N3 алкіловані похідні бензімідазолу як інгібітори мек

1. Сполука формули (І) 2 (19) 1 3 76837 4 R4 і R5 можуть разом з атомом, до якого вони приOR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, єднані, утворювати 4-10-членне карбоциклічне, NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, гетероарильне або гетероциклічне кільце, кожне з NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4 і яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно С1-С10алкілу, С2-С10алкенілу, С2-С10алкінілу, С3вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С10циклоалкілу, С3-С10циклоалкілалкілу, -S(O)j(С14 5 трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорС6алкіл), -S(O)j(CR R )m-арилу, арилу, арилалкілу, метоксилу, азидогрупи, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, C(O)R"", -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR", гетероциклілалкілу, -O(CR4R5)m-apилy, 4 4 5 NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"", -NR'R", NR (CR R )m-арилу, -O(CR4R5)m-гетероарилу, NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', арилу, NR4(CR4R5)m-гeтepoapилy, -O(CR4R5)mгетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетегeтepoциклiлy і -NR4(CR4R5)m-гетероциклілу, де роциклілу і гетероциклілалкілу; кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкіR6 вибрана з трифлуорметилу і льна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна C1-C10алкілу, C3-C10циклоалкілу, арилу, арилалкічастина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незалу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і лежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногругетероциклілалкілу, де кожна алкільна, циклоалкіпи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметокльна, арильна, гетероарильна і гетероциклільна силу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -NR4SO2R6, частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, неза-SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, лежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногруNR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, пи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметокNR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, арилу, силу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетеNR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', роциклілу і гетероциклілалкілу; OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", R3 вибрана з гідрогену, трифлуорметилу і SO2R"", -NR'R'', -NR'C(O)NR"R'", С1-С10алкілу, С2-С10алкенілу, С2-С10алкінілу, С3NR'C(NCN)NR"R"', -OR', арилу, гетероарилу, ариС10циклоалкілу, С3-С10циклоалкілалкілу, арилу, лалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероарилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетециклілалкілу; роциклілу і гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, R7 вибрана з гідрогену і алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, C1-C10алкілу, C2-C10алкенілу, C2-C10алкінілу, C3гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіC10циклоалкілу, C3-C10циклоалкілалкілу, арилу, ант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетез оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трироциклілу і гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, флуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоалкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, ксилу, азидогрупи, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', гетороарильна і гетероциклільна частина, як варі-C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", ант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними C(O)NR'R", -SR"", -S(O)R"", -SO2R', -NR'R", з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, триNR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', арилу, флуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметогетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетексилу, азидогрупи, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, роциклілу і гетероциклілалкілу; C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, R', R" і R'" незалежно вибрані з гідрогену, нижчого NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -SO2R6, -NR3R4, алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу; NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, арилу, R"" вибрана з нижчого алкілу, нижчого алкенілу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетеарилу і арилалкілу; або роциклілу і гетероциклілалкілу; будь-які дві з R', R", R'" або R"" можуть разом з W вибрана з гетероарилу, гетероциклілу, атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, 10-членне карбоциклічне, гетероарильне або геС(O)(С3-С10циклоалкіл), -С(O)(С1-С10алкіл), тороциклільне кільце, кожне з яких, як варіант, С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) і заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними з С(O)(гетероцикліл), кожне з яких, як варіант, замігалогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, щене 1-5 групами, незалежно вибраними з дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидог-NR3R4 -OR3, -R2 і рупи, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероариС1-С10алкілу, С2-С10алкенілу і С2-С10алкінілу, кожне лалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; або з яких, як варіант, заміщене однією або двома груR3 і R4 можуть разом з атомом, до якого вони при3 4 3 пами, незалежно вибраними з -NR R і -OR ; єднані, утворювати 4-10-членне карбоциклічне, m дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і гетероарильне або гетороциклільне кільце, кожне j дорівнює 1 або 2. з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалеж2. Сполука формули (ІІ) но вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, R1 W трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорH R10 N метоксилу, азидогрупи, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", I R7 N R9 NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"", -NR'R", N NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', арилу, (ІІ) гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетеі її фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольроциклілу і гетероциклілалкілу; або вати, де: R4 і R5 незалежно є гідрогеном або С1-С6алкілом; R1, R9 і R10 незалежно вибрані з гідрогену, галогеабо ну, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, 5 76837 6 R4 і R5 можуть разом з атомом, до якого вони прилуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, єднані, утворювати 4-10-членне карбоциклічне, OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, гетероарильне або гетороциклільне кільце, кожне NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежNR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4 і но вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С1-С10алкілу, С2-С10алкенілу, С2-С10алкінілу, С3трифлуор-метилу, дифлуорметоксилу, трифлуорС10циклоалкілу, С3-С10циклоалкілалкілу, -S(O)j(С1метоксилу, азидогрупи, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", С6алкіл), -S(O)j(CR4R5)m-арилу, арилу, арилалкілу, C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"", -NR'R", гетероциклілалкілу, -O(CR4R5)m-арилу, 4 4 5 NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', арилу, NR (CR R )m-арилу, -O(CR4R5)m-гетероарилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетеNR4(CR4R5)m-гeтepoapилy, -O(CR4R5)m4 4 5 роциклілу і гетероциклілалкілу; гeтepoциклiлy і -NR (CR R )m-гетероциклілу, де R6 вибрана з трифлуорметилу і кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкіС1-С10алкілу, С3-С10циклоалкілу, арилу, арилалкільна, арильна, гетороарильна і гетероциклільна лу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незагетероциклілалкілу, де кожна алкільна, циклоалкілежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногрульна, арильна, гетероалильна і гетероциклільна пи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметокчастина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незасилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -NR4SO2R6, лежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногру-SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, пи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметокNR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, силу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, арилу, NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетеOC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", роциклілу і гетероциклілалкілу; SO2R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", R3 вибрана з гідрогену, трифлуорметилу і NR'C(NCN)NR"R"', -OR', арилу, гетероарилу, ариС1-С10алкілу, С1-С10алкенілу, С1-С10алкінілу, С3лалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероС10циклоалкілу, С3-С10циклоалкіл-алкілу, арилу, циклілалкілу; арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетеR7 вибрана з гідрогену і роциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, С1-С10алкілу, С2-С10алкенілу, С2-С10алкінілу, С3алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, С10циклоалкілу, С3-С10циклоалкілалкілу, арилу, гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіарилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетеант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними роциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, триалкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, флуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметогетероарильна і гетероциклільна частина, як варіксилу, азидогрупи, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', ант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", з оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, триC(O)NR'R", -SR', -S(O)R"", -SO2R"", -NR'R", флуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоNR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', арилу, ксилу, азидогрупи, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетеC(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, роциклілу і гетероциклілалкілу; NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -SO2R6, -NR3R4, R', R" і R"' незалежно вибрані з гідрогену, нижчого NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, арилу, алкілу, нижчого алкенілу, арилу і арилалкілу; гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетеR"" вибрана з нижчого алкілу, нижчого алкенілу, роциклілу і гетероциклілалкілу; арилу і арилалкілу; або W вибрана з гетероарилу, гетероциклілу, будь-які дві з R', R", R'" або R"" разом з атомом, до C(O)OR3, -С(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, якого вони приєднані, можуть утворювати 4-10С(O)(С3-С10циклоалкіл), -С(O)(С1-С10алкіл), членне карбоциклічне, гетероарильне або гетороС(O)арил, -С(O)(гетероарил) і -С(O)(гетероцикліл), циклільне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщекожне з яких, як варіант, заміщене 1-5 групами, не 1-3 групами, незалежно вибраними з галогену, незалежно вибраними з ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуо-NR3R4, -OR3, -R2 і рметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, С1-С10алкілу, С2-С10алкенілу і С2-С10алкінілу, кожне арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, з яких, як варіант, заміщене однією або двома гругетероциклілу і гетероциклілалкілу; або пами, незалежно вибраними з -NR3R4 і -OR3; R3 і R4 разом з атомом, до якого вони приєднані, m дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і можуть утворювати 4-10-членне карбоциклічне, j дорівнює 1 або 2. гетероарильне або гетороциклільне кільце, кожне 3. Сполука формули (ІІІ) з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежA O но вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, R1 H трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорN метоксилу, азидогрупи, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", I R7 N R9 R2 NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"", -NR'R", N (ІІІ) NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', арилу, і її фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольгетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетевати, де: роциклілу і гетероциклілалкілу; або 1 2 9 R , R , і R незалежно вибрані з гідрогену, галогеR4 і R5 незалежно є гідрогеном або С1-С6алкілом, ну, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифабо 7 76837 8 R4 і R5 можуть разом з атомом, до якого вони прилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероєднані, утворювати 4-10-членне карбоциклічне, циклілалкілу; гетероарильне або гетороциклільне кільце, кожне R9 є гідрогеном або галогеном; і з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежR1 є нижчим алкілом або галогеном. 6. Сполука за п.5, яка відрізняється тим, що R9 є но вибраними з галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорфлуором. 7. Сполука за п.6, яка відрізняється тим, що R1 є метоксилу, азидогрупи, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", метилом або хлором. 8. Сполука за п.5, яка відрізняється тим, що А є NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"", -NR'R", NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', арилу, C(O)NR4OR3. 9. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; R7 є С1-С10алкілом, С3-С7циклоалкілом, С3R6 вибрана з трифлуорметилу і С7циклоалкілалкілом, С3-С7гетероциклоалкілом С1-С10алкілу, С3-С10циклоалкілу, арилу, арилалкіабо С3-С7гетероциклоалкілалкілом, кожний з яких лу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, може бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, негетероциклілалкілу, де кожна алкільна, циклоалкізалежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногльна, арильна, гетероарильна і гетероциклільна рупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметочастина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незаксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, лежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногруNR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, пи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметокOC(O)R3, -SO2R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, силу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, 5 3 4 3 NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', NR C(NCN)NR R , -OR , арилу, гетероарилу, ариOC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", лалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероSO2R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", циклілалкілу; NR'C(NCN)NR"R"', -OR', арилу, гетероарилу, ариR9 є гідрогеном або галогеном; лалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероR10 є гідрогеном і циклілалкілу; W є -C(O)OR3 або -C(O)NR4OR3. 10. Сполука за п.9, яка відрізняється тим, що W є R7 вибрана з гідрогену і С1-С10алкілу, С2-С10алкенілу, С2-С10алкінілу, С3-C(O)NR4OR3. 11. Сполука за п.2, яка відрізняється тим, що С10циклоалкілу, С3-С10циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетеR7 є С1-С10алкілом, С3-С7циклоалкілом, С3роциклілу, гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, С7циклоалкілалкілом, С3-С7гетероциклоалкілом алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, або С3-С7гетероциклоалкілалкілом, кожний з яких гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіможе бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, неант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними залежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногз оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трирупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметофлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи ксилу, азидогрупи -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, OC(O)R3, -SO2R6, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, C(O)NR3R4, -SO2R6, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, 5 3 4 3 5 3 4 3 NR C(NCN)NR R , -OR , арилу, гетероарилу, ариNR C(NCN)NR R , -OR , арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетеролалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу; циклілалкілу; А вибрана з -C(O)OR3 або -C(O)NR4OR3; R9 є гідрогеном або галогеном; m дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і R10 є гідрогеном; і j дорівнює 1 або 2. W є -C(O)OR3 або -C(O)NR4OR3. 4. Сполука за п.3, яка відрізняється тим, що має 12. Сполука за п.11, яка відрізняється тим, що W формулу (ІІІа) є -C(O)NR4OR3. A O R1 13. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що H вона вибрана з групи, яку складають N циклопропілметоксіамід 7-флуор-6-(4-йод-2метилфеніламіно)-3-метил-3Н-бензоімідазол-5I R7 N R9 карбонової кислоти; N (ІІІа). циклопропілметоксіамід 6-(2-хлор-45. Сполука за п.4, яка відрізняється тим, що у ній: йодфеніламіно)-7-флуор-3-метил-3НR7 є С1-С10алкілом, С3-С7циклоалкілом, С3бензоімідазол-5-карбонової кислоти; С7циклоалкілалкілом, С3-С7гетероциклоалкілом циклопропілметоксіамід 6-(2-хлор-4або С3-С7гетероциклоалкілалкілом, кожний з яких йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метоксіетил)-3Нможе бути, як варіант, заміщений 1-3 групами, небензоімідазол-5-карбонової кислоти; залежно вибраними з оксогрупи, галогену, ціаногциклопропілметоксіамід 3-(4-хлорбутил)-6-(2-хлоррупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуормето4-йодфеніламіно)-7-флуор-3Н-бензоімідазол-5ксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, карбонової кислоти; 4 6 3 4 3 3 NR SO2R , -SO2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , циклопропілметоксіамід 6-(2-хлор-43 3 4 6 4 3 OC(O)R , -SO2R , -NR C(O)OR , -NR C(O)R , йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфолін-4-іл3 4 3 4 5 3 4 C(O)NR R , -NR R , -NR C(O)NR R , бутил)-3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти; NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, арилу, гетероарилу, ари 9 76837 10 циклопропілметоксіамід 6-(2-хлор-4циклопропілметоксіамід 6-(2-хлор-4йодфеніламіно)-7-флуор-3-[4-(3-гідроксіацетидинйодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-піридин-2-ілетил)1-іл)-бутил]-3Н-бензоімідазол-5-карбонової кисло3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти. ти; 14. Композиція, яка містить сполуку, вказану в п.1, (2-гідроксиетокси)-амід 6-(2-хлор-4і фармацевтично прийнятний носій. йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфолін-4-іл15. Композиція, яка містить сполуку, вказану в бутил)-3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти; п.13, і фармацевтично прийнятний носій. циклопропілметоксіамід 6-(2-хлор-416. Спосіб інгібування активності МЕК у ссавців, йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2при якому цьому ссавцю вводять ефективну кільметансульфонілетил)-3Н-бензоімідазол-5кість сполуки, вказаної в п.1. карбонової кислоти; 17. Спосіб лікування раку у ссавців, при якому (2-гідроксиетокси)-амід6-(2-хлор-4цьому ссавцю вводять ефективну кількість сполуйодфеніламіно)-7-флуор-3-(2ки, вказаної в п.1. метансульфонілетил)-3Н-бензоімідазол-5карбонової кислоти і Винахід стосується ряду алкілованих похідних (1Н-бензоімідозол-5-іл)-(4-заміщений-феніл)-аміну, які можуть бути використані у лікуванні таких гіперпроліферативних хвороб, як рак і запалення, у ссавців. Винахід стосується також способу використання таких сполук у лікуванні гіперпроліферативних хвороб у ссавців, зокрема у людини, і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Клітинна сигналізація через рецептори фактора росту і кінази протеїну є важливим регулятором росту клітин, їх проліферації і диференціації. При нормальному рості клітин фактори росту через активування рецептора (тобто PDGF або EGF та ін.) активують шляхи кінази МАР. Одним з найважливіших і найкраще зрозумілих шляхів кінази МАР, які беруть участь у нормальному і неконтрольованому рості клітин, є шлях кінази Ras/Raf. Активна з'єднана GTP Ras призводить до активування і непрямого фосфорилування кінази Raf. Тоді Raf фосфори-лує МЕK1 і 2 на двох серинових залишках (S218 і S222 для МЕK1 і S222 і S226 для МЕK2) (Ahn et al, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Активована МЕК фосфорилує її єдині відомі субстрати, кінази MAP, ERK1 і 2. Фосфорилування ERK через МЕK відбувається на Y204 і Т202 для ERK1 і Y185 і Т183 для ERK2 (Ahn et al, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Фосфорилована ERK димеризує і здійснює транслокацію до ядра, де вона накопичується (Khokhlatchev et al, Cell 1998, 93, 605-615). У ядрі ERK бере участь у декількох важливих функціях клітини, включаючи (але без обмеження) ядерне транспортування, трансдукцію сигналів, відновлення ДНК, складання і транслокацію нуклеосоми і обробку і трансляцію mRNA (Ahn et al, Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). Взагалі обробка клітини факторами росту призводить до активування ERK1 і 2, що викликає проліферацію і, у деяких випадках, диференціацію (Lewis et al, Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139). При проліферативних хворобах генетичні мутації і/або надекспресія рецепторів фактора росту, протеїнів сигналізації униз або кінази протеїну, які беруть участь у створенні шляху кінази ERK, призводить до неконтрольованої проліферації клітин і, як результат, до утворення пухлини. Наприклад, деякі раки містять мутації, результатом яких є безперервне активування цього шляху, зумовлене безперервним продукуванням факторів росту. Інші мутації можуть викликати дефективне деактивування активованого комплексу з'єднаного GTP Ras, що знову викликає активування шляху кінази МАР. Онкогенні форми Ras, що зазнали мутації, знаходять у 50% випадків раку ободової кишки і більш, як у 90% випадків раку підшлункової залози, а також у багатьох інших типах раку (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Нещодавно мутації bRaf були ідентифіковані у більш, як 60% випадків злоякісної меланоми (Davies, Η. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Ці мутації bRaf призводять до нерегульованого активного каскаду кінази МАР. Вивчення зразків первинних пухлин і ліній клітин також показало нерегульоване або надмірне активування шляху кінази МАР у випадках раків підшлункової залози, ободової кишки, легенів, яєчника і нирок (Hoshino, R et al., Oncogene 1999 18, 813-822) Тому існує сильна кореляція між раками і надактивним шляхом кінази МАР, як результатом генетичних мутацій. Оскільки неконтрольоване або надмірне активування каскаду кінази МАР грає вирішальну роль у проліферації і диференціації клітин, вважають, що інгібування цього шляху може бути корисним у випадках гіперпроліферативних хвороб МЕK є ключовим фактором у цьому шляху, оскільки він є нижчим за Ras і Raf Крім того, вона є привабливим об'єктом терапії, оскільки єдиними відомими субстрати для фосфорилування МЕK є кінази МАР, ERK1 i 2 Було показано декількома дослідженнями, що інгібування МЕK є потенційно терапевтично цінним Наприклад, було показано, що інгібітори малих молекул MEK інгібують розвиток пухлини у людини на ксеротрансплантатах у голих мишей [Sebolt-Leopold et al, Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816, Trachet et al, AACR April 6-10, 2002, Poster nd #5426, Tecle, Η. IBC 2 International Conference of Protein Kmases, September 9-10, 2002], блокують статичну алодинію у тварин [WO 01/05390, 25/01/2001] і інгібують ріст клітин гострої мієлоїдної лейкемії [Milella etal, JClin Invest 2001,708(6), 851-859] Інгібітори малих молекул MEK були описані 11 76837 12 Принаймні 13 заявок на патенти були подані протрифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуортягом останніх років [US 5 525 625 від 24/01/1995, метоксилу, азидогрупи, -NR'SO2R"", -SO^NR'R", WO 98/43960 від 8/10/1998, WO 99/01421 від C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", 14/01/1999, WO 99/01426 від 14/01/1999, WO NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SR"", -S(O)R"", -SO2R', 00/41505 від 20/07/2000, WO 00/42002 від NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', 20/07/2000, WO 00/42003 від 20/07/2000, WO арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, 00/41994 від 20/07/2000, WO 00/42022 від гетероциклілу і гетероциклілалкілу, 20/07/2000, WO 00/42029 від 20/07/2000, WO R', R" і R'" незалежно вибрані серед гідрогену, 00/68201 від 16/11/2000, WO 01/68619 від нижчого алкілу, нижчого алкенілу арилу і арилал20/09/2001, і WO 02/06213 від 24/01/2002]. кілу, Винахід стосується алкілованих (1НR"" вибрана серед нижчого алкілу, нижчого албензоімідазол-5-іл)-(4-заміщений феніл)-амінових кенілу, арилу і арилалкілу, або сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних будь-які дві з R', R", R'" або R"" можуть разом з солей і проліків, які є корисними при лікуванні гіпеатомом, до якого вони приєднані, утворювати 4рпроліферативних хвороб Зокрема, винахід стосу10-членне карбоциклічне, гетероарильне або геється сполук формули І, які діють як інгібітори MEK тороциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заВинахід включає також рецептури, які містять споміщене 1-3 групами, незалежно вибраними серед луки формули І і способи застосування цих сполук галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, для лікування пацієнтів, що потребують такого дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидоглікування Крім того, описано способи отримання рупи, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероариінгібіторних сполук формули І. лалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, або Відповідно, винахід стосується сполук формуR31 R4 можуть разом з атомом, до якого вони ли І приєднані, утворювати 4-10-членне карбоциклічне, гетероарильне або гетороциклічне кільце, кожне з яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними серед галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, I трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи -NR'SO2R"", -SO2NR'R", C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NRC(O)OR"", NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"" -NR'R" i їх фармацевтично прийнятних солей, проліків NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', арилу, i сольватів, де гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетеR1, R2, R9 і R10 незалежно вибрані серед гідророциклілу, і гетероциклілалкіл, або гену, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорR41 R5 незалежно є гідрогеном або СгС6 алкіметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, лом, або азидогрупи, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, NR4C(O)OR6, R41 R5 можуть разом з атомом, до якого вони -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, 3 4 5 3 4 5 3 4 приєднані, утворювати 4-10-членне карбоциклічне, C(O)NR R , -NR C(O)NR R , -NR C(NCN)NR R , гетероарильне або гетероциклічне кільце, кожне з NR3R4 i С1-С10алкілу, С2-С10алкенілу, С2яких, як варіант, заміщене 1-3 групами, незалежно С10алкінілу, С3-С10циклоалкілу, С3вибраними серед галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С10циклоалкілалкілу, -S(O)j(C1-C6алкіл), трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорS(O)j(CR4R5)m-арилу, арилу, арила-лкілу, гетероаметоксилу, азидогрупи, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", рилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, гетероцикC(O)R"", -C(O)OR, -OC(O)R', -NR'C(O)OR", лілалкілу, -O(CR4R5)m-арилу, -NR4(CR4R5)m-apилy, NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"", -NR'R", -O(CR4R5)m-гетероарилу, -NR4(CR4R5)mNR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', арилу, гeтepoapилy, -O(CR4R5)m-гетероциклілу і гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетеNR4(CR4R5)m-гетероциклілу, де кожна алкільна, роциклілу і гетероциклілалкілу, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, R6 вибрана серед трифлуорметилу і С1гетороарильна і гетероциклільна частина, як варіС10алкілу, С3-С10циклоалкілу, арилу, арилалкілу, ант, заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, гетероциклілалкілу, де кожна алюльна циклоалкітрифлуорметилу дифлуорметоксилу, трифлуорльна, арильна, гетероалильна і гетероциклільна метоксилу, азидогрупи, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, частина, як варіант, заміщена 1-5 групами, незаC(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, лежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаNR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, ногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорNR5C(NCN)NR3R4, -OR3, арилу, гетероарилу, ариметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, лалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероNR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', циклілалкілу, OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", R3 вибрана серед гідрогену, трифлуорметилу і SO7R"", -NR'R', -NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", С1-С10алкілу, С2-С10алкенілу, С1-С10алкінілу, С3-OR', арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероариС10циклоалкілу, С3-С10циклоалкілалкілу, арилу, лалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетеR7 вибрана серед гідрогену і С1-С10алкілу, С2роциклілу і гетероциклілалкілу, де кожна алкільна, С10алкенілу, С2-С10алкінілу, С3-С10циклоалкілу, С3алкенільна, алюнільна, циклоалкільна, арильна, С10циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероагетороарильна і гетероциклільна частина, як варірилу, гетероарилалкілу гетероциклілу і гетероцикант заміщена 1-5 групами, незалежно вибраними лілалкілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільсеред оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, 13 76837 14 на, циклоалкільна, арильна, гетороарильна і гетеВинахід також включає сполуки формули II, де роциклільна частина, як варіант, заміщена 1-5 груW є -C(O)OR3 або-C(O)NR4OR3. пами незалежно вибраними серед оксогрупи, галоВинахід також включає сполуки формули III: гену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидог4 6 3 4 3 3 рупи, -NR SO2R , -SO2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , 3 4 6 4 3 3 4 ІІІ OC(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)R , -C(O)NR R , 6 3 4 5 3 4 5 3 4 SO2R , -NR R , -NR C(О)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR3, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де R1, R2, R7 і R9 є такими, що визначені вище W вибрана серед гетероарилу, гетероциклілу, для формули І, і А є -OR3 або -NR4C(O)R3, де R3 і -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, R4 є такими, що визначені вище для формули І. -С(О)(С3-С10циклоалкіл), -С(О)(С1-С10алкіл), Винахід також включає сполуки формули III, в С(О)(арил), -С(О)(гетероарил) і яких R є С1-С10алкілом, С3-С7циклоалкілом або С3С(О)(гетероцикліл), кожне з яких, як варіант, заміС7циклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як щене 1-5 групами, незалежно вибраними серед варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибра3 4 3 2 -NR R , -OR , -R і ними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітроС1-С10алкілу, С2-С10алкенілу і С2-С10алкінілу, групи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трикожне з яких, як варіант, заміщене однією або флуорметоксилу, азидогрупи, -NR4SO2R6, 3 4 3 3 двома групами, незалежно вибраними серед SO2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R3, -SO2R3, 3 4 3 NR R і -OR , NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, m дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, і NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, арилу, j дорівнює 1 або 2 гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетеНовими сполуками, що входять в об'єм винароциклілу і гетероциклілалкілу. ходу, є ті, що описуються загальною формулою І, Винахід також включає сполуки формули III, наведеною вище, і їх фармацевтично прийнятні де R9 є гідрогеном або галогеном. солі і проліки. Винахід також включає сполуки формули III, Винахід також включає сполуки формули І, де де R3 є гідрогеном або нижчим алкілом, коли А є 7 R є С1-С10алкілом, С3-С7циклоалкілом або С3OR3; і R4 є гідрогеном, коли А є -NR4C(O)R3. С7циклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, як Винахід також включає сполуки формули ІІІа: варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлу-орметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -NR4SO2R6, ІІІа SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, NRbC(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, арилу, де R1, R2, R7 і R9 є такими, що визначені вище гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетедля формули І, і А є -OR3 або -NR4C(O)R3, де R3 і роциклілу і гетероцикліл алкілу. R4 є такими, що визначені вище для формули І. Винахід також включає сполуки формули І, де 9 10 Винахід також включає сполуки формули ІІІа, в R є гідрогеном або галогеном, і R є гідрогеном. яких R7 є С1-С10алкілом, С3-С7циклоалкілом або Винахід включає також сполуки формули І, де С3-С7циклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, W є -C(O)OR3 або -C(O)NR4OR3. як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно виВинахід стосується також сполук формули II: браними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, трифлуорметоксилу, азидогрупи, -NR4SO2R6, ІІ SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, арилу, 1 7 9 10 де W, R , R , R і R є такими, що були визнагетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетечені вище для формули І. роциклілу і гетероциклілалкілу. Винахід також включає сполуки формули II, в Винахід також включає сполуки формули ІІІа, 7 яких R є С1-С10алкілом, С3-С7циклоалкілом або де R9 є гідроген або галогеном. С3-С7циклоалкілалкілом, кожний з яких може бути, Винахід також включає сполуки формули ІІІа, як варіант, заміщений 1-3 групами, незалежно виде R3 є гідрогеном або нижчим алкілом, коли А є браними серед оксогрупи, галогену, ціаногрупи, OR3, і R4 є гідрогеном, коли А є -NR4C(O)R3. нітрогрупи, трифлуорметилу, дифлуорметоксилу, Якщо не визначено інакше, у цьому описі витрифлуорметоксилу, азидогрупи, -NR4SO2R6, користано такі терміни. SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, Терміни "С1-С10алкіл", "алкіл" і "нижчий алкіл" NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, визначають лінійні або розгалужені ланцюгові алNR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, арилу, кільні групи з 1-10 атомами карбону, наприклад, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетеметил, етил, пропіл, ізопропіл, n-бутил, вторроциклілу і гетероциклілалкілу. бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, ізопентил, Винахід також включає сполуки формули II, де неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 39 10 R є гідрогеном або галогеном, і R є гідрогеном. метилпентил, гептил, октил тощо. Бажаним алкі 15 76837 16 льним радикалом є С1-С6алкіл зокрема С1-С3алкіл. чає одну або більше карбоциклічних кільцевих Терміни "С1-С10алкеніл", "нижчий алкеніл" і систем з 5-, 6-, або 7-членними кільцями, що "алкеніл" визначають лінійні або розгалужені гідвключають злиті кільцеві системи з 4-10 атомів, які рокарбонові радикали з 2-10 атомами карбону і містять принаймні 1-4 гетероатоми, вибрані серед принаймні одним подвійним зв'язком і включають, нітрогену, оксигену або суль фуру, за умови, що наприклад, етеніл, пропеніл, 1-бут-3-еніл, 1-пенткільце групи не містить двох суміжних атомів О 3-еніл, 1-гекс-5-еніл тощо. Бажаним є нижчий алабо S. Злитою системою може бути гетероцикл, кеніл з 3-5 атомами карбону. злитий з ароматичною групою. Бажані гетероцикли Терміни "С2-С10алкініл", "нижчий алкініл" і "алвключають, але без обмеження, піролідиніл, теткініл" визначають лінійні або розгалужені гідрокаррагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, бонові радикали з 2-10 атомами карбону і принайтетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротюпімні одним потрійним зв'язком і включають етиніл, раніл, піперидин, морфолін, тіоморфолін, тіоксапропиніл, бутиніл, пентин-2-іл тощо. Бажаним є ніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, ацетидиніл, окалкініл з 3-5 атомами карбону. сетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, Термін "галоген" означає флуор, бром, хлор і тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6йод. тетрагідропіридиніл 2-піролініл, 3-піролініл, індоліТермін "арил" визначає ароматичну карбоцикніл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3лічну групу з одним кільцем (наприклад феніл), діоксоланіл, піразолініл дитіаніл, дитіоланіл, дигіддекількома кільцями (наприклад, біфеніл), або ропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідекількома конденсованими кільцями в яких придинілімідазолініл, імідазолідиніл, 3наймні одне є ароматичним, (наприклад, 1,2,3,4азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3тетрагідронафтил, нафтил) як варіант, моно-, ди, азабіцикло[4.1.0]гептаніл, азабіцикабо тризаміщеним, наприклад, галогеном, нижчим ло[2.2.2]гексаніл, 3Н-індоліл і хінолізиніл. Винахід алкілом, нижчим алкоксилом, трифлуорметилом, включає також спірокомпоненти. Вищезазначені арилом, гетероарилом і гідроксилом. групи як похідні груп, перелічених вище, можуть Термін "гетероарил" означає системи одного бути С-приєднаними або N-приєднаними, коли це або більше ароматичних кілець, тобто 5-, 6-, або 7можливо. Наприклад, групи, що походять від пірочленних таких кілець, включаючи системи злитих лу можуть бути пі рол-1-ілом (N-приєднаним) або кілець (принаймні одне з яких є ароматичним) з 5пірол-3-ілом (С-приєднаним). Групи, що походять 10 атомами, які містять принаймні 1-4 гетероатовід імідазолу, можуть бути імідазол-1-ілом (Nми, вибрані серед нітрогену, оксигену або сульфуприєднаним) або імідазол-3-ілом (С-приєднаним). ру. Прикладами гетероарильних груп є піридиніл, Прикладом гетероциклічної групи, у якій 2 кільцеві імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піраатоми карбону заміщено оксо-(=О)компонентом, є зиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазо1,1-діоксотіоморфолініл. Тут гетероцикличні групи ліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохіє незаміщеними або, якщо зазначено, заміщеними нолініл, індоліл, бензоімідазоліл, бензофураніл, в одній або більше придатних для заміщення поцинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піразиціях різними групами. Наприклад, такі гетероцидазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, піридиніл пуриніл, клічні групи можуть бути, як варіант, заміщені, наоксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, приклад, С1-С6алкілом, С1-С6алкоксилом, бензофуразиніл, бензотюфеніл бензотіазоліл, бегалогеном, гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, нзоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиаміногрупою, моно(С1-С6)алкіламіногрупою, ди(С1ніл і фуропіридиніл. Це визначення включає спіроС6)алкіламіногрупою, С2-С6алкенілом, С2 компоненти. Гетероарильні групи є, як варіант, С6алкінілом, С1-С6галогеналкілом, С1 моно-, ди-, або тризаміщеними, наприклад, галоС6галогеналкоксилом, аміно(С1-С6)алкілом, могеном, нижчим алкілом, нижчим алкоксилом, галоно(С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкілом або ди(С1геналкілом, арилом, гетероарилом і гідроксилом. С6)алкіламіно(С1-С6)алкілом. Термін "карбоцикл", "карбоцикліл", "циклоалТермін "арилалкіл" означає алкільний компокіл" або "С3-С10цикпоалкіл" означає насичені карнент (визначений вище), заміщений одним або боциклічні радикали з 3-10 атомами карбону. Цикбільше арильними компонентами (визначеними лоалкіл може бути моноциклічною або вище) Бажаними арилалкільними радикалами є поліциклічною злитою системою і може бути злиарил-С1-Залкіли. Прикладами є бензил, фенілетил тим з ароматичним кільцем. Прикладами таких тощо. радикалів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил Термін "гетероарилалкіл" означає алкільний і циклогексил. Тут циклоалкільні групи є незаміщекомпонент (визначений вище) заміщений гетероаними або, якщо вказано, заміщеними в одній або рильним компонентом (також визначеним вище). більше придатних для заміщення позиціях різними Бажаними гетероарилалкільними радикалами є 5групами Такі циклоалкільні групи можуть бути, як або 6-членні гетероарил-С1-Залкіли. Прикладами є варіант, заміщені наприклад, С1-С6алкілом, С1оксазолілметил, піридилетил тощо. С6алкоксилом, галогеном, гідроксилом, ціаногруТермін "гетероциклілалкіл" означає алкільний пою, нітрогрупою, аміногрупою, моно(С1компонент (визначений вище), заміщений гетероС6)алкіламіногрупою, ди(С1-С6)алкіламіногрупою циклільним компонентом (також визначеним виС2-С6алкенілом, С2-С6алкінілом, С1 ще). Бажаними гетеро-циклілалкільними радикаС6галогеналкілом, С1-С6галогеналкоксилом, амілами є 5- або 6-членні гетероцикліл-С, Залкіли но(С1-С6)алкілом, моно(С1-С6)алкіл аміно(С1Прикладом є тетрагідропіранілметил С6)алкілом або ди(С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкілом. Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільний Термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" ознакомпонент (визначений вище), заміщений циклоа 17 76837 18 лкільним компонентом (також визначеним вище) винаходу. Бажаними гетероциклільними радикалами є 5- або У сполуках винаходу, які містять такі компоне6-членні циклоалкіл-С1-Залкіли. Прикладом є цикнти, як (CR4R5)m або (CR4R5)t, R4 і R5 можуть змілопропілметил. нюватись з кожною ітерацією m або t для значень "Me" означає метил, "Et" - етил, "Вu" - бутил і вище 1. Наприклад, коли m або t дорівнює 2, ком4 5 4 5 "Ас" - ацетил. поненти (CR R )m або (CR R )t можуть бути Вираз "фармацевтично прийнятна сіль", якщо СН2СН2- або -СН(СН3)С(СН2СН3)(СН2СН2СН3)-, не вказано інше, включає солі кислотних і основабо будь-якими подібними компонентами, що відних груп, які можуть бути присутні у сполуках виповідають визначенням R41 R5 у межах винаходу. находу. Сполуки винаходу, які є природно основДеякі сполуки винаходу можуть мати асиметними можуть утворювати багато солей з різними ричні центри і, отже, існувати у різних енантіомернеорганічними і органічними кислотами. Кислотаних формах. Всі оптичні ізомери і стереоізомери ми, які можуть бути використані для приготування сполук винаходу і їх суміші входять в об'єм винафармацевтично прийнятних адитивно-кислотних ходу. Щодо сполук винаходу, винахід включає висолей з такими основними сполуками винаходу, є користання рацемату однієї або більше енантіоті, які утворюють нетоксичні адитивно-кислотні мерних форм, однієї або більше діастереомерних солі, тобто солі, що містять такі фармацевтично форм або їх сумішей. Сполуки винаходу можуть прийнятні аніони, як ацетат, бензолсульфонат, також існувати як таутомери. Винахід включає вибензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, користання всіх таких таутомерів і їх сумішей. бромід кальцію, камсилат, карбонат, хлорид, клаВинахід також включає мічені ізотопами сповуланат, цитрат, дигідрохлорид, едисліат, естолат, луки, ідентичні згаданим у винаході, але такі, в езилат, етилсукцинат, фумарат, глюцептат, глюкояких один або більше атомів заміщені атомами з нат, глютамат, гліколіларсанілат, гексилресорциатомною масою або масовим числом, відмінними нат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, йодид, від атомної маси або масового числа, які звичайно ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, мазустрічаються у природі. Приклади ізотопів, які леат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, можна вводити у сполуки винаходу, включають напсилат, нітрат олеат, оксалат, памоат (ембонат), ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігафосфору, сульфуру, флуору і хлору, наприклад, 2 лактуронат, силіцилат, стеарат, субацетат, сукциН, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 35S, 18F, і 36 нат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодод і С1, відповідно. Сполуки винаходу, їх проліки і валератові солі. Оскільки окремі сполуки винаходу фармацевтично прийнятні солі цих сполук або цих можуть включати декілька кислотних або основних проліків, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші компонентів, в окремих випадках одна сполука ізотопи інших атомів, входять в об'єм винаходу. винаходу може включати моно, ди- або три-солі. Деякі мічені ізотопами сполуки винаходу, наприУ випадку кислотного компонента у сполуці клад ті, що містять такі радіоактивні ізотопи, як 3Н і 14 винаходу сіль можна одержати обробкою сполуки С, є корисними у ліках і/або субстратах тканин винаходу основною сполукою, зокрема неорганічпри аналізі Ізотопи 3Н і карбону-14, тобто 14С, є ною основою Бажаними є неорганічні солі, утвореособливо бажаними завдяки легкості їх отримання ні такими лужними і лужноземельними металами, і виявлення Крім того, заміщення важчими ізотояк літій, натрій, калій, барій і кальцій Бажані оргапами, наприклад, дейтерієм, тобто 7Н, може дати нічні основи включають, наприклад, солі амонію, певні терапевтичні переваги внаслідок більшої дибензиламонію, бензиламонію, 2метаболічної стабільності, наприклад, збільшення гідроксиетиламонію, біс(2-гідроксиетил)амонію, in vivo напівперіоду або зменшення потрібної дози, фенілетилбензиламіну, дибензилетилендіаміну і тому можуть бути бажаними у деяких випадках тощо. Інші солі кислотних компонентів можуть Мічені ізотопами сполуки винаходу і їх проліки мовключати, наприклад, солі, утворені прокатом, жна звичайно приготувати, використовуючи прохініном і N-метилглюкозаміном, плюс солі основцедури, описані у Схемах і/або у Прикладах і Прених амінокислот, наприклад, гліцину, орнітину, паратах нижче, шляхом заміщення неміченого гістидину, фенілгліцину, лізину і аргініну. Бажаниреагенту міченим ізотопами реагентом. ми є натрієва або калієва сіль сполуки винаходу. Винахід також включає фармацевтичні компоУ випадку основних компонентів сіль одержузиції, які містять сполуки формул І-ІІІа, і способи ють обробкою сполуки винаходу кислотною сполулікування проліферативних розладів або анормакою, зокрема неорганічною кислотою Бажані неорльного росту клітин, введенням проліків сполук ганічні солі цього типу можуть включати, винаходу. Сполуки винаходу, які мають вільні амінаприклад, гідрохлорні, гідробромні, гідроіодні, но-, амідо-, гідрокси- або карбогрупи, можуть бути сульфурові, фосфатні тощо солі. Бажані органічні перетворені у проліки. Проліки включають сполусолі цього типу, можуть включати, наприклад, солі ки, в яких амінокислотний залишок або поліпептимурашиної, оцтової, бурштинової, лимонної, молодний ланцюг з двох або більше (наприклад, двох, чної, малеїнової, фумарової, пальмітинової, холетрьох або чотирьох) амінокислотних залишків костирової, памоєвої муцинової, D-глютамової, Dвалентно приєднані амідним або естеровим зв'язкамфорної, глютарової, гліколевої, фталевої, винком до вільної аміно-, гідрокси- або карбонокислоної, лауринової, стеаринової, саліциклічної, метатної групи сполук винаходу. Амінокислотні нсульфонової, бензолсульфонової, паратолуолсузалишки включають, але без обмеження, 20 прильфонової, сорбінової, пуринової, бензойної, родних амінокислот, які звичайно позначають коричної органічних кислот тощо. Особливо бажатрьома літерами, і також включають 4ними є гідрохлоридні або сульфатні солі сполуки гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемо 19 76837 20 зин, 3-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамтично прийнятної солі, проліків або гідрату і фарма-аміномасляну кислоту, циртулін, гомоцистеїн, мацевтично прийнятного носія. гомосерин, орнітин і метіонінсульфон. ПрипустиВинахід також стосується фармацевтичної мими є і інші типи проліків. Наприклад, вільні каркомпозиції для лікування хвороб, пов'язаних з васбоксигрупи можуть бути дериватизовані як аміди кулогенезом або ангіогенезом у ссавців, яка місабо алкільні естери. Вільні гідроксигрупи можуть тить терапевтично ефективну кількість сполуки бути дериватизовані через застосування груп, які винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, включають, але без обмеження, гемісукцинати, проліків або гідрату і фармацевтично прийнятного фосфатні естери, диметиламіноацетати і фосфоносія. У одному з втілень зазначена фармацевтирилоксиметилоксикарбоніли, [згідно з Advanced чна композиція призначається для лікування хвоDrug Delivery Reviews, 1996,79, 115]. Сюди входять роб, вибраних з групи, яку складають ангіогенезна також карбаматні проліки гідрокси- і аміногруп, а пухлини, хронічна запальна хвороби, наприклад, також карбонатні проліки, сульфонатні естери і ревматоїдний артрит, атеросклероз, запальна кисульфатні естери гідрокси груп.Дериватизація гідшкова хвороба, такі шкіряні хвороби, як псоріаз, роксигруп як (ацилокси)метилових і (ацилокекзема і склеродерма, діабет, діабетична ретиноси)етилових етерів, де ацильна група може бути патія, ретинопатія передчасного розвитку, вікова алкіловим естером, як варіант, заміщеним групамакулярна дегенерація, гемангіома, гліома, мелами, включаючи, але без обмеження, етерові, амінома, саркома Капосі і рак яєчника, грудей, легенові і карбонокислотні функціональності, або де нів, підшлункової залози, простати і епідерми. ацильна група є амінокислотним естером, описаВинахід також стосується способу лікування ним вище, також входить в об'єм винаходу. Пролігіперпроліферативного розладу у ссавців, який ки такого типу описані [у J. Med. Chem., 1996, 39, включає введення зазначеному ссавцю терапев10]. Вільні аміни можуть також бути дериватизоватично ефективної кількості сполуки винаходу або її ні як аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Всі ці фармацевтично прийнятної солі проліків або гідпроліки можуть містити групи, включаючи, але без рату. У одному з втілень зазначений спосіб стосуобмеження, етерові, амінові і карбонокислотні фується лікування раку, наприклад, мозку, легенів, нкціональності. лускатих клітин, сечового міхура, шлунку, підшлунЗрозуміло, що у випадках, коли для визначенкової залози, грудей, голови, шиї, нирок, яєчника, ня замісника, приєднаного до структури, викориспростати, прямої кишки, стравоходу, яєчок, гінекотано у послідовності два або більше радикалів, логічного раку або раку щитовидної залози. У інперший поіменований радикал вважається термішому втіленні зазначений спосіб стосується лікунальним, а останній поіменований радикал вважавання таких неракових гіперпроліферативних ється приєднаним до цієї структури. Наприклад, розладів, як доброякісна гіперплазія шкіри (наприрадикал арилалкіл приєднаний до структури алкіклад, псоріаз), рестенозу або простати (наприклад, льною групою. доброякісної гіпертрофії простати (ДГП)). Винахід також стосується фармацевтичної Винахід також стосується способу лікування композиції для лікування гіперпроліферативного гіперпроліферативного розладу у ссавців, який розладу у ссавців, яка містить терапевтично ефеквключає введення зазначеному ссавцю терапевтивну кількість сполуки винаходу або її фармацевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її тично прийнятної солі, проліків або гідрату і фарфармацевтично прийнятної солі, проліків або гідмацевтично прийнятного носія. У одному з втілень рату у комбінації з анти-пухлинним агентом, вибзазначена фармацевтична композиція призначараним з групи, яку складають мітотичні інгібітори, ється для лікування раку, наприклад, мозку, легеалкілювальні агенти, антиметаболіти, додаткові нів, лускатих клітин, сечового міхура, шлунку, підантибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори шлункової залози, грудей, голови, шиї, клітинного циклу, ензимні інгібітори, інгібітори тонефробластоми, нирок, яєчника, простати, прямої поізомерази, модифікатори біологічної реакції, кишки, стравоходу, яєчок, гінекологічного раку або антигормони, інгібітори ангіогенезу і антиандрораку щитовидної залози. У іншому втіленні зазнагени. чена фармацевтична композиція призначається Винахід також стосується способу лікування для лікування таких неракових гіперпроліферативпанкреатиту або ниркової хвороби у ссавців, який них розладів, як доброякісна гіперплазія шкіри включає введення зазначеному ссавцю терапев(наприклад, псоріаз), рестеноз або простата (натично ефективної кількості сполуки винаходу або й приклад, доброякісна гіпертрофія простати (ДГП)). фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідВинахід також стосується фармацевтичної рату. композиції, призначеної для лікування панкреатиту Винахід також стосується способу профілактиабо хвороб нирок (включаючи проліферативний ки імплантування бластоциту у ссавців, який вклюгломерулонефрит і викликану діабетом хворобу чає введення зазначеному ссавцю терапевтично нирок), або для полегшення болю у ссавців, яка ефективної кількості сполуки винаходу або її фармістить терапевтично ефективну кількість сполуки мацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату. винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, Винахід також стосується способу лікування проліків або гідрату і фармацевтично прийнятного хвороб, пов'язаних з васкулогенезом або ангіогеносія. незом у ссавців, який включає введення зазначеВинахід також стосується фармацевтичної ному ссавцю ефективної кількості сполуки винахокомпозиції для профілактики імплантування бласду або м фармацевтично прийнятної солі, проліків тоциту у ссавців, яка містить терапевтично ефекабо гідрату. У одному з втілень спосіб призначативну кількість сполуки винаходу або її фармацевється для лікування хвороб, вибраних з групи, яку 21 76837 22 складають ангіогенезна пухлини, хронічна запальвищити чутливість анормальних клітин до радіана хвороби, наприклад, ревматоїдний артрит, атеційного лікування з метою припинення і/або інгібуросклероз, запальна кишкова хвороба, такі шкіряні вання росту цих клітин Відповідно, винахід вклюхвороби, як псоріаз, екзема і склеродерма, діабет, чає спосіб підвищення чутливості анормальних діабетична ретинопатія, ретинопатія передчасного клітин у ссавців до радіаційного лікування, який розвитку, вікова макулярна дегенерація, гемангіовключає введення ссавцю кількості сполуки винама, гліома, меланома, саркома Капосі і рак яєчниходу або її фармацевтично прийнятної солі або ка, грудей, легенів підшлункової залози, простати і сольвату або проліків, яка ефективно підвищує епідерми. чутливість анормальних клітин до радіації. КільПацієнтами, яких можна лікувати сполуками кість сполуки, солі або сольват згідно з цим спосовинаходу або їх фармацевтично прийнятними собом може бути ви значена засобами встановлення лями, проліками і гідратами з використанням відефективних кількостей таких сполук, описаними повідних способів згідно з винаходом, є такі, у яких тут. були діагнозовані псоріаз, рестеноз, атеросклероз, Винахід також стосується способу застосуванДГП, рак легенів, рак кістки, CMML, рак підшлунконя і фармацевтичної композиції для інгібування вої залози, рак шкіри, рак голови і шиї, меланома анормального росту клітин у ссавців, яка містить шкіри або ока, рак матки, рак яєчника, рак прямої сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну кишки, рак анальної зони, рак шлунку, рак товстої сіль або сольват, її проліки або її мічені ізотопами кишки, рак грудей, пухлини яєчника і гінекологічні похідні, і містить одну або більше речовин, вибрапухлини (наприклад, саркоми матки, карцинома них серед антианпогенезійних агентів, інгібіторів фаллопієвої труби, карцинома ендометрію, карцитрансдукції сигналів і антипроліферативних агентів нома шийки, карцинома вульви або піхви) хвороба Такі антианпогенезійні агенти, як інгібітори Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонких кишок, рак ММП-2 (матрична металопротієназа 2), інгібітори ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної ММП-9 (матрична металопротієназа 9) і інгібітори залози, навколощитовидної залози або надниркоЦОК-ІІ (циклооксигеназа II), можна використовувавої залози), саркоми м'яких тканин, рак уретри, рак ти разом з сполукою винаходу і фармацевтичними пеніса, рак простати, хронічна або гостра лейкекомпозиціями, описаними тут. Приклади придатмію, дитячі тверді пухлини, лімфоцитні лімфоми, них інгібіторів ЦОК-ІІ включають CELEBREX™ рак сечового міхура, рак нирки або сечового кана(алекоксиб), вальдекоксиб і рофекоксиб. Приклади лу (наприклад, карциноми ниркових клітин, карципридатних інгібіторів матричної металопротієнази нома ниркової лоханки) або неоплазми центральможна знайти [у WO 96/33172 (від 24/10/1996), WO ної нервової системи (наприклад, первинна 96/27583 (від 7/03/1996), європейських заявках лімфома ЦНС, пухлини хребта, гліоми стовбура No.97304971.1 (від 8/07/1997), No.99308617.2 (від мозку або аденоми слизової). 29/10/1999), WO 98/07697 (від 26/02/1998), WO Винахід також стосується фармацевтичної 98/03516 (від 29/01/1998), WO 98/34918 (від композиції для інгібування анормального росту 13/08/1998), WO 98/34915 (від 13/08/1998), WO клітин у ссавців, яка містить сполуку винаходу або 98/33768 (від 6/08/1998), WO 98/30566 (від її фармацевтично прийнятну сіль або сольват або 16/07/1998), публікаціях 606 046 (від 13/07/1994), проліки у комбінації з хемотерапевтичним препа931 788 (від 28/07/1999), WO 90/05719 (від ратом, причому кількості сполуки, солі, сольвату 31/05/1990), WO 99/52910 (від 21/10/1999), WO або проліків і хемотерапевтичного препарату за99/52889 (від 21/10/1999), WO 99/29667 (від безпечують ефективне інгібування анормального 17/06/1999), заявці РСТ/ІВ98/01113 (від росту клітин. Відомими є численні хемотерапевти21/07/1998), європейській заявці No.99302232.1 чні препарати. У одному з втілень хемотерапевти(від 25/03/1999), британській заявці No.9912961.1 чний препарат вибирають з групи, яку складають (від 3/06/1999), попередній заявці США No.60/148 мітотичні інгібітори, алкілювальні агенти, антиме464 (від 12/08/1999), патентах США 5 863 949 (від таболіти, додаткові антибіотики, інгібітори фактора 26/08/1999), 5 861 510 (від 19/01/1999) і європейросту, інгібітори циклу клітин, інгібітори топоізомеській публікації 780 386 (від 25/06/1997)], включерази, модифікатори біологічної реакції, антигормоних посиланням Бажаними інгібіторами ММП-2 і ни, інгібітори ангіогенезу і антиандрогени. ММП-9 є ті, що є неактивними або малоактивними Винахід, крім того, стосується способу інгібув інгібуванні ММП-1. Більш бажаними є ті, що інгівання анормального росту клітин у ссавців або бують ММП-2 і/або ММП-9 селективно відносно лікування гіперпроліферативного розладу, який інших матричних металопротієназ (тобто ММП-1, включає введення ссавцю певної кількості сполуки ММП-3, ММП-4, ММП-5, ММП-6, ММП-7, ММП-8, винаходу або її фармацевтично прийнятної солі ММП-10, ММП-11, ММП-12ІММП-13). або сольвату або проліків у комбінації з радіаційДеякими конкретними прикладами інгібіторів ною терапією, причому кількості сполуки, солі, соММП, придатних для використання у винаході, є львату або проліків у комбінації з радіаційною те[AG-3340, RO 32-3555 і RS 13-0830]. рапією забезпечують ефективне інгібування Терміни "ріст анормальних клітин" і "гіперпроанормального росту клітин або лікування гіперпліферативний розлад" у цьому описі є взаємозароліферативного розладу у ссавців. Способи радімінними. аційної терапії є відомими, і вони можуть бути за"Ріст анормальних клітин" тут означає, якщо стосовані у комбінації з описаною терапією. не визначене інше, ріст клітин, який відбувається Введення сполуки винаходу у цій комбінованій незалежно від нормальних регуляторних механізтерапії можна здійснювати, як це описано тут. мів (наприклад, з втратою контактного інгібуванВважають, що сполуки винаходу можуть підня). Це включає, наприклад, анормальний ріст: (1) 23 76837 пухлинних клітин (пухлини), які проліферують через експресію кінази тирозину, що зазнав мутації, або через надекспресію рецептора кінази тирозину; (2) доброякісних і злоякісних пухлин при інших проліферативних хворобах, коли відбувається ненормальне активування кінази тирозину; (3) будь-яких пухлин, що проліферують через рецептор кінази тирозину; (4) будь-яких пухлин, що проліферують через ненормальне активування кінази серину/треоніну; і (5) доброякісних і злоякісних пухлин при інших проліферативних хворобах, коли відбувається ненормальне активування кінази серину/треоніну. Термін "лікування" тут означає, якщо не визначене інше, засоби обернення, припинення, інгібування розвитку або профілактику розладу або стану, яких стосується цей термін, або одного або більше симптомів таких розладу або стану. Типові сполуки винаходу, включають, але без обмеження, сполуки прикладів і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти або основи, або їх проліки. Наведені нижче приклади ілюструють втілення винаходу, не обмежуючи об'єму опису або Формули винаходу. Схеми 1-3 ілюструють отримання сполуки винаходу. 24 Для отримання деяких сполук винаходу можуть бути застосовані загальні методи синтезу, [наприклад, описані у публікації WO 00/42022 (від 20/07/2000)], включеній посиланням. Спосіб отримання сполук винаходу проілюстровано в схемах 1-3. Схема 1 ілюструє синтез сполук винаходу. Операцією 1 здійснюється нітрування кислоти у стандартних умовах, бажано, паруючою нітрогенною кислотою у H2SO4. Операцією 2 готують анілін заміщенням флуориду NH4OH при кімнатній температурі у воді з подальшим обережним підкисленням концентрованою неорганічною кислотою до рН приблизно 0. Операцією 3 одержують естер стандартними методами, наприклад, естерифікацією Фішера (МеОН, H2SO4) і реакцією з TMSCHN2 у придатному органічному розчиннику, наприклад, PhMe/MeOH або THF/MeOH. Операцією 4 одержують похідну діаніліну нагріванням (60-200°С) естеру з надлишком відповідного аніліну чисто або у органічному розчиннику, наприклад, ксилолах. Наприклад, коли R1 є Me і R2 є Н, бажаним методом є перемішування естеру з 10 еквівалентами аніліну у ксилолах під зворотним холодильником до завершення реакції. Для одержання діаміну операцією 5 нітроарен відновлюють стандартним відновленням, використовуючи (без обмеження) Н2 і Pd/C або Рd(OH)2/С або нікель Рейні в органічному розчиннику, наприклад, ЕtOН або THF, Fe у АсОН, Zn у АсОН або Zn, NH4CI (водн.) у МеОН. 25 76837 26 Операцією 6 діамін циклізують нагріванням з мунаприклад, трифосгеном або карбонілдіімідазолом рашиною кислотою або формамідинацетатом у у придатному органічному розчиннику, наприклад, належному розчиннику, наприклад, ЕtOН. У іншотолуолі при температурах від 50 до 120°С. Меркаму варіанті, коли R1 або R2 не є галогеном, нітроаптооксадіазол 20 може бути приготовлений реакрен може бути перетворений безпосередньо у цією з карбондисульфідом і основою, наприклад, бензоімідазол операцією 7, а саме, нагріванням у КОН, у придатному органічному розчиннику, намурашиній кислоті з Pd(OH)2/C або іншим джереприклад, ЕtOН, при підвищеній температурі (50лом паладію, наприклад, Pd/C. Операцією 8 йодид 100°С). Амінооксадіазол 21 може бути приготоввводять стандартними методами, використовуючи, лений реакцією з BrCN і основою, наприклад, але без обмеження, NIS і pTsOH в органічних співNaHCO3, у придатній біфазній системі розчинників, розчинниках, наприклад, THF і МеОН або бензилнаприклад, діоксані і воді при кімнатній температриметиламоній дихлорйодинат та ZnCI2 у АсОН. турі. Нарешті, заміщений амінооксадіазол 22 може Операцією 9 бензоімідазол алкілюють, одержуючи бути приготовлений спочатку реакцією гідразиду з приблизно рівну суміш продуктів N1 і N3, які можна належним ізотіоціанатом у придатному органічнорозділити стандартними методами, наприклад, му розчиннику, наприклад, DMF або THF при темхроматографією і перетиранням. Алкілювання пературах від 25 до 100°С. Інтермедіат можна ізоздійснюється з використанням алкілювального лювати або циклізувати безпосередньо обробкою агента, наприклад, алкілгалогеніду, і основи, наEDCI або іншим карбодіімідом у придатному оргаприклад, NaH, або K2СО3 у придатному органічнонічному розчиннику, наприклад, THF або DMF , му розчиннику, наприклад, DMF або THF при темпри температурах від кімнатної до 80°С. пературах від 0 до 80°С. R7 можна потім Сполуки винаходу можуть мати асиметричні модифікувати різними відомими методами синтеатоми карбону. Діастереомерні суміші можна роззу, як це показано нижче. Операцією 10 естер гідділяти на окремі діастереомери, базуючись на їх ролізують стандартним омиленням. Операцією 11 фізико-хімічних відмінностях, методами, відомими кислоту перетворюють у бажаний гідроксамат, фахівцям, наприклад, хроматографією або фраквикористовуючи стандартні процедури сполученційною кристалізацією. Енантіомери можна роздіня, з, наприклад (але без обмеження), EDCI, HOBt ляти перетворенням енантіомерної суміші у діасабо РуВОР і з належним гідроксиламіном у придатереомерну реакцією з належною оптично тному органічному розчиннику, наприклад, DMF, активною сполукою (наприклад, спиртом), роздіTHF або метиленхлориді. ленням діастереомерів і перетворенням (наприСхема 2 ілюструє отримання похідних N3 алкіклад, гідролізом) окремих діастереомерів у відполамінобензоімідазолу. Операцією 1 термінальний відні чисті енантіомери. Всі такі ізомери, алкен N3 алкілованого бензоімідазолгідроксамату включаючи діастереомерні суміші і чисті енантіодигідроксилують, застосовуючи придатний окисмери, входять в об'єм винаходу. лювач, наприклад, OsO4 у придатному розчиннику Активність сполук винаходу можна визначити або KМnО4, або l2, AgOAc, АсОН, воді. Діол далі за допомогою описаної далі процедури. Nокислюють операцією 2, використовуючи NalO4 термінал 6 His-міченої, структурно активної MEK1 або Рb(ОАс)4 у придатній біфазній суміші для оде(2-393) експресують у Е. соlі і протеїн очищають ржання альдегіду. У іншому варіанті (опер.3), алзвичайними методами (Ahn et al, Science 1994, кен може бути безпосередньо перетворений в 265, 966-970). Активність MEK1 оцінюють вимірюальдегід стандартними методами, використовуюванням введення -33Р-фосфату з -33Ρ-ΑΤΡ у Nчи, але без обмеження, озон/Me2S, NalO4/OsO4 термінал His-міченої ERK2, екс-пресованої у Е. соlі або KМnО4. Операцією 4 одержують амін відновз очищенням звичайними методами у присутності лювальним амінуванням, застосовуючи стандартні MEK1. Дослідження виконували у 96-комірковій методи, наприклад, з Na(CN)BH3, Na(OAc)3BH, поліпропіленовій платі. Інкубаційна суміш (100мкл) NMe4BH(OAc)3 з або без АсОН, у придатному розмістила 25мМ Hepes, рН7.4, 10мМ МgСІ2, 5мМ βчиннику, наприклад, метиленхлориді, ацетонітрилі гліцеринфосфату, 100ΜκμΜ Na-ортованадату, або THF. Бажаним відновлювальним амінуванням 5мМ DTT, 5нМ MEK1, і 1мкМ ERK2. Інгібітори були є обробка альдегіду аміном, Me4NBH(OAc)3i оцтосуспендовані у ДМСО, і всі реакції, включаючи вою кислотою у MeCN при кімнатній температурі. контрольну, проводили при кінцевій концентрації Схема 3 ілюструє отримання сполук винаходу, 1% ДМСО. Реакцію ініціювали доданням 10мкМ в яких W є гетероциклом. Операцією 1 метиловий АТР (з 0,5мкСі -33Р-АТР/комірка) і інкубували при естер перетворюють у гідразид перемішуванням з зовнішній температурі протягом 45 хвилин. Такий гідразином у придатному розчиннику, наприклад, же об'єм 25%-ї ТСА додавали для припинення ЕЮН, при температурі від 50 до 100°С. Бажану реакції і осадження протеїнів. Осаджені протеїни гетероциклічну похідну отримують циклізацією затримуються у скловолоконних В-фільтр-платах, і відповідним реагентом. Для отримання оксадіазонадлишок міченої АТР промивають, застосовуючи лу 18 гідрозид обробляють ортоформатом, наприхарвестер Tomtec МАСH III. Плати сушили повітклад, триетилортоформатом, та кислотним каталірям і потім додавали 30мкл/комірка Packard затором, наприклад pTsOH, у відповідному Microscint 20 і плати підраховували, застосовуючи органічному розчиннику, наприклад ЕЮН, при підPackard. TopCount. У цьому дослідженні сполуки вищених температурах (50-100°С). Для отримання винаходу показали ІK50 менше 50мкМ. Далі навегідроксиоксадіазолу 19 гідразид може бути циклідено приклади сполук такої активності. зований фосгеном або фосгеновим еквівалентом, 27 Сполука № 11а 11b 11с 11d 11е 11f 11g 11h 11і 11j Введення сполук винаходу (далі - "активні сполуки") можна здійснювати будь-яким методом, який забезпечує доставку сполук до місця дії. Ці методи включають оральне і внутрішньодуоденальне введення, парентеральну ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну ін'єкцію або інфузію), локальне і ректальне введення. Кількість введеної активної сполуки залежить від суб'єкта, що одержує лікування, важкості розладу або стану, частоти введення, розміщення сполуки і призначень лікаря. Ефективні дози становлять від приблизно 0,001 до приблизно 100мг на кг маси тіла на день, бажано, приблизно від 1 до приблизно 35мг/кг/день одиничними або подрібненими дозами. Для людини масою 70кг це відповідає кількості приблизно 0,05-7г/день, бажано, приблизно від 0,05 до приблизно 2,5г/день. У деяких випадках адекватними можуть бути дози, нижчі за наведену нижчу межу, а в інших випадках адекватними можуть бути дози, вищі за наведену верхню межу без появи будь-яких шкідливих побічних явищ, за умови, що такі великі дози будуть розділені на декілька менших доз при введення протягом дня. Активна сполука може бути застосована як єдина терапія або може сполучатись з однією або більше іншими антипухлинними препаратами, наприклад, вибраними серед мітотичних інгібіторів, наприклад, вінбластину; алкілювальних агентів, наприклад, цис-платину, карбоплатину і циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад, 5флуорурацилу, арабінсиду цитозину і гідроксимочевини, або, наприклад, одного з бажаних антиметаболітів, описаних у європейській заявці № 239362, наприклад, з N-(5-[N-(3,4-дигідро-2-метил4-оксохіназолін-6-ілметил)-N-метиламіно]-2теноїл)-L-глутамовою кислотою; інгібіторів фактора росту; інгібіторів циклу клітин; додаткових антибіотиків, наприклад, адріаміцину і блеоміцину; ензимів, наприклад, інтерферону; і антигормонів, наприклад, антиестрогенів, наприклад, NolvadexTM (тамоксифен) або, наприклад, антиандрогенів, наприклад, CasodexTM (4'-ціано-3-(4флуорфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3'(трифлуорметил)пропіонанілід). Таке комбіноване лікування можна проводити з одночасним або послідовним введенням, або з окремим дозуванням індивідуальних компонентів лікування. Фармацевтична композиція може, наприклад, мати форму, придатну для орального введення у вигляді таблетки, капсули, пігулки, порошку, реце 76837 28 птури безперервного вивільнення, розчину або суспензії, придатної для парентеральної ін'єкції у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для локального введення у вигляді мазі або крему, або придатну для ректального введення супозиторієм. Фармацевтична композиція може бути у одиничній дозованій формі, придатній для одиничного введення точної дози. Фармацевтична композиція включає звичайні фармацевтичні носії або наповнювачі і сполуку винаходу як активний інгредієнт. Вона може також включати інші медичні або фармацевтичні речовини, носії, ад'юванти тощо. Типовими формами для парентерального введення є розчини або суспензії активної сполуки у стерильних водних розчинах, наприклад, водному пропіленгліколі або розчинах декстрози. За бажанням такі дозовані форми можуть бути буферовані. Придатними фармацевтичними носіями можуть бути інертні розріджувачі або наповнювачі, вода і різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції можуть містити додаткові інгредієнти, наприклад, смакові добавки, зв'язуючі, ексципієнти тощо. Таблетки для орального введення можуть містити різні ексципієнти, наприклад, лимонну кислоту разом з різними розпушувачами, наприклад, крохмалем, альгіновою кислотою і деякими комплексними силікатами, зі зв'язуючими речовинами, наприклад, сахарозою, желатином і гуміарабіком, зі змащувачами, наприклад, стеаратом магнію, лаурилсульфатом натрію і тальком, які сприяють введенню ліків таблетками. Тверді композиції подібного типу можуть також мати форму м'яких і жорстких наповнених желатинових капсул. Бажаними матеріалами можуть бути лактоза або молочний цукор і високомолекулярні поліетиленгліколі. При використанні для орального введення водних суспензій або еліксирів активну сполуку можна комбінувати з різними підсолоджувачами або смаковими речовинами, забарвлювачами і, якщо бажано, емульгаторами або суспендуючими речовинами, разом з такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації. Методи отримання фармацевтичних композицій з визначеною кількістю активної сполуки є відомими. [Див., наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15th Edition (1975)]. Приклади і приготування, наведені нижче, ілюструють сполуки винаходу і методи отримання таких сполук. Зрозуміло, що об'єм винаходу не обмежується наведеними прикладами і приготуваннями. У цих прикладах, якщо не визначено інше, молекули з одним хіральним центром існують як рацемічна суміш. Молекули з декількома хіральними центрами, якщо не визначено інше, існують як рацемічна суміш діастереомерів. Одиничні енантіомери/діастереомери можна отримати відомими методами. У цьому описі всі статті і посилання, включаючи патенти, включені посиланням. Винахід ілюструється наведеними далі прикладами, які не обмежують об'єм або концепції ви 29 76837 30 находу описаними конкретними процедурами. дують у ксилолах (60мл) і додають орто-толуїдин Вихідні матеріали і різні інтермедіати можна (55,2мл, 517ммоль). Реакційну суміш гріють під придбати з комерційних джерел, приготувати з зворотним холодильником з перемішуванням в комерційно доступних органічних сполук, або синатмосфері нітрогену. Через 36год. реакційну суміш тезувати добре відомими методами. охолоджують до кімнатної температури, розбавДалі наведено приклади. ляють діетилетером і промивають 10%-м водним ПРИКЛАДИ розчином НСІ. Водні змивки екстрагують діетилеПриклад 1 тером, комбіновані органічні екстракти концентрують під зниженим тиском, залишок розчиняють у метиленхлориді, фільтрують через силікагель у фритованій воронці і промивають метиленхлоридом, одержуючи три фракції. Перша (2л) є майже чистою. Друга (1л) і третя (1л) фракції є чистими лише частково. Першу фракцію концентрують під Циклопропілметоксиамід 7-флуор-6зниженим тиском і розтирають з діетилетером, (4йод-2-метилфеніламіно)-3-метил-3Н-бензоодержуючи 11,2г (68%) чистого бажаного продукту імідазол-5-карбонової кислоти (11а) у вигляді яскраво жовтої твердої речовини. Етап А: 2,3,4-трифлуор-5-нітробензойна кисЕтап Е: метиловий естер 7-флуор-6-олота толіламіно-1Н-6ензоімідазол-5-карбонової кислоти У 3-літрову тригорлу круглодонну колбу ввоМетиловий естер 4-аміно-3-флуор-5-нітро-2-одять 125мл H2SO4, додають паруючу ні-трогенну толіламінобензойної кислоти (1,57г, 4,92ммоль), кислоту (8,4мл, 199ммоль) і суміш обережно пемурашину кислоту (25мл, 26,5ммоль) і 20% ремішують. Порціями по 5 г додають 2,3,4Pd(OH)2/C (1,57г, 2,95ммоль) у 25мл ЕtOН нагрітрифлуорбензойну кислоту 1 (25г, 142ммоль) провають з перемішуванням до 95°С. Через 16год. тягом 90хвил. Темний коричнево-жовтий розчин реакційну суміш охолоджують до кімнатної темпеперемішують протягом 60хвил. до завершення ратури і додають 0,5г 20% Pd(OH)2/C і 10мл мурареакції. Реакційну суміш вливають у 1л суміші з шиної кислоти. Реакційну суміш доводять до 95°С води та льоду і екстрагують діетилетером з перемішуванням. Через 16год. реакційну суміш (3 600мл). Комбіновані органічні екстракти сушать охолоджують до кімнатної температури і фільтру(MgSO4) і концентрують під зниженим тиском, одеють через Celite і промивають ЕtOН. Фільтрат конржуючи жовту тверду речовину, яку суспендують у центрують під зниженим тиском до осадження гексанах і перемішують протягом 30хвил. і потім бажаного продукту, який збирають фільтруванням. фільтрують, одержуючи 29г (92%) чистого бажаноФільтрат концентрують знову для більшого осаго продукту у вигляді жовтуватої твердої речовини. дження бажаного продукту. Продукт збирають фіЕтап В: 4-аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойна льтруванням і декілька разів концентрують ЕtOН і кислота фільтрують, одержуючи 1,09г (74%) чистого бажаРозчин гідроксиду амонію (прибл. 30% у воді) ного продукту: (35мл, 271ммоль) додають до розчину 2,3,4Етап F: метиловий естер 7-флуор-6(4-йод-2трифлуор-5-нітробензойної кислоти 2 (15г, метилфеніламіно)-1Н-бензоімідазол-5-карбонової 67,8ммоль) у 30мл води при 0°С з перемішуванкислоти ням. Після цього реакційну суміш доводять до кімМетиловий естер 7-флуор-6-о-толіламіно-1Ннатної температури з перемішуванням. Через бензоімідазол-5-карбонової кислоти (1,47г, 2,5год. суміш охолоджують до 0°С і обережно до4,92ммоль) суспендують у суміші 1:1 THF:MeOH дають конц. НСІ до досягнення рН прибл. 0. Реак(44мл) і охолоджують до -78°С в атмосфері нітроційну суміш розбавляють водою (30мл) і екстрагугену. Додають розчин NIS (1,66г, 7,39ммоль) у THF ють діетилетером (3 50мл). Комбіновані органічні (2мл) і потім МеОН (2мл) розчин TsOHH2O (1,87г, екстракти сушать (MgSO4) і концентрують під зни9,84ммоль). Через 30хвил. реакційну суміш довоженим тиском, одержуючи 14 г (95%) чистого бадять до 0°С і додають 1мл метиленхлориду. З пежаного продукту: ремішуванням реакцію на 16год. залишають нагріЕтап С: метиловий естер 4-аміно-2,3-дифлуортись до кімнатної температури і реакційну суміш 5-нітробензойної кислоти гасять доданням 10%то розчину Na2S2O4, потім 2М розчин TMS діазометану у гексанах розбавляють водою і етилацетатом і шари розді(6,88мл, 13,75ммоль) додають до суспензії 4ляють. Водний шар екстрагують етилацетатом. аміно-2,3-дифлуор-5-нітробензойної кислоти Комбіновані органічні екстракти сушать (Na2SO4) і (2,00г, 9,17ммоль) у 25мл 4:1 THF:MeOH при 0°С в концентрують під зниженим тиском. Одержану атмосфері нітрогену. Після цього реакційну суміш тверду речовину перетирають з МеОН, одержуючи підігрівають до кімнатної температури і через 1,45г (69%) чистого бажаного продукту. 0,5год. надлишок TMS діазометану нейтралізують Етап G: метиловий естер 7-флуор-6-(4-йод-2обережним доданням оцтової кислоти. Реакцію метил-феніламіно)-3-метил-3Н-бензо-імідазол-5концентрують під зниженим тиском і сушать у вакарбонової кислоти куумі, одержуючи 1,95г (92%) чистого бажаного Метиловий естер 7-флуор-6-(4-йод-2-метилпродукту. феніламіно)-1Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоЕтап D: метиловий естер 4-аміно-3-флуор-5ти (100мг, 0,235ммоль) є суспендують у DMF нітро-2-о-толіламінобензойної кислоти (2,5мл) і охолоджують до 0°С в атмосфері нітрогеМетиловий естер 4-аміно-2,3-дифлуор-5ну. Додають NaH (95%) (6мг, 0,238ммоль) і через нітробензойної кислоти (12,0г, 51,7ммоль) суспен10хв. додають Mel (15мкп, 0,238ммоль). Через 31 76837 32 45хвил. реакційну суміш нагрівають до кімнатної при 125°С протягом 16год. під N2, потім охолотемператури і через 1,5год. гасять водою і розбавджують до кімнатної температури і тверду речовиляють етилацетатом і розсолом. Шари розділяють ну осадженням відділяють від розчину. Тверду і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані речовину збирають фільтруванням і промивають органічні екстракти сушать (Na2SO4) і концентруксилолами і діетилетером. Одержана жовта тверють під зниженим тиском. Сирі продукти очищають да речовина (22,22г, 72,78ммоль) є чистим бажаколонною флеш-хроматографією (10:1 метиним продуктом. Фільтрат концентрують під знижеленхлорид:етилацетат), одержуючи 36мг (36%) ним тиском, розчиняють у метиленхлориді і бажаного метилового N3-продукту і 43мг (43%) промивають через пробку силікагелю, елююючи метилового N1-продукту. метиленхлоридом. Бажані фракції концентрують Етап Н: 7-флуор-6-(4-йод-2-метилфеніламіно)під зниженим тиском і одержують коричневу твер3-метил-3Н-бензоімідазол-5-карбонова кислота ду речовину, яку перетирають з діетилетером, Метиловий естер 7-флуор-6-(4-йод-2одержуючи 5,47г (17,91ммоль) жовтої твердої реметилфеніламіно)-3-метил-3Н-бензоімідазол-5човини, яка є чистим бажаним продуктом. Загалькарбонової кислоти (34мг, 0,077ммоль) суспендуний вихід - 27,69г (90%): MS APCI (-) m/z 304 (М-Iють у1:1 THF:MeOH (2мл) і додають 20%-й NaOH структура). (500мкл). Через 16год. реакційну суміш охолоджуЕтап В: метиловий естер 7-флуор-6ють до 0°С і краплями додають 1М розчин НСІ феніламіно-3Н-бензоімідазол-5-карбонової кисдодають до досягнення рН 1-2. Реакцію розбавлоти ляють етилацетатом і водою і шари розділяють. Метиловий естер 4-аміно-3-флуор-5-нітро-2Органічний шар промивають розсолом, сушать феніламінобензойної кислоти (16,70г, (MgSO4) і концентрують під зниженим тиском, оде54,71ммоль), мурашину кислоту (250мл, 6,63 ржуючи 33мг (100%) бажаного продукту у вигляді моль) і 20% Pd(OH)2/C (9,00г, 16,91ммоль) в етабілої твердої речовини. нол (250мл) перемішують при 40°С 2год. під N2 і Етап І: циклопропілметоксиамід 7-флуор-6-(4потім при 95°С протягом 16год. Реакційну суміш йод-2-метилфеніламіно)-3-метил-ЗНохолоджують до кімнатної температури і фільтрубензоімідазол-5-карбонової кислоти ють через Celite, промиваючи етилацетатом. Філь7-флуор-6-(4-йод-2-метилфеніламіно)-3трат концентрують під зниженим тиском, одержуметил-3Н-бензоімідазол-5-карбонову кислоту ючи жовту тверду речовину, яку перетирають з (30мг, 0,071ммоль) суспендують у DMF (1мл) і діетилетером і одержують 13,47г (86%) бажаного додають HOBt (11мг, 0,085ммоль) і потім триетипродукту як коричневу тверду речовину: MS APCI ламін (22мкл, 0,162ммоль). Додають циклопропіл(+) m/z 286 (М+1-структура); MS APCI (-) m/z 284 метилгідроксиламінгідрохлорид (10мг, (М-I-структура). 0,085ммоль) [WO 0042022] і потім EDCI (18мг, Етап С: метиловий естер 7-флуор-6-(40,092ммоль). Через 16год. реакційну суміш розбайодфеніламіно)-3Н-бензоімідазол-5-карбонової вляють етилацетатом і водою і шари розділяють. кислоти Органічний шар промивають насиченим NH4CI, Метиловий естер 7-флуор-6-феніламіно-3Нрозсолом, насиченим NaHCO3, водою і розсолом, бензоімідазол-5-карбонової кислоти (1,47г, потім сушать (MgSO4) і концентрують під зниже4,91ммоль) суспендують у 1:1 THF:MeOH (40мл) і ним тиском. Сиру реакційну суміш очищають коохолоджують до -78°С. Додають твердий pTsOHлонною флеш-хроматографією з елюентом 20:1 моногідрат (1,5г, 7,4ммоль) і через 5хвил. NIS метиленхлорид:МеОН, одержуючи 21мг (61%) чи(1,2г, 5,2ммоль). Через 15хвил. реакційну суміш стого бажаного продукту (11а) як бежеву тверду нагрівають до 0°С і потім повільно доводять до речовину: MS АРСІ (+) m/z 495 (М+1-структура); кімнатної температури протягом 16год. Реакційну MS АРСІ (-) m/z 493 (М-I-структура); 1Н ЯМР суміш гасять доданням 10% NaHSO3 і через (400МГц, ДMCO-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 30хвил вливають у сепараторну воронку і шари 7,69 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), розділяють. Водний шар екстрагують етилацета6,12 (dd, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,58 (d, 2H), 2,23 (s, 3Н), том, об'єднані органічні екстракти промивають 1,01 (m, 1H), 0,47 (m, 2H), 0,19 (m, 2H); 19F ЯМР водою і розсолом, сушать (Na2SO4) і концентрують (376мгц, ДMCO-d6) δ-133,71 (s). під зниженим тиском. Залишок перетирають з меПриклад 2 тиленхлоридом, одержуючи 1,47г (69%) чистого бажаного продукту як червонувату тверду речовину LC/MS ESI (+)m/z 412 (М+1-структура) Етап D метиловий естер 6-(2-хлор-4йодфеніламіно)-7-флуор-3Н-бензоімідазол-5карбонової кислоти Метиловий естер 7-флуор-6-(4Циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4-йодйодфеніламіно)-3Н-бензоімщазол-5-карбоновоі феніламіно)-7-флуор-3-метил-3Н-бензо-імідазолкислоти (1,4г, 3,5ммоль) розчиняють у DMF (60мл) 5-карбоновоїкислоти (11b) і додають NCS (470мг, 3,51ммоль). Реакційну суЕтап А: метиловий естер 4-аміно-3-флуор-5міш перемішують 144год. при кімнатній темперанітро-2-феніламінобензойної кислоти турі і потім нагрівають до 60°С Через 40год. при Метиловий естер 4-аміно-2,3-дифлуор-560°С реакційну суміш охолоджують до кімнатної нітробензойної кислоти (23,48г, 101,1ммоль) сутемператури і гасять 10%-м NaHSO3 і розбавляспендують у ксилолах (125мл) і додають анілін ють діетилетером. Шари розділяють і органічний (92мл, 1011ммоль). Реакційну суміш перемішують шар промивають водою, сушать (Na2SO4) і концен 33 76837 34 трують під зниженим тиском, одержуючи 1,24г бензоімідазол-5-карбонової кислоти метиловий (80%) бажаного продукту як коричневу тверду реестер і 1-бром-4-хлорбутану, як це було описано човину 1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 8,50 (s, 1H), вище: MS АРСІ (-) m/z 589, 591, 593 (М-, СІ7,97 (s, 1Н), 7,78 (d, 1Н), 7,42 (dd, 1Н), 6,1 (bs, 1Н), структура). 3,82 (s, 3Н) Приклад 5 Етап Ε метиловий естер 6-(2-хлор-4йодфеніламіно)-7-флуор-3-метил-3Н6ензоімідазол-5-карбоновоі кислоти Метиловий естер 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)7-флуор-3Н-бензоімщазол-5-карбоновоі кислоти (205мг, 0,46ммоль) розчиняють у DMF (3мл) і доЦиклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4дають K2СО3 (76мг, 0,55ммоль) і потім Mel (36мкл, йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфолін-4-іл0,58ммоль). Через 2год. реакційну суміш концентбутил)-3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти рують під зниженим тиском майже до сухості. За(11е) лишок розчиняють в етилацетаті і промивають Циклопропілметоксиамід 3-(4-хлорбутил)-6-(2насиченим NaHCO3 і розсолом, сушать (Na2SO4) і хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3Н-бензоімідазолконцентрують під зниженим тиском. Очищення 5-карбонової кислоти (11 d) (45мг, 0,076ммоль) колонною флеш-хроматографією з елюентом 9:1 розчиняють у DMF (0,5мл) у реакторній посудині метиленхлорид MeCN дає 35мг (17%) бажаного 1 під тиском і додають Nal (19мг, 0,12ммоль) і потім продукту Н ЯМР (400МГц, MeOH-d4) δ 8,38 (s, 1H), морфолін (22мкл, 0,25ммоль). Реакційну суміш 8,17 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,40 (dd, 19 очищують нітрогеном, герметизують і гріють при 1H), 3,98 (s, 3Н), 3,93 (s, 3Н), F ЯМР (376МГц, 65°С з перемішуванням протягом 16год., після MeOH-d4) δ 133,8 (s). чого концентрують під зниженим тиском і залишок Етап F циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4розбавляють етилацетатом. Органіку промивають юдфеніламіно)-7-флуор-3-метил-3Нводою і розсолом, сушать (Na2SO4) і концентрують бензоімідазол-5-карбоновоі кислоти під зниженим тиском. Очищення колонною флешМетиловий естер 6-(2-хлор-4-юдфеніламіно)хроматографією з елюентом 95:5 CH3CN:MeOH 7-флуор-3-метил-3Н-бензоімідазол-5-карбонової дає 36мг (66%) бажаного продукту (11е) як тверду кислоти одержують, як описано у Прикладі 1, і речовину: MS APCI (-) m/z 640, 642 (М- СІодержують циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4структура); 1Н ЯМР (400МГц, МеОН-d4) δ 8,37 (s, йодфеніламіно)-7-флуор-3-метил-3Н1 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (m, 1Н), 7,33 (dd, 1H), 6,27 бензоімідазол-5-карбоновоі кислоти (11b) Н ЯМР (m, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,65 (m, 6H), 2,41 (m, 6H), 1,96 (400МГц, ацетон-d6) δ 8,24 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), (m, 2H), 1,56 (m, 2Н), 1,05 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H) 6,41 (dd, 1Н), 4,01 (s, 3Н), 0,22 (m, 2H). 3,75 (m, 2H), 1,09 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,23 (m, Приклад 6 2H). Приклад 3 Циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метоксиетил)-3Нбензоімідазол-5-карбонової кислоти (11с) Цю сполуку (11с) отримують з метилового естеру 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3Нбензоімідазол-5-карбонової кислоти і 1-бром-2метоксиетану, як це було описано вище: 1Н ЯМР (400МГц, MeOH-d4) δ 8,32 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,50 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,61 (dd, 2H), 3,37 (s, ЗН), 1,06 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,22 (m, 2H); 19F ЯМР (376мгц, МеОН- d4) 5-134,91 (s). Приклад 4 Циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4йодфеніламіно)-7-флуор-3-[4-(3-гідроксиацетидин1-іл)-бутил]-3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (11f) Цю сполуку отримують, як описано вище, з ацетидин-3-ол-тозилату і карбонату калію: MS APCI (-) m/z 626, 628 (М-СІ-структура); 1Н ЯМР (400МГц, MeOH-d4) δ 8,34 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,34 (m, ЗН), 3,61 (m, 3Н), 3,38 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,41 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,22 (m, 2H); 19F ЯМР (376мгц, МеОН-d4) δ 133,38 (s). Приклад 7 Циклопропілметоксиамід (3-(4хлорбутил)-6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 11d) Цю сполуку (11d) отримують з метилового естеру 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуор-3Н (2-гідроксиетокси)-амід 6-(2-хлор-4йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфолін-4-іл6утил)-3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (11) Етап А: (2-вінілоксиетокси)-амід 3-(4 35 76837 36 хлорбутил)-6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7-флуорМетиловий естер 6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 7-флуор-ЗН-бензоімідазол~5-карбоновоі кислоти 3-(4-хлорбутил)-6-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-7(220мг, 0,494ммоль) розчиняють у 1:1 THF:DMF флуор-3Н-бензоімідазол-5-карбонову кислоту (2мл) під нітрогеном і додають K2СО3 (69мг, (70мг, 0,134ммоль) суспендують у DMF (1мл) під 0,499ммоль) і потім метилвінілсульфон (51мкл, нітрогеном і додають триетиламін (44мкл, 0,592ммоль). Через 16год. реакційну суміш конце0,32ммоль) і потім НОВТ (25мг, 0,16ммоль). Через нтрують під зниженим тиском і залишок розчиня5хвил. додають О-(2-вінілоксиетил)-гідроксиламін ють в етилацетаті. Органіку промивають насиче[WO 0206213] (17мг, 0,16ммоль) і потім EDCI ним NaHCO3 і розсолом, сушать (Na2SO4) і конце(31мг, 0,16ммоль). Через 16год. реакційну суміш концентрують під зниженим тиском. Очищення розбавляють 1:1 етилацетат:ТНР. Органіку промиколонною флеш-хроматографією з елюентом з 1:1 вають насиченим NaHCO3, насиченим NH4CI і розметиленхло-рид:МеСH дає 122мг (45%) бажаного солом, сушать (Na2SO4) і концентрують під знижепродукту як білувату тверду речовину. ним тиском. Очищення перетиранням з Етап В: циклопропілметокси-амід 6-(2-хлор-4метиленхлоридом дає 80мг (98%) бажаного пройод-феніламіно)-7-флуор-3-(2дукту: MS APCI (-) m/z 605, 607, 609 (М-СІметансульфонілетил)-3Н-бензоімідазол-5структура). карбонової кислоти Етап В: (2-вінілоксиетокси)-амід 6-(2-хлор-4Гідроліз і сполучення, як це було описано вийодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфолін-4-ілще, дають бажаний продукт (11h): MS АРСІ (-) m/z бутил)-3Н- бензоімідазол-5-карбонової кислоти 605, 607 (М-, СІ-структура); 1Н ЯМР (400МГц, ацеЦю сполуку отримують з (2-вінілоксиетокси)тон-d6) δ 10,95 (bs, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 8,21 (bs, 1Н), аміду 3-(4-хлорбутил)-6~(2-хлор-4-йодфеніламіно)7,92 (s, 1Н), 7,70 (d, 1Η), 7,46 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 7-флуор-3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти, 4,93 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,75 (dd, 2H), 2,98 (s, ЗН) як це було описано вище: MS APCI (-) m/z 656, 658 1,09 (m, 1H), 0,44 (m, 2H), 0,24 (m, 2H); 19F ЯМР (М-СІ-струтура). (376мгц, ацетон-dd) δ-132,31 (s). Етап С: (2-гідроксиетокси)-амід 6-(2-хлор-4Приклад 9 йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфопііі-4-іпНаведені далі сполуки отримують подібним бутил)-3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти шляхом, застосовуючи належні акцептор Майкла і (2-вінілоксиетокси)-амід 6-(2-хлор-4гідроксиламін. йодфеніламіно)-7-флуор-3-(4-морфолін-4-ілбутил)-3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (24мг, 0,036ммоль) суспендують у THF (1мл) і додають 1,0N розчин НСІ (0,18мл, 0,182ммоль). Через 16год. реакційну суміш розбавляють етилацетатом і нейтралізують насиченим розчином NaHCO3. Органічний шар промивають розсолом, сушать над MgSO4 і концентрують під зниженим 2-гідроксиетокси)-амід 6-(2-хлор-4тиском. Сиру реакційну суміш очищають колонною йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метанфлеш-хроматографією з елюентом 10% сульфонілетил)-3Н-бензоімідазол-5-карбонової MeOH:DCM, одержуючи 12мг (52%) чистого бажакислоти (11і) ного продукту (11 г) як білу тверду речовину: MS MS АРСІ (-) m/z 595, 597 (М- СІ-структура); 1Н 1 APCI (-) m/z 630, 632 (М-, СІ-структура); Н ЯМР ЯМР (400МГц, MeOH-d4) δ 8,39 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), (400МГц, МеОН-d4) δ 8,39 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 7,64 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,28 (m, 1H), 4,87 (t, 2H), (m, 1H), 7,33 (dd, 1Н), 6,26 (m, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,92 3,93 (m, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,67 (m, 2H) 2,98 (s, ЗН); l9 (t, 2H), 3,66 (m, 6H), 2,41 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,56 F ЯМР (376мгц, MeOH-d4) δ -134,00 (s). (m, 2Н); 19F ЯМР (376мгц, MeOH-d4) δ -135,94 (s). Приклад 8 Циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфонілетил)-3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (11h) Етап А: метиловий естер 6-(2-хлор-4йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-метансульфонілетил)-3Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Циклопропілметоксиамід 6-(2-хлор-4йодфеніламіно)-7-флуор-3-(2-піридин-2-ілетил)~ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (11j) MS АРСІ (+) m/z 606, 608 (М+, СІ-структура); MS АРСІ (-) m/z 604, 606 (Μ-, СІ-структура); 1Н ЯМР (400МГц, MeOH-d4) δ 8,47 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,65 (dt, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H). Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601