Похідні бензотіофену, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки, фармацевтична композиція

УКРАЇНА ( i9)UA (11)44710 (із) С2 (51) 6 C07D409/12,333/52,A61K31/38 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ (54) ПОХІДНІ БЕНЗОТЮФЕНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД СПОСІБ IX (21)96020759 (22)27 02 1996 (24)15 03 2002 (31)08/396 401 (32)28 02 1995 (33) US (31)08/552 564 (32)03 11 1995 (33) US (31)08/552 565 (32)03 11 1995 (33) US (31)08/552 679 (32)03 11 1995 (33) US (31)08/552 760 (32)03 11 1995 (33) US (31)08/552 890 (32)03 11 1995 (33) US (46) 15 03 2002, Бюл № 3, 2002 p (72) Палковіч Алан Девід, US, Трашер Кеннет Джефф, US ОДЕРЖАННЯ где Ro - это О, каждый Ri и R2 независимо - это Н, (CH2)mOR6 или CH2(OR7)CH2OR8, где R6 - это Н и каждый R7 и Rs независимо - это Н, m - это целое число между 1 и 5 включительно, и ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ, ОДИН ИЗ R3 ИЛИ R4 - ЭТО ( C H 2 ) n R i 2 , ГДЄ R-I2 - ЭТО С О , и п - это целое число между 1 и 5 включительно, и остающийся R3 или R4 - это Н, (Сі Сє) гид роке и ал кил, соединение II - это —о—сн2~с— RlS О—Сщ irR ie * 18 где независимо - это Н или каждое R-із, R-14, С4)ацил, Ri6 - это NH или отсутствует, R-I7 - это СО или отсутствует, Ris - это СО, SO2 или отсутствует, m - это целое число между 0 и 1 включительно, и п - это целое число между 0 и 5 включительно, и соединение III - это (СНгІ (73) Елі ЛІЛЛІ енд Компані, US (56) ЕР 0124369, 11/1984 ЕР 0516257, 5/1992 WO 93/10113, 5/1993 WO 93/1074, 6/1993 WO 95/10513, 4/1995 (57) 1 Производное пептида, содержащее остаток соматостатина или бомбезина, или их производного, фрагмента или аналога, и заместитель, выбранный из группы, состоящей из соединений I, II или III где соединение I - это (ВАРІАНТИ), видається під відповідальність власника патенту Де Rig - это Н, ОН, (Сі-Сб)гидроксиалкил, R20 - это 0 или отсутствует, R21 -это (СгСб)алкил или отсутствует, R22 - это N или СН, R23 - отсутствует, R24 - это N, СН, С, R25 - отсутствует, R26 - это СНг, SO2 или отсутствует, m - это целое число между 0 и 5 включительно, п - это целое число между 0 и 5 включительно, р - это целое число между 0 и 5 включительно, и q - это целое число между 0 и 5 включительно, при этом остаток соматостатина или бомбезина, или их производного, фрагмента или аналога присоединен к каждому из заместителей связью CO-N, CH2-N между заместителем и атомом азота N окончания или боковой цепочки пептидного остатка 2 Производное пептида по п 1, отличающееся тем, что заместитель - это соединение I О 44710 3 Производное пептида по п 1, отличающееся тем, что содержит остаток соматостатина или его тем, что заместитель - это соединение П производного, фрагмента или аналога 4 Производное пептида по п 3, отличающееся 13 Производное пептида по п 12, отличающееся тем, что R-I8 - это SO2 тем, что аналог соматостатина это одно из 5 Производное пептида по п 4, отличающееся H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, тем, что R-із, R-I4, R15 - это Н, a R^ отсутствует H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Trp-Cys]-Nal-NH2 или 6 Производное пептида по п 5, отличающееся H-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 тем, что заместитель - это (НОСН2)зС-І\ІН-(СН2)214 Производное пептида по п 11, отличающееся SO2- или (НОСН2)3С-СН2тем, что содержит остаток бомбезина или его производного, фрагмента или аналога 7 Производное пептида по п 1, отличающееся тем, что заместитель - это соединение III 15 Производное пептида по п 1, отличающееся 8 Производное пептида по п 7, отличающееся тем, что это тем, что R24 - это С 9 Производное пептида по п 7, отличающееся r D-Trp-Lys-Abu-Cys] Thr NHj НО(СН ) —N тем, что как минимум, один из R22 и R24 - это N 10 Производное пептида по п 9, отличающееся ИЛИ тем, что оба R22 и R24 - это N s Туг D Tip Lys-Abu Cys] ТЪг 11 Производное пептида по п 10, где » tf bl заместитель - это 16 Способ лечения рака у пациента, включающий HO(ffij>r введение пациенту терапевтического количества производного пептида, отличающийся тем, что в качестве производного петида используют или соединение по п 1 НО(СН ) — N N—СН СО17 Способ по п 16, отличающийся тем, что в качестве производного пептида используют производное соматостатина или его аналога 12 Производное пептида по п 10, отличающееся 3 г г г 4 3 Рассматриваемая заявка является частичным продолжением заявки №08/396401, поданной 28 февраля 1995г, находящейся на рассмотрении Настоящее изобретение относится к области фармацевтической и органической химии, более конкретно, к новым бензотиофеновым соединениям, которые, можно использовать для лечения при различных медицинских показаниях, связанных с постменопаузальным синдромом, фиброидными заболеваниями матки, эндометриозом и пролиферацией клеток гладкой мускулатуры аорты Далее настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые можно использовать для получения фармацевтически активных соединений настоящего изобретения и фармацевтических композиций "Постменопаузальный синдром" - это термин, который используют для описания различных патологических состояний, которые часто проявляются у женщин, которые вступают в, или у которых закончился период физиологических изменений, известных как менопауза Хотя этот термин используют при различных патологиях, три основных эффекта постменопауэального синдрома, приводящих к наиболее длительным заболеваниям, включают остеопороз, такие сердечно-сосудистые проявления, как гиперлипидемия, и эстрогензависимые раковые заболевания, особенно рак груди и рак матки Термин остеопороз описывает группу заболеваний различной этиологии, но все они характеризуются потерей чистого веса костной массы на единицу объема Следствием такой потери кост ной массы и возникающих переломов костей, является нарушение функций скелета как структурной поддержки тела Один из наиболее часто встречающихся типов остеопороэа связан с менопаузой Большинство женщин теряет от около 20% до 60% костной массы в трабекулярнои части костей за 3/6 лет после прекращения месячных Столь быстрая потеря обычно связана с возрастанием резорбции и образования костной ткани Однако, резорбтивный цикл оказывается доминантным, и это приводит к чистой потере костной массы Остеопороз является обычным и весьма серьезным заболеванием у женщин в постменопаузальном периоде Только в США насчитывается 25 миллионов женщин, подверженных этому заболеванию Результатом остеопороза являются персональные повреждения, и это приводит также к значительным экономическим потерям, связанным с хроническим характером заболевания и необходимостью интенсивной и длительной поддержки /госпитализация и домашний уход/ из-за последующих осложнений Это особенно справедливо для пациентов более старшего возраста Кроме того, хотя остеопороз обычно не рассматривают как угрожающее жизни состояние, от 20 до 30% смертельных исходов связано с переломами бедра у старых женщин Значительный процент этой смертности может быть напрямую связан с постменопаузальным остеопорозом Наиболее повреждаемой тканью кости, на которую действует постменопауэальный остеопороэ, является трабекулярная /губчатая/ткань Та 44710 ем эстрогеном Третья основная патология, связанная с постменопаузальным синдромом, представляет собой эстроген-зависимое раковое заболевание молочной железы и, в меньшей степени, эстроген-зависимые раковые заболевания других органов, в частности, матки Хотя такие неоплазмы нередко связаны не только с женщинами в постменопаузальном периоде, они преобладают у населения преимущественно в пожилом, постменопаузальном возрасте Существующая химиотерапия таких раковых заболеваний основана, в основном, на применении таких анти-эстрогеновых соединений, как, например, тамоксифен Хотя такие смешаные агонист-антагонисты и оказывают благоприятное влияние при лечении этих раковых заболеваний, и эстрогенные побочные эффекты переносимы в острых жизненных случаях, они вовсе не идеальны Так, например, эти агенты могут оказывать стимулирующее действие на некоторые популяции раковых клеток в матке за счет своих эстрогенных /агонист/ свойств, и поэтому могут оказаться контрапродуктивными в некоторых случаях Более подходящим для лечения таких раковых заболеваний был бы агент, который был бы акти-эстрогенК настоящему времени единственным общепным соединением, обладающим незначительными ринятым способом лечения постменопаузального свойствами агониста эстрогена /или вовсе не обостеопороза является эстроген-заменяющая тераладающим такими свойствами/ по отношению к пия Хотя такое лечение обычно бывает успешрепродуктивным тканям ным, восприятие пациентом такого лечения обычно низко, так как лечение эстрогеном часто привоВ ответ на существенную необходимость в нодит к нежелательным побочным эффектам вых фармацевтических агентах, которые были бы способны ослабить симптомы (наряду с другими) На протяжении пременопаузального периода постменопаузального синдрома, в настоящем изобольшинство женщин менее подвержено сердечбретении предложены бензотиофеновые соединено-сосудистым заболеваниям, нежели наблюдаетния, их фармацевтические композиции, и способы ся у мужчин того же возраста, Однако, после меиспользования таких соединений для лечения понопаузы количество сердечно-сосудистых заболестменопаузального синдрома и других, связанных ваний у женщин медленно возрастает и приблис эстрогеном патологических состояний, которые жается к количеству заболеваний, наблюдаемому были указаны ранее у мужчин Такую потерю защиты связывали с утратой эстрогена, и, в частности, с утратой эстроФиброзы матки /фиброидные заболевания магеном способности регулировать уровни липидов тки/ являются старой и постоянной клинической в сыворотки Природа способности эстрогена регупроблемой, которая известна под различными налировать липиды в сыворотке не совсем понятна, званиями, включая фиброидные заболевания матно имеющиеся к настоящему времени доказательки, гипертрофию матки, лиемиому матки, миометства указывают на то, что эстроген может увелириальную гипертрофию, фиброзы матки и фиброзчивать эффективность рецепторов липидов низный метрит Важно, что фиброзы матки являются кой плотности /ZDZ/ в печени, что приводит к удасостоянием, при котором наблюдается неприемлению избыточного холестерина Кроме того, эстлемое образование фиброиднои ткани на стенках роген, по-видимому, оказывает некоторое влияние матки на биосинтез холестерина, и обладает некоторыТакое состояние является причиной дисменоми другими благоприятными воздействиями на рреи и бесплодия у женщин Точная причина такоздоровье сердечно-сосудистой системы го состояния не совсем понятна, но существующие доказательства дают возможность предполоИмелось сообщение в литературе, что женщижить, что это неправильная реакция фиброиднои ны в постменопауэальном периоде, которые полуткани на эстроген Такое состояние вызывают у чали эстрогенное лечение, демонстрировали возкроликов за счет ежедневного введения эстрогена вращение концентраций липидов в сыворотке до в течение 3 месяцев У морских свинок такое сосзначений, которые были у них в пременопаузальтояние можно вызвать при ежедневном введении ном периоде Так, эфироген, по-видимому, являетэстрогена в течение 4 месяцев Далее, у крыс эстся разумным лечением таких состояний Однако, роген также вызывает аналогичную гипертрофию побочные явления эстроген-заменяющей терапии неприемлемы для многих женщин, что ограничиНаиболее общий способ лечения фиброзов вает применение такого лечения Идеальным лематки включает хирургическое вмешательство, но чением такого состояния должен быть агент, котоон дорогой и иногда вызывает такие осложнения, рый смог бы регулировать уровень липидов в сыкак образование абдоминальных спаек и инфекворотке как и эстроген, но который был бы лишен ций У некоторых пациентов начальная операция побочных эффектов и рисков, связанных с лечениявляется лишь временным лечением, и фибромы кая губчатая ткань, в основном, концентрируется вблизи концов кости /вблизи суставов/ и в отростках позвоночника Губчатая ткань характеризуется небольшими остеоидными структурами, которые соединены друг с другом, а также с более твердой кортикальной /корковой/ тканью, которая составляет внешний слой и центральный стержень кости Такая соединенная между собой губчатая сетка обеспечивает поддержку внешней корковой структуре, и является критической для биомеханической прочности всей структуры При постменопаузальном остеопорозе происходит, главным образом, резорбция и потеря губчатой ткани, что приводит к переломам и разрушениям кости В свете потерь губчатой ткани у женщин в постменопаузальном периоде, вовсе не удивительно, что наиболее часто встречаются переломы, которые связаны с теми костями, которые в значительной степени зависят от поддержки губчатой ткани, то есть, позвоночник, шейка таких несущих вес костей, как бедро и предплечье Действительно, переломы бедра, переломы collies и компрессионные переломы позвоночника являются признаками постменопаузального остеопороза 8 7 44710 вырастают снова В этих случаях осуществляют где гистерэктомию, которая эффективно прекращает R представляет -Н, -ОН-, -О/С-і-С^алкил/, образование фиброидов, но также и репродуктивОСОС6Н5, -ОСО/СгСб-алкил/, или -OSO2/C2-C6anную жизнь пациентки Далее, можно вводить антакил/, 2 гонисты гормона выделения гонадотропина, но их R представляет -Н, -ОН, -О/СгС4алкил/, применение также лишь временно, так как они ОСОС6Н5, -ОСО/СгСбалкил/, -ОЗО2/С2-С6алкил/ приводят к остепорозу Таким образом, существуили галоид, 3 ет необходимость в новых способах лечения фибR представляет 1-пиперидинил,1-пирролидирозов матки и способов, настоящего изобретения нил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пиррол иудовлетворяют этим требованиям динил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, или 1-гексаметиленимино, Эндометрноз является состоянием серьезной дисменорреи, которое сопровождается сильной п = 2 или 3, и болью, кровотечением в эндометриальные массы Z представляет -О- или -S-, или полость брюшины, и часто приводит к бесплоили к их фармацевтически приемлемым содию Причиной симптомов такого состояния, полям видимому, является эктопический эндометриальКроме того, в настоящем изобретении предлоный рост, который неправильно реагирует на норжены следующие промежуточные соединения, немальный гормональный контроль, и расположены обходимые для получения фармацевтически актив неподходящих тканях Из-за неподходящих повных соединений настоящего изобретения, неколожений для эндометриального роста, ткань, поторые из которых также являются фармацевтичесвидимому, начинает вырабатывать локальные поки активными соединениями добные воспалению реакции, приводящие к инфильтрации макрогенов и каскаду событий, который Х-9712 приводит к началу болезненной реакции Точная этиология такого заболевания не совсем понятна, и ее лечение гормонами неоднозначно, слабо мотивировано и отличается рядом нежелательных и возможно опасных побочных эффектов •1 Одним из способов лечения этого заболевания является использование низких доз эстрогена для подавления эндометриального роста за счет негативного обратного действия на центральное выделение гонадотропина, и последующего выделения яичниками эстрогена, однако, иногда необходимо непрерывно использовать эстроген для контроля за симптомами Такое применение эстрогена часто приводит к нежелательным побочным эффектам, и даже к риску эндометриального ракового заболевания Другой способ лечения состоит в неправильном введении прогестинов, что вызывает аменоррею, и из-за подавления продуцирования эстрогена яичниками, может вызвать замедление эндометриального роста Использование хронической прогестиновой терапии часто сопровождается нежелательными действиями прогестина на центральную нервную систему, и часто приводит к бесплодию за счет подавления функций яичников Третий способ лечения состоит во введении слабых андрогенов, которые эффективно контролируют эндометриоз, однако, они вызывают серьезные эффекты маскулинизации Некоторые способы лечения эндометриоза также приводят к осложнениям, которые сопровождаются средней степенью потери костной ткани при длительной терапии Вот почему так необходимы новые способы лечения эндометриозов Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1 її R 3 -(CH 2 ) где Rс " представляет -Н или -OR , где R представляет защищающую гидроксил группу, R2a представляет -Н, галоид, или -OR 8 , где R8 представляет защищающую гидроксил группу, R3 представляет 1-пиперидинил,1-пирролидинил, метил-1-пиррол ид инил, диметил-1-пиррол идинил, 4-морфолино, диметиламино, диизопропиламино или 1-гексаметиленимино, R6 представляет -Н или защищающую гидроксил группу, которую можно селективно удалять, R9 представляет отщепляемую группу, R11 либо отсутствует, либо представляет— О, п = 2 или 3, и Z представляет -О- или -S-, или их фармацевтически приемлемые соли Предложен также способ получения соединений формулы 44710 3 R —(сн2)п где a 7a 7a R представляет -H, или -OR , где R представляет-Н или защищающую гидроксил группу, 2a a R представляет -Н, галоид, или -OR , где 8a R представляет -Н или защищающую гидроксил группу, R представляет 1-пиперидинил, 1-пирролидино, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидино, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламнно, или 1-гексаметиленимино, п представляет 2 или 3, и Z представляет -О- или -S-, или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что включает а/ окисление атома серы в соединение формулы IV R9 IV где R1a и 2Z~ имеют указанные ранее значения, и R представляет отщепляемую группу, Ь/ осуществление взаимодействия продукта со стадии а/, соединения формулы XIV 9 10 ют, у продукта со стадии с/, и е/ необязательное получение соли продукта со стадии с/ или d/ Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы 1, необязательно содержащим эстроген или прогестин, и к использованию таких соединений отдельно, или в сочетании с эстрогеном или прогестином, для ослабления симптомов постменопаузального синдрома, особенно, остеопороза, патологических состояний сердечнососудистой системы и эстроген-зависимых раковых заболеваний В том смысле, как здесь использован, термин "эстроген" включает стероидные соединения эстрадиол, эстрон, коньюгированный эстроген /Premann"/ экуинэстроген 17 -этинилэстрадиол и т п В том смысле, как использован здесь, термин "прогестин" включает соединения, обладающие прогестероновой активностью, как, например, прогестерон, норэтилнодрел, нонгестрел, мегестролацетат, норэтиндрон и т п Соединения настоящего изобретения можно также использовать для подавления фиброидных заболеваний матки и эндометриоза у женщин, пролиферации клеток гладкой мускулатуры аорты, особенно повторного стеноза, у людей Один аспект настоящего изобретения включает соединение формулы 1 (СН 2 ) R9 XIV с нуклеофильной группой формулы -О (CH 2 ) n R3 где R представляет -ОН или -SH, с/ восстановление продукта со стадии Ь/, соединения формулы XVI R3. (СН2)П XVI R1a до получения соединения формулы 3 R —(сн2)п — о 1 f\ ?я d/ необязательное удаление R и/или R защищающих гидроксил групп, если они присутству где R1 представляет -Н, -ОН, -О/СгС4алкил/, ОСОС6Н5, -ОСО/СгСбалкил/, или -OSO/C2-C6anкил/, R2 представляет -Н, -ОН, -О/СгС4алкил/, ОСОС6Н5, -ОСО/СгСбалкил/, -ОЗО2/С2-С6алкил/ или галоид, R3 представляет 1-пиперидинил,1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино или 1-гексаметиленимино, п =2 или 3, и Z представляет -О- или -S-, или их фармцевтически приемлемые соли Общие термины, которые использованы при описании здесь соединений имеют свои обычные значения Так например, "Сі-Сєалкил" относится к разветвленным или неразветвленным алифатическим цепям, содержащим от 1 до 6 атомов, включая такие фрагменты, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т п Аналогично, термин "СгС4алкильную группу, присоединенную через молекулу кислорода, и включает такие фрагменты, как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси ит п Исходные материалы для одного из способов получения соединений формулы 1 настоящего изобретения, соединения формулы III, получают практически по способу описанному С D 11 44710 12 Jones в патентах США №4418068 и 4133814, ляют стандартным способом, a R метильную защитную группу оставляют как часть конечного прокоторые включены сюда по ссылке Соединения дукта формулы III имеют следующее строение Первые стадии способа настоящего изобретения получения некоторых соединений формулы 1 включают селективное введение отщепляемых групп в положение 3 соединений Формулы III, осуществления реакции присоединения и продукта а реакции с первой стадии с 4-/защищенная гидрокгде R и R имеют указанные ранее значения 8 си/фенолом, и удаление фенольной защищающей R и R защищающие гидроксил группы предгидроксил группы Этот способ изображен на схеставляют фрагменты, которые обычно отсутствуме 1 далее ют в конечных, терапевтически актвиных соединениях формулы 1, но которые намеренно вводят на некоторых стадиях синтеза для защиты группы, которая, в противном случае, может реагировать в химических реакциях, а затем удаляют на более поздних стадиях синтеза Так как соединения, содержащие такие защитные группы, представляют ценность, главным образом, как химические промежуточные соединения /хотя некоторые произвогве В/ и К' имеют указанные ранее значения. дные также демонстрируют биологическую активность/, их конкретная структура не является критической Целый ряд реакций для создания, удаления и, возможно, повторного введения таких защитных групп, описан в ряде стандартных работ, включая, например, Protective Groups in Orgam где ]= представляет отаелляемую группу, ^ Chemistry, Plenum Press (London and New York, 1973), Green, T w , Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York,1981), and Peptides, Vol 1, Schrooder and Lubke, Academic Press, (London and New York, 1965) а Представители защищающих гидроксил групп включают, например, -Сі-С4-алкил, -Сі-С4алкокси, -СО-/СгС6алкил/, -S02- -/С4-С6алкил/, и -СО-Ar, где Аг представляет бензил или необязательно замещенный фенил Термин "замещенный фенил" относится к фенильной группе, содержащей один или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Сі-С4алкила, Сі-С4алкокси, гидрокси, нитро, галоида и три/хлор или фтор/метила Термин "галоид" относится к брому, хлору, фтору и иоду Для соединений формулы III, предпочтительными R7 и R8 /R2a/ заместителями являются метил, изопропил, бензил и метоксиметил Соедине7 8 ния, в которых R и R каждый представляет метил, получают способом, описанным в вышеупомянутом патенте Джонса Другой предпочтительной защищающей гидроксил группой является метоксиметил Однако, соединение формулы IV /представлена далее/ вначале получают с предпочтительными метильной или другими защищающими гидроксил группами Затем эти защитные группы удаляют, получая фенольные фрагменты, которые затем снова защищают метоксиметильными защитными группами Соединения формулы III получают с R7 защищающими гидроксил группами, которые селективно удаляют, оставляя R8/R2a/ защищающую гидроксил группу как часть конечного продукта То же самое справедливо, когда R8/R2a защищающую гидркосил группу селективно удаляют, оставляя R7 защищающую гидроксил защитную группу на месте Так, например, R7 представляет изопропил или бензил, a R8/R2a/ представляет метил Изопропильный или бенэильныи фрагмент селективно уда гяе 3^ представляет защищающую гидроксил группу, которую можно селективно удалить: На первой стадии схемы 1, соответствующую отщепляемую группу селективно вводят в положение 3 исходного соединения формулы III стандартным способом Соответствующие R9 отщепляемые группы включают такие сульфонаты, как метансульфонат, 4-бромбензолсульфонат, толуолсульфонат, этансульфонат, изопропансульфонат, 4метоксибензолсульфонат, 4-нитробензолсульфонат, 2-хлорбензолсульфонат, трифлат и т п , такие галоиды, как бром, хлор и иод, и другие родственные отщепляемые группы Однако, для обеспечения нужного введения отщепляемой группы предпочтительны указанные галоиды, и наиболее предпочтителен бром Рассматриваемую реакцию ведут, используя стандартные способы Так, например, если используют предпочтительный галоидирующий агент, эквивалент такого галоидирующего агента, предпочтительно, брома подвергают взаимодействию с эквивалентном субстрата формулы III в присутствии такого подходящего растворителя, как, например, хлороформ или уксусная кислота Реак 13 44710 14 цию ведут при температуре от около 40°С до окодрирования ло 80°С Подходящие катализаторы включают благородные металлы, и такие оксиды, как оксид паллаПродукт реакции с этой стадии, соединение дия, платины и родия на таком носителе, как уголь формулы IV, затем подвергают взаимодействию с или карбонат кальция Из них предпочтителен 4-/эащищенная гидрокси/фенолом до получения 6 палладий на угле, особенно 10% палладий на соединений формулы Па, в которых R представугле ляет селективно удаляемую защищающую гидроксил группу Обычно, 4-гидрокси-защитный фрагРастворителями для этой реакции служат те мент фенола может быть любой известной защитрастворители или смесь растворителей, которые ной группой, которую можно селективно удалить, остаются инертными на протяжении всей реакции 7 не удаляя при этом , например, R , и, если они Обычно предпочтительны этилацетат и СгС4-али8 присутствуют, R фрагменты соединения формуфатические спирты, особенно этанол 6 лы На Предпочтительные R защитные группы Для рассматриваемой реакции соляная кисло7 8 включают метоксиметил, если R и/или R не явта служит подходящим и предпочтительным доноляются метоксиметилом, и бензил Из них наибором протонов лее предпочтителен бензил Реагенты - 4-/защиЕсли реакцию ведут при комнатной темпера2 щенная гидрокси/фенолы коммерчески доступны, туре и давлении от около ЗОпси/2,11 кг/см / до окоили их можно получить стандартными способами ло 50пси /3,515кг/см2/ она протекает очень быстро За ходом реакции можно следить с помощью станЭта реакция присоединения (сочетания) изведартных хроматографических методик, например, стна специалистам как реакция /Ullman/ Ульмана, с помощью тонкослойной хроматографии и ее ведут стандартным способом [см Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanists and Соединения формулы На и lib являются новыStructure, Fouth Edition, 3-16, (J March ed , John ми соединениями, входят в круг соединений охваWiley & Sons Inc 1992), Jones С D , J Chem Soc тываемых формулой II, и их можно использовать Peck Trans I, 4 407(1992)] для получения фармацевтически активных соединений формулы 1 Обычно эквивалентные количества двух арильных субстратов в присутствии вплоть до эквимоПосле получения соединения формулы lib, его лярного количества катализатора-окиси меди /1/ и подвергают взаимодействию с соединением форсоответствующего растворителя, нагревают до кимулы V пения с обратным холодильником в инертной атR -/CH 2 / n -Q /V/ мосфере Предпочтительно подвергать взаимогде R и п имеют указанные ранее значения, а действию эквивалент соединения формулы IV, в Q представляет бром или, предпочтительно, хлор, котором R9 представляет бром, с эквивалентным до получения соединения формулы VI Затем у соколичеством 4-бензилоксифенола в присутствии единения формулы VI удаляют защиту до получеэквивалента окиси меди /1/ ния соединения формулы la Эти стадии способа настоящего изобретения представлены далее на Подходящими для этой реакции растворитесхеме лями являются растворители или смесь растворителей, которые остаются инертными на протяжении всей реакции Обычно предпочтительными растворителями являются такие "затрудненные" основания, как, например, 2,4,6-коллидин Температура на этой стадии реакции должна быть достаточной для завершения этой реакции присоединения, и влияет на необходимое для этого время Если реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота, время, необходимое для завершения реакции обычно составляет от около 20 до около 60 часов После присоединения, в котором образуется соединение формулы На соединения формулы lib получают, селективно удаляя R6 защищающую гидроксил группу соединения формулы Па за счет хорошо известной реакции восстановления При этом выбранный способ не должен влиять на R7 и, если присутствуют, R8 защищающие гидроксил группы Если R6 представляет предпочтительный бензильный фрагмент, a R7 и, если присутствует, R8 каждый являются метилом, эту стадию способа ведут за счет стандартного гидрогенолиза Обычно, субстрат формулы Па добавляют к подходящему растворителю или смеси растворигде R , R , R а и п имеют указанные ранее значетелей, добавляя затем донор протонов для ускония, а Ра представляет -Н, -ОН или галоид рения реакции и соответствующий катализатор ги 15 44710 16 На первой стадии способа, представленного створителе, таком, как безводный ДМФ, и нагрена схеме II, алкилирование ведут стандартными вать до температуры в интервале от около 60°С способами Соединения формулы V коммерчески до около 110°С Если смесь нагревают до предподоступны или их получают хорошо известными чтительной температуры около 90°С, реакция заспециалистам способами Предпочтительно испонимает всего от около 30 минут до около 1 часа льзовать соль соляной кислоты соединения ФорОднако, изменения условия реакции влияют на мулы V, особенно 2-хлорэтилпиперидингидрохлопромежуток времени, необходимый для завершерид ния реакции Естественно, эа ходом реакции на этой стадии можно следить с помощью стандатрОбычно, по крайней мере, около 1 эквиваленных хроматографических методик та субстрата формулы lib подвергают взаимодейс7 твию с 2 эквивалентами соединения формулы V в Соединения формулы VI, в которых R и, если 8 присутствии, по крайней мере, около 4 эквиваленприсутствует, R каждый представляет СгС4ал2a тов карбоната щелочного металла, предпочтитекил, предпочтительно, метил, и в которых R льно, карбоната цезия, в соответствующем растпредставляет -Н или галоид, являются новыми соворителе единениями и фармацевтически активными для описанных здесь способов Соответственно, такие Растворителями в этой реакции могут служить соединения включены в определение соединений такие растворители или смеси растворителей, коформулы 1 торые остаются инертными на протяжении всего хода реакции Наиболее предпочтительным являНекоторые предпочтительные соединения фоется N.N-диметилформамнд, особенно в его безрмулы 1 получают, отщепляя R7 и, если присутстводной форме вует, R8 защищающие гидроксил группы соединений формулы VI, хорошо известными способами Температура на этой стадии должна быть доМногочисленные реакции для введения и удалестаточной для того, чтобы завершилась эта реакния таких защитных групп описаны во многих рация алкилирования Обычно комнатная темпеработах, включая, например, Protective Groups in тура бывает достаточной и предпочтительной Organic Chemistry, Plenum Press (London and New Рассматриваемую реакцию ведут в инертной York, 1973), Green, T w , Protective Groups in атмосфере, предпочтительно, а атмосфере азота Organic Synthesis, Wiley (New York,1981), and В условиях предпочтительной реакции она заPeptides, Vol 1, Schrooder and Lubke, Academic вершается обычно примерно за 16 - 20 часов За Press, (London and New York, 1965) ходом реакции можно следить с помощью стандартных хроматографическнх методик Способы удаления предпочтительных R7 В качестве альтернативы для получения соеи/или R8 защищающих гидроксил групп, особенно динений формулы VI соединенно формулы lib пометила и метоксиметила, указаны далее в примедвергают взаимодействию с избытком алкилирукрах мцего агента формулы Соединения формулы la являются новыми, они фармацевтически активны в описанных здесь Q - /СН2/П - Q1 методах, и охватываются определенной здесь фогде Q и Q' одинаковы или различны и каждый рмулой 1 представляет отщепляемую группу, в щелочном растворе Подходящие отщепляемые группы, пеСоединения формулы 1, в которых R1 предречисленные ранее, используют при получении ставляет -Н получают по схеме III представленной соединений формулы IV далее В этом способе, 3-положение отщепляемую группу /R9/ вводят в 3-положение коммерчесПредпочтительный щелочной раствор для ки доступного тианафгалина /формулы VII/ до поэтой реакции алкилирования содержит карбонат лучения соединения формулы VIII, которое затем кальция в инертном растворителе, например, таприсоединяют к 4-/защищенная гидрокси/фенолу, ком, как метил этил кетон /МЕК/ или ДМФ В таком получая соединение формулы IX растворе 4-гидроксигруппа бензоильного фрагмента соединения формулы lib существует в виде феноксидного иона, который замещает одну из отщепляемых групп алкилирующего агента Эта реакция протекает лучше всего, если щелочной раствор, содержащий реагенты, доводят до температуры кипения с обратным холодильником, и оставляют до завершения Если в качестве предпочтительного растворителя используют МЕК, время реакции составляет от около 6 до около 20 часов Продукт реакции с этой стадии подвергают затем реакции с 1-пиперидином, 1-пирролидином, метил-1-пиррол ид ином, диметил-1-пиррол ид ином, 4-морфолином, диметиламином, диэтиламином, диизопропиламином или 1-гексаметиленимином стандартным способом до получения соединений формулы VI Предпочтительно соль соляной кислоты пипегде R представляет защищающую гидроксил ридина подвергать взаимодействию с алкилирогруппу, которую можно селективно удалить, a R9 ванным соединением формулы lib в инертном рапредставляет отщепляемую группу 17 44710 18 2a 2b 3 6 Соединение формулы VII коммерчески доступгде R , R , R , R и п имеют указанные ранее но Получение соединений формул VIII и IX, вклюзначения, X представляет иод, бром или фтор, в 6 9 чая определения для заместителей R и R , а такпорядке предпочтительности, и же предпочтительные реагенты и условия реакX представляет иод, бром или фтор, в порядции, если нет других указаний, те же, что и указаке предпочтительности, илитрифлат ны ранее для схемы 1 На первой стадии схемы IV иодируют или бронируют соединения формулы IX в положении 2 изЗатем соединения формулы IX арилируют в вестными способами Обычно, соединение форреакции присоединения Сузуки /см Suzuki, A, мулы IX подвергают взаимодействию с небольPure and Appl Chem 6/2/212-222/1994// Испольшим избытком н-бутиллития в гексане, в соответсзуя один из вариантов присоединения Сузуки, соетвующем растворителе и в инертной атмосфере, динение формулы IX селективно галоидируют в 2например, в атмосфере азота, а затем прикалываположении, а затем присоединяют к соединению ют небольшой избыток нужного галоид и рующего арилбороновой кислоты формулы Xla /способ А агента в подходящем растворителе Предпочтитена схеме IV далее/ льно, чтобы галоидирующим агентом на этой стаОднако, предпочтительно, арилбороновую кидии был иод, но можно также использовать и бром слоту формулы ХЬ получать из соединения фори N-бромсукцинимид мулы IX, а затем подвергать ее взаимодействию с галоидареном Формулы ХІЬ до получения новых Подходящие растворители включают инертпромежуточных формулы мс /Способ В на схеме IV ные растворители или смеси растворителей, надалее/ Такие новые промежуточные соединения пример, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран можно использовать для получения фармацевтиЛТФ/ Из них предпочтителен тетрагидрофуран, чески активных соединений настоящего изобретеособенно безводный ТГФ ния /формулы ІЬ/ в результате алкилирования и Такую реакцию селективного галоидирования удаления защиты в 2-положение обычно ведут при температуре от около -75°С до около 85°С В результате вышеуказанной реакции получают галоидарен формулы Ха, который затем соединяют с арилбороновой кислотой формулы Xla стандартным способом присоединения Суэуки, до получения соединений формулы Не Соединения формулы Xla, в которых R2a представляет -Н, галоид или -OR 8 /где R8 представляет защищающую гидроксил группу определенную ранее/, получают из коммерчески доступных соединений известными специалистам способами /см March J , and Suzuki, A , Supra) В этой реакции присоединения небольшой избыток соединения формулы Xla подвергают взаимодействию с каждым эквивалентом соединения формулы Ха в присутствии палладиевого катализатора и соответствующего основания в таком инертном растворителе, как толуол Хотя в реакции присоединения Сузуки можно использовать различные палладиевые катализаторы, обычно выбирают специфический, для реакции катализатор Так наиболее предпочтительно использовать в этой реакции тетракистрифенилфосфин Аналогично, в этой реакции присоединения можно использовать различные основания Однако, предпочтительно использовать карбонат щелочного металла, особенно, 1н карбонат натрия Температура, используемая на этой стадии должна быть достаточной для того, чтобы осуществить реакцию присоединения до конца Обычно бывает достаточным и предпочтительным нагревать реакционную смесь до кипения с обратным холодильником в течение от около 2 до около 4 часов В способе В схемы IV соединение формулы ХЬ с арилбороновым заместителем в 2-положении получают хорошо известными способами Обычно соединение формулы IX обрабатывают небольшим избытком н-бутиллития в гексане, в соответствующем растворителе и в такой инертной атмосфере, как азот, с последующим прика 20 19 44710 2 пыванием соответствующего триалкилбората ведут при давлении 40пси /9,84кг/см / газообразного водорода, при температуре окружающей среПодходящие растворители включают инертды, время реакции составляет от около 2 часов до ный растворитель или смесь таких растворителей, около 5 часов как, например, диэтиловый эфир, диоксин и тетрагидрофуран ЛТФ/ Предпочтителен ТГФ, особенно Полученная смесь моногидрокси производных безводный ТГФ формулы 1 обладает различными растворимостями в этилацетате, и 6-гидрокси-4'-водородные Предпочтительным триалкилборатом, испольпроизводные можно частично отделить от 6-водозуемым в настоящем изобретении является триирод-4'-гидроксипроиэводных за счет селективной зопропилборат кристаллизации Дальнейшего разделения, котоПродукт этой реакции, соединение формулы рое обеспечило бы получение чистых моногидрокХЬ, подвергают затем взаимодействию с арилгасисоединений формулы 1, можно достичь, превралидом или арилтрифлатом формулы ХІЬ за счет щая обогащенные смеси в соли соляной кислоты с стандартной реакции присоединения Сузуки, до последующей кристаллизацией из смеси этилацеполучения соединений формулы Не Предпочтитетат этанол льными условиями реакции являются условия, указанные для взаимодействия соединений Xla и Более прямым способом получения соедине1 2 Ха на схеме IV, которые также приводят к получений формулы 1, в которых либо R , либо R преднию соединений формулы Не ставляют -Н, а другой R1 или R2 заместитель представляет -ОН, а также альтернативным споПревращение соединений формулы Не в соесобом получения соединений Формулы 1, в котодинения формулы 1а осуществляют, как указано рых либо R1, либо R представляют -Н, а другой ранее для превращения соединений формулы Па R1 или R2 заместитель представляет -О-/СгС4алв соединения формулы 1а кил/, является способ, в котором используют соеСоединения формул Не и lid являются новыдинение формулы ми, и их можно использовать для получения фармацевтически активных соединений настоящего изобретения Соединения формулы XII и 1 b также являются (СН 2 ) новыми и могут быть использованы в описанных здесь способах, и входят в определение формулы 1 Соединения формулы 1, в которых или R1 или 2 R представляет -Н, а другой R1 или R2 заместитель представляет -ОН, также получают из соединений формулы 1, в которых как R , так и R2 представляют -ОН Дигидроксн соединение формулы 1 где R и п имеют указанные ранее значения, превращают в смесь 6- и 4'-монотрифлатов, атриR1c представляет-ОН или -О-/СгС4-алкил/, и флатный фрагмент восстанавливают водородом R2c представляет -ОН или -О-/СгС4алкил/, /см J M , etal , J Org Chem 55 991 /1990// Полупри условии, что если R1c представляет -ОН, 2c ченную смесь моногидроксипроизводных, либо в R представляет -О-/СгС4алкил/, а если R1c предвиде свободного основания, либо фармацевтичесставляет -О-/СгС4-алкил/, тогда R2c представлет ки приемлемой соли, предпочтительно, в виде соОН ли соляной кислоты, можно затем разделить за В этом способе гидроксифрагмент такого соесчет стандартных методик кристаллизации динения превращают в трифлатное производное Вообще, дигидрокси соединение Формулы 1 за счет обработки трифторметансульфоновым анобрабатывают от около 4 до около 6 эквивалентагидридом Затем трифлатный фрагмент восстанами амино-основания, например, триэтиламина, в вливают в стандартных условиях, предпочтительнереакционноспособном растворителе, с последуно, за счет каталитического гидрирования Затем ющим добавлением 1 эквивалента трифторметанзащищающий гидроксил фрагмент удаляют стансульфонового ангидрида Получают статистичесдартным способом, таким, как те, которые описакую смесь моно- и ди-трифлатов, и разделяют ее ны здесь, в результате чего получают соединение стандартными хроматографическими способами формулы 1, в котором либо R1, либо R2 представПредпочтительным растворителем на этой стадии ляет -Н, а другой R1 или R2 заместитель представявляется безводный дихлорметан ляет -ОН Если температуру реакции поддерживают в Другим вариантом, и предпочтительным, явинтервале от около 0°С до около 25°С, рассматриляется способ получения соединений настоящего ваемая реакция завершается за промежуток вреизобретения, представленный на схеме V В этом мени от около 1 до около 5 часов способе атом серы соединения формулы IV окисляют до получения сульфоксида /формулы XIV/, Выделенную смесь моно-трифлатных соедикоторый затем подвергают взаимодействию с нукнений затем гидрируют в нереакционноспособном леофильной группой для введения атома кислорорастворителе, в присутствии от около 3 до около 6 да или серы в качестве связующего соединения эквивалентов амина-основания, предпочтительно, формулы 1 и формулы II Затем сульфоксидный триэтиламина, и катализатора гидрирования, такофрагмент соединений фрагмент соединений форго как палладий-на угле, который и предпочтитемулы XVI восстанавливают до получения некотолен Предпочтительные растворители этой реакрых соединений настоящего изобретения ции включают этилацетат и этанол, или в другом варианте, их смесь Если на этой стадии реакцию 10 22 44710 зовать и другие основания, включая карбонат калия и карбонат цезия Кроме того, можно использовать и такие другие растворители, как диоксан или диметилсульфоксид Реакцию депротонирования обычно ведут при температуре от около 0°С до около 30°С, и обычно для завершения этой реакции необходимо около 30 минут Затем соединение формулы XIV добавляют к раствору нуклеофила Реакцию замещения ведут при температура от около 0°С до около 50°С, и обычно она занимает от около 1 до около 2 часов Полученный продукт выделяют стандартными способами Если в качестве защищающей гидроксил группы используют бензильный фрагмент, гидрогенолиз сульфоксидного фрагмента обеспечит также удаление бензильной защитной группы, что исключит требование селективного удаления такой группы на более поздней стадии процесса На следующей стадии процесса настоящего изобретения новые сульфоксиды формул XVIa, b, e n d /общая формула XVI/ восстанавливают до бензотиофенового соединения формул llg, He, He и Id, соответственно До этого процесса восстановления соединения формулы llg и Не можно сначала алкилировать, как здесь указано Восстановление сульфоксидных соединений можно осуществить, используя один из многочисленных изветных способов, включая, например, восстановление гидридом /литийалюминнйгидрид/, каталитическое восстановление, трансфер - гидрогенолиз и тригде каждое из переменных имеет указанные метилсилилиодид /ТМС-И/ При таком восстановранее значения лении выбор реагента зависит от совместимости На первой стадии этого процесса соединение других функциональных групп молекулы Для соеформулы IV селективно окисляют до сульфоксидинений, описанных в настоящем изобретении, да Для осуществления этой стадии процесса монаиболее предпочтительными реагентами являюжно использовать ряд известных способов /см тся литийалюминийгидрид /L1AIH4/ и трансфер - гиMadesclair, M , Tetrahedron, 42/20/, 5459-5495 дрогенолиз /палладиевая чернь/аммонийформат/ /1986/, Trost в м et al, Tetrahedzon Letters, 22/14/, Для восстановления за счет L1AIH4 подходящими 1287-1290 /1981/, Drabowiz J , etal, Synthetic растворителями являются, например, диэтиловый Communication, 11/12/, 1025-1030 /1981/, Kramer эфир, диоксан и тетрагидрофуран ЛТФ/ Их них J В, etal , 34th National Organic Symposium, предпочтителен ТГФ, особенно безводный ТГФ Wilhamsburg, VA , June 11-15 / 1995/ Однако, мноДля трансфер - гидрогенолнза наиболее предпочгие окисляющие агенты приводят лишь к малой тительны спиртовые растворители, особенно этаконверсии в нужный продукт, наряду с избыточнол Реакцию ведут при температуре от около 0°С ным окислением до сульфона Однако, в рассматдо около 60°С, и для завершения реакции необхориваемом новом способе происходит превращедимо от около 0,5 часа до около 2 часов ние соединения формулы IV в сульфоксид формулы XIV с высоким выходом при незначительном При желании можно удалить защищающие гиобразовании сульфонов /или вовсе без образовадроксил группы /группу/ у продуктов способа, ния сульфонов/ Этот новый способ включает осупредставленного на схеме V, и у солей продукта ществление взаимодействия соединения формуна любой стадии способа Соответственно, настолы IV с от около 1 до около 1,5 эквивалентами пеящее изобретение предлагает способ получения рекиси водорода в смеси с от около 20% до около соединений формулы 50% трифторуксусной кислоты в метиленхлориде Реакцию ведут при температуре от около 10°С до R3. (СН 2 ) около 50°С, и обычно требуется от около 1 до около 2 часов для завершения реакции Далее, отщепляемую группу в 3-положении /R9/ заменяют нужным нуклеофильным производным формулы XV Такие нуклеофильные производные получают стандартными способами где R1a представляет -Н или -OR 7a , где R7a На этой стадии процесса, кислотный протон представляет-Н или гидроксил защищающую грунуклеофильной группы удаляют за счет обработки ппу, основанием, предпочтительно, небольшим избытR2a представляет -Н, галоид, или -OR 8a , где ком гидрида натрия или трет-бутоксида калия, в R8a представляет -Н или гидроксил защищающую полярном апротонном растворителе, предпочтитегруппу, льно, ДМФ или тетрагидрофуране Можно испольR представляет 1-пиперидинил,1-пирролиди 11 23 44710 24 но, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидиную фенольную группу соединения формулы Не но, 4-морфолино, дидметиламино, диэтиламино, удаляют, получая соединения формулы llf Следу2 диизопропиламино, или 1-гексаметиленимино, ет заметить, что если используют этот способ, R не может быть галоидом из-за химических огранип = 2 или 3, и чений Z представляет -О- или -S-, или их фармацевтически приемлемых солей, включающий а/ окисление атома серы соединения формулы IV 1a где R IV 2a иR имеют указанные ранее значе ния, H R представляет отщепляемую группу, Ь осуществление взаимодействия продукта / со стадии а/, соединения формулы XIV с нуклеофильной группой формулы ^\^O-fCH2)n~R3 где R12 представляет -ОН или -SH, с/ восстановление продукта со стадии Ь/, соединения формулы XVI —к где R1a представляет -Н или -OR7, где R7 представляет гидроксил защищающую группу, R2a представляет -Н, или -OR , где R8 представляет защищающую гидроксил группу, R6 представляет защищающую гидроксил группу, которую можно селективно удалять, R9 представляет отщепляемую группу, и М представляет ион металла На первых двух стадиях схемы VI соединение формулы IVa металлируют известными способами Обычно и предпочтительно обрабатывать соединение формулы IVa небольшим избытком н-бутиллития в гексанах в подходящем растворителе, с последующим прикапыванием раствора дисульфидного соединения формулы XVIII в подходящем растворителе Обе эти стадии реакции ведут в такой инертной атмосфере, как азот, причем подходящие растворители для обоих стадий включают один или более из таких инертных растворителей как диэтиловый эфир, диоксан и ТГФ Из них наиболее предпочтителен ТГФ, и особенно его безводная форма Стадии рассматриваемой схемы реакций ведут при температуре от около -78°С до около 85°С R 3 ~(CH 2 ) n ~G \ /П \ XVI до получения соединения формулы 3 R -|CH 2 ) n -O d/ необязательно удаление R1a и/или R2a гидроксил защищающих групп /если они присутствуют/ продукта со стадии с/, и е/ необязательное получение соли продукта со стадии с/или d/ Этот новый способ обеспечивает также получение новых соединений формул XIV и XVI а, Ь, с и d, каждое из которых представляет собой промежуточное соединение, пригодное для получения фармацевтически активных соединений настоящего изобретения Соединения формулы 1, в которых Z представляет S, также получают используя способ схемы VI, в котором соединение IVa металлируют Полученный продукт, соединение формулы XVII, подвергают взаимодействию с 4/защищенный гидроксил/ фенилдисульфидом формулы XVII, и защит На первой стадии этой реакции получают металлированное соединение формулы XVII -^/защищенный гидроксил/фенилдисульфид /соединение формулы XVIII/, который подвергают взаимодействию с таким соединением формулы XVII, чтобы получить соединение формулы Не, получают, защищая гидроксильную группу коммерческого 4-гидроксифенилсульфида подходящей защитной группой известными способами Предпочтительной R6 защитной группой явля 12 25 44710 26 7 8 7 8 ется метоксиметил, при условии, что R и R , (есизобретения, в которых R и R представляют разли либо один, либо оба присутствуют), представличные защищающие гидроксил группы, так что ляет защищающую гидроксил группу отличную от одну из защитных групп можно селективно уда6 метоксиметила При этом обязательно R группа, лить, а другая при этом остается как фрагмент ко7 защищающая гидроксил, представляет фрагмент, нечного продукта Предпочтительно, чтобы R за7 8 который отличается от R и R групп, защищающитную группу, особенно бензил или иэопропил, щих гидррксил/, если они присутствуют/так, чтобы удаляли до получения гидроксильного фрагмента, 8 группу R можно было бы селективно удалять стаa R защитная группа, в частности, метил, оставандартными способами до получения соединений лась формулы llf Присоединение Сузуки осуществляют также, 6 используя вышеуказанные процедуры, но заменяя Для того у чтобы удалить R защитную группу, соединение формулы Xlo соединением формулы соединение формулы Не в протонном растворитеXIX, ле или смеси растворителей подвергают взаимодействию в кислотной среде, содержащей, по крайней мере, один эквивалент кислоты, предпочXIX тительно, метансульфоновой кислоты, при нагревании от около 25°С до около 110°С Обычно время реакции составляет от около 6 до около 24 часов, и за ходом реакции можно следить с помогде R а представляет Сі-Сє-алкилсульфонат, щью стандартных хроматографических методик предпочтительно, метансульфонат, или С4-Сєарилсульфонат, а Подходящие для этой реакции растворители R1 представляет отщепляемую группу, предвключают, например, воду и метанол почтительно, бром илитрифлат Соединения формул На и llf, являются новыВ этом способе 6-/защищенная гидрокси/бенэми, и их можно использовать для получения фаротиофен-2-бороновую килсоту, как указано ранее, мацевтически активных соединений формулы 1, и подвергают взаимодействию с соединением форони входят в определение формулы II мулы XIX до получения соединения формулы XX, Соединения формулы I d которое подвергают взаимодействию стрехбромиR3. стым бором в метиленхлориде до получения мо(СН ) ногидрокси соединения, которое затем превращают, например, в бензильный фрагмент стандартId ными способами /формулы XXI/ 4'-сульфонатный сложный эфир затем селективно удаляют за счет основного гидролиза или, предпочтительно, за счет обработки L1AIH4, в подходящем апротонном где R представляет -Н или -ОН, растворителе, таком, как например, ТГФ Эта реаR b представляет -Н или -ОН, кция приводит к получению соединения формулы R3 и имеют указанные ранее значения, XXII, которое в конце, например, метилируют в пополучают, используя вышеуказанные процедуложении 4 стандартными способами /формула ры соответствующие стадиям процесса, представШа/ Естественно, специалистам должно быть поленным на схемах II и IV Такие соединения форнятно, что для получения соединений формулы мулы Id также являются новыми, и их можно испоШа, в которых группы, эащащающие гидркосил, льзовать в способах настоящего изобретения, и отличаются от представленных далее на схеме они включены в вышеприведенное определение VII, но которые можно селективно удалять с полуформулы 1 1 2 чением моногидрокси соединений формулы 1 наСоединения формулы 1, в которых R и R стоящего изобретения, можно использовать разпредставляют различные защищающие гидроксил 1 2 личные способы группы, или каждый из которых R и R представляет группу, защищающую гидроксил, и другой представляет гидроксил, селективно получают, используя модифицированный 2-арилбензотиофеновый исходный материал указанной ранее формулы III, при условии, что защищающие гидроксил группы, обозначенные R7 и R8 отличаются достаточно для того, чтобы можно было удалить одну защитную группу, а другая при этом осталась бы нетронутой Такие 2-арилбензотиофены получают хорошо известными способами Наиболее подходящей для получения соединений формулы 1, в которых R1 и R2 представляют различные защитные группы, является присоединение Сузуки, представленное ранее на схеме IV Однако, 6/защищенная гидрокси/бензотиофен2-бороновую кислоту подвергают взаимодействию с соединением формулы ХІЬ, в котором R2a представляет -OR 8 , a R7 не одинаков с R8 Эта реакция позволяет получать соединения настоящего 2 П 13 28 27 44710 Затем соединения Ilia подвергают различным таким производным подходящей сульфоновой кивоздействиям описанным здесь для получения сослоты, как сульфонилхлорид, бромид, или сульединений формулы 1 и II настоящего изобретения фониламмониевой солью, как указано у Кинга и Монойра, J Amer Chem Soc, 97 2566-2567 Другие предпочтительные соединения форму/1975/ Дигидрокси соединение можно также полы 1 получают, за счет замены гидроксильных двергнуть взаимодействию с подходящим сульфогрупп в 6- и/или 4'-положениях/если присутствуют/ новым ангидридом или смешаными сульфоновына фрагменты формулы -0-СО-/СгСбалкил/, или ми ангидридами Такие реакции ведут в условиях, О-ЗО2-/С2-Сбалкил/ хорошо известными способакоторые были указаны ранее при обсуждении реами См , например патент США 438593 кций с галоидангидридами и т п Так например, если -О-СО-/Сі-Сєалкильная/группа нужна, тогда моно- или дигидрокси-соеХотя в способах настоящего изобретения модинение формулы 1 подвергают взаимодействию жно использовать соединения формулы 1 в форс таким агентом как ацилхлорид, бромид, цианид ме свободного основания, предпочтительно, полуили азид, или с соответствующим ангидридом или чать и использовать форму фармацевтически присмешанным ангидридом Реакции обычно ведут в емлемой соли Так, соединения, которые испольтаком основном растворителе, как пиридин, лютизуют в способах настоящего изобретения, образудин, хинолин или изохинолин, или в таком третичют фармацевтически приемлемы соли присоедином амине, как триэтиламин, трибутиламин, менения с широким кругом органических и неорганитилпиперидин и т п Реакцию можно также вести в ческих кислот, и включают физиологически приемтаком инертном растворителе, как этилацетат, дилемые соли, которые часто используют в фармаметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, копии Эти соли также составляют часть настоядиметоксиэтан, ацетонитрил, ацетон, метилэтилщего изобретения Типичные неорганические кискетон и т п к которому был добавлен, по крайней лоты, которые используют для получения таких мере, один эквивалент акцептора кислоты /исклюсолей, включают соляную, бромистоводородную, чения приведены далее/, например, третичный иодистоводородную, азотную, серную, фосфорамин При желании можно использовать такой каную, гипофосфорную и т п Можно также испольтализатор ацилирования, как 4-диметиламинопизовать соли таких органических кислот, как алифаридин или 4-пирролидинопиридин См , например, тические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилHaslam etal , Tetrahedzon, 36 2409-2433/1980/ замещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксналкандиовые кислоты, ароматичесРассматриваемые реакции ведут при умеренкие кислоты, алифатические и ароматические суных температурах в интервале от около -25°С до льфоновые кислоты Поэтому фармацевтически около 100°С, часто в инертной атмосфере, такой, приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, как газообразный азот Однако, обычно для того, трифторацетат, акрилакт, аскорбат, бензоат, хлорчтобы реакция происходила, достаточно темперабензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоктуры окружающей среды сибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, наАцилирование гидроксильной группы в 6фталин-2-бенэоат, бромид, изобутират, фенилбуи/или 4'-положении, можно также осуществить за тират, [3-гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, капрат, счет реакций, катализируемых кислотой при выэакаприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формат, фуимодействии с подходящей карбоновой кислотой марат, гликоллат, гегтганоат, гиппурат, лактат, мав инертных органических растворителях Испольлат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, зуют такие кислотные катализаторы, как серная мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксакислота, полифосфорная кислота, метансульфолат, фталат, терефгалат, фосфат, гидрофосфат, новая кислота и т п дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, проВышеуказанные группы R1 и/или R2 соединепиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, ний формулы 1 можно также получить за счет обсебакат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, разования активного сложного эфира соответствупиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, ющей кислоты, например, такого сложного эфира, бензолсульфонат, р-бромфенилсульфонат, хлорполучаемого из таких известных реагентов, как дибензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтаци/клогексилкарбодиимид, ацилимидазолы, нитронсульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфенолы, пентахлорфенол, N-гидроксисукцинимид фонат, нафталин-2-сульфонат, р-толуолсульфои 1 -гидроксибензотриазол См , например, Bell нат, ксилол сульфонат, тартрат и т п ПредпочтитеChem Soc Japan 38 1979 /1965/ и Chem Ber, 788 льными солями являются гидрохлорид и оксалат и 2024/1970/ Каждый из вышеуказанных способов, который Фармацевтически приемлемые соли присоеприводит к получению -О-СО-/Сі-Сєалкильньіх/ динения кислот обычно получают за счет взаимофрагментов, можно осуществлять, как обсуждадействия соединения формулы 1 с эквимолярным лось ранее, в растворителях Естественно, те споколичеством или избытком кислоты Реагенты собы, в которых не получают кислотного продукта обычно объединяют в таком общем растворителе, в ходе реакции, не требуют использования в реаккак диэтиловый эфир или этилацетат Обычно ционной смеси акцептора кислоты соль выпадает из раствора за промежуток времени от около 1 часа до 10 дней, и ее можно выдеЕсли нужно получить соединение формулы 1, лить фильтрованием, или растворитель можно в котором гидроксильную группу в 6- и/или 4'-повыпарить обычными способами ложении соединения формулы 1 превращают в группу формулы -О-ЗОг/Сг-Сб-алкил/, моно- или Фармацевтически приемлемые соли обычно дигидрокси соединение подвергают взаимодейстобладают повышенной растворимостью по сраввию с, например, сульфоновым ангидридом или нению с соединениями, из которых они получены, 14 30 29 44710 и поэтому более удобны для композиций в виде нокси]-2-4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен жидкостей или эмульсий [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохПредставители предпочтительных соединений лорид настоящего изобретения включают следующие Группа 1 [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром]бензо[Ь]тиофен-/3-оксид/ [6-метокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/эток[6-изопропокси-2-/4-метоксифенил/-3си]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен6ром]бензо[Ь]тиофен-/3-оксид/ гидрохлорид [6-метокси-2-/4-изопропоксифенил/'-3[6-метокси-3-[4-[2-/1-г\1,г\1-диэтиламино/этокбром]бензо[Ь]тиофен-/3-оксид/ си]фенокси]-2-4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид [2-/4-метоксифенил/-3-бром]бензо[Ь]тиофен/S-оксид/ [6-метокси-3-[4-[2-/морфолино/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]-бензо[Ь]тиофенгидрохло[6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]ферид нокси]-2-/4-метоксифенил/]-бензо[Ь]тиофен-/3-оксид/ [6-метокси-3-[4-3-/пиперидино/пронокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохло[3-[3-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4рид метокспфенил/]-бензо[Ь]тиофен-/3-оксид/ [6-бензилокси-2-/4-метоксифенил/-3-бром]бе[6-метокси-3-[4-[3-/1-г\1,г\1-диэтиламино/пропокнэо[Ь]тиофен-/3-оксид/ си]фенокси/-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [6-изопропокси-2-/4-метоксифенил/-3бром]бензо[Ь]тиофен-/3-оксид/ [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-2-/4-бензилоксифенил/-3-бром]бенэо[Ь]тиофен-/3-оксид/ [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]банзо[Ь]тиофенокса[6-метокси-2-/4-изопропоксифенил/-3лат бром]бензо[Ь]тиофен-/3-оксид/ [6-бензилокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/эток[6-гидрокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]феси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофеннокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрох/S-оксид/ лорид [6-изопропокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/эток[6-гидрокси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]феси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофеннокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен /S-оксид [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-бензилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен-/3[6-гидрокси-3-[4-[2-/1-М,М-диэтиламино/этококсид си]фенокси-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидннил/этокси]фе[6-гидрокси-3-[4-[2-/морфолино/этокси]фенокнокси]-2-/4-изопропоксифенил/]бензо[Ь]тиофен-/3си]-2-/4-гидроксифенил/]-бензо[Ь]тиофен гидрохлооксид/ рид [6-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-метокси[6-гидрокси-3-[4-[3-/1-г\1,г\1-диэтиламино/пропокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь[тиофенМЄТИЛЄНОКСИЛ"ИОфЄНОКСИ]-бЄНЗО[Ь]ТИОфЄН гидрохлорид [6-метокси-2-/4метоксифенил/-3-/4-гидрок[6-гидрокси-3-[4-[2-/1-г\1,г\1-диизопропиламино/СИЛ"ИОфЄНОКСИ]бЄНЗО[Ь]ТИОфЄН этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь[тиоГруппа II фен гидрохлорид [3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [3-[4-[2-/1 -пипери[6-гидрокси-3-[4-[3-/пиперидино/пропокси]фединил/этокси]фепокси]-2-/4-гидрокснфенил/]бензонокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрох[Ь]тиофенгидрохлорид лорид [3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]фенокси]-2-/4[6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фегидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен нокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид [3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]-бензо[Ь]тиофен [6-бензилокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/эток[3-[4-[2-/1-М,М-диэтиламино/этокси]фенокси]-2си]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен /4-гидроксифенил/]-бензо[Ь]тиофен [6-бензилокси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4метоксифенил/]бензо[Ь]-тиофенгидрохлорид [6-бензилокси-3-[4-[2-/1-гексаметилимино/эток[3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси[-2-/феси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен нил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид [6-бензилкоси-3-[4-[2-/1-М,М-диметиламино/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифеннл/]бензо[Ь]ти[3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4офен фторфенил/]бензо[Ь]-тиофен [6-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-бензилок[6-бензилокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]феси/фенокси]бензо[Ь]-тиофен нокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-изопропокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-бензи[6-изопропокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этоклокси/фенокси]бензо[Ь]-тиофен си]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-2-/4-изопропоксифенил/-3-/4-бензи[6-изопропокси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этоклокси/фенокси]бензо[Ь]-тиофен си]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/зтокси]фе[6-изопропокси-3-[4-[2-/1-гексаметилимино/это 15 31 32 нокси]-2-/4-гидркосифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид [6-метокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [6-метокси-3-[4-[2-/1-М,М-диметиламино/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [6-метокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [6-бензоилокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-бензоилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид [6-этилсульфонилокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-этилсульфонилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-этилсульфонилфенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [6-этилсульфонилокси-3-[4-[2-/1-пиперндинил/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-трифторметансульфонилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4бензоилоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4пивалоилоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4бутилсульфонилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-М,М-диметиламино/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]тиофенокси]-2-/4-метосифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-бензилокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]тиофенокси]-2-/4-метосифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-бензилокси-3-[4-[2-/1 -пиррол ид инил/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-бензилокси-3-[4-[3-/1-гексаметиленимино/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-бензилокси-3-[4-[2-/1-М,М-диметиламино/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-бензилокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-изопропокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]тиофенокси]-2-/4-метокснфенил/]бензо[Ь]тиофен [6-изопропокси-3-[4-[2-/1 -пиррол ид инил/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тио 44710 кси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-изопропокси-3-[4-[2-/1-І\І,І\І-диметиламино/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-изопропокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-пиперидииил/этокси]фенокси]2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидрокси-3-[4-[2-/1 -пиррол ид инил/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-гексаметилимино/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-г\1,1\1-диметиламино/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидркоси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид [6-гидрокси-3-[4-[2-/1 -пиррол ид инил/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-гексаметилимино/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-г\1,1\1-диметиламино/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [6-гидрокси-3-[4-2-/1-морфолино/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-бензилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]фенокси]-2-/4-бензилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокси]фенокси]-2-/4-бензилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-М,М-диметиламино/этокси]фенокси]-2-/4-бенэилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]фенокси]-2-/4-бензилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-изопропоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]фенокси]-2-/4-изопропоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокси]фенокси]-2-/4-изопропоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-М,М-диметиламино/этокси/фенокси]-2-/4-изопропоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]фенокси]-2-/4-изопропоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-М,М-диметиламино/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фе 16 33 34 44710 си]тиофенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-изопропокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[6-метокси-3-[4-[2-/1-М,М-диметиламино/эток[Ь]тиофен си]тиофенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-изопропокси-3-[4-[2-/1-1\1,г\1-диметиламино/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[6-метокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]тиофе[Ь]тиофен нокси]-2-/4-гидркосифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-изопропокси-3-[4-[2-/1-морфолино/эток[6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]тиоси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидфен рохлорид [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]тио[6-метокси-3-[4-[2-/1 -пиррол ид инил/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен фенокси]-2-/4-гидркрсифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [6-гидркоси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокси]тиофенокси]-2-/4-гидркосифенил/]бензо[Ь]тио[6-гидрокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокфен гидрохлорид си]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-/2-/1-М,М-диметиламино/этокси]тиофенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тио[6-гидрокси-3-[4-[2-/1-1\1,г\1-диметиламино/этокфен гидрохлорид си]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-меткоси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]тиофенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрох[6-гидрокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]тиолорид фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]тио[6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидфенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид рохлорид [6-гидркоси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/зто кси]ти[6-гидркоси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]тиоофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидфенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен рохлорид [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]тиофенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидркоси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокси]тиофенокси]-2-/4-меткосифенил/]бензо[Ь]тио[6-гидрокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокфен гидрохлорид си]тиофенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидркоси-3-[4-[2-/1-1\1,г\1-диметиламино/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тио[6-гидркоси-3-[4-[2-/1-М,М-диметиламино/этокфен гидрохлорид си]тиофенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]тиофенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгид[6-гидркоси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]тиорохлорид фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]тио[6-гидркоси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]тиофенокси]-2-/4-бензилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]тиофенокси]-2-/4-бензилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]тиофенокси]-2-/4-гидрфксифенил/]бензо[Ь]тиофен ги[6-метокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокдрохлорид си]тиофенокси]-2-/4-бензилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидркоси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокси]тиофенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тио[6-метокси-3-[4-[2-/1-М,М-диметиламино/этокфен гидрохлорид си]тиофенокси]-2-/4-бензилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидркоси-3-[4-[2-/1-М,1\1-диметиламино/эток[6-метокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]тиофеси]тиофенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тионокси]-2-/4-бензилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен фен гидрохлорид [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]тио[6-гидрокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]тиофенокси]-2-/4-изопропоксифенил/]бензо[Ь]тиофен фенокси]-2-/4-гидркосифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид [6-меткоси-3-[4-[2-/1-пиррол ид инил/этокси]тиофенокси]-2-/4-изопропоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-гидркоси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-фенил]бензо[Ь]-тиофенгидрохлорид [6-метокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокси]тиофенокси]-2-/4-изопропоксифенил/]бензоДальнейшие примеры представлены для ил[Ь]тиофен люстрации настоящего изобретения, и никоим образом не ограничивают его объем [6-метокси-3-[4-[2-/1-М,М-диметиалмино/этокси]тиофенокси]-2-/4-изопропоксифенил/]бензоДанные ЯМР, приводимые в этих примерах, [Ь]тиофен получены на спектрометре GE ЗООМгГц, а в качестве растворителя использовали безводный d-6 [6-метокси-3-[4-[2-/1-морфолино/этокси]тиофеДМСО /если нет других указаний/ нокси]-2-/4-изопропоксифенил/]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]тиоПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1 фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен Получение [3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фе[6-метокси-3-[4-[2-/1-пирроилидинил/этокси]тинокси]-2-/4-гидроксифеннл/]бензо[Ь]тиофена офенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен [3-/4-бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофен [6-метокси-3-[4-[2-/1-гексаметиленимино/этокфен 17 35 44710 36 ляя 0,1 н раствор сульфита натрия /200мл/ Слои разделяют, и водный экстрагируют этилацетатом /2 х 150мл/ Органические слои объединяют, сушат /над сульфатом натрия/ и концентрируют в вакууме до получения масла, которое кристаллизуется при стоянии После перекристаллизации из смеси гексан о в/этил о во го эфира получают 7, Юг /86%/ [2-иодо-3-/4-бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофена в виде белого кристаллического порошка Т плавления 87 - 92°С К раствору 3-бромбензо[Ь]тиофена /69,62г, 1 Н ЯМР/СДСІз/d 7,72/д, J = 8,1 Гц, 1Н/, 7,470,325моля/ в 55мл безводного коллидина в атмос7,20/м, 8Н/, 6,89/с, 4Н/, 5,01/с, 2Н/ фере азота добавляют 4-бензилоксифенол /97,6г, Элементный анализ для C21H15O2SI 0,488моля/ и закись меди /23,Зг, 0,163моля/ ПолуРассчитано С 55,03 Н 3,30 ченную смесь нагревают до кипения с обратным Найдено С 55,29 Н 3,31 холодильником в течение 24 часов После охлажПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 3 дения реакционную смесь разбавляют етилацета[2-/4-трет -бутилокснфенилАЗ-М-бензилоктом /200мл/ и неочищенную смесь фильтруют чеси/фенокси]бензо[Ь]тиофен рез лепешку Целита /Cehte® Aldnch, Milwaukee, WI/ для удаления неорганических солей Полученный фильтрат промывают 1н соляной кислотой /3 х 150мл/ Органическую часть сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до жидкости Тионафгалин удаляют перегонкой /10мм рт ст, 115 - 120°С/ Оставшуюся часть материала обрабатывают хроматографически /двуокись кремния, гексаны этилацетат 85 15/ до получения 12,2г бензо[Ь]тиофена и 12,95г/35% в расчете на выделенный исходный материал/ [3-[4-бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофена в виде грязно-белого твердого вещества Т пл 84 - 86°С 1 Н ЯМР /СДСІз/ d 7,91 - 7,83 /м, 2Н/, 7,47 - 7,34 /м, 7Н/, 7,04 /кв, J A B = 9,0Гц, 4Н/, 6,47 /с, 1Н/, 5,07 /с, 2Н/ Элементный анализ для C21H16O2S Рассчитано С 75,88 Н 4,85 Найдено С 75,75 Н 5,00 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 2 [2-иодо-3-/4-бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофен К раствору [2-иодо-3-/4-бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофена /4,50г, 9,82ммоля/ в 20мл толуола добавляют 4-л~рет-бутокси/-фенилбороновую кислоту /2,28г, 11,75ммоля/, а затем тетракисфенилфосфинпалладий /0,76г, О.ббммоля/ К этому раствору добавляют 14,5мл 2н раствора карбоната натрия Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов После охлаждения реакционную смесь разбавляют 150мл этилацетата Органическую часть промывают 0,1 г гидроксидом натрия /2 х 100мл/, а затем сушат над сульфатом натрия В результате концентрирования получают полутвердое вещество, которое растворяют в хлороформе и пропускают через слой двуокиси кремния После концентрирования получают масло, которое после тщательного растирания с гексанами дает 4,00г/91%/ [2/4-трет-бутилоксифенил/-3-/4-бензилокси]фенокси]бензо[Ь]тиофена в виде белого порошка Т плавления 105 - 108°С К раствору [3-/4-бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофена /6,00г, 18,1ммоля/ в безводном тетрагидрофуране /100мл/ в атмосфере азота при 78°С добавляют н-бутиллитий /12,4мл, 19,9ммоля, 1,6 М в гексанах/ по каплям через шприц Раствор из бесцветного превращается в темнооранжевый После перемешивания в течение 20 минут при 78°С литиевые образцы обрабатывают Ь /5,03 19, ммоля/, прикапывают через канюлю в виде раствора 50мл тетрагидрофурана После завершения добавления реакционная смесь становится светложелтой, и ее оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры Реакцию гасят, добав 1 Н ЯМР /СДСІз/ d 7,77 /д, J = 7,7 Гц, 1Н/, 7,68 /д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 7,43 - 7,24 /м, 8Н/, 6,98/д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 6,89 /кв, J A B = 9,3 Гц, 4Н/, 4,99 /с, 2Н/, 1,36 /с, 9Н/ Масс-спектр с полевой десорбцией 480, Элементный анализ для C31H28O3S Рассчитано С 77,47 Н 5,87 Найдено С 77,35, Н 5,99 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 4 Аналогичным способом получают [2-/4-метоксифеннл/-3-/4-бензилокси/-фенокси]бензо[Ь]тиофен, используя 4- метоксифенилбороновую кислоту 18 37 44710 38 ОСН. Выход 80% Т плавления 120-125°С 1 Н ЯМР /СДСІз/ d 7,80 - 7,90 /м, ЗН/, 7,48 /м, 1Н/, 7,30 - 7,48 /м, 2Н/, 6,90 - 7,03 /м, 4Н/, 6,76 6,86 (м, 2Н/, 3,82/с, ЗН/ Масс-спектр с полевой десорбцией 348 Элементный анализ для C21H16O3S Рассчитано С 72,39 Н 4,63 Найдено С 72,68 Н 4,82 ПРИМЕР 1 [3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен ОСН. Выход = 73%, Т плавления 115 - 118°С 1 Н ЯМР /СДСІз/ d 7,80 - 7,90 /м, ЗН/, 7,33 7,53 (м,8Н/, 6,93-7,06 /м, 6Н/, 5,00 /с, 2Н/, 3,83 /с, ЗН/ Масс-спеїсгр с полевой дисеорбцией 483 Элемектный анализ для C28H22O3S Рассчитано С 76,69 Н 5,06 Найдено С 76,52 Н 5,09 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 5 [2-/4-трет -бутилоксифенилАЗ-М-гидрокси/фенокси]бензо[Ь]тиофен НО К раствору [2-/4-трет -бутилоксифенил/-3-/4гидркоси/фенокси]бензо[Ь]тиофена /1,25г, 3,20ммолей/ в безводном N.N-диметилформамиде /10мл/ при комнатной температуре добавляют карбонат цезия /5,70г, 17,6ммоля/ После двадцатиминутного перемешивания небольшими порциями добавляют 2-хлорэтилпиперидингидрохлорид /1,95г, 10,56ммоля/, полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают в течение 24 часов Затем реакционную смесь разбавляют 200мл воды Водную фазу экстрагируют этилацетатом трижды по 100мл Объединенные органические слои промывают водой /2 х 200мл/ После сушки органического слоя над сульфатом натрия и концентрирования в вакууме получают масло После хроматографической обработки /5 - 10% метанол/ хлороформ/ получают 1,47г /91%/ [3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-трет -бутилоксифенил/]бензо[Ь]тиофена, который используют на следующей стадии без получения аналитических данных К раствору [2-/4-трет-бутилоксифенил/-3-/4-бензилокси/фенокси]-бензо[Ь]тиофена / 1,50г, 3,37ммоля/ в 30мл абсолютного этанола, содержащего 1% концентрированной соляной кислоты, добавляют 0,50г 10% палладия на угле Полученную смесь гидрируют при 40пси /2,81 кг/см2/ в течение 1 часа, после чего по данным тонкослойной хроматографии реакцию считают завершенной Полученную смесь фильтруют через слой Целита, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме Неочищенный продукт растворяют в минимальном количестве этилацетата и пропускают через короткую колонку с двуокисью кремния для удаления Целита, используя в качестве элюента этилацетат В результате концентрирования получают белый твердый продукт, который тщательно растирают со смесью гексаны/этиловый эфир После фильтрования получают 868мг /73%/ [2-/4-трет ~ бутилоксифенил/-3-/4-гидрокси/фенокси]-бензо[Ь]тиофена Т плавления 210 - 213°С 1Н ЯМР /ДМСО-de/ d 9,13 /с, 1Н/, 7,94 /д, J = 7,7 Гц, 1Н/, 7,63 /д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 7,35 - 7,26 /м, ЗН/, 7,01-д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 6,70 /кв, J A B =8,9 Гц, 4Н/, 1,28 /с, 9Н/ [3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4трет -бутилкосифенил/]бензо[Ь]тиофен /1,37г, 2,72ммоля/ растворяют в трифторуксусной кислоте /10мл при комнатной температуре После перемешивания в течение 15 минут, растворитель удаляют в вакууме Остаток растворяют в этилацетате /20мл/ и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия /3 х 10мл/ Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют до тех пор, пока в растворе не образуется белый твердый осадок Полученный продукт перекристализовывают из смеси этнлацетат/этиловый эфир до получения 1,03г/85%/ [3-[4-[2-/1-пиперидинил/это Масс-спектр с полевой десорбцией 390 Элементный анализ для C24H22O3S Рассчитано С 73,82 Н 5,68 Найдено С 73,98 Н 5,84 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 6 Аналогичным способом получают [2-/4-метоксифенил/-3-/4-гидркоси/-фенокси]бензо[Ь]тиофен 19 40 39 44710 кси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофе-О на в виде бесцветных кристаллов Т плавлен 169 -172°С 1 Н ЯМР /ДМСО-de/ d 9,81 /с, 1Н/, 7,93 /д, J = 7,7Гц, 1Н/, 7,54 /д, J = 8,5 Гц, 2Н/, 7,36 - 7,26 /м, ЗН/, 6,86/с, 4Н/, 6,78/д, J = 8,6I~4, 2Н/, 4,10/м, 2Н/, 3,29 /м, 2Н/, 2,95 - 2,75 (м, 4Н/, 1,68 -1,40 /м, 6Н/ Элементный анализ для C27H27NO3S 0,55 CF3CO2H Рассчитано С 66,40 Н 5,46 N 2,76 Найдено С 65,99 Н 5,49 N 2,61 1 Т плавления 189 - 19ГС Н ЯМР /flMCO-d6/ ПРИМЕР 2 d 7,91/д, J = 7,6 Гц, 1Н/, 7,52 /д, J = 8,5 Гц, 2Н/, [3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/47,34 - 7,25 /м, ЗН/, 6,81 /с, 4Н/, 6,75 /д, J = 8,6 Гц, гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен превращают в его 2Н/, 3,89 /шир т , 2Н/, 2,75 /гир т , 2Н/, 2,68 /м, 4Н/, гидрохлорид с 90% выходом за счет обработки 1,48 /м, 8Н/ Элементный анализ для C28H29NO3S этиловый эфир соляной кислотой в этилацетате 1,50 Н2О • HCI Рассчитано С 69,11 Н 6,79 N 2,88 Найдено С 69,25 Н 6,79 N 2,58 ПРИМЕР 5 [3-[4-[2-/1-1\1,г\1-диметиламино/этокси]фенокси]2-/4-гидроксифенил/]-бензо[Ь]тиофен Данные для продукта примера 2 Т плавления 233 - 240°С 1 H^VlP/flMCO-d 6 /d 10,43/м, 1Н/, 9,89/с, 1Н/, 7,93 - 7,95 /м, 1Н/, 7,60 - 7,64 /м, 2Н/, 7,35 - 7,50 /м, ЗН/, 6,83 - 7,03 /м, 6Н/, 4,27 - 4,30 /м, 2Н/, 3,40 3,60 /м, 4Н/, 2,96 - 3,10 /м, 2Н/, 1,70 - 1,95 м, 5Н/, 1,40 - 1,53 /м, 1Н/ Масс-спектр с полевой десорбцией 446 Элементный анализ для C27H27NO3S 1OHCI Рассчитано С 67,28 Н 5,86 N 2,91 Найдено С 67,07 Н 5,66 N 2,96 ПРИМЕРЗ Аналогичным способом получены следующие соединения [3-[4-[2-/1-пирролидинил/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]-бензо[Ь]тиофен Т плавления 70°С 1Н ЯМР/flMCO-d 6 /d 9,91 /шир с, 1Н/, 7,92 /д, J = 7,9 Гц, 1Н/, 7,54 /д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 7,35 - 7,24 /м, ЗН/, 6,82 /с, 4Н/, 6,78 /д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 3,88 /шир т , 2Н/, 2,76 /шир, т , 2Н/, 2,51 /м, 4Н/, 0,91 /м, 6Н/, Масс-спектр с полевой десорбцией 434 Элементный анализ для C26H27NO3S 0,50 Н2О Рассчитано С 70,56, Н 6,38 N 3,16 Найдено С 70,45 Н 6,26 N 3,20 ПРИМЕР 6 [3-[4-[2-/1-пиперндинил/этокси]фенокси]2-/4метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид -О • неї -О Т плавления 150 - 155°С 1Н ЯМР/flMCO-d6/ d 9,79 /с, 1Н/, 7,92 /д, J = 7,8 Гц, 1Н/, 7,54 /д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 7,36 - 7,26 /м, ЗН/, 6,84 /с, 4Н/, 6,78 /д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 4,00 /шир т , 2Н/, 2,92 /м, 2Н/, 2,85 /м, 4Н/, 1,73 /м, 4Н/ Элементный анализ для C26H25NO3S 0,ЗЗСГ-3СО2Н Рассчитано С 68,25 Н 5,44 N 2,99 Найдено С 68,29 Н 5,46 N 3,19 ПРИМЕР 4 [3-[4-[2-/1гексаметиленимино/этокси]фенокси]-2-/4гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен ОСК Т плавления = 228 - 230°С 1Н ЯМР/flMCO-d6/ d 7,96 /д, J = 7,5 Гц, 1Н/, 7,66 /д, J = 8,8 Гц, 2Н/, 7,35 - 7,50 /м, ЗН/, 6,98 /д, J = 8,7 Гц, 2Н/, 6,86 6,90 /м, 4Н/, 4,28 - 4,31 /м, 2Н/, 3,74 /с, ЗН/ 3,37 3,45 /м, 4Н/, 2,92 - 2,96 /м, 2Н/, 2,46 - 2,48 /м, 5Н/, 1,74/м, 1Н/ Масс-спектр с полевой десорбцией 459 Элементный анализ для C28H29NO3S 1,0 HCI Рассчитано С 67,80 Н 6,10 N 2,82 20 41 44710 42 1 Найдено С 68,06 Н 6,38 N 2,60 Т плавления 223 - 226°С Н ЯМР /flMCO-d6/ d 7,99 /д, J = 8,2 Гц, 1Н/, 7,71 /д, J = 7,3 Гц, 1Н/, Альтернативный способ получения [2-[4-трет 7,44 - 7,30 /м, 7Н/, 6,90 /с, 4Н/, 4,27 /м, 2Н/, 3,46 бутилоксифенил/-3-/4-бензилокси/фенокси]бензо3,35 /м, 4Н/, 2,97 - 2,88 /м, 2Н/, 1,73 - 1,61 /м, 5Н/, [Ь]тиофена 1,34 /м, 1н/, Элементный анализ для C27H27NO2S ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 7 1,0 HCI [3-/4-бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофен-2-бороновая кислота Рассчитано С 69,59 Н 6,06 N 3,00 Найдено С 69,88 Н 6,11 N3,19 ПРИМЕР 8 [3-[4-[2-/1-пиперидинил/зтокси/фенокси]-2-/4фторфенил/]бензо[Ь]тиофен на -О В(ОН)2 К раствору [3-/4-бензилокси / феннлокси ]бензо[Ь]тиофена /5,00г, 15,1ммоля/ в 20млбезводного тетрагидрофурана при температуре -78°С в атмосфере азота добавляют по калпям через шприц нбутиллитий /9,90мл, 15,8ммоля, 1,6М в гексанах/ После пятнадцатиминутного перемешивания через шприц добавляют В/О изо Рг/з /3,83мл, 16,6ммоля/, и полученной смеси дают нагреться до 0°С Реакцию гасят, разделяя реакционную смесь между этилацетатом и 1,0 н соляной кислотой /по 100мл каждого/ Органический слой экстрагируют водой /1 х 100мл/ Органический слой сушат над сульфатом натрия н концентрируют в вакууме до твердого вещества, которое тщательно растирают со смесью этиловый эфир/гексаны После фильтрования получают 3,96г /70%/ [3-/4-бензилкоси/фенокси]бензо[Ь]тиофен-2-бороновой кислоты в виде белого твердого вещества Т плавления 115 - 121 °С 1Н ЯИР /ДМСО-de/ d 8,16 /д, J = 8,5 Гц, 1Н/, 7,98 /д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 7,42 - 7,23 /м, 7Н/, 6,90 /кв J = 9,0 Гц, 4Н/, 5,01 /с, 2Н/ Элементный анализ для C21H17O4SB Т плавления 219 - 226°С 1 Н ЯМР/flMCO-d 6 / d 10,20 /шир с, 1Н/, 7,99 /д, J = 8,2 Гц, 1Н/, 7,77 7,73 /м, 4Н/, 7,42 - 7,25 /м, 5Н/, 6,90 /с, 4Н/, 4,27 /м, 2Н/, 3,44 - 3,31 /м, 4Н/, 2,96 - 2,89 /м, 2Н/, 1,78 1,61 /м, 5Н/, 1,34 /м, 1Н/ Масс-спектр с полевой десорбцией 447 Элементный анализ для C27H26NO2SF 1,0 HCI Рассчитано С 67,00 Н 5,62 N 2,89 Найдено С 67,26 Н 5,67 N 3,03 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 8 Получение [6-гидрокси-3-[4-[2-/1 пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4гидркосифенил/]бензо[Ь]тиофена [6-метокси-2-/4-метоксифенил/-3бром]бензо[Ь]тиофен ОСН, Рассчитано С 67,04 Н 4,55 Найдено С 67,17 Н 4,78 [3-/4-бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофен-2~ бороновую кислоту подвергают взаимодействию с 4-л~рет -буто кс и/б ром бен зол ом в условиях, описанных ранее для [2-иодо-3-/4-бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофена и 4-л~рет -бутокси/фенилбороновой кислоты, до получения [2-/4-трет-бутоксифенил/-3-/4-бензилкоси/фенокси]бензо[Ь]тиофена с 81% выходом В следующих примерах использован этот способ ПРИМЕР 7 [3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/фенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид на Н 3 СО К раствору [6-метокси-2-/4-метоксифенил/ в 1,10л ]бензо[Ь]тиофена /27,0г, ЮОммолей/ хлороформа при 60°С добавляют бром /15,98г, ЮОммолей/ по каплям в виде раствора в 200мл хлороформа После завершения добавления реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и растворитель удаляют в вакууме до получения 34,2г /100%/ [6-мето кс и-2-/4метоксифенил/-3-бром]бензо[Ь]тиофена в виде твердого вещества белого цвета Т плавления 83 -85°С 1 Н ЯМР /flMCO-d6/ d 7,70 - 7,62 /м, 4Н/, 7,17 /дд, J = 8,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н/, 7,09 /д, J = 8,4 Гц, 2Н/ Масс-спектр с полевой десорбцией 349 Элементный анализ для СієНізОгВг, Рассчитано С 55,03 Н 3,75 Найдено С 54,79 Н 3,76 ПРИМЕР 9 [6-метокси-2-/4-метоксифенил/-3/4бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофен -О 21 43 44710 н3со ОСН, К раствору [6-метокси-2-/4-метоксифенил/-3/4-бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофена /1,50г, 3,20ммоля/ в 50мл этилацетата и 10мл 1% концентрированной соляной кислоты в этаноле добавляют 10% палладий на угле /300мг/ Полученную 2 смесь гидрируют при 40пси /2,81 кг/см / в течение 20 минут, после чего по данным тонкослойной хроматографии реакция завершается Полученную смесь пропускают через Целит для удаления катализатора, а полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения твердого вещества белого цвета Неочищенный продукт пропускают через слой силикагеля / в качестве элюента используют хлороформ/ После концентрирования получают 1,10 г /91%/ [6-мето кс и-2-/4-мето кс ифенил/-3-/4-гидркоси/фенокси]бензо[Ь]тиофена в виде твердого вещества белого цвета Т плавления 123-126°С 1Н ЯМР/ДМСО-de/d 9,10 /с, 1Н/, 7,59 /д, J = 8,8 Гц, 2Н/, 7,52/д, J = 2,1 Гц, 1Н/, 7,14 /д, J = 8,8 Гц, 1Н/, 6,95 /д, J = 8,8 Гц, 2Н/, 6,89 /дд, J = 8,8, 2,1 Гц, 1Н/, 6,72 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 6,63 (д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 3,78 /с, ЗН/, 3,72 /с, ЗН/ Масс-спектр с полевой десорбцией 378 Элементный анализ ОСН. К раствору [6-метокси-2-/4-метоксифенил/-3бром/бензо[Ь]тиофена /34,00г, 97,4ммоля/ в 60мл коллидина в атмосфере азота добавляют 4-бензилоксифенол /38,96г, 194,8ммоля/ и закись меди /14,5г, 97,4ммоля/ Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 часов После охлаждения до комнатной температуры смесь растворяют в ацетоне /200мл/, и неорганическую твердую часть удаляют фильтрованием Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, а полученный остаток растворяют в 500мл метиленхлорида МетиленхлоридныЙ раствор промывают Зн соляной кислотой /3 х 300мл/, затем 1н гидроксидом натрия /3 х 300мл/ Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме Остаток помещают в 100мл этилацетата, после чего образуется белое твердое вещество, которое собирают фильтрованием Выделен [6-мето кс и-2-/4-мето кс ифенил/]бензо[Ь]тиофен/4,62г, 17,11ммоля/ Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, затем пропускают через тонкий слой силикагеля/ элюент метиленхлорид/для удаления основного материала Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, а остаток кристаллизуют из смеси гексаны/этилацетат до получения вначале 7,19г [6-метокси-2/4-метоксифенил/-3-/4-бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофена в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества Маточный раствор концентрируют и обрабатывают хроматографически на силикагеле /гексаны/этилацетат 80 20/ до получения дополнительно 1,81г продукта Полный выход [6метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-бензилокси/фенокси]бензо[Ь]тиофена составляет 9,00г /24% в расчете на выделенный исходный материал/ Основной экстракт подкисляют до рН=4 за счет 5н соляной кислоты, и полученный осадок собирают фильтрованием и сушат до получения 13,Зг выделенного 4-бензолоксифенола Т плавления 100 103°С 1Н ЯМР/СДСІз/ d 7,60 /д, J = 08,8 Гц, 2Н/, 7,39 - 7,24 /м, 7Н/, 6,90 - 6,85 /м, 7Н/, 4,98 /с, 2Н/, 3,86 /с, ЗН/, 3,81/с, ЗН/ Масс-спектр с полевой десорбцией 468 ДЛЯ C22H18O4S Рассчитано С 69,82 Н 4,79 Найдено С 70,06 Н 4,98 ПРИМЕРЮ [6-метокси-3-[4-[2-/1пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен НОССОН ОСН. К раствору [6-метокси-2-/4-метоксифенил/-3/4-гидрокси/фенокси]бензо[Ь]тиофена /1,12г, 2,97ммоля/ в 7мл безводного N.N-диметилформамида в атмосфере азота добавляют карбонат цезия /3,86г, 11,88ммоля/ После перемешивания в течение 10 минут добавляют 2-хлорэтилпиперидингидрохлорид /1,10г, 1,48ммоля/ Полученную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре Реакционную смесь разделяют между хлороформом и водой /по 100мл каждого/ Водный слой экстрагируют хлороформом /3 х 50мл/ Органические слои объединяют и промывают водой /2 х 100мл/ После сушки органической части над сульфатом натрия и концентрирования получают масло, которое хроматографически об Элементный анализ для C29H24O4S, Рассчитано С 74,34, Н 5,16 Найдено С 74,64 Н 5,29 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 9 [6-метокси-2-/4-метоксифенил/-3-/4-гидрокси/фенокси]бензо[Ь]тиофен 22 45 44710 46 1 рабатывают на силикагеле /2% метанол/ /хлороТ плавления 95 - 98°С Н ЯМР /flMCO-d6/ d форм/ Целевые фракции концентрируют до мас7,64/д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 7,58/д, J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,18 ла, которое растворяют в 10мл этилацетата, и об/д, J - 9 0 Гц, 1Н/, 7,00 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 6,94 /дд J рабатывают щавелевой кислотой /311мг, 3,4ммо= 9,0 , 2,0 Гц, 1Н/, 6,86 /с, 4Н/, 3,97 /г J = 6,0 Гц, ля/ После перемешивания в течение 10 минут об2Н/, 3,83 /с, ЗН/, 3,76 /с, ЗН/, 2,73 /г, J = 6,0 Гц, 2Н/, разуется белый осадок, который собирают фильт2,51 1т, 4Н/, 1,66 /м, 4Н/ Масс-спектр с полевой рованием и сушат до получения 1,17г /70%/ всего десорбцией 477 Элементный анализ для [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенокC28H29NO4S си]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофена в виде окРассчитано С 70,71 Н 6,15 N2,99 салатной соли Т плавления 197 - 200°С /с Найдено С 70,59 Н 6,15 N 3,01 1 разложением/ Н ЯМР /flMCO-d6/ d 7,60 / д, J = ПРИМЕР 13 8,7 Гц, 2Н/, 7,55/д, J = 1,1 Гц, 1Н/, 7,14/д, J = 8,8 [6-метокси-3-[4-[2-/1Гц, 1Н/, 7,06 /д, J = 8,8 Гц, 2Н/, 6,91 /дд, J = 8,8 Гц, гексаметиленимино/этокси]фенокси]-2-/41Н/, 6,87/с, 4Н/, 4,19/шир т , 2Н/, 3,78/с, ЗН/, 3,72 метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид /с, ЗН/, 3,32/ширт, 2Н/, 3,12 - 3,06 /м, 4Н/, 1,69 1,47 /м, 4Н/, 1,44 - 1,38 /м, 2Н/ Масс-спектр с полевой десорбцией 489 Элементный анализ flnflC29H3iNO4S 0,88HO2CCO2H Рассчитано С 64,95 Н 5,80 N 2,46 Найдено С 64,92 Н 5,77 N 2,54 ПРИМЕР 11 Обработка свободного основания этиловым эфиром соляной кислотой приводит к получению [6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]-фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорида . HCI -О оси* Т плавления 189 - 192°С 1Н ЯМР /flMCO-d6/ d 10,55/шир с, 1Н/, 7,64 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 7,58/д, J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,19 /д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 7,00 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 6,95 /дд, J = 9,0, 2,0 Гц, Н/, 6,86 /с, 4Н/, 3,94 л-, J = 6,0 Гц, 2Н/, 3,83 /с, ЗН/, 3,76 /с, ЗН/, 2,80 л-, J = 6,0 Гц, 2Н/, 2,66 /м, 4Н/, 1,53 /м, 8Н/ Элементный анализ для C30H33NO4S 1,0 HCI Рассчитано С 66,71 Н 6,35 N 2,59 Найдено С 66,43 Н 6,46 N 2,84 ПРИМЕР 14 [6-метокси-3-[4-[2-/1-П,Пдиэтиламино/этокси]фенокси]-2-/4метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид • HCI осн, Т плавления 216 - 220°С 1Н ЯМР /ДМСО-сУ d 10,20/шир с, 1Н/, 7,64 /д, J = 8,7 Гц, 2Н/, 7,59/д, J = 1,5 Гц, 1Н/, 7,18 /д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 7,00 /д, J = 8,7 Гц, 1Н/, 6,96 (дд, J = 9,0, 1,5 Гц, 1Н/, 6,92 /кв, JAB = 9,0 Гц, 4Н/, 4,31 /м, 2Н/, 3,83 /с, ЗН/, 3,77 /с, ЗН/, 3,43 /м, 4Н/, 2,97 /м, 2Н/, 1,7 /м, 5Н/, 1,37 /м, 1Н/ Масс-спектр с полевой десорбцией 489 Элементный анализ для C29H31NO4S 1,0 HCI Рассчитано С 66,21 Н 6,13 N2,66 Найдено С 66,46 Н 6,16 N 2,74 Аналогичным способом получают соединения следующих примеров ПРИМЕР 12 [6-метокси-3-[4-[2-/1пирролидинил/этокси]фенокси]-2-/4метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен ОСН. Т плавления 196 - 198°С 1Н ЯМР /flMCO-d6/ d 10,48 /шир , с , 1Н/, 7,64 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 7,59 /д, J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,19/д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 7,00/д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 6,97 /дд, J = 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,87 /кв JAB=9,0 ГЦ, 4Н/, 4,25 (м, 2Н/, 3,83 /с, ЗН/, 3,77 /с, ЗН/, 3,09 /м, 4М/, 2,00 /м, ЗН/, 1,88 /м, ЗН/ Элементный анализ для C28H31NO4S 1,5 HCI Рассчитано С 63,18 Н 6,15 N 2,63 Найдено С 63,46 Н 5,79 N 2,85 ПРИМЕР 15 [6-мето кс и-3-[4-[2/морфолино/этокси]фенокси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид ОСН. 23 47 48 44710 d 9,77 /шир с , 1Н/, 7,64 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 7,59 /д, на J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,18 /д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 7,00 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 6,95 /дд, J= 9,0, 2,0 гц, 1Н/, 6,89 /с, 4Н/, 3,99 л-, J = 6,0 Гц, 2Н/, 3,83/с, ЗН/, 3,77/с, ЗН/, 3,15 /м, 6Н/, 2,06 /м, 2Н/, 1,20 Л", J = 7,0 Гц, 6Н/ Элементный анализ для C29H33NO4S 1,0 HCI Рассчитано С 65,96 Н 6,49 N 2,65 Найдено С 66,25 Н 6,64 N 2,84 ПРИМЕР 18 осн, [6-гидрокси-3-[4-[2-/1пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4-гидрокси1 фенил/]бензо[Ь]тиофен Т плавления 208 - 211 °С Н ЯМР /flMCO-d6/ d 10,6 /шир с , 1Н/, 7,63/о, J = 9,0 Гц, 2Н/, 7,60/д, J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,20 / J = 9,0 Гц, 1Н/ 7,00 /д, J = 9,00 Гц, 2Н/, 6,97 /дд, J = 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,91 /кв , J A B = 9,0 Гц, 4Н/, 4,29 /м, 2Н/, 4,08 - 3,91 /м, 4Н/, 3,82 /с, ЗН/, 3,77 /с, ЗН/, 3,59 - 3,42 /м, 4Н/, 3,21 - 3,10 /м, 2Н7 Элементный анализ для C28H29NO5S 1,0 HCI Рассчитано С 63,09 Н 5,73 N 2,65 Найдено С 63,39 Н 5,80 N 2,40 ПРИМЕР 16 [6-метокси-3-[4-[3пиперидино/пропокси]фенокси]-2-/4[6-метокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенометоксифенил/]-бензо[Ь]тиофенгидрохлорид кси]-2-/4-метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид /10,00г, 19,05ммоля/ растворяют в 500мл безводного метиленхлорида, и охлаждают до 8°С К этому раствору добавляют трехбромистый бор /7,20мл, 76,20ммоля/ Полученную смесь перемешивают при 8°С в течение 2,5 часа Реакцию гасят, выливая в перемешиваемый раствор насыщеного бикарбоната натрия /1л/, охлажденный до 0°С Выделяют метиленхлоридами слой, а оставшуюся твердую часть растворяют в смеси метанол/этил ацетат Водный слой затем экстрагируют ОСН, смесью 5% мета нол/эти л ацетат /3 X 500мл/ Все органические экстракты /этилацетатные и метиН3СО ленхлоридные/ объединяют и сушат над сульфа1 Т плавления 195 - 200°С Н ЯМР /flMCO-d6/ том натрия После концентрированна в вакууме d 9,90 /шир с 1Н/, 7,64 /д J = 9,0 Гц, 2Н/, 7,59 /д, J получают желто-коричневое твердое вещество, = 2,0 Гц, 1Н/, 7,18/д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 7,00/д, J = 9,0 которое обрабатывают хроматографически /двуоГц, 2Н/, 6,95 /дд J = 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,88 /с, 4Н/, кись кремния, 1-7% метанол/хлороформ/ до полу3,97 л-, J = 6,0 Гц, 2Н/, 3,83/с, ЗН/, 3,77 /с, ЗН/, 3,44 чения 7,13г /81%/ [6-гидркоси-3-[4-[2-/1-пипериди/м, 2Н/, 3,15/м, 2Н/, 2,87/м, 2Н/, 2,12/м, 2Н/, 1,77 нил/этокси]фенокси]-2-/4/м, 5Н/, 1,39 /м, 1Н/, Элементный анализ для гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофена в виде твердого O30H33NO4S 1,15 HCI вещества белого цвета Т плавления 93°С 1 Н Рассчитано С 66,01 Н 6,40 N 2,73 ЯМР /ДМСО-de/ d 9,73 /шир с ,1Н/, 9,68 /шир , с, Найдено С 66,01 Н 6,40 N 2,73 1Н/, 7,45 /д, J = 8,5 Гц, 2Н/, 7,21 /д, J = 1,8 Гц, 1Н/, ПРИМЕР 17 7,04 /д, J = 8,6 Гц, 1Н/, 6,84 /дд, J= 8,6, 1,8 Гц, 1Н/ [метокси-3-[4-[3-/1-П,Пмаскирован//, 6,81 /с, 4Н/, 6,75/д, J = 8,6 Гц, 2Н/, диэтиламино/пропокси]фенокси]-2-/43,92 л-, J =5,8 Гц, 2Н/, 2,56 /г, J = 5,8 Гц, 2Н/, 2,36 метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид /м, 4Н/, 1,43 /м, 4Н/, 1,32 /м, 2Н/, Масс-спектр с полевой десорбцией 462 Элементный анализ для C27H27NO4S С 70,20 Н 5,90 N 3,03 Найдено С 69,96 Н 5,90 N 3,14 ПРИМЕР 19 [6-гидрокси-3-[4-[2-/1пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен превращают в оксалатную соль с 80% выходом описанным ранее способом Данные для [6-гидркоси-3-[4-[2-/1ОСН. пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4гидркосифенил/]бензо[Ь]тиофеноксалата Н СО 3 Т плавления 164 - 166°С 1 Н ЯМР /flMCO-d6/ 24 50 44710 1 Т плавлення 99-113°С Н ЯМР/flMCO-d 6 /d 9,75 /с, 1Н/, 9,71 /с, 1Н/, 7,50 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 7,25 /д, J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,09 /д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 6,85 /с, 1Н/, 6,80 /дд, J = 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,79 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 3,93 /м, 2Н/, 2,73 /м, 2Н/, 2,53 /м, 4Н/, 0,96 л", J = 7,0 гц, 4Н/ Элементный анализ для C26H25NO4S 0,5 Н2О Рассчитано 68,40 Н 5,74 N 3,07 Найдено С 68,52 Н 6,00 N 3,34 ПРИМЕР 22 [6-гидрокси-3-[4-[2-/1гексаметиленимнно/этокси]фенокси]-2-/4гидроксифеннл/]бензо[Ь]тиофен 1 Т плавления 246 - 249°С /с разложение/ Н ЯМР / ДМСО-de/ d 7,45 /д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 7,22 /д, J = 1,8 Гц, 1Н/, 7,05 /д, J = 8,6 Гц, 1Н/, 6,87 /дд, J = 8,6 Гц, 1,8 Гц, 1Н /маскирован//, 6,84 /с, 4Н/, 6,75 /д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 4,08 /шир т , 2Н /, 3,01 /шир т , 2Н/, 2,79 /м, 4Н/, 1,56 /м, 4Н/, 1,40 /м, 2Н/ Массспектр с полевой десорбцией 462 Элементный анализ для C27H27NO4S 0,75 НО2ССО2Н Рассчитано С 64,63 Н 5,42 N 2,64 Найдено С 64,61, Н 5,55 N 2,62 ПРИМЕР 20 [6-гидрокси-3-[4-[2-/1пиперндинил/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/ ]бензо[Ь]тиофен превращают в его гидрохлорид с 91% выходом, обрабатывая свободное основание этилацетатом с этиловый эфир соляной кислотой Данные для [6-гидрокси-3-[4-[2-/1-пиперидинил/этокси]-фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорида .НСІ Т плавления 125 - 130°С 1Н ЯМР /flMCC-d6/ d 9,75 /с, 1Н/, 9,71 /с, 1Н/, 7,50 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 7,26/д, J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,09/д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 6,85 /с, ЗН/, 6,80 /дд, J = 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,79 /д, J = 9,0 Гц/, 3,94 /т, J = 6,0 Гц, 2Н/, 2,80 /г, J = 6,0 Гц, 2Н/, 2,66 /м, 4Н/, 1,53 /м, 8Н/ Элементный анализ для -О C28H29NO4S Рассчитано С 70,71 Н 6,15 N2,94 Найдено С 70,67 Н 6,31 N 2,93 ПРИМЕР 23 [6-rHflpoKCH-3-[4-[2-/1-N,N-flH3THnaMHHo/3TOKcn] фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен Т пл 158-165°С 1Н ЯМР/ДМСО-de/d 9,79 /с, 1Н/, 9,74 /с, 1Н/, 7,40 /д, J = 8,6 гц, 2Н/, 7,23 /д, J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,04 /д, J = 8,6 Гн, 1Н/, 6,86 /кв J AB = 9,3 Гц, 4Н/, 6,76 /дд, J = 8,6 , 2,0 Гц, 1Н/, 6,74 /д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 4,26 /шир т , 2Н/, 3,37 /м, 4Н/, 2,91 /м, 2Н/, 1,72 /м, 5Н/, 1,25 /м, 1Н/ Масс-спектр с полевой десорбцией 461 Элементный анализ для C27H27NO4S 1,0 НСІ Рассчитано С 65,11 Н 5,67, N2,81 Найдено С 64,84 Н 5,64 N 2,91 Аналогичным образом получают соединения следующих примеров ПРИМЕР 21 [6-гидрокси-3-[4-[2-/1пирролидинил/этокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен Т плавления 137 - 141 °С 1Н ЯМР /flMCO-d6/ d 9,75 /с, 1н/, 9,71 /с, 1Н/, 7,49 /д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 7,25 /д, J = 2,0 Гц, 1 н/, 7,09 /д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 6,85 /с, 4Н/, 6,80/дд, J = 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,79/д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 3,95 л-, J = 6,0 Гц, 2Н/, 2,74 /г, J = 6,0 Гц, 2Н/, 2,51 /м, 4Н/, 1,66/м, 6Н/ Элементный анализ ДЛЯ C26H27NO4S Рассчитано С 69,46 Н 6,05 N 3,12 Найдено С 69,76 Н 5,85 N 3,40 ПРИМЕР 24 [6-гидркоси-3-[4-[2/морфолино/этокси]фенокси]-2-/4гидроксифенил/]-бензо[Ь]тиофенгидрохлорид 25 52 44710 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 7,28 /м, 1Н/, 7,09 /д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 6,90 /с, 4Н/, 6,79 /м, ЗН/, 4,19 /м, 2Н/, 3,68 /м, 2Н/, 3,50 /м, 2Н/, 1,31 /м, 12 Н/ Элементный анализ для C28H31NO4S 1,33 HCI Рассчитано С 63,92 Н 6,19 N 2,66 Найдено С 63,82 Н 6,53 N 2,61 ПРИМЕР 27 [6-гидрокси-3-[4-[3/пиперидино/пропокси]фенокси]-2-/4-гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид 51 HCI 1 Т плавления 157 - 162°С Н ЯМР /ДМСО-сУ d 10,60/шир с, 1Н/, 9,80 /с, 1Н/, 9,75 /с, 1Н/, 7,50 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 7,28/д, J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,10/д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 6,92 /кв J A B = 9,0 Гц, 4Н/, 6,81 /дд, J = 9,0, 2,0 Гц, 1Н/ 6,80 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 4,30 /м, 2Н/, 3,95 /м, 2Н/, 3,75 /м, 2Н/, 3,51 /м, 4Н/, 3,18 /м, 2Н/ Элементный анализ для C26H25NO5S HCI Рассчитано С 62,46 Н 5,25 N 2,80 Найдено С 69,69 Н 5,43 N 2,92 ПРИМЕР 25 [6-гидрокси-3-[4-[3-/1-1Ч1\1дизтиламино/пропокси]фенокси]-2-/4гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид Т плавления 258 - 262°С 1Н ЯМР /flMCO-d6/ d 9,85 /шир с , 1Н/, 9,81 /с, 1Н/, 9,75 /с, 1Н/, 7,50 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 7,27/д, J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,10/д, J =9,0 Гц, 1Н/, 6,87 /с, 4Н/, 6,80 /дд, J = 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,79 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 3,97 /т, J = 6,0 Гц, 2Н/, 3,44 /м, 2Н/, 3,15 /м, 2Н/, 2,88 /м, 2Н/, 2,11 /м, 2Н/, 1,73 /м, 5Н/, 1,39 /м, 1Н/ Элементный анализ для C28H29NO4S 0,75 HCI Рассчитано С 66,87 Н 5,96 N 2,78 Найдено С 67,04 Н 5,90 N 2,68 В другом варианте, как представлено ранее на схеме III, соединение примера 19 получают, используя метоксиметильн /MOM/ защитные группы вместо метокси Способы в точности аналогичны использованным ранее, за исключением того, что MOM группы удаляют на конечной стадии кислотным гидролизом ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 10 [6-метокси-2-/4-метоксиметилоксифенил/-3-/4бензилокси/фенокси]-бензо[Ь]тиофен Т плавления 185-191 °С 1Н ЯМР/flMCO-d 6 /d 9,94 /шир с , 1 н/, 9,81 /с, 1Н/, 9,75 /с, 1Н/, 7,50 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 7,27 /дд, J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,10 /д, J = 9,0 Гц, 1Н/, 6,87 /с, 4Н/, 6,80 /дд, J = 9,0, 2,0 Гц, 1Н/, 6,79 /д, J = 9,0 Гц, 2Н/, 3,99 /г, J = 6,0 Гц, 2Н/, 3,14 /м, 6Н/, 2,08 /м, 2Н/, 1,20 /т, J = 6,0 Гц, 6Н/ Элементный анализ для C27H29NO4S 1,3 HCI Рассчитано С 63,46 Н 5,98 N 2,74 Найдено С 63,23 Н 6,03 N 3,14 ПРИМЕР 26 [6-rnflpoKCH-3-[4-[2-/1-N,Nдиизопропиламино/этокси]фенокси]-2-/4гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен гидрохлорид оснрсн Н3СОНХО Т плавления 94 - 96°С 1Н ЯМР /flMCO-d6/ d 7,65 /д, J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,64 /д, J =8,6 Гц, 2Н/, 7,43 7,32 /м, 5Н/, 7,23 /д, J = 8,8 Гц, 1Н/, 7,08 /д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 7,04 /дд, J = 8,8 , 2,0 Гц, 1Н/, 6,92 /кв J A B = 9,2 Гц, 4Н/, 5,26 /с, 2Н/, 5,21 /с, 2Н/, 5,01 /с, ЗН/, 3,40 /с, ЗН//, 3,37 /с, ЗН/ Масс-спектр с полевой десорбцией 528 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 11 Т плавления 128 - 131 °С 1Н ЯМР /flMCO-d6/ d 9,81 /шир с , 1Н/, 9,76 /с, 1Н/, 9,02 /с, 1Н/, 7,49 26 53 44710 54 [6-метокси- 2-/4-метоксиметилоксифенил/-3-/4метоксифенил/-3-бром]бензо[ >]тиофен-/3-оксид/ Вг гидрокси/фенокси]бензо[Ь]тиофен но ОСН, 1 Т плавления 120 - 125°С Н ЯМР /flMCO-d6/ d 8 06/д J = 7,6 Гц, 1Н/ 7,78 -7,59 /м 5Н/, 7,13/д, J = 8,7 Гц, 2Н/, 3,81 /с, ЗН/, Масс-спектр с полевой десорбцией 335 Элементный анализ для оснрсн НоСОНХО Рассчитано С 53,75 Н 3,31 Найдено С 53,71 Н 3,46 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 12 Получение 4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенола 1 Т плавления 90 - 91 °С Н ЯМР /ДМСО-сУ d 9,15/с, 1Н/, 7,65/д, J = 8,1 Гц, 2Н/, 7,63/д, J = 2,0 Гц, 1Н/, 7,22/д, J=8,8 Гц, 1Н/, 7,135/дд, J = 8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н/, 6,72 /кв J A B = 9,1 Гц, 4Н/, 5,26 /с, 2Н/, 5,21 /с, 2Н/, 3,40 /с, ЗН/, 3,37 /с, ЗН/ Масс-спектр с полевой десорбцией 438 Элементный анализ для C24H22O6S С 65,74 Н 5,06 Найдено С 65,50 Н 4,99 ПРИМЕР 28 [6-метокси-2-/4-метоксифенил/-3бром]бензо[Ь]тиофен-/Зоксид/ Вг К раствору 4-бензилоксифенола /50,50г, 0,25моля/ в 350мл безводного ДМФ добавляют 2хлорэтил пиперидин /46,30г, 0,25моля/ После десятиминутного перемешивания добавляют карбонат калия /52,Ог 0,375моля/ и карбонат цезия /85,Ог, 0,25моля/ Полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов Затем реакционную смесь выливают в 500мл воды, и экстрагируют метиленхлоридом Затем органическую часть экстрагируют несколько раз 1 н гидроксидом натрия, и, наконец, промывают р ассолом Затем органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до масла В результате хроматографнческой обработки /S1O2 1 1 гексаны/этилацетат/ получают 60,0г /77%/ 4-[2-/1-пиперидинил/этокси]феноксибензиловый эфир в виде бесцветного масла 1Н ЯМР /flMCO-d6/ d 7,40 7,27/м, 5Н/, 6,84/кв J A B = 11,5 Гц, 4Н/Д98 /с 2Н/, 3,93 л-, J = 6,0 Гц, 2Н/, 2,56 /т, J = 6,0 Гц, 2Н/ 2,35 2,37 /м, 4Н/, 1,48 - 1,32 /м, 6Н/ Масс-спектр с полевой десорбцией 311 Элементный анализ ОСН, Н.СО К раствору [6-метокси-2-/4-метоксифенил/-3бром]бензо[Ь]тиофена /10,0г, 28,6ммоля/ в 50мл безводного метиленхлорида добавляют 50мл трифторуксусной кислоты После перемешивания в течение 5 минут добавляют перекись водорода /4,0мл, 28,6ммоля, 30% водный раствор Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов К темному раствору добавляют твердый бисульфит натрия /1,25г/, а затем 15мл воды Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 15 минут, затем концентрируют в вакууме Остаток разделяют между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия /по 200 мл каждого/ Органический слой экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия Затем органический слой сушат над сульфатом натрия, и концентрируют в вакууме до получения твердого продукта, который тщательно растирают с этиловым эфиром/этилацетатом После фильтрования получают 8,2г /80%/ [6-метокси-2/4-метоксифенил/-3-бром]бензо[Ь]тиофен-/ оксида/ в виде твердого вещества желтого цвета, которое можно перекристалл изовывать из этилацетата Т плавления 170 - 173°С 1Н ЯМР /ДМСО-de/ d 7,24 /д, J = 2,2 Гц, 1Н/, 7,68 /д, J = 8,8 Гц, 2Н/, 7,54 /д, J= 8,5 Гц, 1Н/, 7,26 /дд, J = 8,5, 2,2 Гц, 1Н/, 7,10/д, J = 8,8 Гц, 2Н/, 3,86/с, ЗН/, 3,80/с, ЗН/ Элементный анализ для СібНізОзЄВг Рассчитано С 52,62 Н 3,59 Найдено С 52,40 Н 3,55 ПРИМЕР 29 Аналогичным способом получают для C20H25NO2 Рассчитано С 77,14 Н 8,09 N 4,50 Найдено С 77,34 Н 8,18 N 4,64 4-[2-/1пнперидинил/этокси]феноксибензиловый эфир /21,40г, 68,81 моля/ растворяют в 200мл 1 1 ЕтОН ЕтОАс, содержащего 1% конц HCI Этот раствор переносят в склянку Парра, и добавляют 3,4г 5% палладия-на-угле Полученную смесь гидрируют при давлении 40пси /2,81 кг/см2/, в течение 2 часов, а затем пропускают через слой Целита для удаления катализатора Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения твердого вещества, которое затем суспендируют в этиловом эфире, и фильтруют до получения 12,Юг /83%/ 4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенола Т плавления 148 - 150°С 1Н ЯМР /flMCO-d6/ d 8,40 /с, 1Н/, 6,70 /кв, JAB = 11,5 Гц, 4Н/, 3,93 /г, J = 6,0 Гц, 2Н/, 2,59 л-, J = 6,0 Гц, 2Н/, 2,42 - 2,38 /м, 4Н/, 1,52 - 1,32 /м, 6Н/ Масс-спектр с полевой десорбцией 221 Элементный анализ для C13H19NO2 [2-/4 27 55 Рассчитано С 70,56 Н 8,09 N 4,50 Найдено С 70,75 Н 8,59 N 6,54 ПРИМЕР 30 [6-метокси-3-[4-[2-/1пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4метоксифенил/]-бензо[Ь]тиофен/3-оксид/ 44710 56 7Н/, 3,94 /шир т , J = 5,9 Гц, 2Н/, 3,74 /с, ЗН/, 2,56 /гир т , J = 5,9 Гц, 2Н/, 2,36 - 2,33 /м, 4Н/, 1,56 1,31 /м, 6Н/ Масс-спектр с полевой десорбцией 475 Элементный анализ для C28H29NO4S С 70,71 Н 6,15 N 2,94 Найдено С 70,44 Н 6,43 N 3,20 ПРИМЕР 32 [6-метокси-3-[4-[2-/1пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорид -о осн, Н3СО ОСН. К раствору 4-[2-/1-пиперидинил/этокси]фенола /0,32г, 1,43ммоля/ в 5мл безводного ДМФ при комнатной температуре добавляют гидрид натрия /0,57г, 1,43ммоля, 60% дисперсии в минеральном масле/ После перемешивания в течение 15 минут [6-метокси-2-/4-метоксифенил/-3бром]бензо[Ь]тиофен-/3-оксид/ /0,50г, 1,37ммоля/ добавляют небольшими порциями После перемешивания в течение 1 часа о завершении реакции судят по данным ТСХ Растворитель удаляют в вакууме, а остаток разделяют между водой и 10% эта нол/эти л ацетатом Органическую часть несколько раз промывают водой, а затем сушат над сульфатом натрия После концентрирования в вакууме получают масло, которое тщательно растирают с К раствору [6-метокси-3-[4-[2-/1 пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен-/ /S-оксида /пример ЗО/ /3,00г, 5,94ммоля/ в 200мл безводного ДГФ в атмосфере азота при 0°С добавляют литийалюминийгидрид /0,34г, 8,91ммоля/ небольшими порциями После десятиминутного перемешивания реакцию гасят, осторожно добавляя 5,0мл 2,0 н гидроксида натрия Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 30 минут, и добавляют дополнительно 2,0 н гидроксид натрия для растворения солей Затем полученную смесь распределяют между водой и 10% гидроксидом натрия Слои разделяют, и водный несколько раз экстрагируют 10% эта нол/эти л ацетатам Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до масла Нечищенный продукт растворяют в 50мл 11 этилацетат/этиловый эфир и обрабатывают избытком этилэфиргидрохлорида Полученный осадок собирают и сушат до получения 2,98г /96%/ [6-метокси-3-[4-[2-/1пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4метоксифенил/]бензо[Ь]тиофенгидрохлорида в виде белого твердого вещества этилацетатом/гексанами до получения 0,62г /89%/ [6-метокси-3-[4-[2-/1пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен-/3-оксида/ в виде твердого вещества светложелтого цвета Т плавления 97 - 100°С 1Н ЯМР /ДМСО-О6/ о 7,68 /д, J =2,1 Гц, 1Н/, 7,62/д, J = 8,8 Гц, 2Н/, 7,06-6,92 /м, 6Н/, 6,85 /д, J = 8,8 Гц, 2Н/, 3,94 /г, J = 6,0 Гц, 2Н/, 3,81/с, ЗН/, 3,72 /с, ЗН/, 2,56 /г, J = 6,0 Гц, 2Н/, 2,39 - 2,32 /м, 4Н/, 1,47 - 1,32 /м, 6Н/ Элементный анализ для C29H31NO5S Рассчитано С 68,89 Н 6,18 N 2,77 Найдено С 68,95 Н 6,04 N 2,57 ПРИМЕР 31 Аналогичным способом получают [3-[4-[2-/1пиперидинил/этокси]фенокси]-2-/4метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен-/3-оксид/ Соединение примера 6 получают соединения примера 31 тем же способом ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 13 6-метоксибензо[Ь]тиофен-2-бороновая кислота из В(ОН): -о Н3СО К раствору 6-метоксибензо[Ь]тиофена /18,13г, 0,111моля/ в 150мл безводного тетрагидрофурана при -60°С добавляют н-бутиллитий /76,2мл, 0,122моля, 1,6 М раствор в гексанах/ по каплям через шприц После перемешивания в течение 30 минут через шприц вводят триизопропилборат /28,2мл, 0,122моля/ Полученную смесь оставляют постепенно нагреваться до 0°С, а затем разделяют между 1 н соляной кислотой и етилацетатом /300мл каждого/ Органический слой сушат над сульфатом натрия После ОСН. Масло 1Н ЯМР /ДМСО-de/ d 8,03 /м, 1Н/, 7,65 /д J = 8,7 Гц, 2Н/, 7,53 - 7,50 /м, 2Н/, 7,09 - 6,82 /с, 28 57 58 44710 концентрирования в вакууме получают твердый продукт белого цвета, который тщательно растирают с этиловым эфир/гексанам и После фильтрования получают 16,4г /71%/ 6метоксибензо[Ь]тиофен-2-бороновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета Т 1 плавления 200°С /с разложением/ Н ЯМР /ДМСО-de/ d 7,83 /с, 1Н/, 7 78 /д, J = 8,6 Гц, 1Н/, 7,51 /д, J = 2,0 Гц, 1Н/, 6,97 /дд, J = 8,6, 2,0 Гц, 1Н/, 3,82 /с, ЗН/ Масс-спектр с полевой десорбцией 208 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 14 [6-мето кс и-2-/4метансульфонилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен К раствору [6-мето кс и-2-/4метансульфонилоксифенил/]бензо[Ь]-тиофена /9,50г, 28,40ммоля/ в безводном метиленхоориде /200мл/ при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют трохбромистый бор /14,40г, 5,36мл, 56,8ммоля/ Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов Реакцию гасят, медленно выливая реакционную смесь в избыток ледяной воды После тридцатиминутного интенсивного перемешивания белый осадок собирают фильтрованием, несколько раз промывают водой, а затем сушат в вакууме до получения 8,92г /98%/ [6-гидрокси-2-/4-метансульфонилоксифенил/]бензо[Ь]тиофена в виде твердого вещества белого цвета Т плавления 239 - 243°С 1Н ЯМР /ДМСОd6/ d) 9,70 /с, 1Н/, 7,76 /д, J = 8,7 Гц, 2Н/, 7,72 /с, 1Н/, 7,62 /д, J = 8,7 Гц, 1Н/, 7,38 /д, J = 8 7 Гц, 2Н/ 7,24 /д, J = 1,7 Гц, 1Н/, 6,86 /дд, J = 8,7, 1,7 Гц, 1Н/, 3,38 /с, ЗН/ Масс-спектр с полевой десорбцией 320 Элементный анализ для OSO.CH, К растаору 6-метоксибензо[Ь]тиофен-2бороновой кислоты /3,00г, 14,4ммоля/ в 100мл толуола добавляют 4/метаисульфонилокси/фенилбромид/ 3,98г, 15,8ммоля/, а затем 16мл 2,0 н раствора карбоната натрия После десятиминутного перемешивания добавляют тетракистрифенилфосфинпалладия /0,60г, 0,52ммоля/, и полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 5 часов Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, посла чего продукт осаждается из органической фазы Водную фазу удаляют, а органический слой концентрируют в вакууме до получения твердого продукта После тщательного растирания в этиловом эфире получают твердый продукт, который отфильтровывают и сушат в вакууме до получения 3,70г /77%/ [6-мето кс и-2-/4метансульфонилоксифанил/]бензо[Ь]тиофена в виде продукта желто-коричневого цвета Т плавления 197-201 °С 1Н ЯМР/flMCO-d6/d 7,817,77 /м, ЗН/, 7,71 /д, J = 8,8 Гц, 1Н/, 7,54 /д, J = 2,3 Гц, 1Н/, 7,40 /д, J = 8,7 Гц, 2Н/, 6,98 /дд, J = 8,7, 1,5 Гц, 1Н/, 3,80 /с, ЗН/, 3,39 /с, ЗН/ Масс-спектр с полевой десорбцией 334 Элементный анализ C15H12O4S2 Рссчитано С 56,23 Н 3,77 Найдено С 56,49 Н 3,68 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 17 [6-бензилокси-2-/4метансульфониклоксифенил/]бензо[Ь]тиофен ВпО К раствору [6гидрокси-2-/4метансульфонилоксибензил/]бензо[Ь]тиофена /3,20г, Ю.Оммоля/ в 75мл безводного ДМФ добавляют С2СО3, /5,75г, 17,7ммоля/, а затем бензилхлорид /1,72мл, 11,0ммоля/ Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 24 часов Растворитель - удаляют в вакууме, а твердый остаток суспендируют в 200мл воды Белый осадох собирают фильтрованием, и несколько раз промывают водой После сушки в вакууме неочищенный продукт суспендируют в смеси 1 1 гексаны этиловый эфир Твердую часть собирают до получения 3,72г /91%/ [6-бензилокси2-/4-метансульфоиилоксифонил/]-бензо[Ь]тиофена в виде твердого вещества белого цвета Т плавления 198-202°С 1Н ЯМР/flMCO-d 6 /d 7,81 - 7,78 /м, ЗН/, 7,72 /д, J = 8,7 Гц, 1Н/, 7,64 /д, J = 2,2 Гц, 1Н/, 7,47-7,30/м, 7Н/, 5,15/с, 2Н/, 3,39/с, ЗН/ Масс-спектр с полевой десорбцией 410 ДЛЯ C16H14O4S2 Рассчитано С 57,46 Н 4,21 Найдено С 57,76 Н 4,21 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 15 Аналогично примеру получения 14 получают [6-метокси-2-/4-бензилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен ОВп ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 18 [6-бензилокси-2-/4гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофен Выход 73% Т плавления 217 - 221 °С 1Н ЯМР /flMCO-d6/ d 7,63 - 7,60 /м, ЗН/, 7,59 - 7,26 /м, 7Н/, 7,02 /д, J = 8,7 Гц, 2Н/, 6,96 /дд, J = 8,8, 2,2 Нц, 1Н/, 5,11 /с, 2Н/, 3,88 /с, ЗН/ Масс-спектр с полевой десорбцией 346 Элементный анализ для C22H18O2S ВпО К раствору [6-бензилокси-2-/4метансульфонилоксифенил/]бензо[Ь]тиофена /12,50г, 30,50ммоля/ в 300мл безводного ТГФ в атмосфере азота при комнатной температуре Рассчитано С 76,27, Н 5,24 Найдено С 76,00 Н 5,25 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 16 [6-тидрокси-2-/4метансульфонилоксифенил/]бензо[Ь]тиофен 29 59 44710 60 добавляют литийалюминийгидрид /2,32г, температуре К этой суспензии добавляют бром 61,0ммоля /небольшими порциями Затем /1,50мл, 29,1ммоля/ по каплям за 30 минут в виде полученную смесь перемешивают при комнатной раствора в 100мл хлороформа После завершения температуре в течение 3 часов, а затем ее гасят, добавления, добавляют 200мл воды, и слои осторожно выливая в избыток холодной 1,0 и разделяются Органическую фазу сушат над соляной кислоты Водную фазу экстрагируют сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до етилацетатом Органическую часть несколько раз получения твердого вещества белого цвета промывают водой, а затем сушат над сульфатом После кристаллизации из смеси натрия и концентрируют в вакууме до получения метиленхлорид/метанол получают 10,50г/84%/ [6твердого вещества После хроматографической бензилокси-2-/4-метоксифенил/-3обработки /двуокись кремния, хлороформ/ бром]бензо[Ь]тиофена в виде твердого вещества получают 8,75г /87%/ [6-бензилокси-2-/4белого цвета Т плавления 146 -150°С 1Н ЯМР гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофена в виде твердого /ДМСО-б/ о6/ о 7,70 /д, J = 2,2 Гц, 1Н/, 7,65 - 7,60 вещества белого цвета Т плавления 212 - 216°С /м, ЗН/, 7,47 - 7,30 /м, 5Н/, 7,19 /дд, J = 8,8, 2,2 Гц, 'Н ЯМР /ДМСО-de/ d 9,70 /с, 1Н/, 7,63 /д, J = 8,7 Гц, 1Н/, 7,06/д, и = 8,7Гц, 2Н/, 5,17/с, 2Н/, 3,78/с, ЗН/ 1Н/, 7,56 /д, J = 2,2 Гц, 1Н/, 7,51 - 7,30 /м, 8Н/, 7,00 Масс-спектр с полевой десорбцией 346 /дд, J = 8,7, 2,2 Гц, 1Н/, 6,80/д, J = 8,6 Гц, 2Н/, 5,13 Элементный анализ для С22Н17О2ВГ /с, 2Н/ Масс-спектр с полевой десорбцией 331 Рассчитано С62,13Н4,03 Элементный анализ для C21H16O2S Найдено С 61,87 Н 4,00 Рассчитано С 75,88 Н 4,85 ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 21 Найдено С 75,64 Н 4,85 Аналогичным способом получают [6-метокси2-/4-бензилоксифенил/-3-бром]бензо[Ь]тиофен ПРИМЕР 19 Вг [6-бензилокси-2-/4метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен ОВп ОСН. Н3СО ВпО К раствору [6-бензилокси-2-/4гидроксифенил/]бензо[Ь]тиофена /8,50г, 26,40ммоля/ в 200мл безводного ДМФ в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют гидрид натрия /1,66г, 41,5ммоля/ небольшими порциями После того, как прекращается выделение газа, прикалывают иодометаи /3,25мл, 52,18ммоля/ Реакционную смесь перемешивают, а течение 3 часов при комнатной температуре Затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток разделяют между водой и этилацетатом Органическую фазу несколько раз промывают водой Затем органическую часть сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения 9,00г /98%/ [6-бензилокси-2-/4 Выход 91% Т плавления 125 - 127°С 1Н ЯМР /ДМСО-de/ d 7,64 - 7,61 /м, 4Н/, 7,46 - 7,31 /м, 5Н/, 7,15 - 7,09 /м, ЗН/, 5,15 /с, 2Н/, 3,82 /с, ЗН/ Массспектр с полевой десорбцией 346 Элементный анализ для СггН-^ОгЗВг Рассчитано С62,13Н4,03 Найдено С 62,33 Н 3,93 Аналогично способу примера 28 получают соединения примеров 33-34 ПРИМЕР 33 [6-бензилокси-2-/4-метоксифенил/-3бром]бензо[Ь]тиофен-/3-оксид/ Вг ОСН, ВпО метоксифенил/]бензил[Ь]тиофена в виде твердого вещества белого цвета Т плавления 180 - 185°С 1 Н ЯМР /flMCO-d6/ d 7,67 - 7,58 /м, 5Н/, 7,46 - 7,29 /м, 5Н/, 7,02 /дд, J = 8,8, 2,2 Гц, 1Н/, 6,98 /д, J = 8,7 Гц, 2Н/, 5,13 /с, 2Н/, 3,76 /с, ЗН/ Масс-спектр с полевой десорбцией 346 Элементный анализ для C 2 2Hi 8 0 2 S Рассчитано С 76,27 Н 5,24 Найдено С 76,54 Н 5,43 ПРННЕР ПОЛУЧЕНИЯ 20 [6-бензилокси-2-/4-метоксифенил/-3бром]бензо[Ь]тиофен Вг Выделен в виде твердого вещества желтого цвета за счет кристаллизации из зтилацетата Т плавления 202 - 205°С 1ТН ЯМР /flMCO-d6/ d 7,80 /д, J = 2,2 Гц, 1Н/, 7,68 /д, J = 8,7 Гц, 2Н/, 7,55 /д, J = 8,4 Гц, 1Н/, 7,47-7,32/м, 6Н/, 7,10 /д, J = 8,7 гц, 2Н/, 5,23 /с, 2Н/, 3,80 /с, ЗН/ Масс-спектр с полевой десорбцией 441 Элементный анализ для C22Hi703SBr, Рассчитано С 59,87 Н 3,88 Найдено С 59,59 Н 3,78 ПРИМЕР 34 [6-метокси-2-/4-бензилоксифенил/-3бром]бензо[Ь]тиофен-/3-оксид/ Вг ОСН. ВпО [6-бензилокси-2-/4метоксифенил/]бензо[Ь]тиофен /10,0г, 28,9ммоля/ помещают в 200мл хлороформа вместе с 10,Ог твердого бикарбоната натрия при комнатной ОВп Н.СО 30