Похідні циклоалканопіридину, суміш їх ізомерів або окремі ізомери, їх солі і n-окиси, спосіб та проміжні сполуки для їх одержання, а також фармацевтична композиція

1 ПОХІДНІ циклоалканопіридину загальної формули (І) А R' т _Г\_. V Де R3, R4 і R7 незалежно один від одного означають циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю або арил з 6-10 атомами вуглецю, R3 і/або R4 означають радикал формули або R - водень або галоген, R6 - водень, галоген, азид, трифторметил, гідроксил або залишок формули -NR 8 R 9 , Д ! 9 R та R однакові або різні і означають водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, або R5 та R6 разом утворюють залишок формули =NR10, ДЄ о R - водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або ацил, кожен з 1-6 атомами вуглецю, L - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий або (I), Де A - арил з 6-10 атомами вуглецю, незаміщений або монозаміщений галогеном, D - арил з 6-10 атомами вуглецю, незаміщений або монозаміщений фенілом, нітро, галогеном, трифторметилом або трифторметокси, або залишком формули «з і або алкеніленовий ланцюг, кожен з 1-8 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений одним гідроксилом, Т і X - однакові або різні і означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг з 1-8 атомами вуглецю, або Т або X означає зв'язок, Е - циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл з 1-8 атомами вуглецю або феніл, незаміщений або заміщений галогеном або трифторметилом, R1 і R2 разом утворюють ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг з 1-7 атомами вуглецю, який заміщений карбонільною групою і/або залишком формули О ю ю 52594 о. 1,3 -Y -сн, (СН 2 )г О-СН, (СНа)е о або R або ts ОН 1.2 (СН г ) ь Де а і Ь однакові або різні і означають число 1, 2 або З, R11 - водень, лінійний або розгалужений силілалкіл з 1-8 атомами вуглецю, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл з 1-8 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений гідроксилом, ЛІНІЙНОЮ або розгалуженою алкоксигрупою з 1-6 атомами вуглецю або фенілом, незаміщеним або заміщеним галогеном, нітрогрупою, трифторметилом, трифторметокси, або алкіл, незаміщений або заміщений групою формули -OR12, ДЄ 2 R - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил з 1-4 атомами вуглецю або бензил, або R11 - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил з 1-20 атомами вуглецю або бензоїл, незаміщений або заміщений галогеном, трифторметилом, нітро або трифторметокси, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений фторацил з 1-8 атомами вуглецю і 1-9 атомами фтору, при цьому карбоцикли, також в гемшальному положенні, можуть бути заміщені 1-6 однаковими або різними замісниками, такими як гідроксил, циклоалкіл з 3-7 атомами вуглецю, алкоксил або алкілтю, кожен з 1-6 атомами вуглецю, і ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом з 1-6 атомами вуглецю, заміщеним один раз або ДВІЧІ гідроксилом, і/або феніл, який може бути заміщений галогеном або трифторметилом, і/або карбоцикли, також в гемшальному положенні, можуть бути заміщені фенілом, бензоілом і тюфенілом, незаміщеними або заміщеними галогеном або трифторметилом, або можуть бути заміщені залишком формули -SO2-C6H5, -(CO)d-NR13R14 або =0 Де d - число 0 або 1, •і о л л R та R однакові або різні і означають водень, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл, незаміщений або заміщений одним галогеном, трифторметилом або нітрогрупою, і/або карбоцикли, що утворились, можуть бути заміщені спірозв'язаним залишком формули Де У т а Y' разом утворюють 2-6-членний ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг, є - ч и с л о 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, R 15 1 R16 разом утворюють 3-7-членний гетероцикл, який містить атом кисню, суміш їх ізомерів або окремі ізомери, їх солі та Nоксиди, за винятком 5(6Н)-хшолону, З-бензоіл-7,8дипдро-2,7,7-триметил-4-фенілу 2 ПОХІДНІ циклоалканопіридину формули (І) згідно 3 п 1, Де А - нафтил або феніл, незаміщений або монозаміщений фтором, хлором, бромом, D - феніл, незаміщений або заміщений нітро, фтором, хлором, бромом, фенілом, трифторметилом або трифторметокси, або залишком формули 4 R R R 3 — L _ або Де R3, R4 і R7 незалежно один від одного означають циклопропіл, циклопентил або циклогексил, феніл, нафтил, 3 4 R і/або R означають радикал формули або R - водень, фтор, хлор або бром, R6 - водень, фтор, хлор, бром, азид, трифторметил, гідроксил або залишок формули -NR 8 R 9 , Д ! 9 R та R однакові або різні і означають водень або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, або R5 та R6 разом утворюють залишок формули =NR 10 , Де 52594 R - водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або ацил, кожен з 1-4 атомами вуглецю, L - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг, кожен з 1-6 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений одним гідроксилом, Т і X - однакові або різні і означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг з 1-6 атомами вуглецю, або Т або X означає зв'язок, Е - циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, або феніл, незаміщений або заміщений фтором, хлором або трифторметилом, 1 2 R і R разом утворюють ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг з 1-6 атомами вуглецю, який заміщений карбонільною групою і/або залишком формули 6 раз або ДВІЧІ гідроксилом, і/або феніл, який може бути заміщений фтором, хлором, бромом або трифторметилом, і/або карбоцикли, також в гемшальному положенні можуть бути заміщені фенілом, бензоілом і тюфенілом, незаміщені або заміщені фтором, хлором, бромом або трифторметилом, або можуть бути заміщені залишком формули -SO2-C6H5, -(CO)d13 14 NR R або =0 Де d - число 0 або 1, •і о -ід R та R однакові або різні і означають водень, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл з 1-5 атомами вуглецю або феніл, незаміщений або заміщений одним фтором, хлором, бромом або трифторметилом, і/або карбоцикли, що утворились, можуть бути заміщені спірозв'язаним залишком формули С Ъ-у 1,3 О-СН, (сна або о—OR1 або ОН 1-2 Де а і b однакові або різні і означають число 1, 2 або З, R11 - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений силілалкіл з 1-7 атомами вуглецю, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений гідроксилом, ЛІНІЙНОЮ або розгалуженою алкоксигрупою з 1-4 атомами вуглецю або фенілом, незаміщеним або заміщеним фтором, хлором, бромом, нітрогрупою, трифторметилом, трифторметокси або алкіл, незаміщений або заміщений групою формули -OR12, Де У т а Y' разом утворюють 2-5-членний ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг, є - число 1, 2, 3, 4, 5 або 6, суміш їх ізомерів або окремі ізомери, їх солі та Nоксиди, за винятком 5(6Н)-хшолону, З-бензоіл-7,8дипдро-2,7,7-триметил-4-фенілу З ПОХІДНІ циклоалканопіридину формули (І) згідно з п 1, Де А - феніл, незаміщений або монозаміщений фтором, хлором, бромом, D - феніл, незаміщений або заміщений нітро, фтором, хлором, бромом, фенілом або трифторметилом, або залишком формули гчЗ г\ ДЄ 2 R - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил з 1-3 атомами вуглецю або бензил, або R11 - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил з 1-18 атомами вуглецю або бензоїл, незаміщений або заміщений фтором, хлором, бромом, трифторметилом, нітро або трифторметокси, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений фторацил з 1-6 атомами вуглецю, при цьому карбоцикли, при необхідності, в гемшальному положенні можуть бути заміщеними від одного до п'яти разів однаковими або різними групами гідроксил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, алкоксил і алкілтю, кожен з 15 атомами вуглецю, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл з 1-5 атомами вуглецю, заміщеним один і Ц — R R 4 або R—Т-і Де R3, R4 і R7 незалежно один від одного означають циклопропіл, циклопентил або циклогексил, феніл, нафтил, R3 і/або R4 означають радикал формули або 52594 R - водень або фтор, R6 - водень, фтор, хлор, бром, азид, трифторметил, гідроксил або залишок формули -NR 8 R 9 , Де R та R однакові або різні і означають водень або алкіл з 1 -3 атомами вуглецю, або R5 та R6 разом утворюють залишок формули =NR10, ДЄ о R - водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або ацил, кожен з 1-4 атомами вуглецю, L - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг, кожен з 1-5 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений одним гідроксилом, Т і X - однакові або різні і означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг з 1-3 атомами вуглецю, або Т або X означає зв'язок, Е - циклопропіл, цикпопентил, циклогексил або феніл, незаміщений або заміщений фтором або трифторметилом, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю, R1 і R2 разом утворюють ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг з 1-5 атомами вуглецю, який заміщений карбонільною групою і/або залишком формули (СН2)а о. ми вуглецю або бензил, або R11 - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил з 1-15 атомами вуглецю або бензоїл, незаміщений або заміщений фтором, хлором, бромом, трифторметилом, нітро або трифторметокси, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений фторацил з 1-4 атомами вуглецю, при цьому карбоцикли, при необхідності, в гемінальному положенні можуть бути заміщені від одного до чотирьох разів однаковими або різними групами гідроксил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, алкоксил або алкілтю, кожен з 14 атомами вуглецю, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю, заміщений один раз або ДВІЧІ гідроксилом, і феніл, який може бути заміщений фтором, хлором, бромом або трифторметилом, і/або карбоцикли, також в гемшальному положенні можуть бути заміщені фенілом, бензоілом і тюфенілом, або можуть бути заміщені залишком формули SO2-C6H5, -(CO)d-NR13R14 або =0 Де d - число 0 або 1, •і о -ід R та R однакові або різні і означають водень, циклопропіл, циклопентил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю або феніл, незаміщений або заміщений одним фтором, хлором або бромом, і/або карбоцикли, що утворились, можуть бути заміщені спірозв'язаним залишком формули С -сн, .0 1,3 О-СН, або о V Де —OR 11 або ОН 1.2 (CH)lt Де а і b однакові або різні і означають число 1, 2 або З, R11 - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений силілалкіл з 1-6 атомами вуглецю, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений гідроксилом, ЛІНІЙНОЮ або розгалуженою алкоксигрупою з 1-3 атомами вуглецю або фенілом, незаміщеним або заміщеним фтором, хлором, бромом, нітрогрупою, трифторметилом, трифторметокси або алкіл, незаміщений або заміщений групою формули -OR12, ДЄ 2 R - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил з 1-3 атома Ута Y' разом утворюють 2-6-членний ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг, є - число 1, 2, 3, 4, 5 або 6, суміш їх ізомерів або окремі ізомери, їх солі та Nоксиди, за винятком 5(6Н)-хшолону, З-бензоіл-7,8дипдро-2,7,7-триметил-4-фенілу 4 З-аміно-З-циклопентил-1 -(4трифторметилфеніл)пропенон формули О NK, як проміжна сполука для одержання сполук формули (І) по п 1 5 Проміжні сполуки для одержання сполук формули (І) по п 1, що вибирають з групи, яка включає а) 2-циклопентил-4-(4-фторфеніл)-7,7-диметил-3(4-трифторметилбензоіл)-4,6,7,8 52594 тетрапдро-1 Н-хінолін-5-он формули О б) 2-циклопентил-4-(4-фторфеніл)-7,7диметил-3-(4-трифторметилбензоіл)-7,8дипдро-бН-хінолш-5-он формули в) [2-циклопентил-4-(4-фторфеніл)-5-пдрокси-7,7диметил-5,6,7,8-тетрапдрохшолш-3-іл]-(4-трифторметилфеніл)метанон формули д) [5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2цикпопентил-4-(4-фторфеніл)-7,7-диметил5,6,7,8-тетрапдрохінолш-3-іл]-(4трифторметилфеніл)метанол формули F є) 5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2циклопентил-4-(4-фторфеніл)-3-[фтор-(4трифторметилфеніл)метил]-7,7-диметил-5,6,7, тетрапдрохінолш формули с ОН г) [5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2циклопентил-4-(4-фторфеніл)-7,7-диметил5,6,7,8-тетрапдрохінолш-3-іл]-(4трифторметилфеніл)метанон формули 6 Фармацевтична композиція, яка інгібує протеїн переносу естеру холестерину та стимулює зворотний транспорт холестерину, що містить, принаймні одну, активну речовину і, принаймні один, фармацевтично придатний носій, яка відрізняється тим, що як активну речовину вона містить ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки загальної формули (І) згідно з п 1, суміш її ізомерів або окремий ізомер, її Nоксид або м фізіологічно прийнятну сіль Цей винахід стосується нових ХІМІЧНИХ речовин з цінними біологічними властивостями, зокрема, похідних циклоалкано-піридину загальної формули (І) D Де А - арил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю 6-10, який 52594 12 11 при необхідності містить до 5 однакових або різних чний гетероцикл з КІЛЬКІСТЮ гетероатомів до 4 із замісників галоген, нітро-групу, пдрокси-групу, ряду S, N та/або О, причому, цикли, при необхідтрифторметил, трифторметокси-групу або ЛІНІЙНИЙ ності, в разі азотовмісних кілець також через Nчи розгалужений алкіл, ацил, пдроксиалкіл або функцію, містять до 5 однакових або різних замісалкокси-групу з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 7, або ників галоген, трифторметил, нітро-, гідрокси-, групу формули NR3R4, ціано-, трифторметокси- групу, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений ацил, алкіл, алкілтю-, алкілалкокДе си-групу, алкокси-групу або алкоксикарбоніл з КІR3 та R4 однакові або різні і означають водень, ЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, арилом або трифтофеніл або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІрметилом заміщений арил з КІЛЬКІСТЮ атомів СТЮ атомів вуглецю до 6, вуглецю до 6, або, при необхідності, бензоконденD - арил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю 6-10, який сований ароматичний (5-7)-членний гетероцикл з при необхідності містить замісник феніл, нітроКІЛЬКІСТЮ гетероатомів до 3 із ряду S, N та/або О, група, галоген, трифторметил або трифторметокси-група або радикал формули та/або заміщені групою формули -OR10, -SR11, -SO 2 R 12 a6o-NR f3 R 14 , Rв R о 11 12 R , R та R незалежно один від одного означають арил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від 6 до або R 10, що зі свого боку містить до 2 однакових або інших замісників феніл, галоген або ЛІНІЙНИЙ ЧИ д ! R R незалежно один від одного означарозгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, ють R , циклоалкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю 3-6 або R та R однакові або різні і мають наведені арил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю 6-Ю або (5-7)вище значення R3Ta R4, членний, при необхідності бензоконденсований, або насичений чи ненасичений, моно-, бі- чи трицикліR5 та/або R6 означають радикал формули ДЄ 10 • О 1 -ІД або R означає водень або галоген, а R8 означає водень, галоген, ацидо-групу, трифторметил, пдрокси-групу, трифторметокси-групу, лінійну чи розгалужену алкокси-групу або алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до б або радикал форму15 R16, n n-NR Де R15 та R16 однакові або різні і мають наведені вище значення R3Ta R4, або R7 та R8 разом утворюють радикал формули =Oa6o=NR 1 7 , ДЄ т R означає водень або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл, алкокси-групу або ацил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, L - означає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіленовий або алкеніловий ланцюг з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 8, який при необхідності містить до 2 13 о - с а . о Де а та b однакові або різні і означають число 1, 2 або З, R19 означає водень, циклоалкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю 3-7, ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений силілалкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 8, або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 8, при необхідності заміщений пдрокси пдрокси-груп, T та X однакові або різні і означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий ланцюг з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 8, або Т або X означає зв'язок, V - атом кисню або сірки або група -NR18, де R18 - водень або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6 або феніл, Е - означає циклоалкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від 3 до 8 або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 8, при необхідності заміщений циклоалкілом з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від 3 до 8 або пдрокси-групою, або означає феніл, при необхідності заміщений галогеном чи трифторметилом, R1 R2 разом утворюють ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ланцюг алкілу з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 7, який мусить бути заміщений карбонільною групою та/або радикалом формул ОН -~OR ! 9 с або 12 О ' і ™ ^ групою, ЛІНІЙНОЮ ЧИ розгалуженою алкокси-групою з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6 або фенілом, який зі свого боку може бути заміщений галогеном, нітро-групою, трифторметилом, трифторметоксигрупою або фенілом чи тетразолом заміщеним фенілом, а алкіл при необхідності заміщений групою формули -OR2 , 52594 13 R означає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений ацил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 20 або бензоїл, при необхідності заміщений галогеном, трифторметилом, нітро- чи трифторметокси-групою, або означає ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений фторацил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 8 та 9 атомами фтору, або 20 R 21 та R однакові або різні, означають во день, феніл або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, або ?П ?1 R та R разом утворюють 3-6-членний карбоцикл, та, при необхідності також подвійно, утворені карбоцикли при необхідності містять до 6 однакових або різних замісників трифторметил, пдроксигрупу, нітрил, галоген, карбоксил, нітро-, ацидо-, ціано-групи, циклоалкіл або циклоалкілокси з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю 3-7, ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкоксикарбоніл, алкокси- або алкілтю-групу з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6 або ЛІНІЙНИЙ ЧИ роз галужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, який зі свого боку містить до 2 однакових або різних замісників гідроксил, бензилокси-групу, трифторметил, бензоїл, лінійну чи розгалужену алкок -Y R \ 14 си-групу, оксиацил або карбоксил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4 та/або феніл, зі свого боку може бути заміщений галогеном, трифторметилом або трифторметокси-групою, та/або утворені карбоцикли, також подвійно, при необхідності містять до 5 однакових або різних замісників феніл, бензоїл, тюфеніл або сульфонілбензил, які зі свого боку при необхідності заміщені галогеном, трифторметилом, трифторметоксиабо нітро-групою, та/або при необхідності заміщені радикалом формул 23 24 1,2 (СН2)с, -SO2-C6H5, -(CO)d-NR R або = 0 Де с - означає число 1, 2, 3 або 4, d - означає число 0 або 1, R та R однакові або різні і означають водень, циклоалкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю 3-6, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, бензил або феніл, який при необхідності містить до 2 однакових або різних замісників галоген, трифторметил, феніл, ціано-або нітрогрупу, та/або утворені карбоцикли при необхідності заміщені спіро-сполученим радикалом формул . (CR 2 3 R 3 \ Де W - означає або кисень, або атом сірки, Y та Y' разом утворюють 2 6-членний ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений ланцюг алкілену, є - означає число 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, f - означає число 1 або 2, 25 26 27 28 29 30 31 R , R , R , R , R , R та R однакові або різні і означають водень, трифторметил, феніл, галоген або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл або алкокси-група з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, або R25 та R26 або R27 та R28 разом утворюють ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений ланцюг алкілу з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, або R25 та R26 або R27 та R28 разом утворюють радикал формули w—сн2 W-(CH2)g, де W - має наведене вище значення, g - означає число 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, R та R разом утворюють 3-7-членний гетероцикл, який містить атом кисню чи сірки або групу формули SO, SO2 або -NR34, Де R означає водень, феніл, бензил або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуг лецю до 4, суміш їх ізомерів або окремі ізомери, їх солі та N-оксиди, за винятком 5(6Н)-хшолону, 3-бензоіл7,8-дипдро-2,7,7-триметил-4-фенілу Загалом тут названі солі органічних або неорганічних основ або кислот В рамках цього винаходу перевага надається фізіологічне безпечним солям Фізіологічне безпечними солями сполук згідно з винаходом можуть бути солі речовин згідно з винаходом мінеральних, карбонових або сульфонових кислот Особлива перевага надається, наприклад, солям соляної, бромистоводневої, сірчаної, фосфорної, метансульфонової, етансульфонової, толуолсульфонової, бензолсульфонової, нафталіндисульфонової, оцтової, пропюнової, молочної, винної, лимонної, фумарової, малеїнової або бензойної кислот Фізіологічне безпечними можуть також бути металеві та амонійні солі сполук згідно з винаходом, що мають вільну карбоксильну групу Особлива перевага надається, наприклад, натрієвій, калієвій, магнієвій або кальцієвій солям, а також амонійним солям, одержаним від аміаку або органічних амінів, наприклад, етиламшу, ди- або триетиламшу, ди- або триетаноламшу, дициклогексиламіну, диметиламшетанолу, аргініну, лізину, етилендіаміну або 2-фенілетиламшу Сполуки згідно з винаходом можуть існувати в стереоізомери их формах, які проявляють себе або як пряме зображення та дзеркальне відображення (енантюмери), або не як пряме зображення 15 д R! , R та R незалежно один від одного означають циклопропіл, циклопентил або циклогексил, або означають феніл, нафтил, піридил, тетразоліл, піримідил, піразиніл, пірролідиніл, ІНДОЛІЛ, морфолініл, імідазоліл, бензотіазоліл, феноксатмн-2-іл, бензоксазоліл, фурил, ХІНОЛІЛ або пурин-8-іл, причому, цикли, при необхідності, містять до 3 в разі кільця, що містить азот, також через N-функцію, однакових або різних замісників фтор, хлор, бром, трифторметил, гідрокси-, ціано-групу, карбоксил, трифторметокси-групу, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений ацил, алкіл, алкілтю-, алкілалкокси-, алкокси-групу або алкоксикарбоніл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, триазоліл, тетразоліл, бензоксатіазоліл, або трифторметилом заміщений феніл або феніл, та/або заміщені групою формули -OR 10 , -SR 1 абоSO 2 R 1 2 , Перевага надається сполукам згідно з винаходом загальної формули (І), в яких А - означає нафтил або феніл, які при необхідності містять до 2 однакових або різних замісників фтор, хлор, бром, аміно-, пдрокси-групу, трифторметил, трифторметокси-групу або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл, або алкокси-групу з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, D - означає феніл, при необхідності заміщений нітро-групою, фтором, хлором, бромом, фенілом, трифторметилом або трифторметоксигрупою, або означає радикал формули Rs 16 52594 та дзеркальне відображення (діастереомери) Винахід стосується як енантіомерів або діастереомерів, так і їх сумішей Ці суміші енантіомерів або діастереомерів можна відомим способом відокремити на стереоізомерно однорідні складові Гетероцикл, при необхідності бензоконденсований, означає в рамках винаходу взагалі насичений чи ненасичений 5-7-членний, переважно 5-6членний гетероцикл, який може містити до 3 гетероатомів із ряду S, N та/або О Прикладом можуть бути індоліл, ІЗОХІНОЛІЛ, ХІНОЛІЛ, бензо[Ь]тюфен, бензо[Ь]фураніл, оксазоліл, імідазоліл, морфолініл або піперидил Перевага надається хінолілу, фурилу, піридилутатіенілу Де 1П 11 1? R , R та R однакові або різні і означають феніл, що містить до 2 однакових або різних замісників феніл, фтор, хлор або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, Або R 5 Ta R6 означають радикал формули і або R означає водень, фтор, хлор або бром, а R8 означає водень, фтор, хлор, бром, ацидо-, гідрокси-, трифторметокси-групу, трифторметил, лінійну чи розгалужену алкокси-групу або алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю в кожному до 5 або радикал формули -NR 5 R 1 6 , Де R 15 та R 16 однакові або різні і означають водень, феніл або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, або R7 та R8 разом утворюють радикал формули = 0 або =NR 1 7 , ДЄ 7 R означає водень або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл, алкокси-групу або ацил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, L - означає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіленовий або алкеніловий ланцюг з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, які при необхідності містять до 2 пдрокси-груп, Т та X однакові або різні і означають ЛІНІЙНИЙ (СН І о. Де -СН, .0 чи розгалужений алкіленовии ланцюг з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, або Т або X означає зв'язок, V - означає атом кисню або сірки або групу формули -NR 18 , ДЄ 8 R означає водень або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4 або феніл, Е - означає циклопропіл, -бутил, -пентил, гексил, або -гептил, або означає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, при необхідності заміщений циклопропілом, бутилом, -гексилом, -пентилом, -гептилом або пдрокси-групою, або означає феніл, при необхідності заміщений фтором, хлором аботрифторметилом, R та R разом утворюють ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіленовии ланцюг з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до б, який мусить бути заміщений карбоксильною групою та/або радикалом формули он 1,3 О-СН, ,19 V OR" або 1,2 О X а і b однакові або різні і означають число 1, 2 17 52594 або З, R19 означає водень, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений силілалкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 7 або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю, при необхідності заміщений пдрокси-групою, ЛІНІЙНОЮ чи розгалуженою алкокси-групою з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4 або фенілом, який зі свого боку може бути заміщений фтором, хлором, бромом, нітро-, трифторметокси-групою, трифторметилом або фенілом чи тетразолом заміщеним фенілом, і алкіл при необхідності заміщений групою формули -OR22, Де R22 означає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений ацил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 3 або бензил, або R19 означає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений ацил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 18 або бензоїл, при необхідності заміщений фтором, хлором, бромом, трифторметилом, нітро- або трифторметоксигрупою, або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений фторацил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, 20 21 R та R однакові або різні, означають водень, феніл або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, 1,2 18 або R20 та R21 разом утворюють циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне, циклогексильне або циклогептильне кільце, і утворені карбоцикли при необхідності містять до 5 однакових або різних замісників, при необхідності також подвійно трифторметил, пдроксигрупу, карбоксил, ацидо-групу, фтор, хлор, бром, нітро-, 'Ціано-групу, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропілокси-, циклопентилокси-, циклогексилокси-групу, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкоксикарбоніл, алкокси- або алкілтю-групу з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю в кожній до 5, або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 5, що зі свого боку містить до 2 однакових або різних замісників гідроксил, бензокси, бензоїл, лінійну чи розгалужену алкокси-групу або оксиацил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до З, трифторметил та/або феніл, що зі свого боку може бути заміщений фтором, хлором, бромом, трифторметилом або трифторметокси-групою, та/або утворені карбоцикли, також подвійно, при необхідності містять до 4 однакових або різних замісників феніл, бензоїл, тюфеніл або сульфонілбензил, що зі свого боку при необхідності заміщені фтором, хлором, бромом, трифторметилом, трифторметокси- або нітро-групою, та/або при необхідності заміщені радикалом формули (CH2)c, -SO2-CeH5, -(CO)d-NR23R24 або =0 с - означає число 1,2,3 або 4, d - означає число 0 або 1, R та R однакові або різні і означають водень, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІС тю атомів вуглецю до 5, бензил або феніл, що при необхідності заміщені фтором, хлором, бромом, фенілом або трифторметилом, та/або утворені карбоцикли при необхідності заміщені спіро-зв'язаним радикалом формули W-Y w-r де W означає або кисень, або атом сірки, Y та Y разом утворюють (2 5)-членний ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкільний ланцюг, є - означає число 1, 2, 3, 4, 5 або 6, f - означає число 1 або 2, R25, R26, R27, R28, R29, R30 та R31 однакові або різні і означають водень, трифторметил, феніл, фтор, хлор, бром або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл або алкокси-групу з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю в кожному до 5, або R25 та R26 або R27 та R28 разом утворюють ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкільний ланцюг з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 5, або R25TaRj6a6oR^7TaR28 О (CR 29 R 3O ) f дикал формули W — СН2 W~(CH 2 ) g , де W має наведене вище значення, g - означає число 1, 2, 3, 4, 5 або 6, та їх солі та N-оксиди за винятком 5(6Н)ХІНОЛОНІВ, 3-бензоіл-7,8-дипдро-2,7,7-триметил-4 фенілу Особлива перевага надається сполукам згідно з винаходом загальної формули (І), в яких А - означає феніл, який при необхідності містить до 2 однакових або різних замісників фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметокси-групу 19 52594 20 або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл, або алкоксиний нітро-групою, трифторметилом, фенілом, групу з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 5, фтором, хлором або бромом, або означає радикал D - означає феніл, при необхідності заміщеформули або Г? Де R5, R6 та R9 незалежно один від одного означають циклопропіл, циклопентил або циклогексил, або означають феніл, нафтил, піридил, тетразоліл, піримідил, піразиніл, феноксатмн-2-іл, ІНДОЛІЛ, ІМІдазоліл, пірролідиніл, морфолініл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, ХІНОЛІЛ або пурин-8-іл, причому, цикли, при необхідності, містять до 3 в разі кільця, що містить азот, також через N-функцію, однакових або різних замісників фтор, хлор, трифторметил, гідрокси-, ціано-групу, карбоксил, трифторметокси-групу, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений R ** Т _ \ І t ...-і,. Y V Л . алкіл, алкілтю-, алкілалкокси-, алкокси-групу або алкоксикарбоніл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, триазоліл, тетразоліл, бензотіазоліл, трифторметилом заміщений феніл або феніл, та/або заміще•і її - і і ні групою формули -OR , -SR Де 1П 11 -іт a6o-SO2R , 1? R , R та R однакові або різні і означають феніл, що містить до 2 однакових або різних замісників феніл, фтор, хлор або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до З, або R5Ta R6 означають радикал формули або R означає водень або фтор, а R8 означає водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ацидо-, гідрокси-, трифторметокси-групу, або лінійну чи розгалужену алкокси-групу або алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю в кожному до 4, або 15 16 радикал формули -NR R , Де 15 16 R та R однакові або різні і означають водень або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до З, або R7 та R8 разом утворюють радикал формули 17 =0 або =NR ' ДЄ т R водень або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл, алкокси-група або ацил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю в кожному до 4, L - означає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіленовий чи алкеніловий ланцюг з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю в кожному до 5, що при необхідності містить до 2 гідроксильних груп, (СЮ. -СН2 ї О, .0 Т та X однакові або різні і означають ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіленовий ланцюг з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до З, або Т або X означає зв'язок, V - означає атом кисню чи сірки або групу формули -NR18, ДЄ 8 R означає водень або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до З, Е - означає циклопропіл, циклопентил або циклогексил, або пентил, при необхідності заміщений фтором або трифторметилом, або означає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, заміщений гідроксильною групою, R1 та R2 разом утворюють ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіленовий ланцюг з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 5, заміщений карбонільною групою та/або радикалом формули ОИ 1,3 О-СН, О Де а і b однакові або різні і означають число 1, 2 або З, R19 означає водень, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений силілалкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6, або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, при необхідності заміщений пдрокси-групою, ЛІНІЙНОЮ чи розгалуженою алкоксигрупою з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 3 або фенілом, який зі свого боку може бути заміщений бро "OR18 або (CR 2O R 2 Y мом, нітро-групою, трифторметилом, трифторметокси-групою або фенілом чи тетразолом заміщеним фенілом, а алкіл при необхідності заміщений групою формули -OR2 , д !2 R означає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений ацил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 20 або бензил, або R19 означає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений ацил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 15 або бензоїл, при 52594 21 необхідності заміщений фтором, хлором, бромом, трифторметилом, нітро- чи трифторметоксигрупою, або означає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений фторацил з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, R20 та R21 однакові або різні, означають водень, феніл або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до З, або R та R разом утворюють циклопропіловий, циклопентиловий або циклогексиновий цикл, та, утворені карбоцикли при необхідності містять до 4 однакових або різних, при необхідності також подвійно, замісників фтор, гідроксил, трифторметил, ацидо-групу, хлор, бром, нітро-, ціаногрупу, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропілокси-, циклопентилокси-, циклогексилокси-групу, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений 1,2 (СН2)с, -ї Де с - означає число 1,2,3 або 4, d - означає число 0 або 1, R та R однакові або різні і означають водень, циклопропіл, циклопентил, бензил, ЛІНІЙНИЙ W-Y W-У R \ 22 алкоксикарбоніл, алкокси- або алкілтю-групу з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4 або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, який зі свого боку містить до 2 однакових або різних замісників гідроксил, бензилокси-групу, трифторметил, бензоїл, метокси-групу, оксиацетил та/або феніл, що зі свого боку може бути заміщений фтором, хлором, бромом, трифторметилом або трифторметокси-групою, та/або утворені карбоцикли, також подвійно, при необхідності містять до 4 однакових або різних замісників феніл, бензоїл, тюфеніл або сульфонілбензил, які зі свого боку при необхідності заміщені фтором, трифторметилом, трифторметокси- або нітро-групою, та/або при необхідності заміщені радикалом формул -(CO)d-NR23R24 або =0 чи розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, бензил або феніл, який при необхідності заміщений фтором, хлором або бромом, та/або утворені карбоцикли при необхідності заміщені спіро-сполученим радикалом формули .31 R26 '(CR2TR2\ Де W означає або кисень, або атом сірки, Y та Y' разом утворюють 2 6-членний ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений ланцюг алкілену, є - означає число 1, 2, 3, 4 або 5, f - означає число 1 або 2, R25, R26, R27, R28, R29, R30 та R31 однакові або різні і означають водень, трифторметил, феніл, фтор, хлор, бром або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл або алкокси-група з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю До 4, або R25 та R26 або R27 та R28 разом утворюють ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений ланцюг алкілу з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, або R25 та R26 або R27 та R28 разом утворюють радикал формули W —СН2 W-(CH2)g, де W має наведене вище значення, g - означає число 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, та їх солі та N-оксиди, за винятком 5(6Н)хінолону, 3-бензот-7,8-дипдро-2,7,7-триметил-4 або О фенілу Цілковита перевага надається сполукам формули (І), в яких А - означає 4-фтор-феніл А також сполукам, в яких Е - означає ізопропіл або циклопентил Сполуки згідно з винаходом загальної формули (І) можуть бути одержані завдяки тому, що [А] в разі, коли D не є арилом, в сполуках загальної формули (II) А ОНС (И), в яких А, Е, R1 та R2 мають наведені вище значення, синтезують шляхом заміщення в положенні D за механізмами реакцій Гріньяра, Віттіга або літієорганічними сполуками, або в разі, коли D означає радикал формули R9-T-V-X, в якій V означає атом кисню, [Б] або сполуки загальної формули (III) 23 A 52594 24 Де .X. (Ш), в якій A, E, X, R1 та R2 мають наведені значення, вводять в реакцію зі сполуками загальної формули (IV) R9-T-Z (IV), 2 35 А, Е, X, R та R мають наведені значення, а потім вводять в реакцію зі сполуками загальної формули (VII) R9-T-V-H (VII), де R9, Тта V мають наведені значення, і при необхідності відщеплюють захисні групи, або [П в разі сполук загальної формули (Іа), F А ОН Де R та Т мають наведені значення, а Z - означає, переважно, хлор або бром, в інертних розчинниках, при необхідності в присутності основи та/або допоміжної речовини або [В] спочатку сполуки загальної формули (III) шляхом введення в реакцію зі сполуками загальної формули (V) О R35 (Іа) ATaR мають наведені значення, R36Ta R37 однакові або різні і означають трифторметил, галоген, нітро-, ціано-групу, циклоалкіл або циклоалкілокси-групу з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від 3 до 7, або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкоксикарбоніл, алкокси- або алкілтю-групу з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 6 або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл з КІЛЬ (V), II О R означає ЛІНІЙНИЙ алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 4, переводять в сполуки загальної формули (VI) КІСТЮ атомів вуглецю до 6, або феніл, бензоїл, тюфеніл або сульфонілбензил, що зі свого боку заміщені галогеном, трифторметилом, трифторметокси- чи нітро-групою, або R36 та R37 означають один із наведених вище спіро-зв'язаних радикалів формули А (VI), W-Y W-Y1 -.32 V ,33 ' Де R 29 30 31 32 W, Y, У, R25, R26, R27, R2£ e, R , R , R ,R Ta мають наведені значення, сполуки загальної формули (VIII) мули (IX) 0 (IX) Е (VIII) R 37 Де R6, R36, R37, А та Е мають наведені значення, спочатку окиснюють до сполук загальної фор Де R6, R36, R37, А та Е мають наведені значення, отримані сполуки в наступній стадії шляхом асиметричного відновлення перетворюють у сполуки загальної формули (X) 26 52594 ОН А (ХП) (X) Е R , R , R , А та Е мають наведені значення, потім отримані сполуки шляхом введення захисної гідроксильної групи переводять в сполуки загальної формули (XI) (XI) Де , R n o / n O O ft І~~ R , R , А та Е мають наведені зна чення, потім шляхом введення фторовмісних замісників із фторувальними реагентами, такими як, наприклад, DASTTa ПОХІДНІ SF4, одержують сполуки загальної формули (XIII) ,38 (XIII) Де R6, R36, R37, А та Е мають наведені значення, Де R означає гідроксильну захисну групу, переважно радикал формули -SiR39R40R41, Де R39, R40 та R41 однакові або різні і означають Сі-С4-алкіл, із них в наступній стадії шляхом діастереоселективного відновлення одержують сполуки загальної формули (XII) , R , R , R , А та Е мають наведені значення, а потім відщеплюють захисну пдрокси-групу звичайним способом, і при необхідності замісники, позначені D, Е та/або R1 та R2, варіюють та вводять звичайними способами Наведені вище реакції можуть бути пояснені за допомогою наведених нижче формульних схем (cHO)Oc(cHO)JSO 29 52594 ЗО но OSi(CH,)2C(CHs), M ~ Mesylat s 52594 31 32 СП OSiMe2tBu R od t u e x ak t i • R cf r n O khu g i O i et u SM .B H "V OSiMe2tBu O 1 Як розчинники для всіх реакцій придатні ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрапдрофуран, гліколдиметилефір, або вуглеводи, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або галогеновуглеводи, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретилен, трихлоретилен або хлорбензол, або оцтовий ефір, або триетиламш, піридин, диметилсульфоксид, диметилформамід, триамід гексаметилфосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон або нітрометан Можливе також використання суміші вказаних розчинників Перевага надається дихлорметану Як основи для окремих стадій можуть викори 33 стовуватися звичайні сильно основні сполуки До них належать, переважно, літієорганічні сполуки, такі, наприклад, як N-бутиллітій, вторинний бутилЛІТІЙ, третинний бутиллітій або феніллітій, або аміди, такі як, наприклад, літійдизопропіламід, натрійамід або калійамід, або літійгексаметилсіламід, або гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію або гідрид калію Особлива перевага надається N-бутиллітію, гідриду натрію або ЛІТІЙДІізопропіламіду Крім того, для реакцій [Б] та [В] придатні звичайні неорганічні основи До них належать, переважно, гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такі, наприклад, як гідроксиди натрію, калію або барію, або карбонати лужних металів, такі як карбонати натрію або калію, або бікарбонат натрію Особлива перевага надається гідридам натрію або калію Як металоорганічні реагенти придатні, наприклад, такі системи, як магній/бромбензотрифторид та р-трифторметилфеніллітій Реакції відновлення здійснюються в загальному випадку за допомогою ВІДНОВНИКІВ, переважно таких, що придатні для відновлення кетонів до гідроксильних сполук При цьому особлива перевага надається реакціям відновлення за допомогою гідридів металів або комплексних гідридів металів в інертних розчинниках, при необхідності в присутності триалкілборану Перевага надається реакціям відновлення з комплексними гідридами металів, такими, наприклад, як боранат ЛІТІЮ, боранат натрію, боранат калію, боранат цинку, триалкілпдроборанат ЛІТІЮ, гідрид дмзобутилалюмінію або літійалюмінієвий гідрид Цілковита перевага надається реакціям відновлення з гідридом дмзобутилалюмінію та борпдридом натрію В загальному випадку відновник використовується в КІЛЬКОСТІ від 1 до бмоль, переважно, від 1 до 4моль на 1моль відновлюваної сполуки Відновлення відбувається в загальному випадку в діапазоні температур від -78°С до +50°С, переважно від -78°С до 0°С у випадку DIBAH, від 0°С до кімнатної температури у випадку ІЧаВЬЦ, особливо переважно при -78 С, в залежності від вибору відновника, а також розчинника Відновлення відбувається, в загальному випадку при нормальному тиску, але можлива також реакція при підвищеному або зниженому тиску Гідрування здійснюється звичайними способами за допомогою водню в присутності каталізаторів із благородних металів, таких, наприклад, як Pd/C, Pt/C або нікелевий каталізатор Ренея, в одному з перелічених вище розчинників, переважно в спирті, як, наприклад, метанол, етанол або пропанол, в діапазоні температур від -20°С до +100°С, переважно від 0°С до +50°С, при нормальному або надлишковому тиску Переважно у випадку [А] спочатку здійснюється реакція зі сполуками загальної формули (II), в якій карбоцикл R /R2 спочатку заміщується лиш групою -OSIR'R"R'", де R1, R11 та R1" однакові або різні і означають феніл або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю до 5, і після відщеплення захисної групи звичайним способом вводиться замісник, позначений символами R19/R20 52594 34 Відщеплення захисної групи здійснюється в загальному випадку в одному із наведених вище спиртів та THF, переважно, в суміші метанолу та THF в присутності соляної кислоти в діапазоні температур від 0°С до 50°С, переважно при кімнатній температурі та нормальному дискові В особливих випадках перевага надається відщепленню захисної групи за допомогою розчину фториду тетрабутиламонію (TBAF) в THF Гідроксильна захисна група в рамках наведеного вище визначення в загальному випадку означає захисну групу із ряду триметилсиліл, триїзопропілсиліл, третинний бутилоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 4-метоксибензил, 4метоксибензилоксикарбоніл, тетрапдропіраніл, формил, ацетил, трихлорацетил, 2,2,трихлоретоксикарбоніл, метоксиетоксиметил, [2(триметилсиліл)етокси]метил, бензоїл, 4метилбензоїл, 4- нітробензоїл, 4-фторбензоіл, 4хлорбензоїл або 4-метоксибензоіл Переважним є тетрапдропіраніл, третиннийбутилдиметилсиліл та триїзопропілсиліл Особливо переважним є третинний бутилдиметилсиліл Як розчинники для окремих стадій придатні прості ефіри як-от діетилефір, діоксан, тетрапдрофуран, гліколдиметилефір, дизопропілефір або вуглеводи як-от бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан чи фракції нафти, або гал о ге но вуглеводи як-от дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретилен, трихлоретилен або хлорбензол Можна використовувати також суміші названих розчинників Як окиснювальнии засіб для одержання сполук загальної формули (IX) придатні, наприклад, азотна кислота, нітрат Сег(І\/)-амонійнітрат, Cer(IV)амоній, 2,3-дихлор-5,6-диціан-бензохшон, піридинхлорхромат (РСС), піридинхлорхромат на основному оксиді алюмінію, тетроксид осмію та дюксид марганцю Переважними є дюксид марганцю та азотна кислота Окиснення здійснюється в одному із наведених вище вуглеводі та воді Переважними є дихлорметан та вода Окиснювальнии засіб використовується в КІЛЬКОСТІ ВІД 1 до Юмоль, переважно від 2моль до 5моль, на 1 моль сполук загальної формули (VIII) Окиснення здійснюється в загальному випадку при температурі від -50°С до +100°С, переважно від 0°С до кімнатної температури Окиснення здійснюється в загальному випадку при нормальному тискові Але можливо також проводити окиснення при зниженому чи підвищеному тискові Асиметричне відновлення до сполук загальної формули (X) здійснюється в загальному випадку в одному із названих вище простих ефірів або толуолі, переважно в тетрапдрофурані та толуолі Відновлення здійснюється в загальному випадку за допомогою енантюмерно чистого 1R.2Sаміноінданолу та боранових комплексів як-от ВНз х THF, ВНз х DMS та ВН3 х (С2Н5)2МС6Н5 Переважною є система борандіетиланілін/Ш,23аміноінданол Відновлювальний засіб використовується, в загальному випадку, в КІЛЬКОСТІ ВІД 1 моль до бмоль, переважно від 1моль до 4моль на 1моль 35 сполуки, що підлягає відновленню Відновлення здійснюється в загальному випадку при температурі від -78°С до +50°С, переважно від 0°С до 30°С Відновлення здійснюється в загальному випадку при нормальному тискові, однак, можна працювати також і при підвищеному або зниженому тискові Введення захисної гідроксильної групи здійснюється в одному із наведених вище вуглеводів, диметилформамід чи THF, переважно, в толуолі в присутності лутідшу в діапазоні температур від 20°С до +50°С, переважно від -5°С до кімнатної температури та при нормальному тискові Реактивами для введення силілової захисної групи в загальному випадку є третинний бутилдиметилсилілхлорид або третинний бутилдиметилсилілтрифторметансульфонат Переважним є третинний бутилдиметилсилілтрифторметансульфонат Відновлення до сполук загальної формули (XI) проходить в одному із вказаних вище вуглеводів, переважно толуолі Відновлення для одержання сполук загальної формули (XII) в загальному випадку здійснюється за допомогою звичайних відновлювачів, переважно таких, що придатні для відновлення кетонів до гідроксильних сполук Особливо придатним є відновлення за допомогою гідридів металів або комплексних гідридів металів в інертних розчинниках, при необхідності в присутності триалкілборану Переважним є відновлення за допомогою комплексних гідридів металів, таких, наприклад, як боранат ЛІТІЮ, боранат натрію, боранат калію, боранат цинку, триалкілпдро-боранат ЛІТІЮ, дмзобулилалюміній-пдрид, натрій-біс-(2метоксиетокси)дипдроалюмінат чи гідрид літію-алюмінію Цілковита перевага надається відновленню за допомогою натрій-біс-(2метоксиетокси)-дипдроалюмшату Відновлювальний засіб використовується в загальному випадку в КІЛЬКОСТІ від 1моль до бмоль, переважно від 1моль до Змоль на 1моль сполуки, що підлягає відновленню Відновлення здійснюється в загальному випадку при температурі від -20°С до +110°С, переважно від 0°С до кімнатної температури Відновлення здійснюється в загальному випадку при нормальному тискові, але можливе також застосування підвищеного або зниженого тиску При відновленні до сполук загальної формули (XII) в маточному розчині залишаються малі радикали неправильних діастереомерів Ці радикали можуть вторинно окиснюватися після відновлення підходящими окиснювальними засобами, такими, наприклад, як піридинхлорхромат (РСС) чи активоване буре вугілля, особливо бурим вугіллям, до захищеної сполуки (XI) і таким чином сприяти циклу синтезу без втрати виходу Введення фторовмісних замісників здійснюється в загальному випадку в одному із наведених вище вуглеводів або метиленхлориді, переважно в толуолі та в атмосфері захисного газу Під ПОХІДНИМИ SF4 виготовляються в загальному випадку диетиламіносірчании трифторид або 2,2-біфтор-заміщені аміни, наприклад, діетил1,2,3,3,3-гексафторпропіламш 52594 36 Реакція відбувається в загальному випадку при температурі від -78°С до 100°С, переважно - в разі диетиламшосірчаного трифториду - від -78°С до кімнатної температури, а в разі діетил-1,2,3,3,3гексафторпропіламшу - від кімнатної температури до 80°С Відщеплення захисної групи здійснюється в загальному випадку в одному із наведених вище спиртів та THF, переважно суміш метанолу та THF в присутності соляної кислоти в діапазоні температур від 0°С до 50°С, переважно, при кімнатній температурі, та нормальному тискові В особливих випадках перевага надається відщепленню захисної групи за допомогою фториду тетрабути л амонію (TBAF) в THF при кімнатній температурі Одержання похідних може здійснюватися за допомогою таких типів реакцій окиснення, відновлення, гідрування, галогенізація, реакції ВІТТІга/Гріньяра та амідування/сульфоамідування Як основи для окремих реакцій використовуються звичайні сильні основні сполуки До них на лежать, переважно, літієорганічні сполуки як-от наприклад п-бутил-літій, вторинний бутил-літій, третинний бутил-літій або феніллітій, або аміди, наприклад, літійдизопропіламід, амід натрію чи амід калію, або літійгексаметилсіламід, або гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію чи гідрид калію Особлива перевага надається п-бутиллітію, гідриду натрію або літійдизопропіламіду Крім того, як основи придатні звичайні неорганічні основи До них належать, переважно, гідроксиди лужних металів або гідроксиди лужноземельних металів, такі якб наприклад гідроксид натрію, гідроксид калію чи гідроксид барію, або карбонати лужних металів як-от карбонат натрію чи калію або гідрокарбонат натрію Особлива перевага надається гідроксиду натрію або гідроксиду калію Як розчинники для окремих етапів реакцій придатні також спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, бутанол або третинний бутанол Перевага надається третинному бутанолу При необхідності деякі етапи реакцій проводяться в атмосфері захисного газу Галогенізація здійснюється в загальному випадку в одному із наведених вище хлорованих вуглеводів, причому, перевага надається метиленхлориду Як галогенізуючий засіб придатні, наприклад, діетиламіно-сірчаний трифторид (DAST), морфоліно-сірчаний трифторид або SOCb Галогенізація проводиться в загальному випадку в діапазоні температур від -78°С до +50°С, переважно від -70°С до 0°С, в залежності від вибраного засобу галогенізацм та розчинника Галогенізація проводиться в загальному випадку при нормальному тискові, однак, можливі також реакції при підвищеному чи зниженому тискові Сполуки загальних формул (II) та (III) є новими і можуть бути одержані тим, що шляхом перетворення сполук загальної формули (XIV) 52594 37 (XIV), Де Е має наведене вище значення, а 42 R означає С і-С4-ал кокс и карбоніл або арил (D = арил), за допомогою альдегідів загальної формули (XV) А-СНО (XV), Де А має наведене вище значення, та сполук загальної формули (XVI) О 43 (XVI), Де R43 R44 мають значення наведених вище R1 та R2 із залученням карбонільної групи, одержують сполуки загальної формули (XVII) А О (XVII), де А, Е, R42, R43 та R44 мають наведені вище значення, і в разі сполук загальної формули (III) здійснюють відновлення описаним вище чином для надання пдроксиметильної функції, і на закінчення алкоксикарбонільну групу (R42) 38 послідовним виконанням реакцій відновленняокиснення переводять в альдегідну групу Як розчинники для окиснення придатні прості ефіри, такі як діетилефір, діоксан, тетрапдрофуран, гліколдиметилефір, або вуглеводи, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан, або фракції нафти, або галогеновуглеводи, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретилен, трихлоретилен, або хлорбензол, або оцтовий ефір, або триетиламш, ацетонітрил, ацетон або нітрометан Можливе також використання суміші вказаних розчинників Переважним є метиленхлорид Як окисники придатні, наприклад, Cer(IV)амонійнітрат, 2,3-дихлор-5,6-диціан-бензохшон, піридинхлорхромат (РСС), піридинхлорхромат на основному оксиді алюмінію, тетроксид осмію та дюксид магнію Переважними є комплекс (триоксид сірки)-піридин в суміші DMSO/метиленхлорид та піридинхлорхромат на основному оксиді алюмінію Окисник використовується в КІЛЬКОСТІ від 1 до Юмоль, переважно від 2 до 5моль на 1моль сполук загальної формули (XVII) Окиснення здійснюється в загальному випадку в діапазоні температур від -50°С до +100°С, переважно від 0°С до кімнатної температури Окиснення здійснюється в загальному випадку при нормальному тискові Але можна також проводити окиснення при підвищеному або зниженому тискові Сполуки загальних формул (IV), (V), (VII), (XIV), (XV) та (XVI) ВІДОМІ і можуть бути одержані звичайними способами Сполуки загальних формул (VI) та (XV) частково ВІДОМІ або нові і можуть бути одержані описаним вище чином Сполуки загальних формул (IX) та (X) є різновидами нових і можуть бути одержані описаним вище чином Сполуки загальної формули (VIII) є новими і можуть бути одержані шляхом перетворення сполук загальних формул (XVa), (XVIII) та (XIX) О А-СНО (XVa), (XVIII) H та О ,36 О (XIX) ,37 Де А, Е, R6, R36 R37 мають наведені вище значення, кислотою Як розчинники для одержання сполук загальної формули (VIII) придатні наведені вище прості . 2 ж . - ^ Ч , N ефіри або спирти Переважним є дмзопропілефір Як кислоти для одержання сполук загальної формули (VIII) в загальному випадку придатні органічні карбонові кислоти та неорганічні кислоти, наприклад, щавлева, малеїнова, фумарова та трифтороцтова Переважною є трифтороцтова кислота Кислота використовується в загальному випадку в КІЛЬКОСТІ від 0,1 моль до 5 моль на один моль сполук загальної формули (XIX) Реакція здійснюється в загальному випадку при нормальному тискові Але можна також проводити реакцію при підвищеному або зниженому тискові Реакція здійснюється в загальному випадку 39 52594 при температурі зворотнього холодильника конкретного розчинника Сполуки загальних формул (XV) та (XIX) ВІДОМІ І можуть бути одержані звичайними способами Сполуки загальної формули (XVIII) є новими і можуть бути одержані таким способом спочатку шляхом перетворення сполук загальної формули (XX) E-CO2-R45 (XX) Де Е має наведене вище значення, а R45 означає Сі-С4-алкіл, за допомогою сполук загальної формули (XXI) (XXI) R має наведене вище значення, в розчиннику в присутності 18-краун-6-ефіру одержують сполуки загальної формули (XXII) (XXII) Де R та Е мають наведені вище значення, а потім проводять реакцію перетворення ацетатом амонію в інертних розчинниках Як розчинники для першого кроку реакції придатні наведені вище прості ефіри та вуглеводи, причому перевага надається тетрапдрофурану Як розчинники для реакції зі сполуками загальної формули (XXII) придатні спирти, наприклад, метанол, етанол, пропанол або ізопропанол Перевага надається етанолу Всі стадії реакції здійснюються при ВІДПОВІДНІЙ температурі зворотнього холодильника для вибраного розчинника та нормальному тискові Сполуки загальних формул (XX) та (XXI) частково ВІДОМІ і можуть бути одержані відомими способами Сполуки загальних формул (IX) та (X) є різновидами частково нових і можуть бути одержані описаним вище способом Сполуки згідно з винаходом загальних формул (І) та (Іа) мають раніше не передбачуваний спектр фармакологічної дії Сполуки згідно з винаходом загальних формул (І) та (Іа) мають ЦІННІ фармакологічні властивості, що перевищують рівень техніки, зокрема, вони є високоефективними інгібіторами СЕРТ і стимулюють зворотній транспорт холестерину Активні речовини згідно з винаходом зумовлюють зниження рівня LDL-холестерину в крові при одночасному підвищенні рівня HDL-холестерину Тому вони можуть бути використані для лікування та профілактики пполіпопротешемій, дизліпідемій, ппертригліцеринемій, пперліпідемій або артеріосклерозу Тому наступним об'єктом винаходу є фармацевтична композиція з активністю, що гальмує протеїн переносу ефіру холестерину та стимулює зворотний транспорт холестерину, яка містить в ефективній КІЛЬКОСТІ, принаймні один, фармацевтичне придатний інертний носій та, принаймні одну, 2-аріл-заміщену похідну піридину наведеної 40 вище загальної формули (І), суміш и ізомерів чи окремий и ізомер або и фізіологічне безпечну сіль 2-аріл-заміщені піридини загальної формули (І) згідно з винаходом можуть також бути використані в комбінації з інгібітором глюкозидази та/або амілази для лікування спадкових пперліпідемм, ожиріння та цукрового діабету Інгібіторами глюкозидази та/або амілази в рамках винаходу є, наприклад, акарбоза, адіпіноза, воглібоза, МІГЛІТОЛ, еміглітат, MDL-25637, каміглібоза (MDL-73945), тендамістаза, АІ-3688, трестатін, прадиміцин-Q та сальбостатин Переважною є комбінація акарбози, міглітолу, еміглітату або воглібози з однією із наведених сполук загальної формули (І) Крім того, сполуки згідно з винаходом в комбінації зі знижуючими рівень холестерину вастатинами або зі знижуючими Аро В засобами можуть бути застосовані для лікування дизліпідемій, комбінованих пперліпідемій, пперхолестеролемій або ппертриглісеридемій Вказані комбінації можуть бути застосовані також для первинної або вторинної профілактики коронарних захворювань серця (наприклад, інфаркт міокарда) Вастатинами в рамках винаходу є, наприклад, ловастатин, симвастатин, пранастатин, флувастатин, аторвастатин та церивастатин Засобами, що знижують Аро В, є, наприклад, МТР-шпбітори Переважною є композиція цервастатину або шпбітора Аро В із однією з наведених вище сполук згідно з винаходом загальної формули (І) Фармакологічна дія речовин згідно з винаходом визначалась в ході такого тесту Тестування гальмування протеїну переносу ефіру холестерину (СЕТР-тест) Одержання СЕТР Протеїн переносу ефіру холестерину одержують із плазми крові людини шляхом диференціального центрифугування та колонкової хроматографії в порційно очищеній формі і використовують для проведення тесту Для цього плазму крові людини за допомогою NABr доводять до густини 1,21г/мл і протягом 18 годин центрифугують зі швидкістю 50000 об/хв при температурі 4°С Донну фракцію (густина > 1,21г/мл) подають на колонку Sephadex Phenyl-Sepharose 4B (фірми Pharmacia), промивають 0,15м NaCI/О.ООІм TnsHCI pH 7,4, а потім елююють дистильованою водою СЕТРактивні фракції об'єднують, діалізують 50мМ ацетату натрію рН 4,5 і подають на колонку СМSepharose® (фірми Pharmacia) Потім елююють з ЛІНІЙНИМ градієнтом (0-1 М NaCI) Об'єднані СЕТРфракцм діалізують ЮмМ TnsHCI PH 7,4, а потім очищають шляхом хроматографії на колонці Mono Q® (фірми Pharmacia) Одержання радіоактивно міченого високощільного ліпопротешу (HDD 50мл свіжої EDTAплазми крові людини за допомогою NaBr доводять до густини 1,12 і протягом 18 годин при температурі 4°С центрифугують в «Ту 65-Rotor» зі швидкістю 50000об/хв Верхню фазу використовують для одержання холодного низькощільного ліпопротешу (LDL) Нижню фазу діалізують 3*4 л PDB-буфера (ЮмМ Tns/HCI pH 7,4, 0,15мМ NaCI, 1mM EDTA, 0,02% ІЧаІЧз) ПОТІМ на кожні Юмл утримуючого 52594 42 41 об'єму додають 20мкл ЗН-холестерину (Dupont плідника після 24-годинного голодування наркотиNET-725, 1 -мкКю/мкл розчинений в етанолі і) і зують (0,8мг/кг атропіну, 0,8мг/кг Ketavet® підшкірпротягом 72 годин шкубують при температурі 37°С но, через ЗО хвилин 50мг/кг нембуталу в під N2 брюшину) Потім відкривають доступ до Vjugulans і в неї вставляють голку Контрольну речовину Потім пробу за допомогою NaBr доводять до розбавляють придатним розчинником (як правило густини 1,21 і протягом 18 годин при температурі розчин адалату, використовуваного як плацебо 20°С центрифугують в «Ту 65-Rotor» зі швидкістю 60г гліцерину, 100 мл Н2О, ЮООмл PEG-400) і вво50000об/хв Добувають верхню фазу і очищують дять тваринам через поліетиленовий катетер, ліпопротешові фракції шляхом градієнтного вставлений в Vjugulans Контрольні тварини одецентрифугування Для цього ізольовану, мічену ржують таку ж КІЛЬКІСТЬ розчинника без речовини, ліпопротеїнову фракцію доводять NaBr до густини що підлягає тестуванню В КІНЦІ досліду вену пере1,26 По 4мл цього розчину шарами розміщують в тягують і ранку закривають пробірках центрифуги (SW40-Rotor) з 4мл розчину густиною 1,1, а також 4,5мл розчину густиною Введення тестованих речовин можна здійсню1,063 (розчини із PDB-буфера та NaBr) і протягом вати також перорально, за допомогою шлункового 24 годин центрифугують при температурі 20°С зі зонду, розчинивши речовини в DMSO і суспендушвидкістю 38000об/хв Проміжний шар, що лежить вавши 0,5% тілози Контрольні тварини одержують між густотами 1,063 та 1,21 і містить мічений HDL, ідентичну КІЛЬКІСТЬ розчинника без речовини, що діалізують 3*100 об'ємами PDB-буфера при темпідлягає тестуванню пературі 4°С Через різні проміжки часу - до 24 годин після введення - у тварин беруть пробу крові (близько Залишок містить радіоактивне мічений 3Н-СЕ250мкл) шляхом пункції ретроорбітального сплеHDL, який доводять до інтенсивності близько тіння вен Шляхом інкубування при температурі 5x106 розпадів за хвилину в мілілітрі і використо4°С протягом ночі виключають згортання, після вують для тесту чого протягом 10 хвилин центрифугують з прискоСЕТР-тест ренням 6000д В одержаній таким чином сироватці Дпя тестування СЕТР-активності вимірюється перевіряють активність протеїну переносу ефіру перенесення 3Н-холестерольного ефіру від висохолестерину модифікованим СЕТР-тестом Як і кощільних ліпопротешів (HDL) людини на обробдля описаного вище СЕТР-тесту, вимірюють перелені біотином НИЗЬКОЩІЛЬНІ ліпопротеши (LDL) несення 3Н-холестероефіру від високощільних Реакцію закінчують додаванням бусинок Strepліпопротешів до бютшільованих низькощільних tavidm-SPA® (фірма Amersham), після чого виміліпопротешів рюють перенесену радіоактивність безпосередньо в сцинтиляційному лічильнику для рідин Реакцію закінчують додаванням бусинок Streptavidm-SPA® (фірма Amersham), після чого виміВ тест-пробі протягом 18 годин при темперарюють перенесену радіоактивність безпосередньо турі 37°С шкубують Юмкл HDL- Hв сцинтиляційному лічильнику для рідин холестеролефіру (-50000 розпадів за хвилину) з Юмкл Biotm-LDL (фірма Amersham) в 50мМ НеТестування проби здійснюється таким же чирез/0,15м NaCI/0,1% альбуміну телячої сироватном, як описано в розділі «СЕТР-тест» Лише ки/0,05% NaN3 рН 7,4 з Юмкл СЕТР (1мг/мл) та Юмкл СЕТР для тестування сироватки замінюють Змкл розчину випробовуваної речовини (розчине10 мікролітрами відповідної сироваточної проби ної в суміші 10% DMSO/1% RSA) Потім додають Контрольне інкубування здійснюють із сироваткою 200мкл розчину бусинок SPA-Streptavidm (TRKQ необроблених тварин 7005), протягом 1 години продовжують інкубуванПеренесену активність, одержану в дослідах з ня з потряхуванням, а потім здійснюють замір в контрольними пробами, приймають за перенесенсцинтиляційному лічильнику Для контролю здійсня 100% Концентрацію речовини, при якій це пенюють відповідне інкубування з Юмкл буфера, ренесення зменшується ВДВІЧІ, позначають як знаЮмкл СЕТР при температурі 4°С, а також Юмкл чення ED50 СЕТР при температурі 37°С Активність, перенесена в контрольних пробах з СЕТР при температурі 37°С, прийнята за 100% Концентрація речовини, при якій таке перенесення знижується ВДВІЧІ, позначається як ICso В таблиці А наведені значення ICso (моль/л) для інгібіторів СЕТР Таблиця А Номер прикладу 76 90 195 237 244 Значення ІС50 (моль/л) 6x10 у 6x10" 7,5x10' 8x10' 6x10" Активність сполук згідно з винаходом ex vivo Сірійських золотистих хом'яків ІЗ власного роз Таблиця Б Значення ED50 для активності ex vivo Номер при% гальмування ED50 кладу при 30мг/кг 115 < 30мг/кг 61,9 117 < 30мг/кг 86,0 170 30мг/кг 46,4 184 6,7,8-тетрапдрохінолш (суміш діастереомерів А/Б) До розчину 876мг (1,521ммоль) суміші діастереомерів А/Б із прикладу VII в 70мл дихлорметану для аналізів при температурі -78°С під аргоном за допомогою шприца додають 0,302мл DAST, після чого холодну баню забирають і протягом ЗОхвилин перемішують Після ЦЬОГО реакційну суміш домішують до розчину суміші етилового ефіру оцтової кислоти та хлориду амонію, органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ, водну фазу ще три рази екстрагують етиловим ефіром оцтової кислоти, весь органічний екстракт просушують сульфатом натрію, фільтрують, згущують і сушать під глибоким вакуумом Вихід 690МГ (78,5% від теоретичного) R f =0,57(Tonyon/EE9 1) Приклад IX 5-(трет -бутилдиметилсилілокси)-4-(4фторфеніл)-3-[фтор-(4-трифторметил-феніл)метил]-2-ізопропіл-5,6,7,8-тетрапдрохінолш (діастереомер А) 52594 50 Аналогічно прикладу VIII, 250мг (0,436ммоль) сполуки діастереомеру А із прикладу VII вводять в реакцію з 10мл дихлорметану для аналізів з 0,086мл (0,654ммоль, 1,5екв) DAST при температурі -78°С Вихід 233мг (92,8% від теоретичного) R f = 0,76 (Cy/THF 9 1) Приклад X 5-(трет -бутилдиметилсилілокси)-4-(4фторфеніл)-3-[фтор-(4-трифтор-метил-фент)метил]-2-ізопропт-5,6,7,8-тетрапдрохЬІолш (діастереомер Б) F Аналогічно прикладу VIII, 250мг (0,436ммоль) сполуки діастереомеру Б із прикладу VII вводять в реакцію з 10мл дихлорметану для аналізів з 0,086мл (0,654ммоль, 1,5екв) DAST при температурі -78°С Вихід 246мг (98,4% від теоретичного) R f = 0,76 (Cy/THF 9 1) Приклад XI 8-бром-5-(трет -бутилдиметилсилілокси)-4-(4фторфеніл)-3-[фтор-(4-трифторметил-феніл)метил]-2-Ізопропіл-5,6,7,8-тетрапдрохшолін Вг Під аргоном до розчину 18,7г (32,5ммоль) сполуки із прикладу X в 500мл тетрахлорметану додають 9,3г (52,0ммоль) N-бромсукциніміду і 500мг нітрилу азоізомасляної кислоти Нагрівають зі зворотнім холодильником, причому, через 10 хвилин починається активна реакція Через 2,5 години охолоджують до кімнатної температури, відсмоктують і згущують Сировий продукт елююють на кізельгелі 60 сумішшю Су/ЕЕ 15 1, фракції згущують і висушують під глибоким вакуумом Вихід 9,9г (47% ВІД теоретичного) R f = 0,58 (Cy/THF 9 1) Приклад XII 8-бутил-5-(трет -бутилдиметилсилілокси)-4-(4фторфеніл)-3-[фтор-(4-трифторметил-феніл) 51 метил]-2-ізопропіл-5,6,7,8-тетрапдрохінолш F 52594 52 1 -циклопентил-3-(4-трифтор метил феніл)пропан-1,3-дюн О Під аргоном 179мг (2ммоль) ціаніду Cu-(l) суспендують в Змл абсолютного толуолу і відганяють під вакуумом Після цього суспендують в 2,6мл абсолютного тетрапдрофурану і охолоджують до -65°С При цій температурі краплями додають 2,5мл 1,6 молярного розчину п-бутил-літію (4ммоль) і помішують при зростанні температури до -30°С протягом 1 години При температурі 65°С до цього розчину краплями додають розчин 654мг (Іммоль) сполуки із прикладу XI в 2мл абсолютного тетрапдрофурану і протягом 1 години розмішують Для підготовки змішують із сумішшю 4,5мл насиченого розчину хлориду амонію та 0,5мл концентрованого розчину аміаку, розводять ЗО мілілітрами води і тричі екстрагують кожен раз 15 мілілітрами діетилового ефіру Об'єднані органічні фази осушують на сульфаті натрію, фільтрують і згущують Сировий продукт елююють на кізельгелі (0,04-0,0063мм) сумішшю Су/ЕЕ 98 2 Вихід 200мг (32% від теоретичного) R f = 0,33 (Су/ЕЕ 98 2) Приклад XIII 4-(4-фторфеніл)-3-[фтор-(4-трифторметилфеніл)-метил]-2-ізопропіл-5,6-дипдро-хінолш-5-ол ОН До розчину 1,3г (2ммоль) 8-бром-5-(трет бутилсилілокси)-4-(4-фторфент)-3-[фтор-(4трифторметил-фент)-метил]-2-1зопропт-5,6,7,8тетрапдрохінолшу в 13мл тетрапдрофурану при кімнатній температурі краплями додають 10,9мл 1,1 молярного розчину фториду тетрабути л амонію Через 1 годину домішують суміш ЮОмл води і 50мл толуолу Фази відокремлюють і водну фазу додатково екстрагують толуолом Об'єднані органічні фази нейтрально промивають водою, осушують на сульфаті натрію і згущують Сировий продукт елююють на кізельгелі (0,04-0,063) сумішшю Су/ЕЕ, фракції згущують і продукт кристалізують Вихід 640мг (70% від теоретичного) R f = 0,17 (Су/ЕЕ 8 2) Приклад XIV О 1,97кг калій-трет -бутилату, 2,26кг метилового ефіру циклопентан-карбонової кислоти, 1,66кг ртрифторметилацетофенону та 36г 18-краун-6ефіру протягом 4 годин кип'ятять зі зворотнім холодильником в 18 літрах тетрапдрофурану Припинення реакції здійснюють 16 літрами 10процентної соляної кислоти при кімнатній температурі Після ВІДГОНКИ розчинника здійснюють дистилювання при розрідженні 1,5мбар, створеному масляно-вакуумним насосом В результаті одержують 1,664кг 1-циклопентил-3-(4трифторметилфеніл)-пропан-1,3-дюну у вигляді маслянистої рідини, що при відстоюванні кристалізується Точка кипіння 138-145°С/1,5мбар Приклад XV З-аміно-З-циклопентил-1 -(4трифторметилфеніл)-пропенон З 1622,6г 1 -циклопентил-3-(4трифторметилфеніл)-пропан-1,3-дюну та 730г ацетату амонію протягом ночі кип'ятять зі зворотнім холодильником в 4,9л етанолу Етанол витягують у вакуумі, а залишок поміщають в 4л метиленхлориду Розчин промивають один раз водою та ДВІЧІ насиченим розчином гідрокарбонату натрію і осушують сульфатом натрію Після відгонки метиленхлориду залишок викристалізовують із 6 літрів гарячого циклогексану В результаті осушування одержують 1018г безбарвних кристалів з чистотою 98,6% по HPLC Точка плавлення 106°С Тонкошарова хроматографія Rf = 0,2 (толуол/оцтовий ефір 4 1) Приклад XVI 2-циклопентил-4-(4-фторфеніл)-7,7-диметил-3(4-трифторметилбензоіл)-4,6,7,8-тетрапдро-1Нхінолін-5-он 984г З-аміно-З-циклопентил-1 -(4трифторметилфеніл)-пропенону, 714г дімедону, 647,8г р-фторбензальдегіду та 139,3мл трифторо 53 цтової кислоти протягом 15 годин кип'ятять зі зворотнім холодильником в 15 літрах дмзопропілового ефіру Після охолодження осаджені кристали відсмоктують, промивають дизопропіловим ефіром і сушать В результаті одержують 843г продукту з чистотою 98,9% по HPLC Точка плавлення 117°С Тонкошарова хроматографія Rf = 0,2 (толуол/оцтовий ефір 4 1) Приклади одержання Приклад 1 4-(4-фторфеніл)-3-[фтор-(4-трифторметилфеніл)-метил]-2-ізопропіл-5,6,7,8тетрапдрохінолш-5-ол (суміш діастереомерів А/Б) До 680мг (1,177ммоль) сполуки із прикладу VIII, розчиненої в ЗОмл метанолу та 15мл тетрапдрофурану, додають Юмл 3 молярної соляної кислоти і протягом 1 години помішують при кімнатній температурі Реакційний розчин домішують до ЮОмл насиченого розчину гідрокарбонату натрію, в який додано ЮОмл етилового ефіру оцтової кислоти Органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ, водну - ще ДВІЧІ екстрагують етиловим ефіром оцтової кислоти Об'єднані органічні фази один раз промивають насиченим фізрозчином, осушують сульфатом натрію, фільтрують і згущують Залишок очищають хроматографуванням на 50г кізельгелю 60 послідовно толуолом та сумішшю толуол/ЕЕ (8 2) 52594 54 ти Хроматографію сирового продукту здійснюють на 40мл кізельгелю 60, попередньо насиченого циклогексаном, а потім елююють циклогексаном з додаванням тетрапдрофурану з градієнтом від 10 до 20% Вихід 167 мг (93,3 % від теоретичного) R f =0,43(Cy/THF8 2) Приклад З 4-(4-фторфеніл)-3-[фтор-(4-трифторметилфеніл)-метил]-2-ізопропіл-5,6,7,8тетрапдрохінолш-5-ол (діастереомер Б) Аналопчно прикладу 1,236мг (0,410ммоль) сполуки із прикладу X протягом ночі при кімнатній температурі розмішують в 9мл метанолу та 9мл тетрапдрофурану з Змл 3 молярної соляної кислоти Хроматографію сирового продукту здійснюють на 40мл кізельгелю 60, попередньо насиченого циклогексаном, циклогексаном з додаванням тетрапдрофурану з градієнтом від 10 до 20% Вихід 1 8 2 М Г ( 9 8 , 9 % ВІД теоретичного) Rf = 0,41 (Cy/THF8 1) Приклади 4 і 5 4-(4-фторфеніл)-3-[фтор-(4-трифторметилфеніл)-метил]-2-ізопропіл-5,6,7,8тетрапдрохінолш-5-ол (енантюмери І і II) Вихід 240мг (44,2% від теоретичного) Rf=0,19(Cy/EE9 1) Приклад 2 4-(4-фторфеніл)-3-[фтор-(4-трифторметилфеніл)-метил]-2-ізопропіл-5 6 7 8тетрапдрохінолш-5-ол (діастереомер А) Аналогічно прикладу 1,223мг (0,387ммоль) сполуки із прикладу IX протягом ночі при кімнатній температурі розмішують в 9мл метанолу та 9мл тетрапдрофурану з Змл 3 молярної соляної кисло 82мг сполуки із прикладу 3 розчиняють в суміші 8мл n-гептану та 2-пропанолу (9 1) і відокремлюють на колонці для препаративної рідинної хроматографії під тиском (HPLC) (250 х 20мм, наповнена Chiralcel OD, 20мкм) Як елюент використовують суміш п-гептану (LiChrosolv) та 2-пропанолу для аналізів (98 2) При температурі 40°С, часі реакції ЗО хвилин та потоці 7,0мл/хв здійснюють загалом 20 впорскувань по 0,4мл (детектування при довжині хвилі 230нм) Одержують 9 фракцій, які після HPLCконтролю в передньому (енантюмер І, утримання 6,13) та задньому (енантюмер II, утримання 8,10) 52594 56 55 піках диференціюють і ізолюють Останню фракнату натрію і розводять 20 мілілітрами толуолу цію (утримання 8,10) повторно х ром ато графу ють Органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ, промивають водою, на колонці Chiracel OD за допомогою суміші посушують сульфатом натрію, фільтрують і згущугептанута 2-пропанолу ють Сировий продукт елююють на 25г кізельгелю 60 сумішшю циклогексану та етилового ефіру оцВихід енантюмер І 37мг (45,1% ВІД теоретичтової кислоти 9 1 ного) Вихід енантюмер II 32мг (39,6% від теоретичВихід 44мг (30% ВІД теоретичного) ного) Rf=0,20(Cy/EE9 1) Аналітична рідинна хроматографія під тиском Приклад 7 Колонка 250 х 4,6мм (Chiracel OD-H, 5мкм) 4-(4-фторфеніл)-3-[фтор-(4-трифторметилфеніл)-метил]-2-ізопропіл-5,6,7,8Потік 1,0МЛ/ХВ тетрапдрохінолін-5-он Елюент 98% n-гептан (LiChrosolv), 2% 2пропанол для аналізів Температура 40°С Об'єм вивантажуваного продукту Юмкм Детектування 220нм Приклад 6 8-бутил-4-(4-фторфеніл)-3-[фтор-(4трифторметил-феніл)-метил]-2-ізопропіл-5,6,7,8тетрапдрохінолш-5-ол 180мг (0,28ммоль) сполуки із прикладу XII протягом 16 годин при кімнатній температурі розмішують в суміші 16,8мл тетрапдрофурану та 2,8мл 3 молярної соляної кислоти Після цього домішують в 70мл насиченого розчину пдрокарбо Під аргоном при температурі -70°С до 4мл абсолютного тетрапдрофурану домішують 0,88мл (1,4ммоль) 1,6 молярного розчину п-бутил-літію в n-гексані та 0,20мл дмзопропіламіну і перемішують протягом 1 години при температурі -50°С До цього розчину при температурі -50°С краплями додають розчин сполуки із прикладу 7 (460мг, Іммоль) і перемішують ще 1 годину Після ЦЬОГО краплями додають розчин 335мг (1,4ммоль) трифторметилбензилброміду в 1 мл абсолютного тетрапдрофурану і через 1 годину при температурі -50°С пдро До розчину 16г (36,4ммоль) сполуки із прикладу 2 в 655мл дихлорметану при інтенсивному перемішуванні порціями додають 11,16г (109,2ммоль) нейтрального оксиду алюмінію та 23,54г піридинхлорохромату Через 1 годину додають 140г кізельгелю і відсмоктують Елюат згущують і висушують Вихід 10,5г (70% від теоретичного) R f =0,55(Cy/EE6 4) Приклад 8 4-(4-фторфеніл)-3-[фтор-(4-трифторметилфеніл)-метил]-2-ізопропіл-6-(4-трифторметилфеніл)-метил 5,6,7,8-тетрапдрохінолш-5-он лізують водою Для підготовки домішують суміш 5% фізрозчину та толуолу, фази відокремлюють, водну фазу екстрагують, а об'єднані органічні фази осушують сульфатом натрію і згущують Сировий продукт елююють на 90г кізельгелю 60 сумішшю циклогексану та етилового ефіру оцтової кислоти у співвідношенні 9 1 Вихід 443мг (72% від теоретичного) Rf=0,23(Cy/EE9 1) Приклад 9 4-(4-фторфеніл)-3-[фтор-(4-трифторметил 57 феніл)-метил]-2-ізопропіл-6-(4-трифторметил 52594 феніл)-метил До розчину ЮОмг (0,32ммоль) сполуки із прикладу 8 в 1,6мл толуолу при температурі -70°С краплями додають 0,48мл 1 молярного розчину гідриду дизобутилалюмінію (DIBAL-H) в толуолі Через 2 години домішують 5мл 20-% розчину тартрату натрію-калію і 0,5 години перемішують при кімнатній температурі Органічну фазу відокремлюють, осушують сульфатом натрію, фільтрують і Номер прикладу. згущують Сировий продукт елююють на кізельгелі 60 сумішшю циклогексану та етилового ефіру оцтової кислоти у співвідношенні 85 15 Вихід 58мг (59% ВІД теоретичного) R f =0,23(Cy/EE85 15) Аналогічно, згідно з наведеними вище інструкціями, одержують сполуки, наведені в подальших таблицях Структура Ізомер г і r 1 V x y Значення Rf Діастерєомер 1 10 f 58 5,6,7,8-тетрапдрохінолш-5-ол 0,28/ Су: ЕЕ (6:4) 1 он 6 сн3 11 ГІІ о LJJ н p r j Q r сн3 0.33/ Су: ЕЕ (6:4) 59 Номер прикладу 12 52594 60 Ізомер Структура Значення Rf 0,48/ Су: ЕЕ (6:4) L У Лґ СНз 13 Діастереомер 2 0.27/ Су: ЕЕ (6:49 Діастереомер 1 0,29/ Су: ЕЕ (6:4) -J O ЛH F 14 f ^ н э с Л L V^ v ^ ^ S - — Л сн3