподілу по молекулярній масі є типовим параметром, що характеризують поліізобутилени. Поліізобутилени, які відрізняються певним модулем зберігання G', надходять у продаж. Розчини поліізобутиленів, використаних в прикладах до даного винаходу були отримані від Henkel Corporation, Бриджуотер, США, але можуть бути використані й розчини, вироблені конкуруючими компаніями. Досить показати потрібне значення модуля зберігання, щоб виробник поліізобутиленів поставив відповідний поліізобутилен. Зрозуміло, модуль зберігання поліізобутилену визначали після видалення розчинника. Трансдермальна терапевтична система по винахід має матричний шар, що сам клеїться, та містить суміш поліізобутиленів A та В. Поліізобутилен A відрізняється тим що, значення його модуля зберігання G' залишається по суті постійним у діапазоні температур від 10 до 40 °C, переважно від 10 до 60 °C і особливо від 0 до 80 °C, тобто в зазначеному діапазоні температур крива залежності модуля зберігання G' від температури має плато. Вираження "по суті постійний" стосовно до даного винаходу слід розуміти так, що при нанесенні значень (у вигляді логарифмів) модуля зберігання G' на графік залежності від температури крива в діапазоні від 10 до 40 °C, переважно від 10 до 60 °C і особливо від 0 до 80 °C має плато. У кращому варіанті здійснення винаходу трансдермальна 6 UA 114101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 терапевтична система по винаходу. Вираз "по суті постійний" означає, що при даному діапазону температур жодне значення модуля зберігання G' не відхиляється вниз більш ніж на 50 % (по абсолютному, тобто нелогарифмічному значенню), більш переважно більш ніж на 25 % (за абсолютним значенням) і особливо більш ніж на 15 % (за абсолютним значенням) від значення модуля зберігання при 40 °C і що жодне значення модуля зберігання G' не відхиляється нагору більш ніж на 100 % (за абсолютним значенням), переважно більш ніж на 50 % (за абсолютним значенням), більш переважно більш ніж на 25 % (за абсолютним значенням). Абсолютне значення плато в діапазоні від 10 до 40 °C, переважно від 10 до 60 °C і особливо 4 6 від 0 до 80 °C для поліізобутилену A переважно відповідає діапазону від 5×10 паскаль до 5×10 5 6 5 паскаль, зокрема, у діапазоні від 10 до 10 паскаль і найбільше переважно в діапазоні від 10 5 до 5×10 паскаль. Розподіл поліізобутилену по молекулярній масі в даному винаході не визначали, оскільки розглядався модуль зберігання G'. Поліізобутилен A можна виготовити, наприклад, змішуючи два або більш поліізобутилени, щоб вийшов поліізобутилен з потрібним значенням модуля зберігання. Однак переважно, щоб поліізобутиленом A був окремий поліізобутилен. Прикладом підходящого поліізобутилену A є продукт Durotak 87-625A, вироблений Henkel Corporation, Бриджуотер, США. Характеристика модуля зберігання G' (разом зі значенням відносини модуля втрат G'' до модуля зберігання G', яке називається tanδ, або тангенсом втрат) для комерційного продукту Durotak 87-625A представлена на фіг. 2. Хоча продукт Durotak 87-625A є кращим поліізобутиленом A у даному винаході, можна використовувати також продукти, вироблені іншими компаніями або інші продукти тієї ж компанії, у яких залежність модуля зберігання від температури в зазначеному діапазоні температур така ж. У матричному шарі, що сам клеїться, трансдермальної терапевтичної системи по винаходу поліізобутилен A присутній у суміші з другим поліізобутиленом, який в описі називається поліізобутиленом В. Поліізобутилен B також відрізняється своїм модулем зберігання G'. На відміну від поліізобутилену A, у поліізобутилені B модуль зберігання повинен безупинно зменшуватися в діапазоні температур від 10 до 40 °C, переважно від 10 до 60 °C і особливо від 0 до 80 °C, і значення модуля зберігання G' для поліізобутилену B при більш низькій температурі відповідного діапазону значно вище, ніж при більш високій температурі відповідного діапазону температур. Модуль зберігання G' поліізобутилену B взагалі при 0 °C щонайменше у два рази вище (за абсолютним значенням), ніж при 80 °C, переважно, щоб модуль зберігання G' при 0 °C був щонайменше в п'ять раз вище (за абсолютним значенням), ніж при 80 °C і, зокрема, переважно, щоб модуль зберігання G' поліізобутилену B при 0 °C був в 10 разів вище (за абсолютним значенням), ніж при 80 °C. Звичайно модуль зберігання G' поліізобутилену B при 10 °C також принаймні у два рази вищий (за абсолютним значенням), переважно принаймні в три рази вище (за абсолютним значенням), ніж при 40 °C. Абсолютне значення модуля зберігання G' поліізобутилену B при 0 °C переважно відповідає 4 6 4 6 діапазону від 5×10 паскаль до 5×10 паскаль, переважно діапазону від 5×10 паскаль до 10 5 6 паскаль і особливо переважно діапазону від 10 до 10 паскаль. Абсолютне значення модуля 2 зберігання G' при 80 °C поліізобутилену переважно відповідає діапазону від 5×10 паскаль до 4 2 4 5×10 паскаль, більш переважно діапазону від 5×10 паскаль до 10 паскаль і більш переважно 3 4 діапазону від 10 до 10 паскаль. Абсолютне значення модуля зберігання G' поліізобутилену B при 10 °C переважно 4 6 4 відповідає діапазону від 2×10 паскаль до 10 паскаль, переважно діапазону від 5×10 паскаль 6 до 10 паскаль. Абсолютне значення модуля зберігання G' при 40 °C поліізобутилену B 3 5 переважно відповідає діапазону від 5×10 паскаль до 2×10 паскаль, більш переважно діапазону 4 5 від 10 до 10 паскаль. Абсолютне значення модуля зберігання G' поліізобутилену B при 60 °C 2 5 переважно відповідає діапазону від 5×10 паскаль до 10 паскаль, більш переважно діапазону 3 4 від 5×10 паскаль до 5×10 паскаль. Як і у випадку поліізобутилену A, розподіл поліізобутилену B по молекулярній масі в рамках даного винаходу не визначали, остільки оскільки залежність модуля зберігання G' від температури відповідає необхідної для даного винаходу. Крім того, було показано, що для розв'язку завдання по винаходу необхідна така трансдермальна терапевтична система, яка має певне значення відношення модуля втрат до модуля зберігання. У даному кращому варіанті здійснення винаходу трансдермальній терапевтичній системі по винаходу можна додатково додати значення тангенса втрат (tanδ) при -2 -1 30 °C. Так, у поліізобутилену A tanδ при 30 °C переважно відповідає діапазону від 10 до 5×10 , -2 -1 більш переважно 5×10 до 5×10 . Для поліізобутиленів B по винаходу tanδ при 30 °C -1 переважно відповідає діапазону від більш ніж 5×10 до 10, більш переважно діапазону від 6×10 7 UA 114101 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 до 5. Таким чином, у трансдермальної терапевтичної системи по винаходу значення тангенса втрат (tanδ) у поліізобутилену B при 30 °C переважно більше, ніж у поліізобутилену A. Як і поліізобутилен A, поліізобутилен B також можна виготовити, наприклад, змішуючи два або більше типів поліізобутиленів, що дозволяє одержати поліізобутилен, що має потрібне значення модуля зберігання G'. Прикладом підходящого поліізобутилену B є Durotak 87-626A, вироблений Henkel Corporation, Бриджуотер, США. Значення модуля зберігання G' (разом зі значенням відносини модуля втрат G'' до модуля зберігання G', названого тангенсом втрат (tanδ)) для комерційного продукту Durotak 87-626A наведені на фіг. 3. У той час відповідно до даного винаходу використання Durotak 87-626A у якості поліізобутилену B є кращим, зрозуміло, можна використовувати також продукцію інших компаній або тієї ж корпорації, якщо в неї підходяща для даного винаходу залежність модуля зберігання від температури. Оскільки матричний шар, що сам клеїться, трансдермальної терапевтичної системи за винаходом містить суміш поліізобутиленів A і B та поліізобутилен A і/або поліізобутилен B переважно складається кожен з одного поліізобутилену або суміші принаймні двох поліізобутиленів, що мають різну середню молекулярну масу кожен, то матриця, що сама клеїться, трансдермальної терапевтичної системи по винаходу має один, два, три, чотири або більше поліізобутиленів з різною середньою молекулярною масою. Якщо в контексті даного опису згадується молекулярна маса, то мається на увазі середньомасова молекулярна маса, якщо явно не застережене інше. У контексті винаходу передбачається, що окремий поліізобутилен має розподіл по молекулярній масі з єдиним піком без додаткових піків на ньому, відповідних до розподілу по молекулярній масі, отриманому при полімеризації поліізобутилену з окремих мономерів. При змішуванні двох поліізобутиленів, що мають різну молекулярну масу й отриманих шляхом простої полімеризації, мова йде про суміш двох поліізобутиленів. У контексті винаходу суміш двох поліізобутиленів відрізняється тим, що розподіл по молекулярній масі суміші двох поліізобутиленів має два різні піки, що відповідають двом різним значенням молекулярної маси, або розподіл по молекулярній масі має один основний пік і плече на ньому, якщо значення середньої молекулярної маси змішаних поліізобутиленів занадто близькі. У трансдермальній терапевтичній системі по винаходу матричний шар, що сам клеїться, складається із суміші поліізобутиленів A і B, які відрізняються по температурній залежності своїх модулів зберігання. Взагалі поліізобутилен A має іншу середню молекулярну масу, ніж поліізобутилен B. Так що розподіл по молекулярній масі суміші поліізобутилену A і поліізобутилену B буде мати щонайменше два піки, один з яких відповідає поліізобутилену A, інший - поліізобутилену B. Поліізобутилен A і поліізобутилен B можуть бути отримані також із принаймні двох поліізобутиленів з різною молекулярною масою. Однак у трансдермальній терапевтичній системі по винаходу матричний шар, що сам клеїться, переважно складається з двох поліізобутиленів й кожен поліізобутилен в матричному шарі, що сам клеїться, трансдермальної терапевтичної системи по винаходу демонструє окремий пік або плече на основному пику кривої розподілу по молекулярній масі. Якщо кожний з поліізобутиленів A або B є сумішшю поліізобутиленів окремі поліізобутилени, з яких полягає поліізобутилен A і поліізобутилен B, вибирають таким чином, щоб одержати відповідно поліізобутилен A або B із цільовою температурною залежністю модуля зберігання. Розподіл поліізобутилену або суміші декількох поліізобутиленів по молекулярній масі в попередньому рівні техніки можна визначити за допомогою гелепроникаючої хроматографії з використанням у якості стандарту, наприклад, полістирол. Фахівці у даній області можуть підходящим чином підібрати кількість поліізобутилену B у матричному шарі, що сам клеїться, відносно кількості поліізобутилену A в матричному шарі, що сам клеїться. Взагалі вагове співвідношення поліізобутилен A: поліізобутилен B матричному шарі варіюється від 10 % (A): 90 % (B) до 60 % (A): 40 % (B), переважно 20 % (A): 80 % (B) до 50 % (A): 50 % (B), більш переважно 20 % (A): 80 % (B) до 40 % (A): 60 % (B) і, зокрема, 25 % (A): 75 % (B) до 35 % (A): 65 % (B); у всіх цих випадках враховується загальна вага цих двох поліізобутиленів і вміст поліізобутилену B у матричному шарі переважно вище, ніж вміст поліізобутилену A. Кількість поліізобутилену A у матричному шарі переважно відповідає діапазону від 10 до 25 %, більш переважно він відповідає діапазону від 10 до 20 %, зокрема, діапазону від 12 до 20 %, зокрема, від 16 до 18 %, кожне зі значень відповідає кількості в мас. % від загальної ваги матричного шару. Вміст поліізобутилену B у матричному шарі переважно відповідає діапазону від 30 до 60 %, більш переважно діапазону від 30 до 50 % і, зокрема, діапазону від 40 до 45 %, кожне зі значень відповідає кількості в мас. % від загальної ваги матричного шару. 8 UA 114101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Матричний шар трансдермальної терапевтичної системи по винаходу містить активний інгредієнт, а також поліізобутилен A і поліізобутилен B. Крім того, матричний шар переважно містить також підсилювач проникнення. У якості підсилювача проникнення можна використовувати будь-який підсилювач проникнення, відомий з попереднього рівня техніки для активного інгредієнта фентанілу. Особливо кращий відповідно до винаходу складний ефір карбонової кислоти й у цьому випадку використаний складний ефір жирної кислоти. Особливо кращий ізопропіловий ефір міристинової кислоти (ізопропілміристат) і олеїловий ефір олеїнової кислоти (олеїлолеат). Було несподівано, що при використанні матриці по винаходу підсилювач проникнення ізопропілміристат особливо підходить для додавання трансдермальній терапевтичній системі потрібних властивостей. Вміст підсилювача проникнення в матричному шарі трансдермальної терапевтичної системи по винаходу особливо не обмежений, але звичайно відповідає діапазону від 2 до 20 мас. % від загальної ваги матричного шару, зокрема, переважно від 5 до 15 % мас. %, наприклад, 10 мас. % від загальної ваги матричного шару. При використанні ізопропілміристата в якості підсилювача проникнення цей діапазон відповідає від 8 до 15 % від загальної ваги матричного шару по винаходу, що виявилося особливо кращим. Більш переважно також, щоб матричний шар, що сам клеїться, трансдермальної терапевтичної системи за винаходом містив речовину для покращення клейкості. У якості речовини для покращення клейкості полібутен є особливо підходящим, однак можна використовувати й інші речовини для підвищення клейкості, наприклад, каніфоль, терпенову смолу, кумарон-інденову смолу, що підходять для поліізобутилену. Проте, кращою речовиною для підвищення клейкості є полібутен, зокрема, полібутен, молекулярна маса якого коливається в діапазоні від 700 до 6000, зокрема, від 900 до 4000, наприклад, Indopol H-1900, середня молекулярна маса якого рівна 2500. Полібутен є співполімером ізобутілену й бутена. Крім того, у якості речовини, що підвищує клейкість, переважно використовувати гідрогенізовану або негідрогенізовану каніфоль, зокрема, гідрогенізовану каніфоль. Як приклад можна згадати комерційний продукт Foral® 105-E, вироблений компанією Eastman Chemical Middleburg BV, Гаага, Нідерланди. Вміст речовини, що підсилює клейкість, зокрема, полібутена, у матричному шарі трансдермальної терапевтичній системи по винаходу становить звичайно від 0 до 40 % мас. %, переважно від 5 до 35 мас. %, зокрема, від 10 до 30 мас. %, наприклад, близько 25 %, кожне зі значень відповідає кількості в мас. % від загальної ваги матричного шару. При використанні ізопропілміристата в якості підсилювача проникнення було зненацька виявлено, що кращим є використання полібутена, що має середню молекулярну масу в діапазоні від 1800 до 2800, зокрема, переважно, щоб його вміст був у діапазоні від 22 до 28 мас. % від загальної ваги матричного шару по винаходу. Крім того, було зненацька виявлено, що при співвідношеннях Indopol 1900, поліізобутилену A і поліізобутилену B, які по винаходу найбільш кращі, плинність при типовій температурі зберігання нижче 20 °C і після нанесення на шкіру (тобто при температурі більш 30 °C) особливо низька. Переважно, щоб інших компонентів у матричному шарі трансдермальної терапевтичної системи по винаходу не було. Таким чином, відповідно до винаходу переважно, щоб матричний шар трансдермальної терапевтичної системи по винаходу складався з активного інгредієнта, поліізобутилену A, поліізобутилену B, підсилювача проникнення (зокрема, складного ефіру карбонової кислоти, переважно ізопропілміристата або олеїлолеата, особливо переважно ізопропілміристата) і речовини, що підвищує клейкість (особливо переважно полібутена, зокрема, Indopol H-1900). Переважно, щоб у матричному шарі трансдермальної терапевтичної системи по винаходу не було гелеутворюючих речовин. Переважно, щоб матричний шар трансдермальної терапевтичної системи по винаходу не містив вищих спиртів з розгалуженим ланцюгом, зокрема, переважно, щоб він зовсім не містив вищих спиртів, при цьому під вищим спиртом з розгалуженим ланцюгом або вищим спиртом мається на увазі будь-який спирт із 5 або більш атомами вуглецю. У кращому варіанті здійснення винаходу поліізобутилен A, наприклад, має середньов'язкісну середню молекулярну масу близько 1100000 г/моль, а поліізобутилен B має середньов'язкісну середню молекулярну масу від близько 30000 до близько 60000 г/моль, переважно близько 40000 або 55000 г/моль. У даному варіанті здійснення пластир містить також речовину, що підвищує клейкість, і підсилювач проникнення, зокрема, Indopol H 1900, який є полібутеном, що має середньочислову молекулярну масу близько 2500 г/моль, і в якості підсилювача проникнення використовується, зокрема, або олеілолеат, або ізопропілміристат, причому вміст 9 UA 114101 C2 5 10 15 20 полібутена переважно дорівнює від 23 до 28 мас. % і ізопропілміристат або олеілолеат присутні відповідно в кількості від 8 до 15 мас. %. У трансдермальній терапевтичній системі по винаходу в матричному шарі переважно є фентаніл або його аналог у кількості, достатній для індукування аналгезії в людини й підтримки її протягом щонайменше трьох днів, переважно трьох днів (від моменту нанесення пластиру). Переважно також, щоб матричний шар містив фентаніл або його аналог у кількості, достатній для індукування аналгезії й підтримки її протягом періоду, рівного щонайменше трьом дням, зокрема, трьом-семи дням. Абсолютна кількість використовуваного активного інгредієнта залежить від різних факторів, зокрема, від розміру пластиру й тривалості його нанесення. Переважно, щоб трансдермальна терапевтична система містила активний інгредієнт (зокрема, фентаніл) у кількості від 3 до 15 мас. %, особливо переважно від 3 до 10 мас. %, зокрема, від 4 до 8 мас. %, від 4 до 6 мас. % або від 5 до 6 мас. %, наприклад, близько 6 мас. %, кожне зі значень відповідає кількості в мас. % від загальної ваги матричного шару. Залежно від конкретного складу матричного шару й кількості активного інгредієнта активний інгредієнт може бути присутнім у матричному шарі або в повністю розчиненому вигляді, або в матричному шарі є нерозчинені частки активного інгредієнта. Якщо частки активного інгредієнта не розчинені в матричному шарі, то говорять про суспензійний пластир. Суспензійний пластир по винаходу кращий (див. фіг. 1, на якій цифрою 4 позначені частки твердого активного інгредієнта в матричному шарі). З наведених вище пояснень випливають кращі варіанти здійснення трансдермальної терапевтичної системи, що відрізняються тим, що матричний шар має склад, наведений нижче в таблиці. Таблиця Компонент Фентаніл Підсилювач проникнення Поліізобутилен B Поліізобутилен A Речовина, що покращує клейкість Фентаніл Ізопропілміристат Поліізобутилен B (особливо кращий Durotak 87-626A) Поліізобутилен A (особливо кращий Durotak 87-625A) Полібутен зі середньочисловою середньою молекулярною масою, рівною близько 2500 25 30 35 40 мас. % 3-10 5-15 20-60 5-30 15-45 3-10 5-15 мас. % 4-8 8-15 30-50 8-25 15-40 4-8 8-15 мас. % 4-6 8-12 35-50 12-20 20-35 4-6 8-12 мас. % 5,0-6,0 9-11 40-45 16-18 23-28 5,0-6,0 9-11 мас. % 6 10 41,2 17,6 25,2 6 10 20-60 30-50 35-50 40-45 41,2 5-30 8-25 12-20 16-18 17,6 15-45 15-40 20-35 23-28 25,2 Частка компонентів у наведених таблицях дана у відсотках від загальної ваги матричного шару. Вага на одиницю площі матричного шару по винаходу переважно відповідає діапазону від 2 2 2 2 20 г/м до 100 г/м , зокрема, діапазону від 30 г/м до 70 г/м , кожне зі значень відповідає вазі на одиницю площі сухого матричного шару. У кращому варіанті здійснення винаходу трансдермальна система пропонується для полегшення болі протягом періоду носіння пластиру, у матричному шарі якого після нанесення на шкіру на намічений період часу, який у типовому випадку рівний від 1 до 7 днів, переважно від 3 до 7 днів, зокрема, 3 дням, залишковий вміст активного інгредієнта в типовому випадку нижче 35 %, переважно нижче 25 %, більш переважно нижче 20 %, ще більш переважно нижче 15 %, зокрема, нижче 10 %, наприклад, нижче 8 %, 7 %, 6 % або 5 % від вихідного вмісту активного інгредієнта. У типовому випадку залишковий вміст активного інгредієнта відповідає діапазону від нижче 35 % до 10 %, переважно від нижче 25 % до 2 %, більш переважно діапазону від нижче 20 % до 3 %, більш переважно діапазону від нижче 15 % до 4 %, зокрема, від нижче 10 % до 5 % від вихідного вмісту активного інгредієнта. Вихідний вміст активного інгредієнта відповідає абсолютній кількості активного інгредієнта, яке вводять у матричний шар, про що говорилося вище. Залишковий вміст активного інгредієнта (в %) знаходять із відношення абсолютної кількості залишкового вмісту активного інгредієнта в матричному шарі й абсолютної кількості активного інгредієнта, який початково наноситься на шкіру в складі пластиру. Абсолютна кількість залишкового вмісту активного інгредієнта матричного шару відповідає кількості активного інгредієнта, яка залишається в трансдермальній системі після нанесення на 10 UA 114101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 шкіру на намічений період часу, який у типовому випадку становить від 1 до 7 днів, переважно від 3 до 7 днів, наприклад, 3 дня. Абсолютна кількість залишкового вмісту активного інгредієнта в трансдермальній системі можна визначити способами, відомими з попереднього рівня техніки. Так, наприклад, матричний шар використаної трансдермальної системи можна розчинити в підходящому розчиннику й визначити загальну кількість активного інгредієнта в розчині, наприклад, за допомогою хроматографії. Зненацька було виявлено, що, вибираючи, зокрема, згадані вище полімери в матричному шарі, незважаючи на низький вміст активного інгредієнта, можна добитися гарної плинності й, отже, високої швидкості доставки протягом наміченого періоду нанесення трансдермальної системи аж до дуже низького залишкового вмісту активного інгредієнта. Переважно, щоб трансдермальна терапевтична система по винаходу мала швидкість доставки активного інгредієнта, яка відповідає швидкості доставки трансдермальної терапевтичної системи, схваленої щонайменше однією медичною установою. Така типова швидкість доставки відповідає діапазону від близько 12,5 мкг/год. до близько 100 мкг/год., переважно 12,5 мкг/год., 25 мкг/год., 50 мкг/год., 75 мкг/год. і/або 100 мкг/ч. В одному варіанті здійснення винаходу трансдермальна терапевтична система має швидкість доставки щонайменше 100 мкг/год. або більш, переважно щонайменше від 100 мкг/ч або більш до близько 300 мкг/год., зокрема, від близько 150 мкг/год. до близько 250 мкг/год., наприклад, близько 200 мкг/год. або 250 мкг/ч. Переважно, щоб у трансдермальній терапевтичній системі по винаходу необхідна швидкість доставки досягалася при меншому вихідному вмісті активного інгредієнта (абсолютна кількість активного інгредієнта в трансдермальній терапевтичній системі), ніж, зокрема, уже дозволених до застосування трансдермальних терапевтичних системах. За допомогою низького залишкового вмісту активного інгредієнта, досягнутого відповідно до винаходу при високих швидкостях доставки, вдається не тільки уникнути невиправданих витрат, пов'язаних з невикористаним активним інгредієнтом, що залишаються в трансдермальної системі, але й знизити небезпеку зловживання, яка можлива при користуванні трансдермальними системами, у яких ще залишається залишковий вміст активного інгредієнта. Таким чином, даний винахід належить до використаних трансдермальних терапевтичних систем, як було визначено вище, у яких після використання залишається згадана вище залишкова кількість активного інгредієнта. Трансдермальну терапевтичну систему по винаходу готовлять способами, які в основному відомі з попереднього рівня техніки. Для цього активний інгредієнт диспергують у підсилювачі проникнення. Поліізобутилен A і поліізобутилен B розчиняють у відповідному розчиннику, зокрема, у рідкому алкані, зокрема, в алкані, у якому від 5 до 7 атомів вуглецю, такому як гептан. Розчинений поліізобутилен змішують із диспергованим фентанілом при перемішуванні. Потім при необхідності додають речовину, що покращує клейкість, і продовжують перемішувати, поки не утворюється гомогенна покриваюча маса. Гомогенну покриваючу масу потім наносять на зйомний шар і висушують нагріванням, для того, щоб залишковий вміст розчинника був менш 1 %, зокрема, менш 0,5 %. Висушену матрицю покривають основою, що приводить до утворення ламінату, з якого штампують пластирі необхідного розміру. Описану тут трансдермальну терапевтичну систему по винаходу можна виготовити відповідно до описаного вище способу по винаходу, так що винахід належить до способу виготовлення трансдермальних терапевтичних систем по винаходу й до трансдермальних терапевтичних систем, які можна одержати зазначеним способом. Крім того, даний винахід належить до застосування суміші поліізобутилену A і поліізобутилену B, як описано вище, для виготовлення матричного шару трансдермальної терапевтичної системи або застосування такої матриці для введення фентанілу або його аналога, як описано вище, причому в матричному шарі трансдермальної терапевтичної системи після нанесення на шкіру на намічений період часу, у типовому випадку дорівнюючому від 1 до 7 днів, переважно від 3 до 7 днів, зокрема, 3 дні, залишковий вміст активного інгредієнта, як було визначено вище для матриці, нижче 35 %, переважно нижче 25 %, більш переважно нижче 20 %, ще переважніше нижче 15 %, зокрема, нижче 10 %, наприклад, нижче 8 %, 7 %, 6 % або 5 % від вихідного вмісту активного інгредієнта. Даний винахід також належить до застосування такої суміші поліізобутилену A і поліізобутилену B для виготовлення матричного шару трансдермальної терапевтичної системи або застосування такого матричного шару в трансдермальній терапевтичній системі, яка, зокрема, після використання захищена й не може привести до зловживання або бути використана не за призначенням. Даний винахід належить також до застосування суміші поліізобутилену A і поліізобутилену B для зменшення розміру трансдермальної терапевтичної системи при по суті безперервному вивільненні, зокрема, при вищезгаданій швидкості доставки. Зокрема, суміш поліізобутилену A і поліізобутилену B по винаходу використовують для виготовлення матричного шару трансдермальної терапевтичної 11 UA 114101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 системи або такий матричний шар використовують у трансдермальній терапевтичній системі для зменшення розміру трансдермальної терапевтичної системи при такому ж постійному профілі вивільнення активного інгредієнта, який є в комерційних трансдермальних терапевтичних системах, таких як Matrifen® і Durogesic Dtrans®, тобто є біоеквівалентним. Тому трансдермальна терапевтична система по винаходу, маючи невеликий розмір, біоеквівалентна комерційній, зокрема, системам Matrifen® або Durogesic Dtrans®. Мати трансдермальну терапевтичну систему невеликих розмірів бажано, зокрема, з косметичних міркувань. Нарешті даний винахід належить до застосування суміші поліізобутилену A і поліізобутилену B, як описано вище, для виготовлення матричного шару трансдермальної терапевтичної системи або до застосування такого матричного шару в трансдермальній терапевтичній системі, що має швидкість доставки, зазначену вище, зокрема, щонайменше 200 мкг/год., наприклад, щонайменше 250 мкг/ч. Переважно, щоб трансдермальна терапевтична система по 2 2 винаходу мала розмір менш 80 см , більш переважно менш 60 см , ще більш переважно менш 2 2 50 см , зокрема, менш 45 см . У контексті даного винаходу було виявлено також, що трансдермальна система, що має матричний шар, що сам клеїться, на основі особливого поліакрилату, також має цінні властивості по винаходу, зокрема, швидке та по суті повне вивільнення активного інгредієнта. Таким чином, даний винахід у даному варіанті його здійснення належить до трансдермальної терапевтичної системі для введення активного інгредієнта через шкіру, що містить або складається з: а) основи, б) матричного шару, що сам клеїться, та містить активний інгредієнт, в) зйомного шару і відрізняється тим, що активним інгредієнтом є фентаніл або аналог фентанілу, що обирають з алфентанілу, лорфентанілу, лофентанілу, реміфентанілу й трефентанілу або солі одного із цих активних інгредієнтів, переважно фентанілу, що й переважно втримується в матричному шарі в кількості від 8 мас. % до 12 мас. % від загальної ваги матричного шару, більш переважно близько 10 мас. %, причому матричний шар, який, як полімер, що сам клеїться, містить співполімер вінілацетата з ефірами акрилової кислоти в кількості близько 82-88 %, переважно близько 85 мас. % рахуючи від загальної ваги матричного шару, а також близько 5 мас. % полімерного стабілізатору, переважно полівінілпіролідону (PVP), що відрізняється тим, що матричний шар, що сам клеїться, містить нерозчинений активний інгредієнт й що близько 68 % співполімера вінілацетата та ефірів акрилової кислоти складає 2-етилгексилакрилат, близько 27 % вінілацетат й близько 5 % 2-гідроксиетилакрилат, а також при необхідності невеликі кількості (