Похідні 4-амінотіазолу та композиції на їх основі як інгібітори циклінозалежних кіназ

1. Сполука формули І:

 , (І)

де:

R1 - це заміщена або незаміщена група, вибрана із: С1-6алкілу,

С1-6алкенілу; С1-6алкінілу; С1-6алкоксилу; С1-6алкоголю, карбоциклічного або гетероциклічного циклоалкілу, що може бути моноциклічним або конденсованим чи неконденсованим поліциклічним, карбоциклічного або гетероциклічного, моноциклічного або конденсованого чи неконденсованого поліциклічного арилу; карбонілу; ефіру; (С1-6алкіл)-карбонілу; (С1-6алкіл)-арилу; (С1-6алкіл)-циклоалкілу; (С1-6алкіл)-(С1-6алкоксилу); арил-(С1-6алкоксилу); тіоефіру; тіолу та сульфонілу; причому за умови заміщення R1, кожний замісник - це незалежно галоген, галоїдалкіл, С1-6алкіл, С1-6алкеніл; С1-6алкініл; гідроксил, С1-6алкоксил; аміногрупа; нітрогрупа; тіол; тіоефір, імін, ціаногрупа, амідогрупа, фосфонатогрупа, фосфін, карбоксил, тіокарбоніл, сульфоніл, сульфонамід, кетон, альдегід, естер, кисень; карбоциклічний або гетероциклічний циклоалкіл, що може бути моноциклічним або конденсованим чи неконденсованим поліциклічним; карбоциклічний або гетероциклічний, моноциклічний або конденсований чи неконденсований поліциклічний арил;

та

R2 є карбоциклічною або гетероциклічною, моноциклічною або конденсованою чи неконденсованою поліциклічною кільцевою структурою, яка має замісник в положенні, суміжному точці з'єднання, і яка потім при необхідності може бути додатково заміщеною, причому кожний замісник R2 - це незалежно галоген; галоалкіл; С1-6алкіл,

С1-6алкеніл; С1-6алкініл; гідроксил, С1-6алкоксил; аміногрупа; нітрогрупа; тіол; тіоефір, імін, ціаногрупа, амідогрупа, фосфонатогрупа, фосфін, карбоксил, тіокарбоніл, сульфоніл, сульфонамід, кетон, альдегід, естер; кисень, карбоциклічний або гетероциклічний циклоалкіл, що може бути моноциклічним або конденсованим чи неконденсованим поліциклічним; карбоциклічний або гетероциклічний, моноциклічний або конденсований чи неконденсований поліциклічний арил;

або фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І; або

проліки або фармацевтично активний метаболіт сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.

2. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або фармацевтично активний метаболіт за п. 1, яка відрізняється тим, що за умови заміщення R1, кожний його замісник - це незалежно галоген, галоалкіл, С1-6алкіл, С1-6алкеніл, С1-6алкініл, гідроксил, кисень, С1-6алкоксил, аміногрупа, нітрогрупа, тіол, тіоефір, імін, ціаногрупа, амідогрупа, фосфонатогрупа, фосфін, карбоксил, тіокарбоніл, сульфоніл, сульфонамід, кетон, альдегід або естер; та кожний замісник R2 - це незалежно галоген, галоїдалкіл, С1-6алкіл, С1-6алкеніл, С1-6алкініл, гідроксил, С1-6алкоксил, аміногрупа, нітрогрупа, тіол, тіоефір, імін, ціаногрупа, амідогрупа, фосфонатогрупа, фосфін, карбоксил, тіокарбоніл, сульфоніл, сульфонамід, кетон, альдегід або естер;

3. Сполука, фармацевтично прийнятна сіль, проліки або активний метаболіт за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 - це заміщена фенільна група.

4. Сполука, фармацевтично прийнятна сіль, проліки або активний метаболіт за п. 1, який відрізняється тим, що R1- це феніл, заміщений групою алкіламіну або піридину.

5. Сполука, фармацевтично прийнятна сіль, проліки або активний метаболіт за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 вибраний із групи, що містить:

, ,  ,

,  ,  ,

,  ,  ,

, , ,

, , ,

, , ,

 та .

6. Сполука, фармацевтично прийнятна сіль, проліки або активний метаболіт за п. 1, яка  відрізняється тим, що R1 - це феніл, заміщений при необхідності заміщеним карбонілом або сульфонамідом.

7. Сполука, фармацевтично прийнятна сіль, проліки або активний метаболіт за п. 1, яка  відрізняється тим, що R1 вибраний із групи, що містить:

, , ,

,  та ,

де R3 вибраний із групи, що містить С1-6алкіл, С1-6алкокси, арил, арилокси та амін.

8. Сполука, фармацевтично прийнятна сіль, проліки або активний метаболіт за п. 1, яка  відрізняється тим, що R2 - це ортозаміщений феніл або тієніл.

9. Сполука, фармацевтично прийнятна сіль, проліки або активний метаболіт за п. 1, яка відрізняється тим, що R2 - це о-галоїдфеніл або о-дигалоїдфеніл.

10. Сполука, фармацевтично прийнятна сіль, проліки або активний метаболіт за п. 1, яка відрізняється тим, що R2 - це о-дифторфеніл.

11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вибрана із групи, що містить

,

,

,

,

,

 та

;

та її фармацевтично прийнятні солі, проліки та активні метаболіти.

12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вибрана із групи, що містить

,

,

,

 та

;

та її фармацевтично прийнятні солі, проліки та активні метаболіти.

13. Сполука, вибрана із групи, що містить

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

 та ;

та її фармацевтично прийнятні солі, проліки та активні метаболіти.

14. Фармацевтична композиція, що містить:

(а) достатню для ефективного інгібування ЦЗК4 або комплексу ЦЗК4/циклін кількість агента регулювання клітинного циклу, вибраного із групи, що містить:

(і) сполуку формули (І):

, (І)

де:

R1 - це заміщена або незаміщена група, вибрана із: С1-6алкілу,

С1-6алкенілу; С1-6алкінілу; С1-6алкоксилу; С1-6алкоголю; карбоциклічного або гетероциклічного циклоалкілу, що може бути моноциклічним або конденсованим чи неконденсованим поліциклічним, карбоциклічного або гетероциклічного, моноциклічного або конденсованого чи неконденсованого поліциклічного арилу, карбонілу, ефіру, (С1-6алкіл)-карбонілу; (С1-6алкіл)-арилу; (С1-6алкіл)-циклоалкілу; (С1-6алкіл)-(С1-6алкоксилу); арил-(С1-6алкоксилу); тіоефіру, тіолу та сульфонілу; та за умови заміщення R1, кожний його замісник - це незалежно галоген, галоїдалкіл, С1-6алкіл,

С1-6алкеніл, С1-6алкініл, гідроксил, С1-6алкоксил, аміногрупа, нітрогрупа, тіол, тіоефір, імін, ціаногрупа, амідогрупа, фосфонатогрупа, фосфін, карбоксил, тіокарбоніл, сульфоніл, сульфонамід, кетон, альдегід, естер, кисень, карбоциклічний або гетероциклічний, моноциклічний або конденсований чи неконденсований поліциклічний циклоалкіл, карбоциклічний або гетероциклічний, моноциклічний або конденсований чи неконденсований поліциклічний арил, та

R2 - це карбоциклічна або гетероциклічна, моноциклічна або конденсована чи неконденсована поліциклічна кільцева структура, яка має замісник в положенні, суміжному точці з'єднання, і яка потім при необхідності може бути додатково заміщеною, причому кожний замісник R2 - це незалежно галоген, галоїдалкіл, С1-6алкіл, С1-6алкеніл; С1-6алкініл; гідроксил, С1-6алкоксил; аміногрупа; нітрогрупа; тіол; тіоефір, імін, ціаногрупа, амідогрупа, фосфонатогрупа, фосфін, карбоксил, тіокарбоніл, сульфоніл, сульфонамід, кетон, альдегід, естер, кисень, карбоциклічний або гетероциклічний циклоалкіл, що може бути моноциклічним або конденсованим чи неконденсованим поліциклічним, або карбоциклічний або гетероциклічний, моноциклічний або конденсований чи неконденсований поліциклічний арил;

(іі) фармацевтично прийнятну сіль сполук формули І; та

(ііі) проліки або фармацевтично активний метаболіт сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятна сіль; та

(б) фармацевтично прийнятний носій.

15. Спосіб лікування захворювання та розладу, медійованого ЦЗК4 або комплексом ЦЗК4/циклін, який відрізняється тим,

що суб'єкту, який потребує такого лікування, призначають агент регулювання клітинного циклу, вибраний із групи, що містить:

сполуки формули І:

, (І)

де:

R1 - це заміщена або незаміщена група, вибрана із: С1-6алкілу,

С1-6алкенілу; С1-6алкінілу; С1-6алкоксилу; С1-6алкоголю; карбоциклічного або гетероциклічного циклоалкілу, що може бути моноциклічним або конденсованим чи неконденсованим поліциклічним, карбоциклічного або гетероциклічного, моноциклічного або конденсованого чи неконденсованого поліциклічного арилу, карбонілу, ефіру, (С1-6алкіл)-карбонілу; (С1-6алкіл)-арилу; (С1-6алкіл)-циклоалкілу; (С1-6алкіл)-(С1-6балкоксилу); арил-(С1-6алкоксилу); тіоефіру, тіолу та сульфонілу; та за умови заміщення R1, кожний його замісник - це незалежно галоген, галоїдалкіл, С1-6алкіл,

С1-6алкеніл, С1-6алкініл, гідроксил, кисень, С1-6алкоксил, аміногрупа, нітрогрупа, тіол, тіоефір, імін, ціаногрупа, амідогрупа, фосфонатогрупа, фосфін, карбоксил, тіокарбоніл, сульфоніл, сульфонамід, кетон, альдегід або естер; та

R2 - це карбоциклічна або гетероциклічна, моноциклічна або конденсована чи неконденсована поліциклічна кільцева структура, яка має замісник в положенні, суміжному точці з'єднання, і яка потім при необхідності може бути додатково заміщеною, причому кожний замісник R2 - це незалежно галоген, галоїдалкіл, С1-6алкіл, С1-6алкеніл; С1-6алкініл; гідроксил, С1-6алкоксил; аміногрупа; нітрогрупа; тіол; тіоефір, імін, ціаногрупа, амідогрупа, фосфонатогрупа, фосфін, карбоксил, тіокарбоніл, сульфоніл, сульфонамід, кетон, альдегід, естер;

фармацевтично прийнятні солі сполук формули І; та

проліки та фармацевтично активні метаболіти сполук формули І або їх фармацевтично прийнятні солі.

16. Сполука формули І:

, (І)

де R1 вибраний із:

, ,

,  та

; та

R - цe заміщена або незаміщена: карбоциклічна або гетероциклічна, моноциклічна або конденсована чи неконденсована поліциклічна кільцева структура, причому кожний вибірковий замісник R2 - це незалежно галоген, кисень, галоїдалкіл, С1-6алкіл, С1-6алкеніл; С1-6алкініл; гідроксил, С1-6алкоксил; карбоциклічний або гетероциклічний циклоалкіл, що може бути моноциклічним або конденсованим чи неконденсованим поліциклічним, карбоциклічний або гетероциклічний, моноциклічний або конденсований чи неконденсований поліциклічний арил, аміногрупа; нітрогрупа; тіол; тіоефір, імін, ціаногрупа, амідогрупа, фосфонатогрупа, фосфін, карбоксил, тіокарбоніл, сульфоніл, сульфонамід, кетон, альдегід або естер;

або фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І, або

проліки або фармацевтично активний метаболіт сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі.

17. Фармацевтична композиція, що містить:

(а) ефективну для інгібування ЦЗК або комплексу ЦЗК/циклін кількість агента регулювання клітинного циклу, вибраною із:

(і) сполук формули (І):

, (І)

де:

R1 вибраний із:

, ,

,  та

; та

R2 - це заміщена або незаміщена: карбоциклічна або гетероциклічна, моноциклічна або конденсована чи неконденсована поліциклічна кільцева структура, причому кожний вибірковий замісник R2 - це незалежно галоген, кисень, галоїдалкіл, С1-6алкіл, С1-6алкеніл; С1-6алкініл; гідроксил, С1-6алкоксил; карбоциклічний або гетероциклічний циклоалкіл, що може бути моноциклічним або конденсованим чи неконденсованим поліциклічним, карбоциклічний або гетероциклічний, моноциклічний або конденсований чи неконденсований поліциклічний арил, аміногрупа; нітрогрупа; тіол; тіоефір, імін, ціаногрупа, амідогрупа, фосфонатогрупа, фосфін, карбоксил, тіокарбоніл, сульфоніл, сульфонамід, кетон, альдегід або естер;

(іі) фармацевтично прийнятних солей сполук формули І, та

(ііі) проліків та фармацевтично активних метаболітів сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей.

(б) фармацевтично прийнятний носій.