Похідні біцикло[2.2.1]гептану, фармацевтична композиція, спосіб лікування та проміжні сполуки

1 Сполука формули X (І), ноос де п приймає значення від 0 до 6, X означає СЬЬ, СН2СН2 або кисень, Z означає CHR2 або NR21 R1 і R2 вибирають незалежно з водню, ( d Сє,)алкілу, арилу і гетероарилу, при цьому вказаний арил вибирають з фенілу і нафтилу і вказаний гетероарил вибирають з 5- і 6-членних ароматичних гетероциклічних кілець, які містять від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, кисню і сірки і при цьому вказані арильне і гетероарильне угрупування можуть бути необов'язково заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, які вибирають незалежно з галогену, -S(Cr Сє)алкілу, -3(О)(Сі-Сб)алкілу, -3(О)2(Сі-Сб)алкілу, (Сі-Сє)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, (С-і-Сб)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, аміно, нітро, ціано, карбокси, -CCbfCr Сє)алкілу, (Сі-Сб)алкіламшо, ди-[(Сг Сб)алкіл]амшофенокси, аніліно і фенілтю, за умови, що жодне з вищевказаних гетероарильних угрупувань не містить в КІЛЬЦІ більше одного атома кисню або також в КІЛЬЦІ більше одного атома сірки, або до їх фармацевтично прийнятної солі 2 Сполука за п 1, де Z означає СЬЬ 1 3 Сполука за п 1, в якій R вибирають з групи, що складається з водню, фенілу і фенілу, заміщеного одним або двома замісниками 4 Сполука за п 1, в якій п означає 0, 1 або 2 5 Сполука за п 1, в якій X означає СЬЬ 6 Сполука за п 1, вибрана з групи, що складається з 2-(ендо)-амшо-біцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)-6(екзо)-дикарбоновоі кислоти, (+)-2-(ендо)-амшобіцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)-6(екзо)-дикарбоновоі кислоти, (-)-2-(ендо)-амшобіцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)-6(екзо)-дикарбоновоі кислоти, 2-(ендо)-бензиламшо-біцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)6-(екзо)-дикарбоновоі кислоти і 2-(ендо)-фенілетиламшо-біцикло[2 2 1]гептан-2(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилату 7 Фармацевтична композиція, призначена для лікування захворювання або стану, вибраних з групи, що включає мозковий удар, церебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний амютрофічний склероз, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, нетримання сечі, психоз, судоми, перинатальну ГІПОКСІЮ, ГІПОКСІЮ, зупинку серця, О пошкодження нейронів при гіпоглікемії, толерантність до опіатів і синдром абстиненції, хімічну залежність і звикання, пошкодження очей і ретинопатію, ідюпатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, тривогу, включаючи панічну атаку, загальний стан неспокою, посттравматичний стрес-синдром, звичайні фобії і соціальні фобії, шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у ссавців, що здійснюється або полегшується за рахунок модуляції нейротрансмісм глютамату у ссавця, що включає ефективну для лікування такого захворювання або стану КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1 і фармацевтично прийнятний носій 8 Спосіб лікування захворювання або стану, вибраних з групи, що включає мозковий удар, церебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний амютрофічний склероз, деменцію, виклика 00 со ю 53781 ну СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, нетримання сечі, психоз, судоми, перинатальну ГІПОКСІЮ, ГІПОКСІЮ, зупинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, толерантність до опіату і синдром абстиненції, пошкодження очей і ретинопатію, ідюпатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, тривогу, включаючи панічну атаку, загальний стан неспокою, посттравматичний стрес-синдром, звичайні фобії і соціальні фобії, шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у ссавців, що здійснюється або полегшується за рахунок модуляції нейротрансмісм глютамату у ссавця, який відрізняється тим, що він включає введення ссавцю, який потребує такої терапії, ефективної для лікування вказаного захворювання або стану КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 і фармацевтично прийнятного носія 9 Фармацевтична композиція, призначена для лікування захворювання або стану, вибраних з групи, що включає мозковий удар, церебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний амютрофічний склероз, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, нетримання сечі, психоз, судоми, перинатальну ГІПОКСІЮ, ГІПОКСІЮ, зупинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, хімічну залежність і звикання, пошкодження очей і ретинопатію, ідюпатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, тривогу, включаючи панічну атаку, загальний стан неспокою, посттравматичний стрес-синдром, звичайні фобії і соціальні фобії, шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у ссавців, призначена для лікування хвороби або стану, що здійснюється або полегшується за рахунок модуляції нейротрансмісм глютамату у ссавця, що включає (а) сполуку за п 1 або и фармацевтично прийнятну сіль, (б) інгібітор повторного захоплення серотоніну або ліганд рецептора серотоншу-1А[5НТід) або фармацевтично прийнятну сіль такого шпбітора або ліганду, і (в) фармацевтично прийнятний носій, причому КІЛЬКОСТІ сполуки формули І і шпбітора повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора 5НТід, що містяться в даній композиції, такі, що поєднання двох активних інгредієнтів виявляється ефективним для лікування вказаного захворювання або стану 10 Спосіб лікування захворювання або стану, вибраних з групи, що включає мозковий удар, церебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний амютрофічний склероз, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, нетримання сечі, психоз, судоми, перинатальну ГІПОКСІЮ, ГІПОКСІЮ, зупинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, толерантність до опіату і синдром абстиненції, пошкодження очей і ретинопатію, ідюпатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, тривогу, включаючи панічну атаку, загальний стан неспокою, посттравматичний стрес-синдром, звичайні фобії і соціальні фобії, шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у ссавців, що здійснюється або полегшується за рахунок модуляції нейротрансмісм глютамату у ссавця, який відрізняється тим, що він включає введення ссавцю, який потребує такого лікування (а) сполуки за п 1 або м фармацевтично прийнятної солі і (б) шпбітора повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора серотоніну (5НТ-ід) або фармацевтично прийнятної солі такого шпбітора або ліганду, причому КІЛЬКОСТІ сполуки формули І і шпбітора повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора 5НТід, що використовуються в рамках даного способу, такі, що поєднання двох активних інгредієнтів виявляється ефективним для лікування вказаного захворювання або стану 11 Фармацевтична композиція для лікування захворювання або стану, яке здійснюється або полегшується за рахунок модуляції нейротрансмісм глютамату у ссавця, що включає (а) сполуку, що модулює нейротрансмісію глютамату, або и фармацевтично прийнятну сіль, (б) інгібітор повторного захоплення серотоніну або ліганд рецептора серотоншу-1А (5НТ-ід) або фармацевтично прийнятну сіль такого шпбітора або ліганду, і (в) фармацевтично прийнятний носій, причому КІЛЬКІСТЬ сполуки, що модулює нейротрансмісію глютамату, і шпбітора повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора 5НТід, що містяться в даній композиції такі, що поєднання двох активних інгредієнтів виявляється ефективним для лікування вказаного захворювання або стану 12 Фармацевтична композиція за пп 9 або 11, яка відрізняється тим, що (б) являє собою інгібітор повторного захоплення серотоніну, вибраний з сертраліну, флуоксетину, флувоксамшу, пароксетину, циталопраму, фенфлурамшу і фемоксетину 13 Спосіб лікування захворювання або стану, яке здійснюється або полегшується за рахунок модуляції нейротрансмісм глютамату у ссавця, що включає (а) сполуку, що модулює нейротрансмісію глютамату, або и фармацевтично прийнятну сіль і (б) інгібітор повторного захоплення серотоніну або ліганд рецептора серотоншу-1А (5НТ-ід) або фармацевтично прийнятну сіль такого шпбітора або ліганду, причому КІЛЬКОСТІ сполуки, що модулює нейтротрансмісію глютамату, і шпбітора повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора 5НТід, що використовуються в рамках даного способу, такі, що поєднання двох активних інгредієнтів виявляється ефективним для лікування вказаного захворювання або стану 53781 14 Спосіб за пп 10 або 13, який відрізняється тим, що (б) являє собою інгібітор повторного захоплення серотоніну, вибраний з сертраліну, флуоксетину, флувоксамшу, пароксетину, циталопраму, фенфлурамшу і фемоксетину 15 Сполука формули X (IV), RJOOC COOR 7 де п приймає значення від 0 до 6, X означає СН2, CH2CH2 або кисень, Z означає CHR2 або NR21 R1 і R2 вибирають незалежно з водню, ( d Сє)алкілу, арилу і гетероарилу, при цьому вказаний арил вибирають з фенілу і нафтилу і вказаний Дана заявка відноситься до використання тимчасової заявки на патент США No 60/078346, зареєстрованої 17 березня 1998 р Даний винахід відноситься до описаних нижче сполук формули І, їх фармацевтичне прийнятних солей, фармацевтичних композицій, що містять їх, і до їх використання при лікуванні нервових і психічних захворювань Роль збудливих амінокислот, таких як глютамінова кислота і аспарагінова кислота, як основних медіаторів синаптичної передачі, що обумовлює збудження, в цей час добре встановлена (ДИВ Watkms & Evans, Ann Rev Pharmacol Toxicol 21, 165 (1981), Monaghan, Bridges and Cotman, Ann Rev Pharmacol Toxicol, 29, 365 (1989), Watkms, Krogsgaard-Larsen and Honore, Trans Pharm Sei , 11, 25 (1990)) Функція вказаних амінокислот полягає в синаптичній передачі, насамперед через рецептори збудливих амінокислот Такі амінокислоти задіяні також в ряді інших фізіологічних процесів, таких як регуляція моторики, дихання, регуляція серцево-судинної системи, чутлива перцепція і розпізнавання Рецептори збудливих амінокислот поділяють на два основних типи Рецептори, які безпосередньо пов'язані з входом катіонних каналів в КЛІТИННІЙ мембрані нейронів, носять назву «юнотропні» Цей тип рецепторів поділяється, в свою чергу, щонайменше на три підтипи, які визначаються за деполяризаційним впливом селективних агоністів Гамети л-О-ас па ртату (NMP V), (а-амшо-З-пдрокси-5метилізоксазол-4-пропюновоі кислоти (АМПА) і каїнової кислоти (КК)) Другий основний тип рецепторів являє собою G-білок або «метаботропний» рецептор, пов'язаний з другим переносником Вказаний другий тип рецепторів при активації агоністами хисквалатом, іботенатом або транс-1амшоциклопентан-1,3-дикарбоновоі кислотою або 2-амшо-4-фосфономасляною кислотою активує другу систему перенесення Підмножина рецепторів, пов'язаних з другим переносником, характери гетероарил вибирають з 5- і 6-членних ароматичних гетероциклічних кілець, які містять від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, кисню і сірки і при цьому вказані арильне і гетероарильне угрупування можуть бути необов'язково заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, вибраних незалежно з галогену, -S(Cr Сє)алкілу, -3(О)(Сі-Сб)алкілу, -3(О)2(Сі-Сб)алкілу, (Сі-Сє)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, (С-і-Сб)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, аміно, нітро, ціано, карбокси, -CCbfCr Сє)алкілу, (Сі-Сб)алкіламшо, ди-[(Сі-Сє)алкіл]амінофенокси, аніліно і фенілтю, і R7 означає водень, (Сі-Сє)алкіл або бензил, за умови, що жодне із вищевказаних гетероарильних угрупувань не містить в КІЛЬЦІ більше одного атома кисню або більше одного атома сірки зується негативною реакцією на скріплення з аденілатциклазою Обидва типи рецепторів, видно, не тільки є посередниками в нормальному процесі синаптичної передачі збудливого провідного шляху, але також беруть участь в модифікації синаптичного зв'язку при розвитку і здатні міняти ефективність передачі в синапсах протягом життя (ДИВ Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in Pharmacol Sei , 11, 508 (1990), McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990) Надмірна або невідповідна стимуляція рецепторів збудливих амінокислот веде до пошкодження нейрональних клітин або до їх втрати по механізму процесу, відомого як нервова токсичність (ексцитотоксичність) Передбачається, що цей процес при багатьох станах опосередковує нейрональне пошкодження Медичні наслідки нейрональної дегенерації роблять боротьбу з такими дегенеративними неврологічними процесами важливою задачею практичної терапії Нервова токсичність збудливих амінокислот вносить внесок в патофізіологію багатьох неврологічних захворювань Нервова токсичність бере участь в патофізіології гострих і хронічних нейродегенеративних станів, таких як мозковий удар, церебральна ішемія, травма спинного мозку, травма голови, хвороба Альцгеймера, хорея Хантінгтона, бічний амютрофічний склероз, епілепсія, деменція, викликана СНІДом, перинатальна ГІПОКСІЯ, ГІПОКСІЯ (наприклад, стани, викликані чавленням, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, а також виникаючі при втопленні, задушенні, електротравмі або передозування лікарських препаратів або алкоголю), зупинка серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемій, пошкодження очей і ретинопатія, ідюпатична і викликана ліками хвороба Паркінсона і серцева недостатність, викликана шунтуванням серця і трансплантацією Інші неврологічні стани, які визначаються порушенням функції глютамату, вимагають нейромодуляцм Такі ІНШІ неврологічні стани включають 53781 м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, неутримання сечі, психоз, синдром абстиненції (такий як у разі залежності від алкоголю і лікарських препаратів, включаючи опіат, кокаїн і нікотин), толерантність до опіату, тривогу, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, судоми, шум у вухах і пізню дискінезію Вважається, що застосування нейропротекторних засобів, таких як антагоніст рецептора АМПА, може бути корисне для лікування таких хвороб і/або з метою зниження вираженості неврологічних порушень, пов'язаних з цими захворюваннями Передбачається також, що антагоністи рецептора амінокислот, що беруть участь в проведенні нервового імпульсу, (ЕАА, ВАК) можуть використовуватися як анальгетичні засоби Метаботропні рецептори глютамату являють собою надзвичайно гетерогенне сімейство рецепторів глютамату, які пов'язані з множинними метаболічними шляхами другого переносника В основному, функція цих рецепторів полягає в модуляції пресинаптичного вивільнення глютамату і післесинаптичної чутливості нейрональної клітини до збудження глютаматом Метаботропні рецептори глютамату (mGluR, мГлюР) на основі фармакологічних критеріїв поділяються на три підтипи Одна група рецепторів («рецептори класу І») позитивно зв'язується з фосфоліпазою С, яка викликає гідроліз клітинних фосфошозитидів (РІ, ФІ) Перша група називається ФІ-пов'язані Метаботропні рецептори глютамату Друга група рецепторів («рецептори класу II і класу III») негативно зв'язується аденілатциклазою, яка перешкоджає стимульованому форсколіном накопиченню циклічних аденозинмонофосфатів (цАМФ) (ДИВ Schoepp and Conn, Trends Pharmacol Sei , 14, 13 (1993)) Рецептори класу II і класу III розрізнюються за селективною активацією транс-1-амшоциклопентан-1,3дикарбоновою кислотою і 2-амшо-4фосфономасляною кислотою, ВІДПОВІДНО Рецептори, утворюючі вказану другу групу, називаються цАМФ-пов'язані метаботропні рецептори глютамату Агоністи цАМФ-пов'язаних метаботропних рецепторів глютамату можуть бути корисними при лікуванні гострих і хронічних нервових і психічних станів Нещодавно були виявлені сполуки, які впливають на метаботропні рецептори глютамату, але не впливають на юнотропні рецептори глютамату (IS, ЗК)-1-аміноциклопентан-1,3-дикарбонова кислота (IS, 3R-ACPD) являє собою агоніст ФІпов'язаних і цАМФ-пов'язаних рецепторів глютамату (ДИВ Schoepp, Johnson, True, and Mom, Eur J Pharmacol, 207, 351 (1991), Schoepp, Johnson, and Monn, J Neurochem , 58, 1184 (1992)) Недавно (23,33,43)-2-(карбоксициклопропіл)гліцин (LCCG-1, L-КЦГ-І) був описаний як селективний агоніст цАМФ-пов'язаного метаботропного рецептора глютамату, однак, при більш високих концентраціях ця сполука виявляє активність ФІ-пов'язаних метаботропних рецепторів (ДИВ Nakagawa, et al, Eur J Phannacol , 184, 205 (1990), Hayashi, et al , Br J Pharmacol , 197, 539 (1992), Schoepp et al , J Neurochem , 63, 769-772 (1994)) Заявка на Європейський патент ЕР 696577АІ, опублікована 14 лютого 1996 р, відноситься до 8 ряду синтетичних амінокислот, що володіють селективністю в реакції негативного скріплення з цАМФ-пов'язаними метаботропними рецепторами глютамату (наприклад, метаботропними рецепторами глютамату класу II) Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі є лігандуми метаботропних рецепторів глютамату, які володіють селективністю відносно метаботропних рецепторів глютамату класу II Короткий опис суті винаходу Даний винахід відноситься до сполук формули н о о с ^ NH(CH2)nR' де п приймає значення від 0 до 6, X означає СН2, CH2CH2 або кисень, Z означає CHR2 або NR2, R1 і R2 вибирають незалежно з водню, (С-і-Сє) алкілу, арилу і гетеро арилу, де вказаний арил вибирають з фенілу і нафтилу і вказаний гетероарил вибирають з 5- і 6-членних ароматичних гетероциклічних кілець, які містять від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, кисню і сірки і при цьому вказані арильне і гетероарильне угрупування можуть бути необов'язково заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ заступників, переважно одним або двома заступниками, які вибирають незалежно з галогену (наприклад, фтору, хлору, брому або йоду), -3(Сі-Сє)алкілу, S(O) (Ci-C6) алкілу, -S(O)2(Ci-C6) алкілу, (С Г С 6 ) алкілу, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, (С-і-Сє) алкокси, необов'язково заміщеного в КІЛЬКОСТІ ВІД ОДНОГО ДО семи атомами фтору, аміно, нітро, ціано, карбокси, -СО2 (Сі-Сє)алкілу, (С-і-Сб) алкіламшо, ди-[(Сі-Сє) алкіл] амінофенокси, аніліно і фенілтю, за умови, що жодне з вищезгаданих гетероарильних угрупувань не містить в КІЛЬЦІ більше за один атом кисню або також в КІЛЬЦІ більше за один атом сірки, і до фармацевтичне прийнятних солей таких сполук Приклади гетероарильних угрупувань у вказаному гетероарил-(Со-Сє)алкілі включають наступні оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тріазоліл, ТІЄНІЛ, імідазоліл, піридиніл і піримідиніл Даний винахід також відноситься до сполук формул X О 53781 R 7 00 COOR7 IV де X і Z визначені вище в описі формули iR' означає водень, (Сі-Сє)алкіл або бензил Сполуки формул II, III або IV є проміжними сполуками в синтезі сполук формули І Переважні сполуки формули І включають ті з них, в яких R1 означає пірид-3-ильну або пірид-4ильну групу Інші переважні сполуки формули І включають ті із них, в яких R1 означає водень, незаміщений феніл або феніл, заміщений одним або двома заступниками У тому випадку, коли R1 означає заміщений феніл, переважні заступники на вказаному фенілі вибирають незалежно з (Сі-Сє)алкілу, нітро, ціано, галогену, CF3, (C1-C5) алкілу, заміщеного CF3, (C1-C5) алкокси, заміщеного CF3, і O-CF3 Інші переважні сполуки формули І включають ті з них, в яких п приймає значення від 1 до 6 При цьому більш переважними є сполуки, в яких п означає 1 або 2 Інші переважні сполуки формули включають ті з них, в яких Z означає СЬЬ ІНШІ переважні сполуки формули включають ті з них, в яких X означає СЬЬ Інші переважні сполуки формули включають ті з них, в яких X і Z означають СЬ R1 означає водень і п означає нуль Інші варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки формули І, в яких Z означає NH Z означає NR і R2 означає (С-і-Сє) алкіл, Z означає NR21 R2 означає феніл, Z означає NR2, n означає нуль і R1 означає феніл або заміщений феніл, один з R1 і R2 являє собою арил або гетероарил або обидва R1 і R2 вибирають з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу і заміщеного гетероарилу Переважні сполуки формули І включають наступні сполуки, не обмежуючись ними 2-(ендо)-амшо-біцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)-6(екзо)-дикарбонова кислота, (+)-2-(ендо)-амшобіцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)6-(екзо)-дикарбонова кислота, (-)-2-(ендо)-амшобіцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)6-(екзо)-дикарбонова кислота, 2-(ендо)-бензиламшо-біцикло[2 2 1]гептан-2(екзо)-6-(екзо)-д и карбонова кислота і 2-(ендо)-фенілетиламшо-біцикло[2 2 1]гептан2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилат Переважні сполуки формул II, III і IV включа 10 ють ті з них, в яких R7 означає водень, (С-і-Сє) алкіл або бензил В одному варіанті реалізації винаходу сполуки формул II, III і IV включають R7, де вказаний R означає (С-і-Сє) трет-алкіл, наприклад, трет-бутил Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі являють собою ліганди метаботропного рецептора глютамату і використовуються при лікуванні множини нервових і психічних захворювань Приклади нервових захворювань, які можна лікувати з використанням сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних солей, включають серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації, церебральну ішемію (наприклад, при мозковому ударі і зупинці серця), травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хворобу Хантінгтона, бічний амютрофічний склероз, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, неутримання сечі, судоми, перинатальну ГІПОКСІЮ, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, хімічну залежність і звикання (наприклад, залежність від опіатів, бензодіазепинів, кокаїну, нікотину або етанолу або звикання до них), симптоми абстиненції при залежності від лікарських засобів або алкоголю, пошкодження очей і ретинопатію, розлади пізнавальної здатності, ідюпатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, блювоту, набряк мозку, гострий або хронічний біль, розлади сну, хворобу Туретта, дефіцит уваги і пізню дискінезію Приклади психічних захворювань, які можна лікувати сполуками формули І і їх фармацевтичне прийнятними солями, включають шизофренію, тривогу і споріднені захворювання (наприклад, стан загального неспокою, панічну атаку і пов'язані зі стресом захворювання, такі як посттравматичний стрессиндром), депресію, біполярний розлад, психоз і нав'язливий стан Даний винахід також відноситься до фармацевтичне прийнятних солей приєднання кислоти сполук формули І Кислоти, які використовуються для приготування фармацевтично прийнятних солей вищезгаданих сполук по даному винаходу, включають такі, які утворять нетоксичні солі приєднання кислоти, наприклад, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі солі, як пдрохлорид, пдробромід, пдройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етан сул ьфонат, бензолсульфонат, п-толуол сул ьфонат і памоат [наприклад, 1,1 '-метил ен-біс-(2-пдрокси-3 -нафтоат)] Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних солей приєднання основи сполук формули І Все вказані солі отримують на основі традиційної методики ХІМІЧНІ сполуки, які використовуються як реагенти для отримання фармацевтично прийнятних солей приєднання основи по даному винаходу, включають такі, які утворять нетоксичні солі приєднання основи при взаємодії з кислими сполуками формули І Вказані нетоксичні солі приєднання основи включають ті з них, які отримують на основі таких фармакологічно прийнятних катіонів, як натрій, калій, кальцій, магній і ш Даний винахід також відноситься до фармаце 53781 12 11 втичної композиції, що застосовується для лікутів, бензодіазепинів, нікотину, героїну або кокаїну вання у ссавців такого захворювання або стану, або звикання до них), пошкодження очей, ретиновідносно якого відомо, що лікування або профілакпатію, невропатію сітчатки, шум у вухах, ідюпатичтика можуть бути проведені або полегшені за рану і викликану ліками хворобу Паркінсона, тривогу хунок модуляції (наприклад, підвищення або зни(наприклад, панічну атаку розлад, посттравматичження) нейротрансмісм глютамату, і яка включає ний стрес-синдром, загальний стан неспокою, звипевну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або и фармацечайні фобії і соціальні фобії), шизофренію, депревтично прийнятної солі, яка ефективна для лікусію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу вання такого захворювання або стану, і фармацеТуретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гоствтично прийнятний носій рий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансДаний винахід також відноситься до способу плантації у ссавців, який включає введення ссавлікування захворювання або стану, відносно якого цеві, потребуючому такого лікування, ефективну відомо, що лікування або профілактика можуть для модуляції нейротрансмісм глютамату КІЛЬКІСТЬ бути проведені або полегшені за рахунок модулясполуки формули І або и фармацевтичне прийнятції нейротрансмісм глютамату у ссавців, і який ної солі включає введення вказаному ссавцеві, при наявності в цьому необхідності, ефективної для лікуДаний винахід також відноситься до фармацевання такого захворювання або стану КІЛЬКОСТІ втичної композиції, що застосовується для лікусполуки формули І або и фармацевтично ефективання захворювання або стану, відносно якого вної солі відомо, що лікування або профілактика можуть бути проведені або полегшені за рахунок модуляДаний винахід також відноситься до фармацеції (наприклад, підвищення або зниження) нейротвтичної композиції, що застосовується для лікурансмісм глютамату, і яка включає певну КІЛЬКІСТЬ вання стану, вибраного з групи, що включає мозсполуки формули І або и фармацевтично прийнятковий удар, церебральну ішемію, травму спинного ної солі, яка ефективна для лікування такого замозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хохворювання або стану, і фармацевтичне прийнятрею Хантінгтона, бічний амютрофічний склероз, ний носій епілепсію, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, неутриманДаний винахід також відноситься до способу ня сечі, психоз, судоми, перинатальну ГІПОКСІЮ, лікування захворювання або стану, що полягає в ГІПОКСІЮ (таку, як стани, викликані зчавленням, тому, що лікування може бути проведене або похірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксілегшене шляхом модуляції нейротрансмісім глюєю, а також виникаючі при втопленні, задушенні, тамату у ссавця, і який включає введення вказаелектротравмі або передозуванні лікарських преному ссавцеві, при необхідності такого лікування, паратів або алкоголю), зупинку серця, пошкодженефективної для модуляції нейротрансмісм КІЛЬКОСТІ ня нейронів при гіпоглікемії, хімічну залежність і сполуки формули І або и фармацевтично прийнятзвикання (наприклад, залежність від алкоголю, ної солі Даний винахід також відноситься до споопіатів, бензодіазепинів, нікотину, героїну або кособу лікування стану, вибраного з групи, що вклюкаїну або звикання до них), пошкодження очей, чає мозковий удар, церебральну ішемію, травму ретинопатію, невропатію сітчатки, шум у вухах, спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгейідюпатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, мера, хорею Хантінгтона, бічний амютрофічний тривогу (наприклад, посттравматичний стрессклероз, епілепсію, деменцію, викликану СНІДом, синдром, панічна атака, загальний стан неспокою, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, незвичайні фобії і соціальні фобії), шизофренію, деутримання сечі, психоз, судоми, перинатальну пресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хвоГІПОКСІЮ, ГІПОКСІЮ (таку, як стани, викликані зчавробу Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і ленням, хірургічним втручанням, вдиханням диму, гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатасфіксією, а також виникаючі при утопленні, задуність, що розвивається після шунтування серця і шенні, електротравмі або передозуванні лікарсьтрансплантації у ссавців, яка включає ефективну ких препаратів або алкоголю), зупинку серця, подля модуляції нейротрансмісм глютамату КІЛЬКІСТЬ шкодження нейронів при гіпоглікемії, хімічну залесполуки формули І або и фармацевтичне прийнятжність і звикання (наприклад, залежність від алконої солі і фармацевтичне прийнятний носій голю, опіатів, бензодіазепинів, нікотину, героїну або кокаїну або звикання до них), пошкодження Даний винахід також відноситься до способу очей, ретинопатію, невропатію сітчатки, шум у вулікування стану, вибраного з групи, що включає хах, ідюпатичну і викликану ліками хворобу Паркімозковий удар, церебральну ішемію, травму спиннсона, тривогу (наприклад, панічну атаку, посттраного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, вматичний стрес-синдром, загальний стан неспохорею Хантінгтона, бічний амютрофічний склероз, кою, звичайні фобії і соціальні фобії), шизофренію, епілепсію, деменцію, викликану СНІДом, м'язові депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, спазми, головний біль по типу мігрені, неутриманхворобу Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічня сечі, психоз, судоми, перинатальну ГІПОКСІЮ, ний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву неГІПОКСІЮ (таку як стани, викликані зчавленням, хідостатність, що розвивається після шунтування рургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, серця і трансплантації у ссавців, який включає а також виникаючі при втопленні, задушенні, елеквведення ссавцеві, при наявності необхідності в тротравмі або передозуванні лікарських препаратакому лікуванні, ефективної для лікування вказатів або алкоголю), зупинку серця, пошкодження ного стану КІЛЬКОСТІ сполуки формули І нейронів при гіпоглікемії, хімічну залежність і звикання (наприклад, залежність від алкоголю, опіаДаний винахід також відноситься до фармаце 53781 14 13 втичної композиції, що застосовується для лікупри тому, що КІЛЬКОСТІ сполуки формули І і інвання стану, вибраного з групи, що включає мозгібітору повторного захоплення серотоніну або ковий удар, церебральну ішемію, травму спинного ліганду рецептора 5НТІд, що використовуються в мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хокомпозиції, такі, що поєднання двох активних інгрею Хантінгтона, бічний амютрофічний склероз, редієнтів виявляється ефективним для лікування епілепсію, деменцію, викликану СНІДом, м'язові такого захворювання або стану спазми, головний біль по типу мігрені, неутриманДаний винахід також відноситься до способу ня сечі, психоз, судоми, перинатальну ГІПОКСІЮ, лікування захворювання або стану, що полягає в ГІПОКСІЮ (таку, як стани, викликані зчавленням, тому, що лікування його може бути проведене або хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксіполегшене шляхом модуляції нейротрансмісм глюєю, а також виникаючі при утопленні, задушенні, тамату у ссавця, який включає введення ссавцеві, електротравмі або передозуванні лікарських препотребуючому такого лікування паратів або алкоголю), зупинку серця, пошкодженсполуки, що модулює нейротрансмісію глютаня нейронів при гіпоглікемії, хімічну залежність і мату, або и фармацевтично прийнятної солі, звикання (наприклад, залежність від алкоголю, інгібітору повторного захоплення серотоніну опіатів, бензодіазепинів, нікотину, героїну або ко(наприклад, сертраліну, флуоксетину, флувоксакаїну або звикання до них), пошкодження очей, міну, пароксетину, циталопраму, фемоксетину, ретинопатію, невропатію сітчатки, шум у вухах, фенфлурамшу і інш ) або ліганду рецептора сероідюпатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, тоншу-1А (5НТід) (наприклад, буспірону, флезинотривогу (наприклад, панічну атаку, посттравматичксану і інш) або фармацевтично прийнятної солі ний стрес-синдром, загальний стан неспокою, звитакого інгібітору або ліганду,чайні фобії і соціальні фобії), шизофренію, депрепри тому, що КІЛЬКОСТІ сполуки, що модулює сію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу нейротрансмісію, і інгібітору повторного захопленТуретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гостня серотоніну або ліганду рецептора 5НТід, що рий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, використовуються в рамках цього методу, такі, що що розвивається після шунтування серця і транспоєднання двох активних інгредієнтів виявляється плантації у ссавців, яка включає КІЛЬКІСТЬ сполуки ефективним для лікування такого захворювання формули І, ефективну для лікування вказаного або стану стану, і фармацевтичне прийнятний носій Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що застосовується для лікуДаний винахід також відноситься до способу вання захворювання або стану, що полягає втому, лікування захворювання або стану, що полягає в що лікування може бути проведене або полегшене тому, що лікування може бути проведене або пошляхом модуляції нейротрансмісм глютамату у легшене шляхом модуляції нейротрансмісм глюссавця, яка включає тамату у ссавця, який включає введення ссавцеві, потребуючому такого лікування сполуку, що модулює нейротрансмісію глютасполуки формули І або и фармацевтичне примату, або и фармацевтичне прийнятну сіль, йнятної солі, інгібітор повторного захоплення серотоніну (наприклад, сертралін, флуоксетин, флувоксамш, інгібітору повторного захоплення серотоніну пароксетин, циталопрам, фенфлурамш, фемоксе(наприклад, сертраліну, флуоксетину, флувоксатин і шш) або ліганд рецептора серотоншу-1А міну, пароксетину, циталопраму, фенфлурамшу, (5НТід) (наприклад, буспірон, флезиноксан і шш) фемоксетину і інш) або ліганду рецептора сероабо фармацевтичне прийнятну сіль такого інгібітотоншу-1А (5НТід) (наприклад, буспірону, флезинору або ліганду, ксану і інш) або фармацевтично прийнятної солі такого інгібітору або ліганду, фармацевтично прийнятний носій, при тому, що КІЛЬКОСТІ сполуки формули І і інпри тому, що КІЛЬКОСТІ сполуки, що модулює гібітору повторного захоплення серотоніну або нейротрансмісію, і інгібітору повторного захопленліганду рецептора 5НТід, ті, що використовуються ня серотоніну або ліганду рецептора 5НТід, що в рамках цього методу, такі, що поєднання двох використовуються в композиції, такі, що поєднання активних інгредієнтів виявляється ефективним для двох активних інгредієнтів виявляється ефективлікування такого захворювання або стану ним для лікування такого захворювання або стану Даний винахід також відноситься до фармацеДаний винахід також відноситься до способу втичної композиції, що застосовується для лікулікування захворювання або стану, вибраного з вання захворювання або стану, яке полягає в тогрупи, що включає мозковий удар, церебральну му, що лікування може бути проведене або полегішемію, травму спинного мозку, травму голови, шене шляхом модуляції нейротрансмісм глютамахворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний ту у ссавця, яка включає амютрофічний склероз, епілепсію, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по сполуку формули І або и фармацевтично притипу мігрені, неутриання сечі, психоз, судоми, пейнятну сіль, ринатальну ГІПОКСІЮ, ГІПОКСІЮ (таку, як стани, виінгібітор повторного захоплення серотоніну кликані зчавленням, хірургічним втручанням, вди(наприклад, сертралін, флуоксетин, флувоксамш, ханням диму, асфіксією, а також виникаючі при пароксетин, циталопрам, фенфлурамш, фемоксеутопленні, задушенні, електротравмі або передотин і інш) або ліганд рецептора серотоншу-1 А зуванні лікарських препаратів або алкоголю), зу(5НТід) (наприклад, буспірон, флезиноксан і інш) пинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікеабо фармацевтично прийнятну сіль такого інгібітомії, хімічну залежність і звикання (наприклад, зару або ліганду, лежність від алкоголю, опіатів, бензодіазепинів, фармацевтично прийнятний носій, 53781 16 15 нікотину, героїну або кокаїну або звикання до них), при тому, що КІЛЬКОСТІ сполуки формули І і інпошкодження очей, ретинопатію, невропатію сітгібітору повторного захоплення серотоніну або чатки, шум у вухах, ідюпатичну і викликану ліками ліганду рецептора 5НТід, що містяться в цій комхворобу Паркінсона, тривогу (наприклад, панічну позиції, такі, що поєднання двох активних Інгредієатаку, посттравматичний стрес-синдром, загальнтів виявляється ефективним для лікування такого ний стан неспокою, звичайні фобії і соціальні фозахворювання або стану бії), шизофренію, депресію, біполярний розлад, Якщо особливо не обумовлене інше, алкільні нав'язливий стан, хворобу Туретта, блювоту, нагрупи, так само як і алкільні угрупування в інших бряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінегрупах (наприклад, в алкокси), що розглядаються зію і серцеву недостатність, що розвивається після можуть бути ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими, (нашунтування серця і трансплантації у ссавців, який приклад, являють собою трет-бутил) і можуть тавключає введення ссавцеві, при наявності необкож бути циклічними (наприклад, являють собою хідності в такому лікуванні циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил) або це може бути лінійна або розгалужена сполуки формули І або и фармацевтично пригрупа, що містить ЦИКЛІЧНІ частини йнятної солі, інгібітору повторного захоплення серотоніну Термін «лікування» в контексті даного опису (наприклад, сертраліну, флуоксетину, флувоксастосується реверси, ослаблення, придушення розміну, пароксетину, циталопраму, фенфлурамшу, витку, а також до попередження захворювання або фемоксетину і інш) або ліганду рецептора серостану, до яких цей термін застосовується, або ж тоншу-1А (5НТід) (наприклад, буспірону, флезиноодного або більше симптомів такого захворювання ксану і інш) або фармацевтично прийнятної солі або стану Термін «лікування» в контексті даного такого інгібітору або ліганду, опису відноситься до акту лікування, визначеного в цьому абзаці при тому, що КІЛЬКОСТІ сполуки формули І і інгібітору повторного захоплення серотоніну або Якщо особливо не обумовлене інше, термін ліганду рецептора 5НТід, що використовуються в «галоген» в контексті даного опису відноситься до рамках цього методу, такі, що поєднання двох акфтору, брому, хлору або йоду тивних інгредієнтів виявляється ефективним для Сполуки формули І можуть містити хиральні лікування такого захворювання або стану центри і в зв'язку з цим існувати у вигляді різних енантюмерних і діастереомерних форм Даний Даний винахід відноситься також до фармацевинахід відноситься до всіх оптичних ізомерів і всіх втичної композиції, що застосовується для лікуінших стереоізомерів сполук формули І, до всіх вання захворювання або стану, вибраного з групи, рацемічних і інших сумішей вказаних сполук, а що включає мозковий удар, церебральну ішемію, також до всіх фармацевтичних композицій і спосотравму спинного мозку, травму голови, хворобу бів лікування, визначених вище, які містять або Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний амютровикористовують такі ізомери або їх суміші фічний склероз, епілепсію, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу Даний винахід як свій об'єкт охоплює також мімігрені, неутримання сечі, психоз, судоми, периначені ізотопами сполуки, які ідентичні тим, що опитальну ГІПОКСІЮ, ГІПОКСІЮ (таку, як стани, викликані суються формулою І, але відрізняються від звизчавленням, хірургічним втручанням, вдиханням чайних природних сполук тим, що один або більше диму, асфіксією, а також виникаючі при утопленні, атомів в них замінені атомом з іншою атомною задушенні, електротравмі або передозування лімасою або іншим масовим числом Приклади ІЗОкарських препаратів або алкоголю), зупинку серця, ТОПІВ, ЯКІ можуть бути включені в сполуки по данопошкодження нейронів при гіпоглікемії, хімічну му винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, залежність і звикання (наприклад, залежність від азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як Н, 3 алкоголю, опіатів, бензодіазепинів, нікотину, героїН, ЛС, 14С, Ч 18О, 1 V 1 P , І2 Р, 18F і 36CL, відпону або кокаїну або звикання до них), пошкодження відно Сполуки по даному винаходу і фармацевтиочей, ретинопатію, невропатію сітчатки, шум у вучне прийнятні солі сполук, що розглядаються, які хах, ідюпатичну і викликану ліками хворобу Паркімістять вказані ізотопи і/або ІНШІ ІЗОТОПИ ІНШИХ нсона, тривогу (наприклад, панічну атаку, посттраатомів, також входять в об'єм даного винаходу вматичний стрес-синдром, загальний стан неспоДеякі мічені ізотопами сполуки по даному винахокою, звичайні фобії і соціальні фобії), шизофренію, ду, наприклад, ті, які містять радіоактивні ізотопи, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, такі як Н і 14С, використовують для вивчення розхворобу Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічподілу ЛІКІВ і/або субстрату по тканинах організму ний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву неОсобливо переважні ізотопи тритій, тобто 3 Н, і достатність, що розвивається після шунтування вуглець-14, тобто 14С, в зв'язку з легкістю їх отрисерця і трансплантації у ссавців, яка включає мання і простотою виявлення Крім того, введення важких ІЗОТОПІВ, таких як дейтерій, або 2 Н, може сполуки формули І або и фармацевтично пристворити деякі переваги при лікуванні, що визнайнятну сіль, чаються більшою метаболічною стабільністю, наінгібітор повторного захоплення серотоніну приклад, збільшити період напівжиття або дозво(наприклад, сертралін, флуоксетин, флувоксамш, лити зниження дозування, і, в зв'язку з цим, в ряді циталопрам, пароксетин, фенфлурамш, фемоксевипадків може стати переважним Мічені ізотопами тин і інш) або ліганд рецептора серотоншу-1А сполуки формули І по даному винаходу в основ(5НТід) (наприклад, буспірон, флезиноксан і інш) ному можна отримувати, слідуючи процедурам, або фармацевтично прийнятну сіль такого інгібітоприведеним далі в Схемах і Способах отримання в ру або ліганду, даному описі, шляхом заміни неміченої сполуки фармацевтично прийнятний носій, 17 53781 18 доступним реагентом, що містить ізотопну мітку схемі і в поясненнях до неї, якщо особливо не Докладний опис винаходу обумовлене інше, п, X, Z, R, R і R , а також струкСполуки формули І можуть бути отримані зпдтурні формули І, II, III і IV визначені вище но з методами, вказаними в Схемі 1 На реакційній СХЕМА 1 COOFT Z VI! VI Якщо R не означає Н, гідроліз NaHCO, \ (йодпактошзація) соон ІХ X XI соон о 7 'COOR X I 19 20 53781 r-OH L-он XI! TMSCi основа Х Ш COOR7 основа COOR 7 GOOH 22 53781 21 СХЕМА 2 етерифікація 7 RO O соон ноос CO7 OR відаовяювшіБне амінування R7OOC CQOFT МН(СНДЯ1 IVB (n. не дорівнює 0) IVC (в = О, R1 означає арил) IVD (n = О, R1 означає гетероарил) гідроліз ноос соон N ( H)R HC 2n ЇВ (п дорівнює 0) 1С (n = О Д 1 означає арил) ID (n ~ Os R ! означає гетероарил) На Схемі 1 показане отримання всіх сполук формули І, в якій Z означає нуль і R1 означає водень Такі сполуки, при розгляді їх в контексті Схеми 1, позначають як сполуки формули ІА У ВІДПОВІДНОСТІ до Схеми 1, дієн формули VI взаємодіє з дієнофілом формули VII по механізму відомої реакції Дільса Альдера (див Organic Reactions, 1948, Vol IV, рр 1-173) Ця реакція може проводитися без розчинника або при наявності будь-якого розчинника з великої групи, що вклю чає воду, діетиловий ефір, тетрапдрофуран, бензол, толуол і дихлоретан Вона може проводитися під атмосферним тиском або в закритому резервуарі під тиском 1-10 атмосфер (101325 1013250Па) Час реакції може варіювати в залежності від особливостей реакції Дільса Альдера Реакція може йти вже при змішуванні реагентів або може бути потрібні декілька днів для її завершення Утому випадку, коли Z означає NR , початковий матеріал формули VII може утворюватися m 23 situ з ВІДПОВІДНОГО альдегіду, в якому Z означає кисень, і аміну формули NBAR , реакція може при цьому проводитися у воді (Tetrahedron Lett, 1990, 31, 2603, J Amer Soc , 1985, 107,1768-1769, Bull Chem Soc Japan, 1992, 65,61) Продукт реакції Дільса Альдера формули VIII, в якій R ВІДМІННИЙ від Н, пдролізують до вільної кислоти з використанням водного розчину кислоти, такої як соляна кислота (НСІ), бромистоводнева кислота (НВг) або сірчана кислота (H2SO4), або за допомогою водного розчину гідроксиду Можна додати розчинник, такий як тетрапдрофуран, метанол, етанол або ізопропанол Гідроліз проводить при температурі від приблизно 0°С до приблизно 150°С і переважною для нього температурою є діапазон від приблизно кімнатної температури до приблизно 65°С Проводять далі реакцію отриманої сполуки формули IX з йодом і основою по механізму йодолактонізацм (J Org Chem , 1976, 41, 1229) з отриманням відповідної сполуки формули X В основному вказану реакцію проводять в розчиннику, такому як вода, метанол, діетиловий ефір або тетрапдрофуран, або суміш двох або більше вищезгаданих розчинників, і основа звичайно являє собою бікарбонат лужного металу У типовому випадку реакцію проводять при температурі від приблизно 0°С до приблизно 50°С і переважно здійснюють її при температурі, приблизно ВІДПОВІДНІЙ температурі навколишнього середовища, протягом періоду часу від приблизно ЗО хвилин до приблизно 48 годин і звичайно протягом приблизно від 8 до 24 годин Йодолактоновий проміжний продукт формули X обробляють потім основою, в основному гідроксидом лужного металу у воді, метанолі або етанолі, або ж в суміші двох або більш вказаних розчинників ВІДПОВІДНО до процедури Бастіаансена (Bastiaansen, J Org Chem, 1995, 60, 4240) з отриманням ВІДПОВІДНОГО проміжного продукту формули XI Потім проводять етерифікацію сполуки формули XI в стандартних умовах, відомих в техніці (наприклад, при реакції з діазометаном аботриметилсилілдіазометаном, або з використанням триметилсилілхлориду і спирту, або ж за допомогою кислоти, такої як соляна або сірчана кислота, і спирту, або з використанням хлорформіату, такого як метил-, етил- або бензилформіат Кетонове угрупування в отриманому кетоефірі може бути захищене у вигляді кеталю при обробці етиленгліколем або ортоформіатом, таким як триметилортоформіат, в умовах дегідратації, таких як додання молекулярних сит або азеотропне видалення води, з отриманням захищеного проміжного продукту формули XIII Для прискорення вказаної реакції можна використати каталізатор, такий як триметилсилілхлорид, або кислоту, таку як паратолуолсульфонова кислота, сірчана кислота або бензолсульфонова кислота, а також піридинія тозилат Температура реакції може варіювати від приблизно температури навколишнього середовища до температури, приблизно ВІДПОВІДНІЙ ТОЧЦІ КИПІННЯ із зворотним холодильником розчинника ВІДПОВІДНІ розчинники включають апротонні розчинники, такі як толуол, бензол, тетрапдрофуран, 53781 24 диметоксиетан, метиленхлорид і дихлоретан Обробка кетоефіру (XII) або кеталевого ефіру (XIII) основою, такою як метоксид натрію або етоксид натрію, в спиртовому розчиннику при температурі від приблизно температури навколишнього середовища до приблизно температури кипіння із зворотним холодильником розчинника протягом від приблизно 6 годин до приблизно 5 днів, врівноважує ефір переважно в екзо-положенні Декеталізація з використанням кислоти, такої як соляна, сірчана, щавлева або оцтова кислота, у воді, одній або в суміші з метанолом, тетрапдрофураном або діетиловим ефіром, дає проміжний продукт формули XV Потім проводять реакцію сполуки формули XV в умовах утворення пдантошу Бухерера (див J Org Chem, 1982, 47, 4081 і приведені в роботі посилання, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 4th Ed , 1978, p 876) з отриманням проміжного продукту синтезу пдантошу формули XL Такі умови включають, наприклад, реакцію з ціанидом лужного металу і карбонатом амонію у воді, метанолі або етанолі при температурі від приблизно температури навколишнього середовища до приблизно 150°С і під тиском від приблизно тиску навколишнього середовища до приблизно 150 фунт/дюйм2 (850338Па), протягом часу від приблизно ЗО хвилин до приблизно 48 годин Гідроліз отриманого пдантошу з використанням мінеральної кислоти або водного розчину гідроксиду лужного металу або водного розчину гідроксиду барію, в основному при температурі від приблизно 50°С до приблизно 150°С, дає бажаний кінцевий продукт формули ІА В альтернативному випадку сполука формули XV може взаємодіяти в умовах проведення синтезу Стрекера (див Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed , 1992, p 965, Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 4th Ed , 1978, p 546) з утворенням альфа-амшонітрильного проміжного продукту формули III Такі умови включають, наприклад, використання або (а) аміаку і ціанистоводневої кислоти, (б) ціаниду амонію, (в) ціаниду лужного металу і хлориду амонію, або (г) триметилсилілціаниду в спиртовому розчині, такому як метанол або етанол, необов'язково при додаванні кислоти, такої як оцтова кислота, при температурі від приблизно 20°С до приблизно 100°С протягом від приблизно 0,5 до приблизно 24 годин, в основному при температурі від приблизно 40°С до 80°С протягом приблизно 1-8 годин Гідроліз вказаного проміжного продукту по процедурі, описаній вище для пдантошу, дає цільовий кінцевий продукт формули ІА Як видно з Схеми 2, сполуки формули ІА можна в описаних вище стандартних умовах етерифікувати з отриманням ВІДПОВІДНИХ діефірів формули IVA В отриманих діефірах та, що міститься в них вільна аміногрупа може бути далі піддана перетворенням в ході стандартної процедури відновлювального амінування з отриманням ВІДПОВІДНИХ сполук формул IVB (п не дорівнює нулю), IVC (п дорівнює нулю і R1 означає арил) і IVD (п дорівнює нулю і R означає гетероарил) Утому випадку, коли є алкільна зв'язка R1 з азотом аміногрупи в формулі І, тобто п не дорівнює нулю, сполука 53781 26 25 формули І VA взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ альдегідом сполуки, ідентичні сполукам формули IVB, з тим 1 формули R (CbbJmCHO, де т дорівнює п-1 (тобто виключенням, що в, них п дорівнює нулю і R ознаm на одиницю менше, ніж п), з утворенням сполучає арил або гетероарил, ВІДПОВІДНО Такі сполуки ки формули IVB Вказане вище відновлювальне також можуть бути отримані з ВІДПОВІДНИХ сполук амінування може бути проведено з використанням формули IVA У цьому випадку відбувається взаєстандартних методів, відомих фахівцям із середмодія ВІДПОВІДНИХ сполук формули IVA із сполукою 1 нім рівнем знань в даній області У типовому виформули R X, де X означає йдучу групу, таку як падку реакцію проводять в присутності відновника, галоген, трифлат, мезилат або тозилат Реакцію такого як ціанборпдрид натрію, триацетоксиборпзвичайно проводять в розчиннику, такому як етадрид натрію, борпдрид натрію, водень (або хімічне нол, N.N-диметилформамід (ДМФ), N,Nджерело водню, таке як мурашина кислота або диметилацетамід, ацетонітрил, нітрометен, діокформіат амонію) і металевого каталізатора, такого сан або дихлоретан, переважно в ДМФ, при темяк платина, паладій або родій, цинк і соляна киспературі від приблизно 0°С до приблизно 160°С, лота, д и мети л сульфід борану або мурашина киспереважно, від приблизно 80°С до приблизно лота, при температурі від приблизно -60°С до при150°С близно 50°С Придатні для використання в даній Аналогічно можуть бути отримані сполуки фореакції інертні розчинники включають нижчі спирти рмули IVD при взаємодії відповідної сполуки фор(наприклад, метанол, етанол і ізопропанол), діокмули IVA з гетероароматичною сполукою формули сан, метиленхлорид, дихлоретан, оцтову кислоту і АХ, де А означає азотвмісний гетероцикл і X ознатетрапдрофуран ЛТФ)) Переважно як розчинник чає йдучу групу, визначену вище, яка знаходиться використовують метиленхлорид або дихлоретан, в орто-положенні по відношенню до азоту кільця як відновник триацетоксиборпдрид натрію і темпеНижче приведені приклади сполук формули АХ ратура складає приблизно 25°С Сполуки формул IVC і IVD являють собою Присутність на вказаних гетероарильних групах електрон-акцепторних угрупувань, наприклад, ефірних, нітрильних, сульфонових і нітрогруп, ще сильніше активує їх Сполуки формул IVB, IVC і IVD, що утворюються у вказаній вище реакції, можна перетворити у ВІДПОВІДНІ бажані сполуки формул IB, 1С і Ю шляхом їх гідролізу по відомих в техніці методах Кислоти, придатні для проведення кислотного гідролізу сполук формули IVB, включають мінеральні кислоти, такі як фтористоводнева кислота, сірчана кислота, соляна кислота і бромистоводнева кислота Основи, придатні для проведення лужного гідролізу сполук формули IVB, включають гідроксиди лужних металів і гідроксид барію Температура для проведення кислотного і лужного гідролізу може варіювати від приблизно 0°С до приблизно 100°С Переважно, вказані реакції проводять приблизно при температурі кипіння реакційної суміші із зворотним холодильником Інші сполуки формул 1С і Ю, в яких R1 означає заміщений арил або гетероарил, ВІДПОВІДНО, можуть бути отримані із сполук формул 1С і Ю, в яких R означає нітроарильну або нітрогетероарильну групу, ВІДПОВІДНО, при використанні відомих в хімії методів синтезу Так, наприклад, при використанні процедур, описаних Джеррі Марчем (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th, edition, pp 721-725 і 1216-1217), нітрогрупа може бути відновлена до аміну Знов утворений амін може бути заміщений іншими заступниками в ході діазотування і інших реакцій, описаних у вказаній роботі Наприклад, ці способи дозволяють отримати сполуки формули І, в якій R1 означає арильну або гетероарильну групу, заміщену аміно-, меркаптогрупами, галогеном, ціано-групою або фенілом Початкові матеріали формул VI і VII, а також формул R1X і АХ - це або ВІДОМІ З рівня техніка і комерційно доступні сполуки, або можуть бути легко отримані з комерційне доступних або відомих сполук з використанням відомих в техніці методів 27 Якщо особливо не обумовлене інше, тиск, що використовується для проведення реакцій, не є важливим чинником В основному, вказані реакції проводять під тиском від приблизно однієї (101325Па) до приблизно трьох атмосфер (303975Па), переважно під тиском навколишнього середовища (приблизно одна атмосфера) (101325Па) Для отримання інших сполук формули І, спеціально не описаних в експериментальному розділі, можуть бути використані очевидні для фахівців із середнім рівнем знань в даній області поєднання приведених вище реакцій Ті сполуки формули І, які є основними за своїй природою, здатні утворювати безліч різних солей з неорганічними і органічними кислотами Кислота, що використовується для приготування фармацевтичне прийнятних солей додання кислоти основних за природою сполук по даному винаходу, повинна давати нетоксичні солі додавання кислоти, наприклад, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як пдрохлорид, пдробромід, пдройодид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосфат або кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат і памоат [наприклад, 1,1'метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)] Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для можливості введення тваринам, часто на практиці бажано виділяти сполуки формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтично прийнятної солі і потім просто перетворювати и у вільну основу при обробці лужним реагентом, після чого перетворювати вільну основу на фармацевтично прийнятну сіль додавання кислоти Кислотно-адитавні солі основних сполук по даному винаходу легко отримують при обробці основних сполук по даному винаходу по суті еквівалентною КІЛЬКІСТЮ вибраної мінеральної або органічної кислоти в середовищі водного розчинника або у відповідному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол При обережному випаровуванні розчинника отримують бажану тверду сіль Ті сполуки формули І, які є кислими за своїй природою, здатні утворювати солі приєднання основи з різними фармакологічно прийнятними катіонами Ці солі отримують з використанням традиційних методик Основи, які використовують як реагенти для приготування фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей по даному винаходу, повинні давати нетоксичні основноадитивні солі з кислими сполуками формули І Такі нетоксичні солі додавання основи включають солі, отримані з використанням таких фармацевтично прийнятних катіонів, як натрій, калій, кальцій, магній і інш Вказані солі можуть бути легко отримані при обробці ВІДПОВІДНИХ кислих сполук водним розчином, що містить фармакологічно прийнятні катіони, з подальшим випаровуванням досуха отриманого розчину, переважно під зниженим тиском Альтернативно, вони також можуть бути отримані при змішуванні розчинів кислих сполук в нижчих спиртах і алкоксиду бажаного лужного металу, з подальшим випаровуванням досуха отриманого розчину тим же способом, що і раніше У 53781 28 будь-якому випадку, для гарантії завершення реакції і з метою підвищення виходу бажаного кінцевого продукту використовують стехіометричні КІЛЬКОСТІ реагентів Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі (які загалом далі будемо називати як «активні з'єднання по даному винаходу»), являючи собою могутні антагоністи лігандів метаботропних рецепторів глютамату, можуть застосовуватися при лікуванні нейродегенеративних, психотропних і станів, викликаних прийомом ЛІКІВ або алкоголю У зв'язку з цим активні сполуки по даному винаходу можуть застосовуватися для лікування або профілактики мозкового удару, церебральної ішемм, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, бічного амютрофічного склерозу, епілепсії, деменції, викликаної СНІДом, м'язових спазмів, головного болю по типу мігрені, неутримання сечі, психозу, судом, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (такої, як стани, викликані зчавленням, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, а також виникаючі при утопленні, задушенні, електротравмі або передозування лікарських препаратів або алкоголю), зупинки серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, хімічної залежності і звикання (наприклад, залежність від алкоголю, опіатів, бензодіазепинів, нікотину, героїну або кокаїну або звикання до них), пошкодження очей, ретинопатії, невропатії сітчатки, шуму у вухах, ідюпатичної і викликаної ліками хвороби Паркінсона, неспокою, блювоти, набряку мозку, хронічного і гострого болю, пізньої дискінезм і серцевої недостатності, що розвивається після шунтування серця і трансплантації Для визначення активності терапевтичних засобів по даному винаходу в якості агоністів і антагоністів метаботропних рецепторів глютамату використовують наступну процедуру Клітини яєчника китайського хом'яка (СНО) трансфікують з використанням кДНК (mGluR2 і пкДНКЗ) по кальцій-фосфатному методу Відбирають позитивні на генетицин клони (G418, Gibco, 500-700мкг/мл) і аналізують їх в полімеразноланцюговій реакції із зворотною транскриптазою ЗТ-ПЛР на наявність mGluR2 мРНК (з використанням праймерів для mGluR2 5'-AAG TGC CCG GAG AAC TTC AAC GAA-3' і 5'-AAA GCG ACG ACG TTG TTG AGT CCA-3') Позитивні клони вирощують до злиття і визначають реакцію на цАМФ в присутності ЮмкМ форсколіну Клони, що злилися заморожують і зберігають в рідкому азоті Клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), стабільно трансфіковані метаботропним рецептором глютамату пацюка mGluR2, ростять до злиття на середовищі Ігла в модифікації Дульбекко (ДМЕМ) (номер 11960-044 в каталозі Пбко (Gibco)), що містить 10% діалізованої навколоплідної сироватки теляти, 1% проліну, 0,11мг/мл пірувату натрію, 0,5мг/мл генетицину, 2мМ Lглютамшу і пеніцилін/стрептоміцин Клітини збирають з використанням 5мМ розчину етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА) і потім центрифугують їх з швидкістю 800 об/хв при 4°С (в центрифузі з охолоджуванням) Осад, що залишився ресуспендують в фосфатно-буферному розчині, що містить ЗОмМ HEPES (Gibco, catmo, 15630-080), 5мМ 29 53781 ЗО зупиняють доданням 50мкл 40мМ ЕДТА Потім плато переносять в лід і струшують протягом 1015 хвилин, після чого відбирають аліквоту 25мкл для аналізу в комерційному пристрої для оцінки рівня конкурентного скріплення (Amersham TRK 342) Після витримання в холодильнику протягом 2-18 годин зразки осаджують на GF/B фільтри, змочені в 0,5% поліетиленімші (ПЕІ), за допомогою 96-лункового пристрою для збору клітин Скатрон (Skatron) На рідинному сцинтиляційному лічильнику 1205 Betaplate проводять кількісну оцінку зразків Отримані на лічильнику Betaplate значення в імп/хв переводять в пмоль цАМФ/осередок з використанням програми Excel Активність агоністів визначають по проценту зниження сигналу форсколіну, також в програмі Excel По графіку лінійної регресії концентрацію-відповідь обчислюють значення ЕК50 Композиції по даному винаходу можуть бути приготовані традиційним способом з використанням одного або більше фармацевтичне прийнятних носив Так, активні сполуки по даному винаходу можуть бути введені в композицію для перорального, трансбукального, трансдермального (наприклад, у вигляді пластирів), штраназального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) або ректального застосування або з отриманням форми, придатної для введення інгаляцією або інсуфляціОтримані на лічильнику Betaplate значення в єю імп/хв переводять в пмоль цАМФ/мг білка/хвилину інкубації з форсколіном з використанням програми Фармацевтичні композиції, придатні для пероExcel 3 даних концентраційної кривої обчислюють рального застосування, можуть мати вигляд, назначення Е«5о і IKso приклад, таблеток або капсул, отриманих традиційними способами з використанням фармацевтиНижче приведена методика визначення агонічно прийнятних наповнювачів, таких як зв'язувастичної активності терапевтичних засобів по дальні речовини (наприклад, желатинізований ному винаходу в якості агоністів метаботропних кукурудзяний крохмаль, полівшілпіролідон або рецепторів глютамату гід роксипропіл метил целюлоза), наповнювачі (наКлітини яєчника китайського хом'яка (СНО), приклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або стабільно трансфіковані метаботропним рецептофосфат кальцію), замаслювачі (наприклад, стеаром глютамату пацюка mGluR2, ростять до злиття рат магнію, тальк або кремнезем), засоби, сприяна середі ДМЕМ (номер 11960-044 в каталозі Гібко ючі розкладанню (наприклад, картопляний крох(Gibco)), що містить 10% діалізованої навколоплімаль або натрій-гліколят крохмаля), або зволожудної сироватки теляти, 1% проліну, 0,11мг/мл пірувачі (наприклад, лаурилсульфат натрію) Таблетки вату натрію, 0,5мг/мл генетицину, 2мМ Lможуть бути покриті оболонкою за допомогою віглютамшу і пеніцилін/стрептоміцин Клітини збидомих в техніці методів РІДКІ препарати для перорають з використанням 5мМ розчину ЕДТА і гоморального введення можуть, наприклад, мати вигенізують в ручному скляно-тефлоновому гомогегляд розчинів, сиропів або суспензій, а також монізаторі (10 ударів), після чого додають 50 об'ємів жуть являти собою сухий продукт, який перед фосфатно-буферного розчину (ФБР), і розчин вживанням розводять водою або іншим придатним центрифугують зі швидкістю 18000 об/хв протягом носієм Вказані рідкі препарати можуть бути приго10 хвилин при 4°С Осад гомогенізують і ресуспетовані традиційними методами з використанням ндують в буфері для аналізу (ЮОмМ HEPES, 1мМ фармацевтично прийнятних добавок, таких як заEGTA, рН 7,5) в концентрації, яка дає приблизно соби, сприяючі суспендуванню (наприклад, сироп 0,009мг білка/осередок Перед самим початком сорбіту, метилцелюлоза або пдрогенізовані харексперименту готують реакційну суміш, що містить чові жири), емульгатори (наприклад, лецитин або 6мМ MgCb, 0,5мМ аденозинтрифосфату (АТФ), аравійська камедь), неводні носи (наприклад, миг0,5мМ З-ізобулл-1-метилксантану (ІБМК), 0,1 мМ далеве масло, складний ефір жирних кислот або гуанозинтрифосфату (ГТФ), ЮмМ фосфокреатину, етиловий спирт), і консерванти (наприклад, метил0,31мг/мл креатинфосфокинази (вказані кінцеві або пропіл-п-пдроксибензоати або сорбінова кисконцентрації в тесті) Послідовно на 96-лункове лота) поліпропіленове плато вносять 20мкл сполуки, що досліджуються, 20мкл форсколіну (кінцева конценКомпозиція ДЛЯ трансбукального введення трація 5мкМ), 20мкл реакційної суміші і 40мкл ткаможе мати вигляд таблеток або льодяників, пригонинних екстрактів Плато шкубують - в нагрітій до тованих традиційним способом 37°С водяній бані протягом 15 хвилин Реакцію Активні сполуки по даному винаходу можуть хлориду магнію (MgCb), ЗООмкМ З-ізобутил-1метилксантину (ІБМК) і 0,1% декстрози Клітинну суспензію вносять по 200мкл в поліпропіленові плоскодонні пробірки, які потім вміщують на 22 хвилини в нагріту до 37°С водяну баню Якщо сполуку досліджують на антагоністичну активність, її вміщують в баню з клітинами для попередньої інкубації протягом перших 11 хвилин По закінченні 11 хвилин додають 5мкМ форсколіну і сполуку, що досліджується у ВІДОМІЙ концентрації і продовжують інкубацію ще протягом 11 хвилин Якщо сполуку досліджують на агоністичну активність, клітки струшують в бані протягом перших 11 хвилин і потім на 11 хвилин інкубації, що залишилися додають 5мкМ форсколіну і агоніст у ВІДОМІЙ концентрації У будь-якому випадку реакцію зупиняють доданням 25мкл 6N перхлорної кислоти (ПХК) і відразу переносять пробірки у водяну баню з льодом Доводять рН кожного зразка приблизно до 8,0 шляхом додання гідроксиду калію (КОН) і стабілізують його доданням Тріса, рН 7,4 Аліквоти по 25мкл аналізують за допомогою комерційного набору для оцінки рівня конкурентного скріплення (Amersham TRK 432) Потім зразки осаджують на GF/B фільтри, змочені в 0,5% ПЕІ, за допомогою 96-лункового пристрою для збору клітин Скатрон (Skatron) На рідинному сцинтиляційному лічильнику 1205 Betaplate проводять кількісну оцінку зразків 53781 32 31 бути включені до складу композиції, придатної для розчинника в зразку Всі неводні реакції проводять парентерального введення ІН'ЄКЦІЄЮ, включаючи в сухому скляному посуді із застосуванням сухих звичайну методику катетеризації і інфузію Компорозчинників в інертному середовищі для зручності зиції для ІН'ЄКЦІЙ можуть бути приготовані в стані збільшення виходу Якщо особливо не обумовледартній дозованій формі, наприклад, в ампулах не інше, всі реакційні суміші перемішують з викоабо в контейнерах для багаторазового викорисристанням магнітної мішалки І також, якщо не тання з доданням консерванту Вказані композиції обумовлене інше, всі дані по мас-спектру отримуможуть являти собою суспензії, розчини або емують з використанням умов, сприяючих вияву ХІМІЧльсії в масляному або водному носи, які можуть НИХ взаємодій Температура навколишнього серемістити засоби, що полегшують приготування комдовища або кімнатна температура відповідає 20позицій, наприклад, агенти, сприяючі суспенду25°С Точки плавлення не коректують ванню, стабілізуючі і/або диспергуючі засоби У приведених нижче Прикладах 1-14 описані деякі сполуки формули І Ці приклади дані тільки Альтернативно, активний інгредієнт може явдля ілюстрації різних аспектів даного винаходу, їх ляти собою порошкоподібний препарат, який розні в якій мірі не треба розглядати як такі, що обмеводиться перед вживанням ВІДПОВІДНИМ НОСІЄМ, жують даний винахід, який більш повно розкриванаприклад, стерильною водою без пірогенів ється далі в описі і визначається прикладеною Активні сполуки по даному винаходу можуть формулою винаходу бути також приготовані у вигляді ректальних композицій, таких як супозиторії або утримуючі клізми, Приклад 1 наприклад, що містять звичайну для супозиторіїв 2-(Ендо)-амшо-біцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо), 6основу, таку як масло какао або ІНШІ гліцериди (екзо)- дикарбонова кислота Для штраназального введення або введення А Гидантош метил біцикло[2 2 1]гептан-2-онінгаляцією активні сполуки по даному винаходу 6-карбоксил ату (суміш 85-15 ендогекзогидантошоготуються для доставки у вигляді розчину або сувого азоту) спензії з поршневого контейнера, що вивільняєтьДо суміші метил біцикло[2 2 1]гептан-2-он-6ся пацієнтом при натисненні на контейнер або на екзо-карбоксил ату (0,557г, 3,31ммоль, J Org поршень, або у вигляді аерозольного розпилення з Chem , 1995, 60, 4240-4245) і карбонату амонію контейнера або інгалятора, в яких використову(1,6г, 16,65ммоль) у воді (9мл) і метанолу (9мл) ється ВІДПОВІДНИЙ стислий пропелент, наприклад, додають ціанід калію (0,456г, 7ммоль) Суміш надихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлоргрівають до 41,5°С і перемішують протягом ночі тетрафторетан, двоокис вуглецю або інший приПотім суміш розбавляють водою і проводять пойнятний газ У випадку аерозольного балончика вторну екстракцію етилацетатом Об'єднану оргастандартна доза може відмірюватися клапаном, нічну фазу промивають водою, висушують над що вивільняє потрібну КІЛЬКІСТЬ Контейнер або сульфатом магнію і концентрують з отриманням розпилювач, що знаходиться під тиском, можуть білої твердої речовини Вказану тверду речовину включати розчин або суспензію активної сполуки очищають флеш-хроматографією на силікагелі (40 Капсули, що застосовуються в інгаляторі або шх 80мм) при проведенні елюції в наступному ресуфляторі і картріджи (виконані, наприклад, з жежимі 50% етил ацетат/гексан - 112мл - пусто, 42мл латину) можуть містити порошкоподібну суміш неідентифіковані домішки, 332мл - пусто, 332мл сполуки по даному винаходу і ВІДПОВІДНИЙ порошок 0,299 г цільового продукту у вигляді білої твердої основи, такий як лактоза або крохмаль речовини, яка характеризується наступними параметрами 1Н ЯМР (CDCI3) (основний діастереомер Доза активної сполуки по даному винаходу, з азотом ендо пдантошу) 8 10,60 (с, 1Н), 8,23 (с, що пропонується для перорального, парентераль1Н), 3,55 (с, ЗН), 2,81 (к, J=4,5I~4, 1Н), 2,42 (с, 1Н), ного або трансбукального введення середньоста2,26 (с, 1Н), 2,04 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 1,92 (дт, J=3,5, тистичній дорослій людині у вказаних вище умовах 12,25Гц, 1Н), 1,84-1,76 (м, 1Н), 1,60-1,52 (м, 1Н), (наприклад, при мозковому ударі), складає від 0,01 1,30 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 1,20 (д, J=12,7I~4, 1H) до 50мг/кг активного інгредієнта на одиницю дози, яка може вводитися від 1 до 4 разів на день Б 2-(Ендо)амшо-біцикло[2 2 1]гептан-2,6 ди(екзо) карбонова кислота Суміш метил біцикАерозольні форми, призначені для лікування ло[2 2 1]гептан-2-он-6-екзо-карбоксилату пдантоівказаних вище станів (наприклад, мозкового удану (0,10г, 0,41ммоль) в 6N соляній кислоті (Юмл) ру) у середньостатистичної дорослої людини, пенагрівають при температурі кипіння із зворотним реважно готують так, щоб кожна доза, що відмірюхолодильником протягом 24 годин, потім охолоється або «вприск» аерозолю містив від 20мг до джують і витримують при температурі навколишЮООмг сполуки по даному винаходу Загальна нього середовища протягом 72 годин Далі реакденна доза аерозольної форми складає від ЮОмг ційну суміш концентрують під вакуумом з отридо Юмг Ця доза може бути розбита на декілька манням білої твердої речовини Вказану тверду прийомів, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів на день, речовину розчиняють у воді з допомогою 2 кращо містять, наприклад, по 1, 2 або 3 дози кожна пель 6N соляної кислоти і наносять на іонообмінну Приведені нижче приклади пояснюють отриколонку Дауекс (Dowex) 50 х 8100 (7мл смоли, мання сполук по даному винаходу У них викорисотриманої при елюції водою до досягнення в елютовують комерційні реагенти без додаткового енті рН 4) Колонку елююють водою до досягнення очищення Точки плавлення не коректують Якщо рН 4,5 Елюцію продовжують з використанням IN особливо не обумовлене інше, все дані ЯМР вигідроксиду амонію Позитивні по нинпдрину фракзначають при 250, 300 або 400МГц в дейтерохлоції збирають і люфілізують з отриманням 0,032 г роформі, вказують у вигляді частин на мільйон (8) білого твердого продукту, який характеризується і відносять до синхронізуючого сигналу дейтерію 33 53781 наступними параметрами 1Н ЯМР (D2O) 5 2,53 (с, 1Н), 2,30-2,22 (м, 1Н), 2,20-2,16 (шс, 1Н), 2,12-2,04 (м, 1Н), 1,75 (д, J=11,8Гц, 1Н), 1,72-1,64 (м, 1Н), 1,52-1,44 (м, 1Н), 1,28-1,20 (м, 1Н), 1,08 (дд, J=2,7, 13,5Гц, 1Н), АРСІ MS m/e= 200,2 (Р+1) Приклад 2 (+)-2-(Ендо)-біцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо),6(екзо)- дикабонової кислоти пдохлоид і (-)-2(ендо)-амшо-біцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо), б-(екзо)дикарбонової кислоти пдрохлорід А Пдантош біцикло[2 2 1 ]гептан-2-он-6карбонової кислоти Розчин метил пдантош біцикло[2 2 1]гептан-2он-6-екзо-карбоксилату (1,02г, 4,28ммоль) в 6N соляній кислоті (20мл) нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 1 години При охолоджуванні до температури навколишнього середовища осаджується білий твердий матеріал Вказану тверду речовину збирають і висушують на повітрі з отриманням 0,776г цільового продукту, який характеризується наступними параметрами 1Н ЯМР (DiO) 5 2,65 (шс, 1Н), 2,56 (с, 1Н), 2,25 (с, 1Н), 2,02-1,83 (м, 2Н), 1,82-1,72 (м, 1Н), 1,58-1,46 (спотворений т, 1Н), 1,34-1,19 (спотворений т, 2Н) Б Розділення пдантош біцикло[2 2 1]гептан-2он-6-екзо-карбоновоі кислоти на енантюмери Пдантош біцикло[2 2 1]гептан-2-он-6карбонову кислоту (0,776г) об'єднують з метанолом (20мл) і додають (э)-(-)-Л-метилбензиламш (0,470мл) Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин Протягом цього періоду розчин стає гомогенним і потім з нього випадає білий осад Осад збирають (0,50г) і ДВІЧІ кристалізують з метанолу Повторно кристалізовану сіль обробляють IN соляною кислотою і декілька разів екстрагують етилацетатом Об'єднаний органічний шар висушують над сульфатом магнію і концентрують з отриманням 0,120г (-) енантіомера пдантош біцикло[2 2 1]гептан-2-он-6-карбоновоі кислоти, який характеризується спектром ЯМР ідентичним такому у рацемічного матеріалу і має [а]о = -36,11 (с = 0,925, метанол) Результати хиральної ВЕРХ (колонка з chiralcel OG, суміш 95/5 гексан а/етанол а з 0,1% трифтороцтовою кислотою (розчинником), швидкість течи = 1 мл/хв, виявлення в УФ при 214 нм) показують, що сполука характеризується 100% енантюмерною чистотою з часом утримання 14,5 хвилин Об'єднують маточну рідину, що залишилася від розділення вказаної вище солі, і обробляють її IN соляною кислотою Повторна екстракція етилацетатом дозволяє отримати пдантош біцикло[2 2 1]гептан-2-он-6-карбонову кислоту, збагачену (+) енантюмером Вказаний матеріал обробляють (R)-(+)- a - метилбензиламшом, як вказано вище, з отриманням 0,066г (+)-пдантош біцикло[2 2 1]гептан-2-он-6-карбоновоі кислоти у вигляді білої твердої речовини, яка має [A]D = +32,77 (с = 0,900, метанол) Хиральна ВЕРХ, проведена по вказаному вище методу, показала, що в зразку на 98,1% переважає вказаний енантюмер і час його втримання становить 17,56 хвилин В (+)-2-(Ендо)- амшо-бицикло[2 2 1]гептан-2(екзот), 6-(екзо)-дикарбоновоі кислоти пдрохлорид Пдантош (+)-біцикло[2 2 1]гептан-2-он-6 34 карбонова кислота (0,098г, 0,4ммоль) об'єднують з 6N соляною кислотою (20мл) і нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 48 годин Суміш концентрують під вакуумом з отриманням 0,095 г цільового продукту, який має [a] D = +20,31 (с = 1,07, метанол) Г (-)-2-(Ендо)-амшо-біцикло[2 2 1]гептан-2(екзо), 6-(екзо)-дикарбоновоі кислоти пдрохлорид З використанням описаної вище процедури гідролізу пдантош (-)-біцикло[2 2 1]гептан-2-он-бкарбонову кислоту перетворюють в (-) цільовий продукт, який має [а]о = -24,06 (с = 0,575, метанол) Приклад З 2-(Ендо)-бензиламшо-біцикло[2 2 1]гептан-2(екзо)-6-(екзо)-д и карбонова кислота А Диметил 2-(ендо) бензиламшобіцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)-6-(екзо)дикарбоксилат Суміш диметил 2-(ендо)-амшобіцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)-6-(екзо)дикарбоксилату (0,25г, 1,1ммоль) (див нижче Спосіб отримання 1), метиленхлориду (Юмл), бензальдегіду (0,134мл) і тріацетоксиборпдриду натрію (1,2г, 5,5ммоль) перемішують протягом 16 годин Реакцію зупиняють доданням 0,5N HCI (20мл) і перемішують протягом ЗО хвилин Розділяють фази, і органічний шар промивають насиченим водним розчином бікарбонату, водою і сольовим розчином Органічний шар висушують над сульфатом магнію і концентрують з отриманням 0,225г безбарвного масла Вказане масло хроматографують на силікагелі (з використанням картріджа Flash 40s від компанії Biotage (Charlottesville, Virginia, США), картрщж Flash 40s містить sil KP) з наступним режимом елюції 10% етилацетат/гексан, 100 мл - пусто, 100 мл - 0,043 г диметил-2-(ендо)-бензиламшо-біцикло[2 2 1]гептан-2(екзо)-б-(екзо)- дикарбоксилату у вигляді безбарвного масла, яке характеризується наступними параметрами ЯМР (CDCI3) 5 7,31-7,29 (м, 5Н), 3,73 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН), 3,51 (Абк, 5vi з=40Гц, и=13Гц, 2Н), 3,32 (дд, J-5,9 Гц, 1Н), 2,95 (с, 1Н), 2,28 (шс, 1Н), 2,21-2,15 (м, 1Н), 1,97-1,90 (м, 1Н), 1,88 (с, 1Н), 1,59-1,54 (м, 1Н), 1,45 (Абк, 6vi з=24Гц, J=11 Гц, 2Н), 1,10(дц,и=3,13Гц, 1Н) Б Гідроліз ефірних груп Суміш диметил 2-(ендо)-бензиламшобіцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)-6-(екзо)дикарбоксилату (0,04г, 0,126ммоль), отриманого ВІДПОВІДНО до процедури попереднього розділу (А), і 6N НСІ (5мл) нагрівають при 80°С протягом ночі Потім додають ще 6N НСІ (5мл), і реакційну суміш нагрівають при 103°С протягом 24 годин Суміш охолоджують і концентрують Дані ЯМР показують, що гідролізується одна складно-ефірна група Залишок об'єднують з водою (5мл) і етанолом (5мл) і додають LiOH (0,15г, 6,2ммоль) Суміш нагрівають при температурі 65°С протягом 16 годин Далі, реакційну суміш концентрують і велику частину твердої речовини, що залишилася відбирають етанолом Потім вказаний твердий матеріал ВІДДІЛЯЮТЬ ВІД етанольного розчину фільтруванням через целіт Етанольний фільтрат концентрують з отриманням 0,242г білої твердої речовини Вказаний твердий матеріал змивають IN НСІ (1мл) і на 35 53781 носять на колонку з іонообмінною смолою AG50wх8 (0,15г, яка була заздалегідь промита водою доти, поки рН підвищився до 4,5) Вказану суміш перемішують протягом тижня Готують колонку SCX (0,5г сильного катюнообмінника, отриманого від компанії Burdick and Jackson (Muskegon, Мічиган, США) (номер по каталогу 9094), пропускаючи через неї воду до досягнення в елюенті рН 4,5 Іонообміну смолу і и розчин наносять на колонку SCX і проводять елюцію в наступному режимі вода, Змл - невідомий матеріал, вода, 30мл - пусто, IN гідроксид амонію, 28мл - 0,02г цільового продукту даного Прикладу, який характеризується наступними параметрами ЯМР (D2O) 5 7,23-7,15 (м, 5Н), 3,32 (Абк, 5vi з=20Гц, J-ігГц, 2Н), 2,63 (с, 1Н), 2,55 (дд, 1=5, 9,5Гц, 1Н), 2,03 (с, 1Н), 1,87-1,81 (шд, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,41 (т, J=10,5l~4, 1H), 1,26 (м, 2Н), 0,88 (g, J=11,5I~4, 1H), APCIMS, р+1 =290,2 Приклад 4 2-(Ендо)-фенілетидамшо-біцикло[2 2 1 ]гептан2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонова кислота Слідуючи по суті вказаній вище процедурі Прикладу 3, але при проведенні безпосереднього гідролізу LiOH (без стадії часткового кислотного гідролізу) з диметил 2-(ендо)амшобіцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)-6-(екзо)дикарбоксилату (0,015г, 0,066ммоль), метиленхлориду (2мл), фенілацетальдепду (0,01 мл, 0,08ммоль) і тріацетоксиборпдриду натрію (0,07г, О.ЗЗммоль) отримують цільову сполуку даного Прикладу Вказана цільова сполука даного Прикладу характеризується наступними параметрами ЯМР (D 2 O) 8 7,19-7,11 (м, 5Н), 2,70-2,44 (м, 5Н), 2,38 (дд, J=5, 9Гц, 1Н), 2,05-2,01 (м, 1Н), 1,82 (ддд, J=3, 5, 13Гц, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,41 (т, J=10,5l~4, 1Н), 1,24-1,16 (м, 2н), 0,85 (дд, J=2, 11,5Гц, 1Н), АРСІ MS, p+1-304,1 36 (ендо)-амшо-біцикло[2 2 1 ]гептан-2-(екзо)-6-(екзо)дикарбоксилату 2-(Ендо)-амшо-біцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)-6(екзо)-дикарбонову кислоту (0,010г, 0,05ммоль) розчиняють в метанолі (5мл) і розчин насичують газоподібним НСІ Суміш нагрівають протягом ночі при температурі кипіння із зворотним холодильником Далі реакційну суміш охолоджують і концентрують з отриманням цільової сполуки вказаного Способу у вигляді білої твердої речовини, яка характеризується наступними параметрами ЯМР (CD3OD) 5 3,84 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 2,90 (с, 1Н), 2,74-2,62 (м, 1Н), 2,54-2,40 (м, 2Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,88 (д, и=11Гц, 1Н), 1,84-1,74 (м, 1Н), 1,52 (дд, J-4,5, 11Гц, 1Н), 1,34 (дд, J=1,9, 13,5Гц, 1Н) Спосіб отримання 2 Діетил 2ЧендоУамшобіцикло [2 2 1 ]гептан-2-Гекзо)-дикарбоксилат Сполука даного Способу отримання також застосовується для отримання сполук формули І 2(ендо)-амшо-біцикло[2 2 1]гептан-2-(екзо)-6-(екзо)дикарбонову кислоту (0,392г, 1,96ммоль) розчиняють в етанолі (15 мл), і розчин насичують газоподібним НСІ Суміш нагрівають протягом ночі при температурі кипіння із зворотним холодильником Далі розчин концентрують і залишок обробляють насиченим водним розчином бікарбонату натрію Вказану водну суміш потім обробляють карбонатом натрію для доведення рН до 10 Водний шар повторно екстрагують етилацетатом Об'єднаний органічний шар висушують над сульфатом магнію і концентрують з отриманням цільової сполуки даного Способу у вигляді блідо-жовтого масла, яке характеризується наступними параметрами ЯМР (CDCI3) 8 4,20-4,05 (м, 4Н), 3,30 (дд , 1=5, 8,5Гц, 1Н), 2,69 (с, 1Н), 2,37 (ддд, J=3, 4,8, 13Гц, 1Н), 2,27 (с, 1Н), 1,94-1,86 (м, 1Н), 1,95-1,75 (шс, 2Н), 1,55 (т, J=11 Гц, 1Н), 1,42 (Абк, 6 5УІЗ=23ГЦ, J=11 ГЦ, 2Н), 1,27-1,21 (м, 6Н), 0,91 (дд, J=2, 13 Гц, 1Н) Спосіб отримання 1 Гідрохлорид диметил 2 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71